达沙替尼

摘要： 近日,一篇发表在《柳叶刀》子刊《eBioMedicine》上的研究显示,可口服的选择性杀伤衰老细胞的药物组合Senolytics能够通过靶向清除衰老细胞,恢复抗衰老蛋白α-Klotho的表达水平。Senolytics是由达沙替尼和槲皮素组成的疗法。其中,达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞,而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞,两者联合使用效果更强。此研究为抗衰老的研究和临床应用开辟了新道路。

摘要： 为了改善达沙替尼在中性环境中的溶解性,采用溶剂法制备达沙替尼固体分散体(SD),通过考察载体种类、药载比(达沙替尼与载体的质量比)、反应温度和反应时间对累积体外溶出度的影响优化制备工艺,并通过傅立叶变换红外光谱仪(FTIR)、X-射线衍射仪(XRD)、扫描电镜(SEM)对达沙替尼固体分散体进行表征。结果表明,当达沙替尼与载体HP-β-CD的质量比为1∶9、反应温度为60°C、反应时间为30 min时,达沙替尼固体分散体的溶出效果最佳,60 min时累积体外溶出度可达到71.55%,远高于达沙替尼原料药(11.66%)及达沙替尼与HP-β-CD的物理混合物(18.92%);FTIR、XRD和SEM分析表明,达沙替尼以无定形态高度分散于载体HP-β-CD中。

摘要： 1例11岁女性患者,因急性髓系白血病M2(伴AML1-ETO阳性)伴低水平FLT3-ITD突变、KIT突变、NRAS基因突变,于外院先后行DA方案(柔红霉素+阿糖胞苷)、DHE(柔红霉素+高三尖杉酯碱+依托泊苷)等方案化疗后效果不佳,为进一步治疗于2020年6月18日入我院。6月20日12:00首次口服达沙替尼治疗,服药后约30 min患者面部发热、颈部皮肤瘙痒,随后出现喘憋,给予抗过敏对症治疗后稍好转,于当日13:30患者不适症状加重,出现休克症状,立即给予吸氧以及甲泼尼龙、间羟胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等药品进行对症治疗,后患者症状逐渐好转,考虑为药物致过敏性休克,之后未再使用达沙替尼。

摘要： 研究制备一种聚乙二醇和十二醛双修饰的牛血清白蛋白(PEG-DSA),并探讨其作为达沙替尼(dasatinib,DAS)新型高效胶束载体的初步可行性。采用圆二色谱、核磁共振氢谱、元素分析、红外光谱等方法进行材料结构表征,采用单因素考察法进行PEG-DSA/DAS胶束和非PEG化对照胶束DSA/DAS的工艺优化。结果表明,PEG-DSA与DAS质量比为4∶1时可以获得理化性质合适且稳定、载药量高的最优制剂:平均粒径为(37.21±0.21)nm,多分散指数PDI为0.24±0.04,Zeta电位为‒(15.68±0.19)mV,载药量(DL)为(10.22±0.34)%,包封率(EE)为(42.73±1.15)%。与文献报道的DAS纳米制剂相比,PEG-DSA/DAS胶束的载药量显著提高,具有进一步开发的潜力。

摘要： 文章论述了采用热熔乳化超声法制备达沙替尼(DST)纳米结构脂质载体(NLC)的方法。采用正交试验法,对固-液比、乳化剂用量、药脂比、超声时间因素进行了考察,采用高校液相色谱法(HPLC)测定含量,以包封率为指标,筛选最佳工艺,体外透析法模拟药物释药情况。实验结果显示,制备的DST-NLC最优处方为,单硬脂酸甘油酯与新癸酸甘油酯比为8∶2,乳化剂用量为6%,药/脂比为1∶30,超声时间为4 min,DST-NLC在体外释药具有显著的缓释特性。实验制备的DST-NLC工艺简单,重复性好,体外释药具有缓释特征,为进一步研究奠定了基础。

摘要： 达沙替尼导致肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)目前国内病例报道较少,本例为56岁男性慢性粒细胞白血病患者,接受达沙替尼(100 mg/d)维持治疗,47个月后出现活动后胸闷气促,超声心动图检查提示右房室增大,肺动脉收缩压117 mmHg,右心导管检查明确诊断毛细血管前性PAH,考虑达沙替尼导致PAH。停服达沙替尼并抗PAH治疗后病情得到明显改善,再次服用达沙替尼后肺动脉压又再次加重,停药并继续抗PAH治疗后病情又明显好转直至完全缓解,长期随访病情稳定未反复。

