吸入用尼达尼布和尼达尼布盐类的特定调配的组合物

摘要

本文公开用于气雾化的尼达尼布和其盐、吲哚啉酮衍生化合物和其盐的调配物；和这类调配物用于预防或治疗各种纤维化、致癌性、血管和病毒传染性疾病，包括与肺脏、心脏、肾脏、肝脏、眼部、中枢神经系统和手术部位相关的疾病的用途。本文所描述的调配物和递送选择方案可以有效局部递送尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物或其盐。方法包括所描述组合物的吸入程序、适应症、和制造过程与用途。还包括鉴别化合物和可因重新调配和吸入施药而受益的适应症的方法。

说明书

背景技术

尽管已研发出多种有前景的疗法，但仍未满足多种肺脏疾病，例如间质性肺病(ild；和其中亚类别疾病)、癌症、血管和多种病毒传染性疾病的临床需求。另外，多种肺外疾病也可因尼达尼布(nintedanib)的吸入递送而受益。然而，研发通过吸入递送的先进尼达尼布调配物具有多个尚未完全克服的挑战。

发明内容

尼达尼布的特定设计考虑因素影响对于研发吸入治疗产品来说关键的多种参数。通过选择性操作调配物参数和气雾剂装置参数，可改良靶器官剂量、药物动力学概况和安全概况以提高疗效、安全性且使患者顺应性达到最大。本文描述适合于吸入递送至肺脏、中枢神经系统和/或全身性隔室的尼达尼布或其盐和吲哚啉酮衍生物或其盐的组合物；和使用方法。

特定调配尼达尼布或尼达尼布盐溶液或吲哚啉酮衍生物或其盐调配物组合物和用于经口吸入或鼻内吸入递送的封装，以用于预防或治疗各种疾病，包括与肺脏、心脏、肾脏、肝脏、眼部和中枢神经系统相关的疾病，包括纤维化、癌症和血管疾病。

本发明包括用于雾化吸入施用的水性给药溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL；和任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％以调节重量摩尔渗透浓度；无机盐，其浓度为约15mM至约300mM以调节重量摩尔渗透浓度且提供最终浓度约30mM至约150mM的渗透离子；和任选的一或多种缓冲剂，以维持约pH 3.0至约pH 7.0之间的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0，以及50mOsmo/kg与600mOsmo/kg之间的最终重量摩尔渗透浓度。水溶液可包括一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自丙二醇、乙醇和甘露醇以及其组合的共溶剂，其浓度为约0.1％至约20％。水溶液包括再一种无机盐，其选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙以及其组合。水溶液的无机盐含量为约15mM至约300mM。缓冲剂选自以下中的一或多者：赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合，水溶液的pH为约pH 3.0至约pH 7.0，优选pH约3.0至约pH6.0。本文描述一种用于雾化吸入施用的水溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL；一或多种渗透离子，其浓度为约30mM至150mM；一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂；且其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。调配物可以由约0.01mL至约10mL范围内的给药体积产生的吸入气雾剂形式施用。调配物可以吸入气雾剂形式在几次呼吸内或通过长达20分钟的潮气呼吸施用。

本发明包括用于掺合物的多容器系统，其中在与在液体雾化器中雾化的最终溶液的其他组分分隔开的容器中调配尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物的水溶液。第一容器包含尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL；任选的水；任选的更多缓冲剂，其浓度为约1mM至约1000mM；任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约99％；和任选的一或多种遮味剂，其浓度为约0.1％至约90％。第二容器包含一或多种无机盐，其浓度为约15mM至约1500mM，提供约30mM至约1500mM的渗透离子浓度；任选的水；任选的一或多种缓冲剂，其浓度为约1mM至约1000mM；任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约99％；和任选的一或多种遮味剂，其浓度为约0.1％至约90mM。容器掺合物提供用于雾化吸入施用的水性给药溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL；和任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％以调节重量摩尔渗透浓度；无机盐，其浓度为约15mM至约300mM以调节重量摩尔渗透浓度且提供最终浓度约30mM至约150mM的渗透离子；和任选的一或多种缓冲剂，以维持约pH 3.0至约pH 7.0之间的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0，以及50mOsmo/kg与600mOsmo/kg之间的最终重量摩尔渗透浓度。水溶液可包括一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自丙二醇、乙醇和甘露醇以及其组合的共溶剂，其浓度为约0.1％至约20％。水溶液包括再一种无机盐，其选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙以及其组合。水溶液的无机盐含量为约15mM至约300mM，且缓冲剂选自以下中的一或多者：赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合，水溶液的pH为约pH 3.0至约pH7.0，优选pH约3.0至约pH 6.0。本文描述一种用于雾化吸入施用的水溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL，优选不超过5.0mg/mL；一或多种渗透离子，其浓度为约30mM至约150mM；一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂；且其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。掺合调配物在喷雾装置之前混合且倒入喷雾装置中，可单独地在喷雾装置内倾倒和混合或在充当喷雾装置医学储集器的容器内掺合。掺合调配物可以由约0.01mL至约10mL范围内的给药体积产生的吸入气雾剂形式施用。掺合调配物可以吸入气雾剂形式在几次呼吸内或通过长达20分钟的潮气呼吸施用。多容器系统的基本原理为用于气雾化的最终溶液的所需参数，尤其包括pH和离子浓度、缓冲剂含量、重量摩尔渗透浓度，或其他参数可能需要不与作为有效药剂成份的尼达尼布或吲哚啉酮组合物兼容的溶质。通过在单独容器中保存组合物直至掺合和引入至雾化器中或施用之前，维持活性成份的稳定性。

本发明包括独立单容器系统，其中在pH和离子浓度、缓冲剂含量、重量摩尔渗透浓度或另外不与作为有效药剂成份的尼达尼布或吲哚啉酮组合物兼容的其他参数存在下使尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物稳定化。添加活性成份吡非尼酮(pirfenidone)或吡啶酮(pyridone)类似物进一步提高尼达尼布或吲哚啉酮组合物稳定性、提高水溶解度，且降低在大于约10mg/mL至约50mg/mL的高尼达尼布或吲哚啉酮组合物浓度下另外存在的粘度。在这些和更低尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物浓度下，添加活性成份吡非尼酮或吡啶酮类似物实现在含有离子浓度、缓冲剂含量、重量摩尔渗透浓度、pH或另外作为单一溶液产物不兼容的其他参数的稳定单一容器溶液中尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物的调配。对此，如施用的调配物可制备为经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐的水溶液，其浓度为约0.005mg/mL至约50mg/mL；和吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％以调节重量摩尔渗透浓度；无机盐，其浓度为约15mM至约500mM以调节重量摩尔渗透浓度且提供最终浓度约30mM至约500mM的渗透离子；和任选的一或多种缓冲剂，以维持约pH 3.0至约pH 7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0之间的pH，以及50mOsmo/kg与1000mOsmo/kg之间的最终重量摩尔渗透浓度。水溶液可包括一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自丙二醇、乙醇、丙三醇和甘露醇以及其组合的共溶剂，其浓度为约0.1％至约20％。水溶液包括再一种无机盐，其选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙以及其组合。水溶液的无机盐含量为约15mM至约300mM。缓冲剂选自以下中的一或多者：赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合，水溶液的pH为约pH 3.0至约pH 7.0，优选pH约3.0至约pH 6.0。本文描述一种用于雾化吸入施用的水溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约50mg/mL；吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；一或多种渗透离子；一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂；且其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg。调配物可以由约0.01mL至约10mL范围内的给药体积产生的吸入气雾剂形式施用。调配物可以吸入气雾剂形式在几次呼吸内或通过长达20分钟的潮气呼吸施用。

本发明的特定调配物参数包括用于与用于经分离的溶液的尼达尼布形式复合的盐的选择。优选盐包括乙磺酸盐、氯化物和溴化物。全部递送剂量为约0.01mL至约10mL本文所描述的水溶液。

本发明包括一种试剂盒，其包含：在经调适与液体雾化器一起使用的容器中如本文所描述的单位剂量的尼达尼布或其盐的水溶液以使得单一容器或多个容器的内容物组合，预期将组合溶液置放于用于气雾化的液体雾化器的储集器中。

另外，通过本发明的组合物和方法产生的所得气雾剂的物理化学特性为本发明的治疗效用的重要部分，因为特定选择调配物设计参数以及通过如下文所描述的雾化器结构的气雾化，产生具有将活性成份递送至肺部隔室的唯一有利特性的气雾剂雾化剂，其调整至肺部器官中的有效药剂成份的药物效应动力学吸收。雾化水溶液形成尼达尼布或其吲哚啉酮盐或尼达尼布或其吲哚啉酮盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的群体，其中水性液滴具有小于约5.0μm的直径。由置放于液体雾化器中的最终溶液产生、调配为含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的特定设计溶液的水性液滴具有约0.005mg/mL至约10mg/mL的浓度和约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。或者，由置放于液体雾化器中的最终溶液产生、调配为含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的特定设计溶液的水性液滴具有约0.005mg/mL至约50mg/mL的浓度和浓度为约5mg/mL至约20mg/mL且重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg的吡非尼酮或吡啶酮类似物。

本发明的这些和其他方面将在参考以下具体实施方式后显而易见。本说明书中所参考的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开案都以全文引用的方式并入本文中，如同各自单独地并入一般。

特定术语

术语“mg”是指毫克。

术语“mcg”是指微克。

术语“μM”是指微摩尔。

如本文所使用，术语“约”是与术语“大致地”同义地使用。例示性地，关于一定治疗学上有效医药剂量的术语“约”的用途指示略微在引用值外部的值，例如加或减0.1％至10％，其还是有效和安全的。

如本文所使用，术语“包含”、“包括”、“例如”和“例如”以其开放性、非限制性意义予以使用。

术语“施用(administration)”或“施用(administering)”和“递送(delivery)”指代向人类提供一定剂量的治疗性或预防性调配物，例如本文所描述的尼达尼布或其盐调配物，例如以消炎、抗纤维化和/或抗脱髓鞘医药组合物形式或用于其他目的方法。优选递送方法或施用方法可视各种因素而变化，例如医药组合物的组分、引入、递送或施用调配物的所需位点、探寻治疗效益的位点或下游患病器官(例如气雾剂递送至肺脏以便于吸收和二次递送至心脏、肾脏、肝脏、中枢神经系统或其他患病目标)的初次递送地点的邻近处。

术语“经肺施用”或“吸入”或“经肺递送”或“经口吸入”或“鼻内吸入”和其他相关术语指代通过使得所需治疗剂或预防剂递送至人类肺脏的途径向人类递送一定剂量的治疗性或预防性调配物的方法。

术语“鼻内施用”和“鼻内递送”指代通过使得所需治疗剂或预防剂递送至鼻腔或患病器官下游(例如气雾剂递送至鼻腔以便于吸收和二次递送至中枢神经系统或其他患病目标)的途径向哺乳动物提供一定剂量的治疗性或预防性调配物，例如本文所描述的尼达尼布或其盐调配物的方法。这类递送至鼻腔可通过鼻内施用进行，其中此施用途径可以吸入本文所描述的调配物的气雾剂、注射本文所描述的调配物的气雾剂、管饲本文所描述的调配物或通过机械通风被动递送形式进行。

术语“异常肝功能”可显现为肝功能的生物标记物含量异常，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶，且为药物诱导的肝脏损伤的指示符。参见《FDA工业指南草案.药物诱发的肝损伤：上市前临床评估(FDA Draft Guidance forIndustry.Drug-Induced Liver Injury:Premarketing Clinical Evaluation)》，2007年10月。

“2级肝功能异常”包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)或γ-谷氨酰基转移酶(GGT)升高超过正常值上限(ULN)的2.5倍且小于或等于5倍。2级肝功能异常还包括胆红素含量升高超过ULN的1.5倍且小于或等于3倍。