摘要： 溶血性贫血与自身免疫性疾病、病毒感染、药物或者肿瘤相关。其诊断标准包括:(1)血红蛋白水平达贫血标准;(2)至少符合以下一条:网织红细胞百分比>4%或绝对值>120×10^(9)/L;结合珠蛋白<100 mg·L^(-1);总胆红素≥17.1μmol·L^(-1)(以非结合胆红素升高为主)。溶血性贫血合并慢性粒细胞白血病非常罕见。现报道了1例加速期慢性粒细胞白血病患者,在使用达沙替尼联合干扰素-α治疗13个月后发生了严重的溶血性贫血。停止联合治疗,并加用泼尼松免疫抑制治疗后,溶血消失。此案例提醒使用达沙替尼联合干扰素治疗时,需警惕特殊严重不良反应的发生,提高用药安全性。

摘要： 目的建立一种稳定性好、灵敏度高、通用性强测定人血浆中达沙替尼血药浓度的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测方法。方法血浆样本经甲醇除蛋白后,流动相为含0.1%甲酸的甲酸铵缓冲液(A相)和0.1%甲酸的乙腈溶液(B相),采用梯度洗脱方式,Luna C_(18)色谱柱(2.0 mm×20 mm,3μm)进行分离,流速为0.6 mL·min-1,柱温35°C。电喷雾离子源(ESI),正离子模式,多反应监测,类似物伊马替尼-D 8作为内标。用于定量分析的离子对为m/z 488.2→m/z 401.1(达沙替尼)和m/z 502.3→m/z 394.1(伊马替尼-D 8)。结果达沙替尼的线性范围为1~1000 ng·mL^(-1),定量下限为1 ng·mL^(-1);日内及日间相对标准偏差(RSD)均小于10%,达沙替尼低、中、高浓度的提取回收率分别为97.8%,98.6%,94.1%。临床样本检测结果表明中国慢性髓系白血病患者达沙替尼血药浓度个体差异性很大。结论该研究建立的检测方法操作简便、灵敏度高、检测下限低、专属性强,适用于临床患者达沙替尼血药浓度监测。

摘要： 目的 评价达沙替尼联合多药化疗方案在Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者中的疗效及安全性.方法 前瞻性、单臂、开放的临床研究.2016年1月至2018年4月中国医学科学院血液病医院收治的30例初诊成人Ph+ALL患者入组.采用多药化疗方案,标准诱导化疗为期4周,自诱导化疗第8天开始口服达沙替尼(商品名依尼舒,正大天晴药业集团股份有限公司产品)100 mg/d,持续应用至整体治疗结束.有条件和意愿进行移植者,可进行异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植.结果 所有30例患者在诱导治疗4周后均达到血液学完全缓解(HCR),累积完全分子学反应(MCR)率为70.0％(21/30).中位随访时间为37.8(32.0～46.6)个月.3年总生存(OS)率为68.1％,3年无血液学复发生存(HRFS)率为61.6％.63.3％的患者在治疗3个月时达到主要分子学反应(MMR)(其中有43.3％患者达到MCR).6个月时60.0％的患者达到MCR,达到MCR的患者具有更好的OS(P=0.004)、HRFS(P=0.049)和EFS(P=0.001).15例(50.0％)患者在第 1 次 HCR 期内进行移植,移植组患者HRFS(P=0.030)和EFS(P=0.010)优于化疗组.结论 达沙替尼联合多药化疗方案治疗初诊Ph+ALL安全有效.临床试验注册ClinicalTrials.gov,NCT02523976.