“肠胃性不良事件”包括(但不限于)以下中的任一者或多者：消化不良、恶心、腹泻、胃食道逆流病(GERD)和呕吐。

“载体”或“赋形剂”为用于促进施用化合物，例如提高化合物的溶解度的化合物或材料。固体载体包括例如淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。液体载体包括例如无菌水、生理盐水、缓冲剂、非离子表面活性剂和可食用油，例如油、花生油和芝麻油。另外，可包括例如所属领域中常用的各种佐剂。这些和其他这类化合物描述于文献中，例如，在MerckIndex,Merck和Company,Rahway,NJ中。描述医药组合物中的包括各种组分的考虑因素，例如，吉尔曼(Gilman)等人(编)(1990)；古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman's)的：《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》，第8版，帕加蒙出版社(Pergamon Press)。

如本文所使用的“诊断”为有助于健康或疾病病状的鉴别和特征的化合物、方法、系统或装置。诊断可用于如所属领域中已知的标准分析中。

术语“离体”是指在生物体外部的人造环境中在活性组织中或在活性组织上进行的实验或操作。

术语“pH降低酸”是指保留本发明的化合物的生物有效性和特性且不为生物学上或另外非所需的酸。医药学上可接受的pH降低酸包括例如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。还通过非限制性实例，pH降低酸还可包括有机酸，例如乙酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕榈酸、双羟萘酸(帕莫酸)、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、抗坏血酸、葡糖庚酸、葡糖醛酸、乳酸、乳生物酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。根据本文中所公开的某些实施例，尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物调配物可包含典型地以酸性赋形剂水溶液形式存在的“酸性赋形剂”。实例可包括酸盐，例如磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、丙酸盐和山梨酸酯；有机酸，例如羧酸、磺酸、膦酸、次膦酸、磷酸单酯和磷酸二酯和/或含有1至12个碳原子的其他有机酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、单、二和三氯乙酸、水杨酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲基膦酸、甲基次膦酸、二甲基次膦酸和膦酸单丁酯。

“缓冲剂”是指用以调节pH的化合物。在某些相关实施例中，pH缓冲剂在条件下且以维持“约”所述pH值的pH的足够数量存在。“约”这类pH是指如所属领域中已知的缓冲剂的功能性存在为多种因素的结果，包括缓冲剂的pKa值、缓冲剂浓度、加工温度、组合物的其他组分对pKa的作用(也就是说，缓冲剂所处的pH在质子化与去质子化形式之间的平衡下，典型地pH值的有效缓冲范围中央)和其他因素。

因此，在pH的情况下“约”可理解为表示可比所述值多或少不超过0.5个pH单位，更优选不超过0.4个pH单位，更优选不超过0.3个pH单位，再更优选不超过0.2个pH单位，且最优选不超过0.1-0.15个pH单位的pH的定量变量。还如上文所提及，在某些实施例中，基本上恒定的pH(例如维持在所述范围内持续延长的时间段的pH)可为约pH4.0至约pH 7.0，约pH4.0至约pH 7.0，或约pH 4.0至约pH 6.8，或如本文所描述的任何其他pH或pH范围，在优选实施例中，对于尼达尼布或其盐调配物，其可为约pH 4.0至约pH 7.0且大于约pH 7.0。

因此，pH缓冲剂典型地可包含在适当的条件下且以足够数量存在时能够维持如所属领域技术人员可选择的所需pH水平的组合物，举例来说，缓冲剂包含赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris甲酸盐、吡啶、哌嗪、丁二酸盐、组氨酸、bis-Tris、焦磷酸盐、PIPES、ACES、组氨酸、MES、二甲次胂酸、H2CO3/NaHCO3和N-(2-乙酰氨基)-2-亚胺二乙酸(ADA)或用于维持、保存、增强、保护或另外促进尼达尼布或其吲哚啉酮盐的所需生物或药理学活性的其他缓冲剂。适合的缓冲剂可包括本文中所列出或所属领域已知的那些(参见例如

“溶剂合物”是指通过溶剂和尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物、代谢物或其盐的相互作用形成的化合物。适合溶剂合物为医药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。

“治疗有效量”或“医药学上有效量”意味着适用于以治疗有效量治疗人类且产生如临床试验结果和/或模型动物肺纤维化、肺脏移植排斥反应相关慢性肺脏同种移植功能障碍(CLAD)和限制性同种移植综合症(RAS)、心脏纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、心脏或肾脏毒性或由活性、先前或潜伏病毒感染产生的疾病所判断的所需治疗效果的尼达尼布或吲哚啉酮或盐。

“治疗效果”在一定程度上减轻与发炎、纤维化和/或脱髓鞘相关的症状中的一或多者。此包括减缓额外发炎、纤维化和/或脱髓鞘的演进或预防或减少额外发炎、纤维化和/或脱髓鞘。对于IPF和RAS，“治疗效果”定义为用力肺活量(FVC)下降减少和/或患者报导的生活质量改良和/或运动耐量稳定和相关血液氧饱和度的统计显著提高、基线用力肺活量下降减少、急性恶化发生率减少、无进展存活期提高、死亡或疾病演进时间提高和/或肺脏纤维化降低。对于CLAD，“治疗效果”定义为一秒内用力呼气量(FEV1)下降减少，对于心脏纤维化，“治疗效果”定义为患者报导的生活质量改良和/或心脏功能的统计显著改良、纤维化减少、心脏僵硬减少、瓣膜狭窄减少或逆转、心律不齐发生率降低和/或心房或心室重塑减少。对于肾脏纤维化，“治疗效果”定义为患者报导的生活质量改良和/或肾小球过滤速率和相关标记物的统计显著改良。对于肝脏纤维化，“治疗效果”定义为患者报导的生活质量改良和/或提高的氨基转移酶(例如AST和ALT)、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶、胆红素、凝血酶原时间、球蛋白的统计显著降低以及血小板减少症、白血球减少症和嗜中性球减少症和凝血缺陷逆转。另外，成像、内窥镜或其他病理学发现的可能逆转。对于由活性、先前或潜伏病毒感染产生的疾病，“治疗效果”定义为患者报导的生活质量改良和/或病毒负荷的统计显著减少、改良的运动能力和相关血液氧饱和度、FEV1和/或FVC、相同无进展存活期的演进减缓或停止、死亡或疾病演进时间提高和/或发病率或急性加重减少或神经症状减少。术语“预防性治疗”是指治疗尚未患病，但易患特定疾病或另外处于特定疾病风险下的患者或患病但用本文所描述的医药组合物治疗时其病况未恶化的患者。术语“治疗性治疗”是指向已罹患疾病的患者施用治疗。因此，在优选实施例中，治疗为向哺乳动物(出于治疗或预防目的)施用治疗有效量的尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物。

“可吸入递送剂量”为在等于或小于5微米的呼吸仿真器的吸气阶段期间吸入的雾化尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物粒子的量。

如本文所使用，“肺脏沉积”是指沉积于肺脏内表面上的有效药剂成份(API)的标称剂量部分。

“标称剂量”或“装载剂量”是指在向人类施用之前置放于雾化器中的药物的量。含有标称剂量的溶液的体积称为“填充体积”。

“增强的药物动力学概况”意味着一些药物动力学参数改良。可改良的药物动力学参数包括AUC最后、AUC(0-∞)Tmax和任选的Cmax。可通过比较用一种类型的吸入装置施用的标称剂量的有效药剂成份(API)获得的药物动力学参数与经口施用具有相同有效药剂成份(API)的组合物获得的相同药物动力学参数来定量地测量增强的药物动力学概况。

如本文所使用，“呼吸道病况”是指身体上体现于呼吸道中的疾病或病况，包括(但不限于)肺纤维化、癌症、由活性、先前或潜伏病毒感染产生的疾病、支气管炎、慢性支气管炎或气肿。

“药物吸收”或简单地“吸收”典型地是指药物自药物递送位点移动跨越屏障进入血管或作用位点中的过程，例如药物吸收于肺泡的肺毛细管床中。

具体实施方式

多种肺脏疾病，例如间质性肺病(ILD；和其中子类别疾病)、癌症(肺癌；和其中子类别疾病)、肺脏、肾脏、心脏和眼部的纤维化适应症、病毒感染和中枢神经系统疾病为未满足临床需要的目前领域。

在纤维化中，瘢痕形成在损伤之后充当有价值的愈合作用。然而，组织可在导致异常功能的更慢性、重复和或特发性损伤之后变得逐渐疤痕化。在特发性肺纤维化(IPF；和ILD的其他子类别)的情况下，如果足够比例的肺脏变得疤痕化，那么可能发生呼吸衰竭。在任何情况下，进行性瘢痕形成可由对器官的不同区域的复发性连续损害或在损伤已愈合之后未能停止修复过程产生。在这类情况下，瘢痕形成过程变得不受控和失调。在纤维化疾病的一些形式中，瘢痕形成保持局限于有限区域，但在其他形式中，其可影响更弥漫性和广泛性区域，导致直接或相关器官衰竭。

在上皮损伤中，触发上皮细胞释放若干促纤维变性介体，包括有效成纤维细胞生长因子转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、内皮素、其他细胞介素、金属蛋白酶和凝血介体组织因子。重要地，经触发的上皮细胞变得容易细胞凋亡，且伴随显而易见无法恢复上皮细胞层为纤维化疾病中的最基本异常。

在例如疾病的病况中，通过用吲哚啉酮衍生物，例如尼达尼布控制促纤维化因子表征的生理反应有益于减少和/或逆转纤维化，治疗癌症或中枢神经系统疾病。利用这类吲哚啉酮衍生物和/或尼达尼布在这些和其他适应症中的作用的治疗性策略涵盖于本文中。

用于如本文所描述的吲哚啉酮衍生物调配物中的吲哚啉酮衍生物包含尼达尼布((3Z)-3-[[4-[甲基-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基]苯氨基]-苯基亚甲基]-2-侧氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯)或其盐。

可替代尼达尼布使用其他吲哚啉酮衍生化合物或其盐。吲哚啉酮衍生化合物包括(但不限于)在结构上与尼达尼布类似的那些化合物。吲哚啉酮衍生化合物包括(但不限于)在结构上与尼达尼布类似且具有与尼达尼布相同类型的生物活性的那些化合物。吲哚啉酮衍生化合物包括尼达尼布分子的修饰，其基于保持尼达尼布的结构活性关系(SAR)的化学部分的取代，基于尼达尼布或目标衍生物作为如下文所描述的某些酪氨酸激酶的特定和选择性抑制剂的相互作用为可预见的。吲哚啉酮衍生化合物包括(但不限于)美国专利6,762,180和7,119,093中所描述的那些化合物。

尼达尼布在药理学上相关浓度下抑制宽范围激酶。靶激酶的实例包括所有三种VEGFR次型(VEGFR-1，IC50 34nM；VEGFR-2，IC50 21nM；VEGFR-3，IC50 13nM)、FGFR类型(FGFR-1，IC50 69nM；FGFR-2，IC50 37nM；FGFR-3，IC50 108nM；FGFR-4，IC50 610nM)和PDGFR-α(IC50，59nM)和PDGFR-β(IC50，65nM)。尼达尼布同时靶向这些三种不同促血管生成受体类别的能力可增强其抗肿瘤作用且克服对VEGF-和VEGFR-2-靶向药剂的耐受性路径。尼达尼布还抑制Flt-3和Src家族成员(Src、Lyn和Lck)，其可对例如血液科疾病的病况具有治疗可能性。