摘要： 目的 探讨慢性髓性白血病一线靶向用药氟马替尼相对于其他慢性髓性白血病常用一线靶向药的成本-效果.方法 基于卫生服务体系视角,采用分区生存模型,模拟患者终身的直接医疗成本和质量调整生命年(quality-adjusted life-years,QALYs).结果 氟马替尼与伊马替尼原研药相比,增量成本为?1122963.11元,增量QALYs为0.01;与伊马替尼仿制药相比,增量成本为1025032.3元,增量QALYs为0.01;与尼洛替尼原研药相比,增量成本为?207632.07元,增量QALYs为?0.1;与达沙替尼仿制药相比,增量成本为598469.51元,增量QALYs为?0.01.结论 氟马替尼对比伊马替尼与尼洛替尼原研药,具有成本-效果;对比伊马替尼仿制药,提高QALY的同时也增加了成本,依据3倍人均GDP作为判断阈值,不具有成本-效果;对比达沙替尼仿制药,成本增加,效用值降低,不具有成本-效果.

摘要： 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用极大改善了慢性粒细胞白血病(CML)患者的预后,但随维持治疗时间延长,CML出现克隆演变,部分突变导致BCR-ABL激酶构型的变化而对TKI的耐药.二代-TKI如尼诺替尼,达沙替尼等对抗大多数BCR-ABL突变所致耐药,但对T315I突变的BCR-AbL无效.三代TKI博纳替尼可有效治疗BCR-ABL T315I突变,但容易导致血栓形成,且价格昂贵;造血干细胞移植治疗受供者来源、经济条件、患者自身基础状况等条件限制.因此亟待更安全、有效、经济的方法用于治疗BCR/ABL T315I突变的CML。2015年Nature一篇文章的体外试验发现，VEGF受体抑制剂Axitinib可从分子生物学和细胞学水平有效对抗BCR-ABL T315I突变，但治疗BCR-ABL T315I的有效血药浓度不足以抑制未突变的BCR-ABL1。医院收治一名38岁CML的男性患者，在接受两年半的TKI治疗(伊马替尼哒沙替尼)后，出现BCR-ABL T315I突变，检测发现患者体内同时存在T3151突变和未突变两种BCR/ABL克隆；联合应用阿西替尼6mg qd和达沙替尼150mg qd治疗，2月后患者的BCR-ABL拷贝数下降为原来的10%，后继进行同胞全合异基因造血干细胞移植后随访1年，BCR-ABL持续阴性。通过临床应用证实Axitinib联合达沙替尼治疗BCR/ABL T315I突变CML安全有效，为T315I突变所致TKI耐药CML患者治疗提供新途径和依据。

摘要： 文章报道达沙替尼片致外阴溃疡1例.关于达沙替尼相关的HSV感染致外阴溃疡,国内外尚未见报道.本例患者无HSV感染病史,在达沙替尼治疗期间遭受HSV感染,表现为外阴溃疡﹑疱疹,伴有疼痛,予减量达沙替尼及阿昔洛韦凝胶抗HSV治疗后,外阴溃疡﹑疱疹最终消失.该病例提醒临床医务人员,对于使用达沙替尼的患者,应警惕HSV感染的风险,密切监测相关指标和症状,必要时采取积极措施治疗.

摘要： 目的：评估第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼、尼洛替尼与伊马替尼的疗效差异,探讨最佳临床选择. 方法：对近3年于本院接受治疗的163例新诊断CML慢性期患者(47例接受达沙替尼,43例接受尼洛替尼,73例接受伊马替尼治疗)的临床资料及随访结果进行分析,评价各时间节点治疗反应及疗效,评估不良事件. 结果：达沙替尼组、尼洛替尼组、伊马替尼组治疗3个月完全血液学缓解(CHR)率分别为77％、79％和67％,6个月为89％、88％和81％,12个月为92％、91％和90％.三组治疗3个月完全细胞遗传学缓解(CCyR)率分别为55％、53％和33％,6个月为71％、73％和51％,12个月为86％、88％和69％.三组3个月达到BCR/ABLIS≤10％的患者率分别为85％、86％和67％.3个月主要分子生物学缓解(MMR)率分别为11％、9％和1％,6个月为27％、29％和9％,12个月为49％、50％和28％.达沙替尼组2例(4％),尼洛替尼组2例(5％)出现疾病进展,而伊马替尼组6例(8％)出现疾病进展.达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼药物安全性未表现出显著差异. 结论：第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼及尼洛替尼较之于伊马替尼,治疗反应更快,缓解程度更深,从而获得更好的远期预后.