还在一系列临床前研究中评估经口施用尼达尼布的VEGFR、PDGFR和FGFR抑制的抗纤维化可能性。展示尼达尼布抑制PDGFR-α和PDGFR-β活化和体外正常人类肺脏成纤维细胞的增殖和抑制PDGF-BB、FGF-2和VEGF诱导的来自具有IPF和对照供体的患者的人类肺脏成纤维细胞的增殖。尼达尼布减毒的PDGF或FGF-2刺激的具有IPF9的患者的肺脏成纤维细胞迁移且抑制转化生长因子(TGF)-β诱导的成纤维细胞至IPF患者的初代人类肺纤维母细胞的肌纤维母细胞转化。当体内经口施用时通过尼达尼布以剂量依赖性方式在小鼠肺脏组织中抑制PDGFR活化和下游信号传导。在IPF的两种不同小鼠模型中，尼达尼布施加消炎作用，如通过支气管肺泡灌洗液中的淋巴细胞和嗜中性球计数显著降低，发炎性细胞介素减少和发炎减少和肺脏组织的组织学分析中的肉芽肿形成所展示。IPF小鼠模型还公开尼达尼布相关抗纤维化作用，如通过全部肺脏胶原蛋白的显著减少和组织学分析中鉴别的纤维化减少所展示。

IPF为与归因于缺乏有效疗法诊断后2至3年的较短中值存活期相关的慢性和进行性纤维化肺脏疾病。IPF的特征在于不受控的成纤维细胞/肌纤维母细胞增殖和分化，和肺脏间质和肺泡空间内的过度胶原蛋白沉积，导致咳嗽和呼吸困难的症状，且最终导致呼吸衰竭。

在一些实施例中，当相比于经口施用时，通过吸入施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐具有降低的肠胃和肝脏副作用。降低这些副作用提高患者安全性，使患者顺应性达到最大，避免剂量减少和/或停止协议，且针对经口产物另外不可能的额外疗效实现局部肺脏剂量递增。

用于气雾剂施用的特定调配的尼达尼布或吲哚啉酮水性溶液用于人类的肺脏疾病的治疗方法中。所述方法应用于包括(不限于)以下的疾病：肺纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱导的纤维化、硅肺病、石棉诱导的肺部或肋膜纤维化、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、类肉瘤病、常见间质性肺炎(UIP)、囊肿性纤维化、慢性淋巴球性白血病(CLL)相关纤维化、哈丽二氏综合症(Hamman-Rich syndrome)、卡普兰综合症(Caplansyndrome)、煤工尘肺症、隐源性致纤维化肺泡炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、气肿、肺炎、韦格纳氏肉牙肿病(Wegner's granulamatosis)、硬皮病相关肺脏纤维化、全身性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)、硅肺病、间质性肺病、石棉诱导的肺部和/或肋膜纤维化。在一些方法中，主要肺脏疾病为肺脏纤维化(也就是说，肺纤维化)，但在其他方法中，纤维化为个别疾病，例如癌症的共病或为先前感染或手术的结果，尤其包括慢性肺脏同种移植功能障碍(CLAD)且包括限制性同种移植综合症(RAS)。

一种用于治疗或预防肺部疾病演进的方法，其包含通过经口吸入气雾剂向患有或疑似患有肺部疾病的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。一种治疗或预防间质性肺纤维化演进的方法且包括机械换气的患者。

一种用于治疗或预防特发性肺纤维化(IPF)演进的方法，其包含通过经口吸入包含尼达尼布或其盐的气雾剂向患有IPF或疑似患有IPF的个体的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。

一种用于治疗或预防全身性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)演进的方法，其包含通过经口吸入包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的气雾剂向患有SSc-ILD或疑似患有SSc-ILD的个体的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。

一种用于治疗或预防阻塞性细支气管炎演进的方法，其包含通过经口吸入包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的气雾剂向患有阻塞性细支气管炎或疑似患有阻塞性细支气管炎的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。

一种用于治疗或预防慢性肺脏同种移植功能障碍演进的方法，其包含通过经口吸入包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的气雾剂向患有限制性同种移植综合症或疑似患有限制性同种移植综合症的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。

一种用于治疗或预防限制性同种移植综合症演进的方法，其包含通过经口吸入包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的气雾剂向患有限制性同种移植综合症或疑似患有限制性同种移植综合症的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮其盐或与吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合。

如本文所描述的IPF是指“特发性肺纤维化”且在一些实施例中，是指在已知诱因不存在下在若干年内表现且特征在于肺脏内疤痕组织的慢性疾病。运动诱导的呼吸困难和慢性干咳可为显著症状。IPF属于已知为间质性肺病(ILD)或更精确地弥漫性实质性肺病的肺脏病症家族。在此较宽类别的弥漫性肺病内，IPF属于已知为特发性间质性肺炎(IIP)的子群。存在七种不同IIP，通过特定临床特征和病理学图谱区分。IPF为IIP的最常见形式。其与已知为常见间质性肺炎(UIP)的病理性图谱相关；出于所述原因，IPF经常称作IPF/UIP。IPF通常致命，平均存活期为自确诊时起约三年。诊断肺纤维化不存在单一测试；包括胸腔x射线、肺部功能测试、运动测试、支气管镜检和肺脏活检体的若干不同与本文所描述的方法结合使用。

特发性肺纤维化(还称为隐源性致纤维化肺泡炎)为间质性肺病的最常见形式且特征可在于慢性进行性肺部实质性纤维化。其为未知病因的进行性临床综合症；因为不存在有效疗法，结果常常致命。在一些实施例中，尼达尼布抑制与胶原蛋白合成相关的成纤维细胞增殖和分化，抑制TGF-β的产量和活性，降低纤连蛋白和结缔组织生长因子的产量，抑制TNF-α和I-CAM，提高IL-10产量，和/或降低博莱霉素(bleomycin)诱导的肺脏纤维化中的血小板衍生生长因子(PDGF)A和B的含量。本文所描述的方法和组合物可在患有晚期特发性肺纤维化和其他肺脏疾病的患者中提供耐受性和有用性。在一些实施例中，本文所描述的尼达尼布方法和组合物可在患有轻度至中度特发性肺纤维化的患者中提供耐受性和有用性。在用本发明的组合物治疗后观测到患者存活期提高、肺活量增强、急性加重发作减少(相比于安慰剂)和/或疾病演进减缓。

使用本文所描述的方法治疗或预防的例示性纤维化肺病包括(但不限于)特发性肺纤维化、全身性硬化症相关间质性肺病、继发于移植排斥反应(例如阻塞性细支气管炎和限制性同种移植综合症)的肺纤维化、全身性发炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、硬皮病、狼疮、隐源性致纤维化肺泡炎、辐射诱导的纤维化、类肉瘤病、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺部或肋膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌肺炎诱导、外伤诱导、病毒肺炎诱导、呼吸器诱导、非肺部败血症诱导和吸气诱导)。

在本发明的方法应用于治疗或预防肺部癌症演进的情况下，疾病包括肺脏类癌或支气管类癌、由转移性疾病产生的原发性或继发性肺癌，包括非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌、肉瘤和淋巴瘤。

本发明的方法包括治疗或预防鉴别为患有肠胃性基质肿瘤、复发性或难治性Ph阳性急性淋巴母细胞白血病(ALL)、与血小板衍生生长因子受体基因重排、侵袭性全身性肥大细胞增多症(ASM)(不具有或未知的D816V c-KIT突变)相关的骨髓发育不良/骨髓增生疾病、嗜伊红白血球增多综合症(HES)和/或慢性嗜伊红血球白血病(CEL)(其具有FIP1L1-PDGFRα融合激酶(CHIC2对偶基因缺失)或FIP1L1-PDGFR-α融合激酶阴性或未知)或不可切除性、复发性和/或转移性隆凸性皮肤纤维肉瘤以及其组合的患者。

一方面，本文描述一种用于治疗神经疾病的方法，其包含向诊断患有或疑似患有神经疾病的患者施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐且通过经口或鼻内吸入气雾剂治疗以便于肺部或经鼻血管吸收且递送至中枢神经系统，包括治疗或缓解神经纤维瘤、I型神经纤维瘤、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、存在路易体(Lewy Body)蛋白质或其前驱体以及其组合且其中患者可展现类鸦片耐受性。

肺脏移植排斥反应起初表现为慢性肺脏同种移植功能障碍(CLAD)且为主要死亡原因。主要特征为阻塞性细支气管炎。严重时，肺脏功能下降速率比患有特发性肺纤维化(IPF)的患者中可见平均高约7倍。一些CLAD患者(约30％)罹患预后较差的限制性同种移植综合症(RAS)。在这些患者中，FVC、用力肺活量两者都受损，产生限制性肺部功能。IPF与进行性间质纤维化的病理生理学类似。

一种用于治疗或预防肺部疾病演进的方法，其包含通过经口吸入气雾剂向患有或疑似患有肺部疾病的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。所述方法包括治疗或预防慢性肺脏同种移植功能障碍(CLAD)演进为显现肺脏移植排斥反应。所述方法包括递送给机械换气的患者。所述方法还包括施用呈组合形式的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物。

一种用于治疗或预防肺部疾病演进的方法，其包含通过经口吸入气雾剂向患有或疑似患有肺部疾病的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。所述方法包括治疗或预防阻塞性细支气管炎演进为显现肺脏移植排斥反应。所述方法包括递送给机械换气的患者。所述方法还包括施用呈组合形式的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物。

一种用于治疗或预防肺部疾病演进的方法，其包含通过经口吸入气雾剂向患有或疑似患有肺部疾病的患者的中间至下呼吸道施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。所述方法包括治疗或预防限制性同种移植综合症(RAS)演进为显现肺脏移植排斥反应。所述方法包括递送给机械换气的患者。所述方法还包括施用呈组合形式的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物。

一种用于治疗或预防肺外疾病演进的方法，其包含施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，其中肺外疾病为肾脏纤维化，且可导致或为共生病慢性感染、因结石引起的输尿管阻塞、恶性高血压、辐射疗法、移植排斥反应、重度糖尿病病况或慢性暴露于重金属以及其组合。

通过非限制性实例术语“肾脏纤维化”涉及与以下相关的重塑或导致以下：慢性感染、因结石引起的输尿管阻塞、恶性高血压、辐射疗法、移植排斥反应、重度糖尿病病况或慢性暴露于重金属且一般与肾功能总体损耗相关。

一种用于治疗或预防肺外疾病演进的方法，所述肺外疾病还包括由其他活性医药成分，包括在疗法期间对多种器官具有毒性作用的化学治疗剂的治疗产生的心脏和肾脏损伤。通过非限制性实例，小红莓具有针对各种肿瘤的广泛范围的治疗活性。然而，其临床使用受到其非所需全身毒性，尤其在心脏和肾脏中的毒性限制。在一些实施例中，因为心脏和肾脏血管结构紧接着在肺脏下游，所以吸入递送尼达尼布或吲哚啉酮或其盐在不使全身性隔室暴露于与经口施用相关的其他毒性药物含量的情况下预防或缓解化学疗法诱发心脏和/或肾脏发炎。

一种用于治疗或预防肺外疾病演进的方法，所述肺外疾病包括心脏纤维化，包括慢性高血压中观测到的心脏组织重塑且可涉及肌细胞肥大以及纤维化、细胞外基质蛋白增加和不均匀沉积。细胞外基质连接肌细胞，配向收缩组件，预防肌细胞过度延伸和破坏，传送力且提供拉伸强度以预防断裂。纤维化在多个高血压模型中发生，导致舒张性僵硬提高、心脏功能降低和心律不齐风险提高。如果纤维化而非肌细胞肥大为受损心血管功能的关键因素，那么心脏纤维化逆转促进正常心脏功能恢复。

通过非限制性实例，术语“心脏纤维化”涉及与以下相关的重塑或导致以下：病毒或细菌感染、手术、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、辐射疗法、化学疗法、移植排斥反应和慢性高血压，其中涉及肌细胞肥大以及纤维化且发生细胞外基质蛋白增加和不均匀沉积。纤维化在多个高血压模型中发生，导致舒张性僵硬提高、心脏功能降低、心律不齐风险提高和心血管功能受损。

一种用于治疗或预防肺外疾病演进的方法，所述肺外疾病包括起因于慢性肝病的肝脏纤维化，包括起因于非限制性实例持续性病毒性肝炎、醇超负荷和自体免疫病症以及其组合的疾病。肝脏纤维化涉及细胞外基质组分，尤其胶原蛋白的异常积聚。肝脏星状细胞为存在于窦周空间中的非实质性肝细胞。这些细胞已展示为肝脏纤维化中的细胞外基质的主要细胞来源。