摘要： 本文通过对一例确诊为慢性粒细胞性白血病患者采用达沙替尼药物治疗，结果导致患者发生肺动脉高压现象，并分析了自2009年开始共有20例类似案例，分析了其临床症状，现已将达沙替尼可能会增加肺动脉高压风险这一信息添加到药品说明书，建议应用达沙替尼的患者需要密切监测肺动脉压力等血流动力学指标，以便早期发现。

摘要： 目的:建立测定人血浆中达沙替尼浓度的LC-MS-MS测定方法,并评价达沙替尼的药动学特征及2种制剂的人体生物等效性比较.方法:24名男性健康受试者随机分成2组,分别交叉给予受试制剂和参比制剂各100mg,采用LC-MS-MS测定达沙替尼的浓度,色谱柱为Thermo BDS HYPERSIL C18(250mm×4.6mm,5μm),流动相为甲醇-0.2％醋酸铵溶液=72:28(v/v),质谱采用MRM模式,检测离子达沙替尼488→401,伊马替尼494→394,估算达沙替尼的药动学参数及2种制剂的人体生物等效性.结果:人血浆中达沙替尼的最低定量限为1.0ng·ml-1,在1-300ng·ml-1范围内线性关系良好,批内及批间精密度RSD均小于15％.受试制剂与参比制剂的各主要药动学参数:tmax分别为(0.6±0.1)h和(0.7±0.2)h,cmax分别为(204.2±60.6)ng·ml-1和(180.6±56.3)ng·ml-1,t1/2分别为(5.48±1.4)h和(5.20±0.8)h,用梯形法计算AUC(0-48 h)分别为(667.8±206.9)ng·h·ml-1和(591.1±165.8)ng·h·ml-1.结论:通过建立的测定方法,对主要药动学参数进行比较,评价结果显示两种制剂生物等效.

摘要： 目的：挖掘分子靶向抗白血病药达沙替尼和伊马替尼的不良反应信号,为临床安全用药提供参考. 方法：利用报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值法(proportional reporting ratio,PRR)对美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)2012年第四季度～2016年第四季度共17个季度的报告进行数据挖掘. 结果：使用ROR法与PRR法共得到达沙替尼不良反应信号505个,伊马替尼不良反应信号929个,二次筛选后得到达沙替尼不良反应信号351个,伊马替尼不良反应信号649个,其中二次筛选后的信号中有153个有信号为达沙替尼和伊马替尼的共同信号. 结论：本次研究利用报告比值比法和比例报告比值比法检测酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和达沙替尼的不良反应信号,发现了两者在不良反应信号上的相似与区别之处,为临床安全用药提供参考.

摘要： Ph染色体是9号染色体长臂上的ABL基因与22号染色体长臂末端的BCR发生融合,形成融合基因BCR/ABL.常发生在CML患者病例中,也可见于2％～5％的儿童急性淋巴细胞白血病和20％～35％的成人急性淋巴细胞白血病，患者在常规治疗期间不能达到完全缓解或缓解后很快复发.通过文献复习,目前罕有报告Ph+伴有复杂核型的急性单核细胞白血病.现将本科成功治疗的一例Ph+AML-M5伴复杂核型报告，达沙替尼对伊马替尼耐药加速期CML有效，但相应的经济负担及不良反应也随之增加。本例患者服用后曾出现多浆膜腔积液及关节疼痛，给予短暂停药和相应的对症支持治疗后好转，患者诱导成功，巩固治疗维持缓解，获得移植机会，目前情况理想。

摘要： 探讨抗白血病新药达沙替尼在抑制前列腺癌细胞雄激素受体(AR)磷酸化中的作用.研究表明，达沙替尼可能通过抑制Ack1介导的AR Y267位点磷酸化，并降调AR靶基因PSA及hk2而发挥抗前列腺癌细胞效应。

摘要： 本文公开用于气雾化的尼达尼布和其盐、吲哚啉酮衍生化合物和其盐的调配物；和这类调配物用于预防或治疗各种纤维化、致癌性、血管和病毒传染性疾病，包括与肺脏、心脏、肾脏、肝脏、眼部、中枢神经系统和手术部位相关的疾病的用途。本文所描述的调配物和递送选择方案可以有效局部递送尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物或其盐。方法包括所描述组合物的吸入程序、适应症、和制造过程与用途。还包括鉴别化合物和可因重新调配和吸入施药而受益的适应症的方法。