通过非限制性实例，术语“肝脏纤维化”可能与患有慢性肝病的患者的重度肝损伤相关或起因于患有慢性肝病的患者的重度肝损伤，起因于非限制性实例持续性病毒性肝炎、醇超负荷和自体免疫疾病。肝脏纤维化涉及细胞外基质组分，尤其胶原蛋白的异常积聚。肝脏星状细胞为存在于窦周空间中的非实质性肝细胞。

一种用于治疗或预防肺外疾病演进的方法，所述肺外疾病包括青光眼过滤手术之后的手术后纤维化，其中手术成功视手术后创伤愈合程度和疤痕组织形成的量而定。随着成纤维细胞增殖且朝向伤口迁移发生滤泡衰竭，最终造成瘢痕形成和瘘管封闭。此常常导致不佳手术后眼内压控制与后续进行性视神经损伤。使用辅助抗纤维化药剂，例如5-氟尿嘧啶和丝裂霉素C已明显地改良过滤手术的成功率。然而，归因于其非特异性作用机制，这些药剂可能导致广泛的细胞死亡和细胞凋亡，导致潜在地危及视力的并发症，例如重度手术后低眼压、滤泡渗漏和内眼炎。

肺癌死亡率较高，且每年肺癌死亡等于组合的前列腺癌、乳癌、结肠癌和直肠癌。尽管关于分子机制的知识已有演进且引入多种新治疗性肺癌药剂，但悲观的5年存活率(11-15％)仍相对未改变。此反映关于促进致癌转化和恶性细胞增殖的因素可获得的知识有限。

我们现在已知，肿瘤生长不仅由恶性细胞决定，因为癌细胞与基质隔室之间的相互作用对癌症生长和演进具有重大影响。侵袭性恶性细胞在利用肿瘤微环境方面是聪明的：肿瘤细胞可(1)存在于基质中且将其转化，(2)改变周围结缔组织，和(3)改变固有细胞代谢，因此产生基质，其为容许而非防御的。

除克服宿主的微环境控制以外，癌细胞的关键特性为其侵入组织和远距离癌转移的能力。对于侵入和癌转移，成纤维细胞、免疫细胞和血管生成细胞和因子之间的协调相互作用为必不可少的。

肿瘤基质基本上由以下组成：(1)肿瘤的非恶性细胞，例如CAF、各组织环境特有的特殊化间叶细胞类型、先天性和应变性免疫细胞和具有内皮细胞和外被细胞的血管结构；和(2)细胞外基质(ECM)，其由结构蛋白(胶原蛋白和弹性蛋白)、特殊化蛋白质(原纤维蛋白、纤维结合蛋白和弹性蛋白)和蛋白多糖组成。血管生成对于癌细胞生长和存活来说为重要的且迄今已成为抗癌疗法中的基质靶标中最成功的。引发血管生成需要基质金属蛋白酶(MMP)诱导，使得基底膜降解，内皮细胞出芽且调节外被细胞附着。然而，CAF在通过表现众多ECM分子和生长因子，包括转化生长因子(TGF)-β、血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(FGF2)使这些事件同步方面起重要作用。

正常组织基质对于上皮组织的维持和完整性来说为至关重要的且含有合作维持正常组织稳态的众多细胞。正常上皮细胞与基质隔室细胞之间存在连续且双向的分子串扰，通过直接细胞-细胞接触或通过分泌的分子介导。因此，一个隔室的微小变化可导致整个系统的显著改变。

来自创伤和肿瘤的基质之间存在类似性，因为两种实体都具有活性血管生成和分泌复合ECM的众多增殖成纤维细胞，所有都在纤维蛋白沉积背景上。因此，肿瘤基质已常称作活化或反应性基质。

在癌症发展期间的基因改变(产生恶性细胞)将因此改变基质宿主隔室以为癌细胞建立容许和支撑性环境。在肿瘤发展和侵入的早期阶段期间，基底膜降解，且含有成纤维细胞、发炎性浸润物和新形成毛细管的活化基质与肿瘤细胞直接接触。基底膜基质还修改癌细胞与成纤维细胞之间的细胞介素相互作用。这些癌症诱导的基质改变将促进癌症侵入。动物研究已展示，受伤和活化基质都提供致癌信号以促进肿瘤形成。尽管大部分器官中的正常基质含有少量成纤维细胞以及生理学ECM，但活化基质与产生更多ECM的成纤维细胞、增强的血管分布和提高的ECM产量相关。在活性肿瘤细胞侵入部位处特定肿瘤基质类型的此形成视为肿瘤侵入的整体部分且已称为肿瘤基质形成。

随着成纤维细胞增殖和ECM密集沉积，肿瘤基质扩增称为促结缔组织增生反应。其继发于恶性生长且可与肺泡崩塌分开，其既不会展示活化成纤维细胞，还不会展示密集胶原蛋白/ECM。在形态学上，此称为结缔组织生成且起初构想为预防肿瘤生长的防御机制，但数据已展示，在现有肿瘤中，此过程完全相反地参与肿瘤演进的若干方面，例如血管生成、迁移、侵入和癌转移。后面的研究展示，成纤维细胞和肿瘤细胞可通过分泌ECM和使肿瘤基质内的ECM组分降解来增强局部组织生长和癌症演进。此部分地与作为癌瘤相关MMP分泌反应的ECM中的游离物质(例如VEGF)的释放和来自ECM蛋白质的产物的裂解相关。

癌细胞释放的促纤维化生长因子，例如TGF-β、血小板衍生生长因子(PDGF)和FGF2管控肿瘤基质的体积和组成，因为其都是成纤维细胞活化和组织纤维化的关键介体。PDGF和FGF2同样在血管生成中起显著作用。

在肿瘤中，活化成纤维细胞称为瘤周成纤维细胞或癌瘤相关成纤维细胞(CAF)。CAF，如活化成纤维细胞高度不均匀且相信来源于与活化成纤维细胞相同的来源。主要祖细胞似乎局部存在于成纤维细胞中，但其还可来源于来自血管结构之外被细胞和平滑肌细胞、骨髓源间叶细胞或上皮或内皮间质转变。归因于这些细胞的不同来源，术语CAF相当模糊，活化成纤维细胞与CAF之间的差异也如此。CAF与正常成纤维细胞之间存在提高的表观遗传和可能基因区别的迹象。CAF可通过其表现α-平滑肌肌蛋白识别，但归因于单独的不均一性α-平滑肌肌蛋白表现将不会鉴别所有CAF。因此，其他使用的CAF标记物为成纤维细胞特异蛋白1、纤维母细胞活化蛋白(FAP)和PDGF受体(PDGFR)α/β。

响应于肿瘤生长，成纤维细胞主要通过TGF-β、趋化因子(例如单核球趋化蛋白1)和ECM降解剂(例如MMP)活化。尽管若干体外研究中的正常成纤维细胞已展现对癌症演进的抑制作用，但现今，CAF的癌症促进作用存在确凿迹象。在乳癌中，高达80％基质成纤维细胞被视为具有此活化表型(CAF)。

CAF促进恶性生长、血管生成、侵入和癌转移。已在异种移植模型中研究CAFS的作用和其作为癌症疗法靶标的可能性，且转译研究的迹象已公开若干癌瘤类型中的CAF的预后显著性。

在肿瘤生长情况下，CAF活化且高度合成，分泌例如I型和IV型胶原蛋白、额外域A纤维结合蛋白、硫酸肝素蛋白葡聚糖、分泌的酸性蛋白质且富含半胱氨酸、肌腱蛋白-C、结缔组织生长因子、MMP和纤维蛋白溶酶原活化剂。除了分泌影响细胞活动性的生长因子和细胞介素之外，CAF为ECM降解蛋白酶，例如甲醇代谢路的重要来源，其在肿瘤形成中起若干重要作用。通过ECM降解，MMP可视受质而定，促进肿瘤生长、侵入、血管生成、发炎细胞补充和癌转移。此外，多种促炎性细胞介素似乎通过MMP活化。

在小鼠中注射B16M黑素瘤细胞之后，肝脏转移瘤的形成与肝脏中的星状细胞(成纤维细胞样)的早期活化相关，因为这些似乎对于建立转移性生态栖位和促进血管生成来说为重要的。MMP还与各种体内模型中的肿瘤血管生成相关。当共注射至小鼠中时，CAF促进另外非侵入性癌细胞的侵入性。此外，相比于与正常成纤维细胞一起输注的异种移植物，含有CAF的异种移植物明显生长更快。

在CAF补充和积聚于肿瘤基质中时，这些细胞将通过分泌若干生长因子、细胞介素和趋化因子而与癌细胞、上皮细胞、内皮细胞、外被细胞和发炎细胞主动连通。CAF提供有效致癌分子，例如TGF-β和肝细胞生长因子(HGF)。

TGF-β为由癌症和基质细胞表现的多效性生长因子。在正常和癌前细胞中，TGF-β为肿瘤形成的抑制因子，但随着癌细胞演进，抗增生作用丧失，且实际上，TGF-β通过诱导分化成侵入性表现型来促进肿瘤形成。TGF-β还可通过逃避免疫监视来发起癌症演进，且提高的TGF-β表现很大程度上与纤维化促结缔组织增生组织积聚和癌症演进相关。最近，据报导，I型TGF-β受体的小分子抑制剂抑制肝细胞癌(HCC)细胞的结缔组织生长因子产量，导致HCC的基质组分减少。TGF-β受体抑制中止HCC与CAF之间的串扰，且因此避免肿瘤增殖、侵入和癌转移。HGF属于纤维蛋白溶酶原家族且是留至前驱体形式的ECM。其结合至高亲和力受体c-met，且过度表现或持续致癌c-Met信号传导导致增殖、侵入和癌转移。

PDGF为成纤维细胞和外被细胞的调节因子且在肿瘤演进中起重要作用。其为间质和内皮细胞的趋化因子和生长因子。其在肿瘤细胞复制方面具有有限的自分泌作用，但以旁分泌方式为可能的参与者且在肿瘤基质发展中起作用。其诱导活化成纤维细胞增殖且可能地间接地通过刺激TGF-β自巨噬细胞释放补充CAF。

在肿瘤基质并行扩增的情况下，肿瘤无法发展。尽管我们仍无法了解调节癌症中成纤维细胞活化和其积聚的精确机制，但可获得的迹象指出肿瘤基质或CAF为癌症治疗的候选靶标的可能性。

CAF和MMP已考虑为上皮源肿瘤的关键调节因子中的两者，表示整合疗法的可能的新靶标，影响肿瘤环境的转化和未转化组分两者。如早期所评论，MMP抑制剂的试验迄今仍不成功。CAF表观遗传上且可能地还基因上不同于正常成纤维细胞的迹象开始将这些细胞定义为抗癌疗法的可能的靶标。超过90％上皮癌瘤中表现的FAP早期显现为靶向CAF的有前景的候选物，且最近综述其抑制的可能的治疗效益。在临床前研究中，消除FAP减轻肿瘤生长且明显地增强抗癌药物的肿瘤组织摄入。在阶段I研究中，在用FAP抗体治疗患有FAP阳性晚期癌瘤(结肠直肠癌和NSCLC)的患者的情况下，抗体尤其结合至肿瘤部位，但未观测到客观反应。

响应于TGF-β容易经受侵入和癌转移的癌细胞的一致且重复的发现已指出，需要靶向TGF-β致癌活性的新颖抗癌剂。在过去十年期间已临床前测试大量抗TGF-β抗体和TGF-β-受体I激酶。归因于不成功，靶向TGF-β信号传导系统仍难以实现。应注意，促肿瘤和抗肿瘤作用已归属于TGF-β，且TGF-β的多功能性质明显表示有效地靶向此配位体、其受体或下游效应子的最大阻障。

作为非限制性实例，如本文所提供的吲哚啉酮衍生化合物(例如尼达尼布)经特定调配以准许雾化剂或液体雾化或干燥粉末吸入气雾剂施用以供应赋予所需消炎、抗纤维化或组织重塑益处的有效浓度或量，例如以预防、处理或治疗患有肺纤维化的患者。

因为已知不同药品在疗效方面不同，视剂量、形式、浓度和递送特征而定，本发明所公开的实施例提供特定调配物和递送参数，其预防且治疗通过非限制性实例与感染、辐射疗法、化学疗法、吸入环境污染物(例如粉尘、蒸气、烟和无机和有机纤维)、过敏反应、硅肺病、棉屑沉着病、基因因素和移植排斥反应相关的肺纤维化。

对于本文所描述的应用，液体雾化或干燥粉末气雾剂尼达尼布或吲哚啉酮或其盐可共同施用、依次施用或以与抗菌剂(例如托普霉素(tobramycin)和/或其他氨基醣苷，例如阿米卡星(amikacin)、安曲南(aztreonam)和/或其他β或单百南(bactam)、环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和/或其他、氟喹诺酮(fluoroquinolones)、阿奇霉素(azithromycin)和/或其他大环内酯或酮内酯、四环素和/或其他四环素、奎奴普丁(quinupristin)和/或其他链霉杀阳菌素、利奈唑胺(linezolid)和/或其他恶唑啶酮(oxazolidinones)、万古霉素(vancomycin)和/或其他糖肽和氯霉素(chloramphenicol)和/或其他氯霉素类(phenicols)和可利斯汀(colistin)和/或其他多粘菌素类(polymyxins))；支气管扩张剂(例如β-2促效剂和蕈毒碱拮抗剂)；皮质类固醇(例如沙美特罗(salmeterol)、氟替卡松(fluticasone)和布地奈德(budesonide))；糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone))；色甘酸(Cromolyn)；奈多罗米(Nedocromil)；白三烯调节剂(例如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和齐留通(zileuton))；高渗压溶液；DNA酶或其他粘液薄化剂；干扰素γ；环磷酰胺；秋水仙碱(colchicine)；N-乙酰半胱氨酸；硫唑嘌呤；溴己新(bromhexine)；内皮素受体拮抗剂(例如波生坦(bosentan)和安贝生坦(ambrisentan))；PDE5抑制剂(例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil))；PDE4抑制剂(例如罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥利司特(oglemilast)、替托司特(tetomilast)和SB256066)；前列腺素(prostinoid)(例如依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)和曲前列醇(treprostinin))；氧化氮或氧化氮供给化合物；IL-13阻断剂；IL-10阻断剂；CTGF特异性抗体；CCN2抑制剂；血管收缩素转化酶抑制剂；血管收缩素受体拮抗剂；PDGF抑制剂；PPAR拮抗剂；经口尼达尼布；CCL2特异性抗体；CXCR2拮抗剂；三倍生长因子激酶抑制剂；抗凝血剂；TNF阻断剂；四环素或四环素衍生物；5-脂肪加氧酶抑制剂；垂体激素抑制剂；TGF-β-中和抗体；铜螯合剂；血管收缩素II受体拮抗剂；趋化细胞素抑制剂；NF-κB抑制剂、NF-κB反股寡核苷酸、IKK-1和-2抑制剂(例如咪唑并喹喏啉或衍生物和喹唑啉或衍生物)；JNK2和/或p38 MAPK抑制剂(例如吡啶基咪唑丁-I-醇、SB856553、SB681323、二芳基脲或衍生物和吲哚-5-甲酰胺)；PI3K抑制剂；LTB4抑制剂；抗氧化剂(例如Mn-五氮杂四环六柯沙林、M40419、N-乙酰基-L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸(Mucomyst)、富露施(Fluimucil)、南希斯特林(Nacystelyn)、厄多司坦(Erdosteine)、厄伯塞伦(Ebeselen)、硫化还原蛋白、麸胱甘肽过氧化酶米曲克斯(memetrics)、姜黄素C3复合物、白藜芦醇等、坦普尔(Tempol)、催化抗氧化剂和OxSODrol)；TNF清除剂(例如英利昔单抗(infliximab)、依瑟塞特(ethercept)、阿达木单抗(adalumimab)、PEG-sTNFR1、阿非莫单抗(afelimomab)和反义TNF-α寡核苷酸)；干扰素β-1a(阿温耐克斯(Avonex)、倍泰龙(Betaseron)或立比扶(Rebif))；醋酸格拉替雷(克帕松(Copaxone))；米托蒽醌(mitoxantrone)(诺安托(Novantrone))；那他珠单抗(natalizumab)(泰萨布里(Tysabri))；甲氨喋呤、硫唑嘌呤(依木兰(Imuran))；静脉内免疫球蛋白(IVIg)；环磷酰胺(赛特杉(Cytoxan))；力奥来素(lioresal)(氯苯胺丁酸(Baclofen))；替扎尼定(tizanidine)(扎那氟雷(Zanaflex))；苯并二氮呯；胆碱激导性药物；抗抑郁剂；和金刚胺的固定组合形式制备。

如展示为治疗癌症和肺部动脉高血压的有前景的方法以实现纤维化疾病，更尤其特发性肺纤维化和其他肺部纤维化疾病的“混合液疗法”或“混合液预防”，施用吸入尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法共同施用、依次施用或与靶向癌症、纤维化或发炎性疾病的药剂共同开处(以使得开处方医师需要药物以一定顺序放入组合疗法以治疗相同疾病)。通过非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐以固定组合形式施用，共同施用、依次施用或与靶向与结缔组织生物合成相关的LOXL2蛋白以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的单株GS-6624(先前已知为AB0024)、类似物或其他抗体共同开处。通过其他非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐以固定组合形式施用、共同施用、依次施用或与靶向免疫原性耐受性以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的IW001(V型胶原蛋白)、类似物或其他胶原蛋白共同开处。通过其他非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐以固定组合形式施用、共同施用、依次施用或与以下共同开处：降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的PRM-151(重组正五聚素蛋白-2)、CC-930(Jun激酶抑制剂)、类似物或其他Jun激酶抑制剂；通过抑制PDFG和转化生长因子(TGF)-β信号传导来抑制肺脏成纤维细胞-肌纤维母细胞转化和增殖以及细胞外基质产量和肿瘤基质形成/维持性的经口伊马替尼(还称为格列卫(Gleeve)或基利克(Glivec)(酪氨酸激酶抑制剂))、类似物或其他酪氨酸；靶向整合素α-vβ-6或其他整合素以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的STX-100(靶向整合素α-vβ-6的单株抗体)、类似物或其他抗体；靶向IL-13以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的QAX576(靶向介白素13[IL-13]的单株抗体)、类似物或其他抗体；靶向CTGF以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的FG-3019(靶向结缔组织生长因子[CTGF]的单株抗体)、类似物或其他抗体；靶向CCL2以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的CNTO-888(靶向趋化细胞素[C-C基元]配位体2[CCL2]的单株抗体)、类似物或其他抗体；靶向发炎、肿瘤基质和/或纤维化的

正如施用尼达尼布或吲哚啉酮和其盐的情况，通过非限制性实例，靶向降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的其他化合物、分子和抗体的经口和肠胃外施用途径(通过非限制性实例，静脉内和皮下)经常与不良反应，例如肠胃性副作用、肝脏、肾脏、皮肤、心血管或其他毒性相关。如本文所描述直接经口或鼻内吸入至肺脏或组织，紧接着鼻部和/或肺部隔室下游的益处将还通过避免直接递送至胃肠道和/或降低全身性暴露量，借此降低中枢神经系统中产生的肠胃性症状而因这些化合物而受益。因此，通过非限制性实例，靶向与结缔组织生物合成相关的LOXL2蛋白以降低发炎、肿瘤基质和/或纤维化的单株GS-6624(先前已知为AB0024)、类似物或其他抗体可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用。通过其他非限制性实例，靶向调节损伤反应以降低发炎和/或纤维化的PRM-151(重组正五聚素蛋白-2)、类似物或其他分子可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用；降低肿瘤基质和/或发炎反应的CC-930(Jun激酶抑制剂)、类似物或其他Jun激酶抑制剂可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用；经口伊马替尼(还称为格列卫或基利克(酪氨酸激酶抑制剂))、转化生长因子(TGF)-β信号传导可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用；STX-100(靶向整合素α-vβ-6的单株抗体)；靶向整合素α-vβ-6或其他整合素以降低肿瘤基质和/或纤维化的类似物或其他抗体；靶向IL-13以降低肿瘤基质和/或发炎的QAX576(靶向介白素13[IL-13]的单株抗体)、类似物或其他抗体可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用；靶向CTGF以降低肿瘤基质和/或纤维化的FG-3019(靶向结缔组织生长因子[CTGF]的单株抗体)、类似物或其他抗体可通过经口或鼻内吸入以便直接递送至肺脏或组织，紧接着鼻部或肺部隔室下游施用；靶向CCL2以降低肿瘤基质和/或纤维化的CNTO-888(靶向趋化细胞素[C-C基元]配位体2[CCL2]的单株抗体)、类似物或其他抗体；靶向WNT/MET以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的SM-04646(吸入WNT/MET抑制剂)、类似物或其他化学物质；靶向氧化以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的N-乙酰半胱氨酸(NAC；抗氧化剂)、类似物或其他化学物质；靶向巨噬细胞以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的PRM-151(静脉内重组人类正五聚素蛋白-3；巨噬细胞信号调节剂)、类似物或其他化学物质；靶向MK-2以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的MK-2(吸入MK-2抑制剂)、类似物或其他化学物质；靶向JNK1以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的CC-90001(经口JNK1抑制剂)、类似物或其他化学物质；靶向自分泌运动因子以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的GLPG-1690(经口自分泌运动因子抑制剂)、类似物或其他化学物质、降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的BI1015550；靶向咳嗽以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的格法皮克斯(经口咳嗽抑制剂)、类似物或其他化学物质；靶向ER应激以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的PBI-4050(经口内质网应激(ER应激)抑制剂)、类似物或其他化学物质；靶向半乳糖凝集素-3以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的TD-139(吸入半乳糖凝集素-3抑制剂)、类似物或其他化学物质、泰鲁斯特(经口白三烯和PDE抑制剂)；靶向白三烯和/或PDE以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的类似物或其他化学物质；靶向LoxL2以降低肿瘤基质和/或纤维化和/或发炎的PAT-1251(经口LoxL2抑制剂)、类似物或其他化学物质以及其组合。

治疗癌症和肺部动脉高血压的有前景的方法为施用“混合液疗法”或“混合液预防”，其中所述方法由共同施用或依次施用吸入尼达尼布或吲哚啉酮或其盐与包括(但不限于)以下的靶向癌症的药剂构成：吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎(Iressa)，还称为ZD1839)、埃罗替尼(Erlotinib)(还称为得舒(Tarceva))、硼替佐米(Bortezomib)(原先代号PS-341；以

批准用于非小细胞肺癌的组合可包括：卡铂-紫杉醇和吉西他滨-顺铂。

批准用于小细胞肺癌的药物可包括：艾比西特(甲氨喋呤)、凡毕复(Etopophos)(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟莱克斯(甲氨喋呤)、氟莱克斯PFS(甲氨喋呤)、和美新(Hycamtin)(盐酸拓朴替康(topotecan hydrochloride))、甲氨喋呤、甲氨喋呤LPF(甲氨喋呤)、美西特(甲氨喋呤)、美西特-AQ(甲氨喋呤)、托泊沙(Toposar)(依托泊苷)、盐酸拓朴替康和维派德(VePesid)(依托泊苷)。