摘要： 本发明公开了一种检测尼达尼布软胶囊中尼达尼布粒径的方法，该方法包括通过Mastersizer3000激光衍射湿法分散对尼达尼布软胶囊中尼达尼布粒径进行检测，其中，所述激光衍射湿法采用油相，环己烷作为分散介质，0.2％(W/V)卵磷脂作表面活性剂。本发明的检测方法精密度高，耐用性好，采用本发明的方法，可以准确检测尼达尼布软胶囊中尼达尼布的粒径。

摘要： 本发明涉及一种达沙替尼的制备工艺，该方法包括如下步骤：3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺反应得化合物3；将化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基‑β‑环糊精的作用下，升温反应得2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；后将4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N‑羟乙基哌嗪、2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。

摘要： 本发明公开了一种达沙替尼关键原料2‑氯‑6‑甲基苯胺的合成方法。该方法首先对2‑硝基‑6‑甲基苯胺的1位氨基进行保护，再将其2位硝基还原为氨基，然后通过重氮化反应并以氯化亚铜进行氯取代2位氨基，最后经酸解脱去1位的氨基保护基得到2‑氯‑6‑甲基苯胺。该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用，污染小，较适合生成型企业的放大生产。

摘要： 本发明涉及一种达沙替尼脂质体制剂及其制备方法。本发明提供的达沙替尼脂质体制剂的生物相容性好、可进行靶向性修饰、可实现达沙替尼的缓控释，有利于在较长时间内维持较高的血药浓度，改善药物分布，提高药物的生物利用度。本发明利用达沙替尼具有较好的亲脂性，可以以分子形式通过磷脂双分子层，进入内水相这一特性；脂质体内水相中pH较低，达沙替尼分子结合氢离子形成达沙替尼离子，进而与铵盐溶液中的阴离子形成不溶性盐，使得内水相中的达沙替尼不会扩散到外水相中，从而达到将达沙替尼稳定包封在脂质体内水相中的目的；并提高了包封率、存储稳定性以及获得良好的体外缓释效果。

摘要： 本发明涉及一种达沙替尼中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺加热回流，加入溴化铜，升温回流，得化合物2；化合物2与硫脲于溶剂PEG 400中环化得目标产品2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。

摘要： 本发明属于医药技术领域，特别涉及达沙替尼和槲皮素药物组合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素副作用药物中的用途。尽管产前应用地塞米松对新生儿有诸多益处，但是其危害也不可忽视。糖皮质激素会导致胚胎发育迟缓和子代出生后的相关疾病。本发明的药物组合物达沙替尼和槲皮素可以改善子代骨表型和糖皮质激素应用对BMSCs的抑制作用。

摘要： 本发明涉及一种达沙替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下先与2‑氯‑6‑甲基苯胺反应，再加入溶有溴化铜的溶剂反应，然后加入硫脲，在催化剂下环化得2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；后将4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶与N‑羟乙基哌嗪及2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺，在碱及离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑甘氨酸盐的作用下一锅法合成达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。

摘要： 本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及达沙替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：草酰氯与乙烯基乙醚在低温下反应，经历室温脱除氯化氢，再在高温下脱除一氧化碳，再通过真空蒸馏得到3‑乙氧基‑2‑丙烯酰氯；3‑乙氧基‑2‑丙烯酰氯与2‑氯‑6‑甲基苯胺在低温下反应制备得到N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺。与现有技术相比，本发明具有以下技术和效益优势：原料廉价易购，大量减少相应的设备，反应经历的低温‑室温‑高温条件在大生产中容易实现，反应平稳可控，收率较高；选用高效的催化剂，相比传统的催化剂用量极少，在低温条件下得到质量更好的N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺。

摘要： 本发明公开了一种达沙替尼关键原料2‑氯‑6‑甲基苯胺的合成方法。该方法首先对2‑硝基‑6‑甲基苯胺的1位氨基进行保护，再将其2位硝基还原为氨基，然后通过重氮化反应并以氯化亚铜进行氯取代2位氨基，最后经酸解脱去1位的氨基保护基得到2‑氯‑6‑甲基苯胺。该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用，污染小，较适合生成型企业的放大生产。