选择特定尼达尼布组合物或吲哚啉酮或其盐伴随着选择使特定组合物的治疗效用达到最大的经特定设计的产物封装和结构。选择封装时待考虑的因素可包括例如固有产物稳定性，无论调配物是否可经受冻干、装置选择(例如液体雾化器、干燥粉末吸入器、计量剂量吸入器)和/或封装形式(例如简单液体或复杂液体调配物，无论以液体形式提供于小瓶中或呈在插入至装置中之前或之后待溶解的冻干物形式；复杂悬浮液调配物，无论以液体形式提供于小瓶中或呈冻干物形式，和具有或不具有在插入至装置中之前或之后待溶解的可溶性盐/赋形剂组分，或液体和固体组分的个别封装；小瓶、胶囊或泡壳封装中的干燥粉末调配物；和在单独个别容器中如容易可溶或低溶解度固体药剂封装的其他调配物或以及容易可溶或低溶解度固体药剂。

在一个优选实施例中，组合物将呈单位剂型形式，例如含有液体、待悬浮固体、干燥粉末、冻干物或其他组合物的小瓶，且因此组合物可含有与活性成份一起的稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯啶酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。

液体医药学上组合物可例如通过使活性化合物和任选的医药佐剂溶解、分散等于载体(例如水、生理盐水、水性右旋糖、丙三醇、二醇、乙醇等)中来制备。待雾化溶液可以惯用形式制备，呈液体溶液或悬浮液形式，或呈适合于在气雾剂产生和吸入之前溶解或悬浮于液体中的固体形式。含于这类气雾剂组合物中的活性化合物百分比高度视其特定性质以及化合物的活性和个体需求而定。典型地，在水溶液中0.25％-50.0％活性剂为气雾化可接受的。

尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物可分成两个群组；提供味道掩蔽以便改良耐受性、pH优化以便稳定性和耐受性、立即或持续释放和/或曲线下面积(AUC)形状增强特性的简单调配物或复杂调配物的那些。简单调配物可进一步分成三个群组。1.简单调配物可包括用于雾化的水基液体调配物。水基液体调配物包括尼达尼布或吲哚啉酮活性成份与非囊封水溶性赋形剂；2)具有尼达尼布或吲哚啉酮非囊封有机可溶性赋形剂的用于雾化或计量剂量吸入器的额外有机基液体调配物；3)用于与单独干燥粉末吸入器尼达尼布或吲哚啉酮或具有或不具有例如乳糖的载体的水溶性或有机可溶性非囊封赋形剂一起施用的干燥粉末调配物。

含有活性成份的复杂调配物可进一步分成五个群组：1)具有经囊封或与例如脂质、脂质体、环糊精、微胶囊剂和乳液的水溶性赋形剂复合的活性成份的尼达尼布或吲哚啉酮调配物；2)具有经囊封或与例如脂质、微胶囊剂和反相水基乳液的有机可溶性赋形剂复合的活性成份尼达尼布或吲哚啉酮的用于雾化或计量剂量吸入器的有机基液体调配物；3)由单独尼达尼布或吲哚啉酮稳定纳米悬浮液或共晶体/共沉淀物赋形剂复合物或与低溶解度脂质，例如脂质纳米悬浮液的混合物构成的用于雾化的调配物，包括低溶解度水基液体调配物；4)用于雾化的低溶解度有机基液体调配物或呈单独低有机可溶性稳定纳米悬浮液或共晶体/共沉淀物赋形剂复合物或与低溶解度脂质，例如脂质纳米悬浮液的混合物形式的计量剂量吸入器尼达尼布或吲哚啉酮；和5)用于使用呈共晶体/共沉淀物/喷雾干燥复合物或与具有或不具有例如乳糖的载体的干燥粉末形式的低水溶性赋形剂/盐的混合物形式的尼达尼布或吲哚啉酮的干燥粉末吸入器施用的干燥粉末调配物。本文描述用于简单和复杂调配物制备的特定方法。

用于递送至人类肺脏的气雾剂含有以1％的递增单位10与100％之间的细粒部分。举例来说，约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％和约100％。细粒剂量在约0.0001mg至约100mg尼达尼布或其盐之间。举例来说，按0.01mg增量，约0.0001mg、约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg和约0.05mg。进一步举例来说，按0.1mg增量，约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg。举例来说，按0.01mg增量，约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg和约0.5mg、约1mg、约5mg、约10mg、约约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约200mg。

在一些实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐具有适合于经肺递送的重量摩尔渗透浓度调节剂。重量摩尔渗透浓度调节剂包括选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇400、甘露醇和丙三醇的共溶剂。所述组合物进一步包含适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂或抗感染剂。组合物进一步包含适合于经肺递送的第二消炎剂。组合物可与适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂共同施用。所述组合物与适合于经肺递送的第二消炎剂共同施用。

在另一实施例中，提供一种医药组合物，其包括具有如上文所描述的非囊封水溶性赋形剂的简单或复杂液体尼达尼布或吲哚啉酮其盐，其具有约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。在其他实施例中，重量摩尔渗透浓度为约50、100、150、200、250、300、350、400、450、500mOsmol/kg至约1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000mOsmol/kg且优选在约50mOsmol/kg与约600mosmol/kg之间。

简单或复杂调配物优选具有约30mM至约150mM之间的尼达尼布或吲哚啉酮渗透离子浓度。组合物中的渗透离子优选选自由氯离子和溴离子以及其组合组成的群组。

尼达尼布或吲哚啉酮尼达尼布或吲哚啉酮在另一实施例中，提供一种医药组合物，其包括呈单独低水溶性稳定纳米悬浮液或共晶体/共沉淀物复合物或与低溶解度脂质，例如如上文所描述的脂质纳米悬浮液的混合物的简单或复杂液体尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物，其具有约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的溶液重量摩尔渗透浓度。在一个实施例中，重量摩尔渗透浓度为约100mOsmol/kg至约500mOsmol/kg。

在另一实施例中，提供一种医药组合物，其包括尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物的复杂悬浮液，其具有约30mM至约150mM的渗透离子浓度。在一个这类实施例中，组合物中的一或多种渗透离子选自由氯离子和溴离子组成的群组。

在另一实施例中，提供一种医药组合物，其包括尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物的复杂悬浮液，其具有约30mM至约150mM的渗透离子浓度。在一个这类实施例中，组合物中的一或多种渗透离子选自由氯离子和溴离子组成的群组。

在其他实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮或包括味道掩蔽剂，包括糖、糖精(例如糖精钠)、甜味剂或其他化合物或药剂，其有利地影响味道、余味、察觉不适咸味、酸味或苦味或降低经口或吸入调配物刺激受体(例如通过造成咳嗽或喉咙痛或其他非所需副作用，例如可降低所递送剂量或不利地影响对开处治疗方案的患者顺应性)的倾向。某些味道掩蔽剂可与尼达尼布或吲哚啉酮或其盐形成复合物。

在另一实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮的盐形式的尼达尼布或吲哚啉酮相对离子的盐形式为乙酸盐、缩丙酮化物、丙氨酸、铝、精氨酸、抗坏血酸盐、天冬酰胺、天冬氨酸、苄星青霉素(benzathine)、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物(包括溴化物和氢溴酸盐)、钙、碳酸盐、樟脑磺酸盐、十六烷吡啶、氯化物(包括氯化物和氢氯酸盐)、氯茶碱盐、胆茶碱、半胱氨酸、脱氧胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、二磷酸盐、二丙酸盐、二水杨酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙胺、乙二胺、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙磺酸盐氢氧化物、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸、谷酰氨酸、甘氨酸、马尿酸、组氨酸、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢氧化物、碘离子、羟乙基磺酸盐、异白氨酸、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、白氨酸、赖氨酸、镁、杏仁酸盐、葡甲胺、甲磺酸盐、焦亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、甲硫氨酸、甲基溴、甲磺酰盐、对羟基苯甲酸甲酯、半乳糖二酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、鸟氨酸、草酸盐、双羟萘酸盐、喷替酸盐、苯丙氨酸、磷酸盐、哌嗪、聚半乳糖醛酸盐、钾、普鲁卡因、脯氨酸、丙酸盐、对羟基苯甲酸丙酯、糖精、水杨酸盐、硒半胱氨酸、丝氨酸、银、钠、脱水山梨糖醇、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、苏氨酸、甲苯磺酸盐、三乙胺、三乙碘化物、三氟乙酸盐、三油酸盐、缓血酸胺、色氨酸、酪氨酸、戊酸酯、缬氨酸、羟萘甲酸盐或锌。上述医药组合物中包括本文所描述的缓冲剂维持在pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0下，且可包括呈提供50mOsmo/kg和600mOsmo/kg的重量摩尔渗透浓度的含量的额外盐形式。尽管在文献中300mOsmo/kg论述为在以雾化溶液形式吸入此后对于急性耐受性来说重要的，未公开研究中已展示600mOsmo/kg为其他药物溶液良好耐受的。

尼达尼布、吲哚啉酮衍生物的盐形式的相对离子用作渗透离子。通过非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮衍生物的氯盐可提供或促进医药组合物渗透离子。通过非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮衍生物的溴盐可提供或促进医药组合物渗透离子。尽管尼达尼布或吲哚啉酮衍生物相对离子可产生渗透离子，可添加额外渗透离子。通过非限制性实例，尼达尼布或吲哚啉酮衍生物相对离子渗透离子可用额外氯化钠或额外溴化钠或氯化物和溴化物的组合补充以实现约30mM至约150mM之间的渗透离子。对于耐受性，可将额外溶质添加至医药组合物中。通过非限制性实例，通过添加氯化钠、氯化镁或氯化钙将重量摩尔渗透浓度调整至在约50mOsmo/kg至约2000mOsmo/kg内。通过非限制性实例，通过添加溴化钠、溴化镁或溴化钙将重量摩尔渗透浓度调整至在约50mOsmo/kg至约1000mOsmo/kg内。通过非限制性实例，通过添加重量摩尔渗透浓度调节剂将重量摩尔渗透浓度调整至在约50mOsmo/kg至约1000mOsmo/kg内。通过非限制性实例，重量摩尔渗透浓度调节剂包括选自以下的共溶剂：乙醇、十六烷吡啶氯化物、甘露醇丙三醇、卵磷脂、丙二醇、聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20、40、60、80和85)和硫醇脱水山梨糖醇。

尼达尼布盐形式或吲哚啉酮盐形式制备为氯化物或溴化物盐形式。

在一些实施例中，尼达尼布药物产品包括于水中浓度为约0.01mg/mL至约10mg/mL的尼达尼布、任选的缓冲剂(通过非限制性实例，赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris)、任选的无机盐(通过非限制性实例，氯化钠、氯化镁、氯化钙、溴化钠、溴化镁和/或溴化钙)和任选的包括共溶剂的重量摩尔渗透浓度调节剂(通过非限制性实例，乙醇、丙二醇、甘露醇和丙三醇)、任选的表面活性剂(通过非限制性实例，Tween 80、Tween 60、卵磷脂、十六烷基吡啶和Tween 20)，在约3.0至约7.0的pH下，优选约pH 3.0至约pH 6.0。调配物还包括味道掩蔽剂(通过非限制性实例，糖精钠)。医药组合物包括至少约0.0001mg至约100mg，包括所有整数值，其中例如0.0001、0.00025、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、7.0、8.5、9.0、9.5、10.0、15、20、30、40、50、100毫克。本文所描述的医药组合物的重量摩尔渗透浓度在约50mOsmo/kg至600mOsmo/kg之间。

一方面，本文提供一种试剂盒，其包含：医药组合物，所述医药组合物包含在密封无菌容器中形成的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，其中溶液具有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，具有大于约0.0001mg/mL的浓度、大于约100mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度和大于约3.0的pH。尼达尼布或其盐或吲哚啉酮其盐浓度超过约0.01mg/mL。尼达尼布或其盐或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.025mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.05mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约0.1mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约0.25mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约0.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约0.75mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约1.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或浓度超过约1.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐超过约2.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约2.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约5.0mg/mL。尼达尼布或其盐或吲哚啉酮盐溶液具有约30mM至约150mM的渗透离子浓度。渗透离子为氯离子或溴离子。尼达尼布或吲哚啉酮尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约3.0至约7.0的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0。尼达尼布或吲哚啉酮尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。尼达尼布或吲哚啉酮尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有选自由以下组成的群组的味道掩蔽剂：乳糖、蔗糖、右旋糖、糖精、阿斯巴甜糖、蔗糖、抗坏血酸盐和柠檬酸盐以及其组合。在一些实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有适合于经肺递送的重量摩尔渗透浓度调节剂。重量摩尔渗透浓度调节剂包括选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇400和丙三醇的共溶剂。所述试剂盒进一步包含适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂。所述试剂盒进一步包含适合于经肺递送的第二消炎剂。组合物可与适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂共同施用。所述组合物与适合于经肺递送的第二消炎剂共同施用。

一方面，本文提供一种试剂盒，其包含：两个容器，其中在掺合后在无菌容器中产生包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液的医药组合物，其中所述溶液具有大于约0.0001mg/mL的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度，具有大于约50mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度，且具有大于约3.0的pH。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.01mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.025mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.05mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.1mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.25mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.75mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约1.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约1.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约2.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约2.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约5.0mg/mL。

一方面，本文提供一种试剂盒，其包含：单位剂量，其中医药组合物在无菌容器中包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物溶液，其中所述溶液具有大于约0.0001mg/mL的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度和大于约5mg/mL的吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度，具有大于约50mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度，且具有大于约3.0的pH。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.01mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.025mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.05mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.1mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.25mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约0.75mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约1.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约1.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约2.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约2.5mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约5.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约10.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约15.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约20.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约25.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约30.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约35.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约40.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约45.0mg/mL。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度超过约50.0mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约5mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约6mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约7mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约8mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约9mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约10mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约11mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约12mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约13mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约14mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约15mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约16mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约17mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约18mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约19mg/mL。吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度超过约20mg/mL。

尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约30mM至约150mM的渗透离子浓度。渗透离子为氯离子或溴离子。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约3.0至约7.0的pH，优选约pH3.0至约pH 6.0。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有味道掩蔽剂。味道掩蔽剂选自由以下组成的群组：乳糖、蔗糖、右旋糖、糖精、阿斯巴甜糖、蔗糖和抗坏血酸盐。在一些实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有适合于经肺递送的重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自由丙二醇、乙醇、聚乙二醇400和丙三醇以及其组合组成的群组的共溶剂。所述溶液进一步包含适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂。所述试剂盒进一步包含适合于经肺递送的第二消炎剂。组合物可与适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂共同施用。所述组合物与适合于经肺递送的第二消炎剂共同施用。

尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物溶液具有约30mM至约500mM的渗透离子浓度。渗透离子为氯离子或溴离子。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约3.0至约7.0的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有味道掩蔽剂。味道掩蔽剂选自由以下组成的群组：乳糖、蔗糖、右旋糖、糖精、阿斯巴甜糖、蔗糖和抗坏血酸盐。在一些实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐溶液具有适合于经肺递送的重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自由丙二醇、乙醇、聚乙二醇400和丙三醇以及其组合组成的群组的共溶剂。所述溶液进一步包含适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂。组合物可与适合于经肺递送的第二抗纤维化剂或抗癌剂或抗感染剂共同施用。所述组合物与适合于经肺递送的第二消炎剂共同施用。

在一些实施例中，本文描述一种试剂盒，其包含：在经调适用于液体雾化器中的容器中如本文所描述的单位剂量的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液。

在一些实施例中，本文描述一种试剂盒，其包含：在经调适用于液体雾化器中的容器中如本文所描述的单位剂量的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液。

对于良好耐受性，雾化水性尼达尼布调配物需要至少30mM渗透离子。然而，水性尼达尼布在这些渗透离子浓度下不稳定。为了避开此问题，水性尼达尼布可调配为临使用之前掺合的多容器系统。在一个配置中，试剂盒由两个用于掺合的容器构成，其中尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液在第一容器中溶解于水溶液中，且包括缓冲剂和渗透剂和离子的重量摩尔渗透浓度调节剂受限于在储存期间不具有第一和第二容器之间的流体连通的独立容器。临使用之前，组合第一和第二容器的内容物。第一和第二容器可形成作为经特定设计用于掺合且用于在组合至液体雾化器储集器中后传输第一和第二容器的内容物的相同封装的部分。

在一些实施例中，本文描述一种经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液，其中水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL，在施用之前需要掺合。出于稳定性目的，单位剂型制备为两容器掺合系统，其中容器1含有以约0.01mL至约10mL的水溶液体积制备的尼达尼布或其盐；任选的0.01mM至约1000mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。容器2由约0.01mL至约10mL的水溶液组成；任选的含有浓度约30mM至约1500mM的渗透离子，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子；任选的0.01mM至约1000mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。在施用之前，掺合两容器掺合系统，产生包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液的单位剂型，其中水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL；任选的0.01至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM；任选的含有渗透离子，浓度约30mM至约150mM，其中渗透离子选自氯离子和溴离子，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

在一些实施例中，本文描述一种经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液，其中水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL，在施用之前需要掺合。出于稳定性目的，单位剂型制备为两容器掺合系统，其中容器1含有以约0.01mL至约10mL的水溶液体积制备的尼达尼布或其盐；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。容器2由约0.01mL至约10mL的水溶液组成；任选的含有浓度约30mM至约1500mM的渗透离子，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。在施用之前，掺合两容器掺合系统，产生包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液的单位剂型，其中水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL；任选的0.01至约100mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约20％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM；任选的含有渗透离子，浓度约30mM至约150mM，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

本文描述一种经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液，其中水溶液中的尼达尼布氢溴酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL，在施用之前需要掺合。出于稳定性目的，单位剂型制备为两容器掺合系统，其中容器1含有以约0.01mL至约10mL的水溶液体积制备的尼达尼布氢溴酸盐；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。容器2由约0.01mL至约10mL的水溶液组成；任选的含有浓度约30mM至约1500mM的渗透离子，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。在施用之前，掺合两容器掺合系统，产生包含约0.01mL至约10mL尼达尼布氢溴酸盐的水溶液的单位剂型，其中水溶液中的尼达尼布氢溴酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL；任选的0.01至约50mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约20％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM；任选的含有渗透离子，浓度约30mM至约150mM，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

在一些实施例中，本文描述一种经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液，其中水溶液中的尼达尼布氢氯酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL，在施用之前需要掺合。出于稳定性目的，单位剂型制备为两容器掺合系统，其中容器1含有以约0.01mL至约10mL的水溶液体积制备的尼达尼布氢氯酸盐；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。容器2由约0.01mL至约10mL的水溶液组成；任选的含有浓度约30mM至约1500mM的渗透离子，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。在施用之前，掺合两容器掺合系统，产生包含约0.01mL至约10mL尼达尼布氢氯酸盐的水溶液的单位剂型，其中水溶液中的尼达尼布氢氯酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL；任选的0.01至约50mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约20％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM；任选的含有渗透离子，浓度约30mM至约150mM，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

在一些实施例中，本文描述一种经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐的水溶液，其中水溶液中的尼达尼布乙磺酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL，在施用之前需要掺合。出于稳定性目的，单位剂型制备为两容器掺合系统，其中容器1含有以约0.01mL至约10mL的水溶液体积制备的尼达尼布乙磺酸盐；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约100mM。容器2由约0.01mL至约10mL的水溶液组成；任选的含有浓度约30mM至约1500mM的渗透离子，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子；任选的0.01mM至约1000mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约99％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM。在施用之前，掺合两容器掺合系统，产生包含约0.01mL至约10mL尼达尼布乙磺酸盐的水溶液的单位剂型，其中水溶液中的尼达尼布乙磺酸盐的浓度为约0.0001mg/mL至约5mg/mL；任选的0.01至约50mM甘氨酸或谷氨酸缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的丙二醇，其浓度为约0.1％至约20％；任选的味道掩蔽剂，其约0.01mM至约10mM；任选的含有渗透离子，浓度约30mM至约150mM，其中渗透离子可选自氯离子和溴离子，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

本发明包括独立单容器系统，其中在pH和离子浓度、缓冲剂含量、重量摩尔渗透浓度或另外不与作为有效药剂成份的尼达尼布或吲哚啉酮组合物兼容的其他参数存在下使尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物稳定化。添加活性成份吡非尼酮或吡啶酮类似物进一步提高尼达尼布或吲哚啉酮组合物稳定性、提高水溶解度，且降低在大于约10mg/mL至约50mg/mL的高尼达尼布或吲哚啉酮组合物浓度下另外存在的粘度。在这些和更低尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物浓度下，添加活性成份吡非尼酮或吡啶酮类似物实现在含有离子浓度、缓冲剂含量、重量摩尔渗透浓度、pH或另外作为单一溶液产物不兼容的其他参数的稳定单一容器溶液中尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物的调配。对此，如施用的调配物可制备为经调适用于液体雾化器中的单位剂量，其包含约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐的水溶液，其浓度为约0.0001mg/mL至约50mg/mL；和吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％以调节重量摩尔渗透浓度；无机盐，其浓度为约15mM至约500mM以调节重量摩尔渗透浓度且提供最终浓度约30mM至约500mM的渗透离子；和任选的一或多种缓冲剂，以维持约pH 3.0至约pH 7.0之间的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0，以及50mOsmo/kg与1000mOsmo/kg之间的最终重量摩尔渗透浓度。水溶液可包括一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自丙二醇、乙醇、丙三醇和甘露醇以及其组合的共溶剂，其浓度为约0.1％至约20％。水溶液包括再一种无机盐，其选自氯化氢、溴化氢、氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙以及其组合。水溶液的无机盐含量为约15mM至约300mM。缓冲剂选自以下中的一或多者：赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合，水溶液的pH为约pH 3.0至约pH 7.0，优选pH约3.0至约pH 6.0。在一些实施例中，本文描述一种用于雾化吸入施用的水溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约50mg/mL；吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；一或多种渗透离子；一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂；且其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg。

本发明包括尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水性液滴群体，其中水性液滴具有小于约5.0μm的平均直径，可统称为气雾剂雾化剂。液滴群体由具有安置于雾化器储集器中的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液的液体雾化器产生。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液具有约0.0001mg/mL至约10mg/mL的尼达尼布或其盐浓度、约30mM至约150mM的渗透离子浓度和约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。

本发明包括尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水性液滴群体，其中水性液滴具有小于约5.0μm的平均直径，可统称为气雾剂雾化剂。液滴群体由具有安置于雾化器储集器中的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液的液体雾化器产生。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液具有约0.0001mg/mL至约50mg/mL的尼达尼布或其盐浓度和约5mg/mL至约20mg/mL的吡非尼酮或吡啶酮类似物浓度、约30mM至约500mM的渗透离子浓度和约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。

包含多个水性液滴的水性气雾剂具有小于约5.0μm的体积平均直径(VMD)、质量中值空气动力直径(MMAD)和/或质量中值直径(MMD)。在一些实施例中，气雾剂中至少20％水性液滴具有小于约5μm的直径。

尽管如下文所描述，“高效率”液体喷雾器优选用于产生气雾剂雾化剂，但存在多种不同雾化器设计，包括射流雾化器、超声波雾化器、脉动膜雾化器、包含振动筛孔或多孔口培养盘的雾化器或包含振动产生器和水性腔室的雾化器。优选高效率雾化器由与用于含有本文所描述的掺合物的储集器流体连通的振动筛孔或多孔口培养盘构成。液体雾化器优选：(i)实现至少7％尼达尼布或吲哚啉酮或其盐肺脏沉积至成人肺脏；(ii)提供约1.0μm至约2.5μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)；(iii)向患者提供：a)约1μm至约5μm高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)；(iv)提供至少约30％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)；(v)提供至少0.1mL/min的输出速率；和/或(vi)提供至少约25％水溶液。

液体雾化器优选具有上文所列的参数(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或全部六个且优选实现向患者施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐或尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的(i)至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或至少80％的肺脏沉积。液体雾化器：(ii)提供约1.0μm至约2.5μm、约1.2μm至约2.3μm、约1.4μm至约2.1μm或约1.5μm至约2.0μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)。液体雾化器：(iii)提供a)约小于5μm或约1μm至约5μm的用高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约小于5μm或约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约小于5μm或约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)。液体雾化器：(iv)提供至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)。液体雾化器：(v)提供至少0.1mL/min、至少0.2mL/min、至少0.3mL/min、至少0.4mL/min、至少0.5mL/min、至少0.6mL/min、至少0.7mL/min、至少0.8mL/min、至少0.9mL/min、至少1.0mL/min或小于约1.0mL/min的输出速率。液体雾化器：(vi)向哺乳动物提供水溶液的至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约95％。液体雾化器提供至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少10％、至少12％、至少16％、至少20％、至少24％、至少28％、至少32％、至少36％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％的可吸入递送剂量(RDD)。

本发明的医药组合物和方法包括制备和施用具有离散范围的浓度、重量摩尔渗透浓度和渗透离子浓度的特定调配物以便产生实现特定水平的活性成份至肺脏的沉积的气雾剂。包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的组合物以水溶液形式制备且用液体雾化器向患者施用；其中所述水溶液包含水；尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，其浓度为约0.001mg/mL至约10mg/mL；其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。液体(i)实现向哺乳动物施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的至少7％的肺脏沉积；(ii)提供约1.0μm至约2.5μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)；(iii)提供：a)约1μm至约5μm的用高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)；(iv)提供至少约30％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)；(v)提供至少0.1mL/min的输出速率；和/或(vi)向哺乳动物提供水溶液的至少约25％。液体雾化器在小于约20分钟内向患者的肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

本发明的医药组合物和方法包括制备和施用具有离散范围的浓度、重量摩尔渗透浓度和渗透离子浓度的特定调配物以便产生实现特定水平的活性成份至肺脏的沉积的气雾剂。包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的组合物以水溶液形式制备且用液体雾化器向患者施用；其中所述水溶液包含水；尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，其浓度为约0.0001mg/mL至约50mg/mL；和吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg。液体(i)实现向哺乳动物施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的至少7％的肺脏沉积；(ii)提供约1.0μm至约2.5μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)；(iii)提供：a)约1μm至约5μm的用高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)；(iv)提供至少约30％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)；(v)提供至少0.1mL/min的输出速率；和/或(vi)向哺乳动物提供水溶液的至少约25％。液体雾化器在小于约20分钟内向患者的肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和约1mg至约20mg吡非尼酮或吡啶酮类似物化合物，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

用于治疗哺乳动物的肺脏疾病的方法包含：用液体雾化器向有需要的哺乳动物施用包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液。本文描述一种用于治疗哺乳动物的肺脏疾病的方法，其包含：用液体雾化器向有需要的哺乳动物施用包含尼达尼布或其盐的水溶液；其中所述水溶液包含水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL；任选的一或多种无机盐，其中所述水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg；任选的约30mM至约150mM的渗透离子；任选的一或多种缓冲剂，将溶液pH维持在约3.0与7.0之间；任选的约0.1至约20％的重量摩尔渗透浓度调节剂；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂。雾化器为射流雾化器、超声波雾化器、脉动膜雾化器、包含振动筛孔或多孔口培养盘的雾化器或包含振动产生器和水性腔室的雾化器。在一些实施例中，液体雾化器：(i)实现向哺乳动物施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的至少7％的肺脏沉积；(ii)提供约1.0μm至约2.5μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)；(iii)提供：a)约1μm至约5μm的用高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)；(iv)提供至少约30％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)；(v)提供至少0.1mL/min的输出速率；和/或(vi)向哺乳动物提供水溶液的至少约25％。

用于治疗哺乳动物的肺脏疾病的方法包含：用液体雾化器向有需要的哺乳动物施用包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液。本文描述一种用于治疗哺乳动物的肺脏疾病的方法，其包含：用液体雾化器向有需要的哺乳动物施用包含尼达尼布或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液；其中所述水溶液包含水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.0001mg/mL至约50mg/mL；和吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的一或多种无机盐，其中所述水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg；任选的约30mM至约500mM的渗透离子；任选的一或多种缓冲剂，将溶液pH维持在约3.0与7.0之间；任选的约0.1至约10％的重量摩尔渗透浓度调节剂；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂。雾化器为射流雾化器、超声波雾化器、脉动膜雾化器、包含振动筛孔或多孔口培养盘的雾化器或包含振动产生器和水性腔室的雾化器。在一些实施例中，液体雾化器：(i)实现向哺乳动物施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的至少7％的肺脏沉积；(ii)提供约1.0μm至约2.5μm的水溶液的发射液滴尺寸分布的几何标准偏差(GSD)；(iii)提供：a)约1μm至约5μm的用高效率液体雾化器发射的水溶液的液滴尺寸的质量中值空气动力直径(MMAD)；b)约1μm至约5μm的体积平均直径(VMD)；和/或c)约1μm至约5μm的质量中值直径(MMD)；(iv)提供至少约30％自液体雾化器发射的液滴的细粒部分(FPF＝％≤5微米)；(v)提供至少0.1mL/min的输出速率；和/或(vi)向哺乳动物提供水溶液的至少约25％。

液体雾化器在小于约20分钟内向肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

液体雾化器在小于约20分钟内向肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和约1mg至约20mg吡非尼酮或吡啶酮类似物，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

水性液滴群体具有小于约5.0μm的中值直径。水性液滴具有小于约5.0μm、小于约4.5μm、小于约3.0μm、小于约3.5μm、小于约3.0μm、小于约2.5μm、小于约2.0μm、小于约1.5μm或小于约1.0μm的直径且进一步由一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂，包括选自乙醇、丙二醇、甘露醇和丙三醇以及其组合的共溶剂构成。水性液滴还可进一步由选自赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合的缓冲剂构成。

水性液滴群体可展现高于5μm的单独液滴百分比的不同范围，例如：且可相差至少约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。

在一些实施例中，用液体雾化器施用不包括初始剂量递增时间段。

在一个实例中，用液体雾化器向哺乳动物施用约0.01mL至约10mL水溶液，所述溶液包含：尼达尼布或其盐，其浓度为约0.0001mg/mL至约10mg/mL；任选的一或多种无机盐，其中所述水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg；任选的约30mM至约150mM的渗透离子；任选的一或多种缓冲剂，将溶液pH维持在约3.0与7.0之间；任选的约0.1至约20％的重量摩尔渗透浓度调节剂；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂；且所述液体雾化器为包含振动筛孔或多孔口培养盘的雾化器，所述液体雾化器在小于约20分钟内向肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或其盐，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

在一个实例中，用液体雾化器向哺乳动物施用约0.01mL至约10mL水溶液，所述溶液包含：尼达尼布或其盐，其浓度为约0.0001mg/mL至约50mg/mL；和吡非尼酮或吡啶酮类似物，其浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的一或多种无机盐，其中所述水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg；任选的约30mM至约500mM的渗透离子；任选的一或多种缓冲剂，将溶液pH维持在约3.0与7.0之间；任选的约0.1至约20％的重量摩尔渗透浓度调节剂；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂；且所述液体雾化器为包含振动筛孔或多孔口培养盘的雾化器，所述液体雾化器在小于约20分钟内向肺脏递送约0.0001mg至约100mg尼达尼布或其盐和约1mg至约20mg吡非尼酮或吡啶酮类似物，其中质量中值直径(MMAD)粒径为约1至约5微米。

在多容器途径中，第一容器含有：溶解于约0.01mL至约10mL水溶液体积中的尼达尼布或其盐；任选的0.01mM至约1000mM缓冲剂，其维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约99％；和任选的约0.01mM至约100mM的味道掩蔽剂。因为尼达尼布在渗透离子存在下不具有长期稳定性，渗透离子在单独第二容器中制备。第二容器含有约0.01mL至约10mL水溶液；任选的含有浓度约15mM至约1500mM的无机盐；任选的0.01mM至约1000mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的约0.1％至约99％重量摩尔渗透浓度调节剂；任选的约0.01mM至约100mM味道掩蔽剂。临施用之前，掺合两容器系统，产生包含以下的单位剂型：约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐水溶液，其中水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.01mg/mL至约10mg/mL；任选的0.01至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；任选的约0.01mM至约10mM味道掩蔽剂；任选的约15mM至约300mM的无机盐，产生约30mM至约150mM的渗透离子浓度，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。

在单位剂量作法中，所述容器含有：溶解于约0.01mL至约10mL水溶液体积中的尼达尼布或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物；任选的0.01mM至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；约15mM至约500mM的无机盐，提供约30mM至约500mM的渗透离子浓度；和任选的约0.01mM至约100mM的味道掩蔽剂。因为吡非尼酮在渗透离子存在下使尼达尼布稳定，此途径准许稳定单一容器单位剂量结构。此单一容器系统提供一种单位剂型，其包含：约0.01mL至约10mL尼达尼布或其盐和吡非尼酮或吡啶酮类似物的水溶液，其中所述水溶液中的尼达尼布或其盐的浓度为约0.01mg/mL至约50mg/mL，且吡非尼酮或吡啶酮类似物的浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的0.01至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂；任选的约15mM至约500mM的无机盐，产生约30mM至约500mM的渗透离子浓度，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg。

在单位剂量作法中，所述容器含有：溶解于约0.01mL至约10mL水溶液体积中的尼达尼布氢溴酸盐和吡非尼酮；任选的0.01mM至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；约15mM至约500mM无机盐，提供约30mM至约500mM的渗透离子浓度；和任选的约0.01mM至约100mM的味道掩蔽剂。因为吡非尼酮在渗透离子存在下使尼达尼布稳定，此作法可以稳定单一容器单位剂量配置。此单一容器系统提供一种单位剂型，其包含约0.01mL至约10mL含尼达尼布氢溴酸盐与吡非尼酮的水溶液，其中所述水溶液中的尼达尼布氢溴酸盐的浓度为约0.01mg/mL至约50mg/mL且吡非尼酮的浓度为约5mg/mL至约20mg/mL；任选的0.01至约100mM缓冲剂，维持pH约3.0至约7.0，优选约pH 3.0至约pH 6.0；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％；任选的约0.01mM至约10mM的味道掩蔽剂；任选的约15mM至约500mM的无机盐，产生约30mM至约500mM的渗透离子浓度，其中最终掺合溶液重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约1000mOsmol/kg。

本发明包括用于口服的干燥粉末调配物，其包含：浓度为0.1％w/w至约100％w/w、呈细粉状形式、具有0.5微米至10微米的质量中值直径的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐。尼达尼布或其盐或吲哚啉酮或其盐和任选的约10％至约99.99％的一或多种载体赋形剂(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、海藻糖)，以改良药物的操作、分配、计量和分散。所述调配物可任选的含有一或多种增滑剂(例如L-白氨酸、硬脂酸镁)，其浓度为约0.1％w/w至约10％w/w，以减少颗粒间粘着，改良粉末流动性且降低湿气作用。可通过将尼达尼布或其盐与前述赋形剂物理掺合来制备调配物。或者，可通过沉淀技术，包括喷雾干燥、真空干燥、溶剂萃取、控制沉淀、乳化或冻干来形成干燥粉末调配物。对于这些调配物，除了上文针对掺合干燥粉末调配物所提及的赋形剂之外，这些可含有10％w/w至约99.9％w/w磷脂(例如二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二花生酰基磷脂酰胆碱、二山嵛酰基磷脂酰胆碱、二磷脂酰基丙三醇)，作为乳化剂和膨化剂。任选的本发明的调配物还可包括约0.1％w/w至99.9％w/w的生物兼容性，优选是可生物降解的聚合物、共聚物或其掺合物或其他组合。聚合物的实例包括(但不限于)聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酸酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多醣(聚葡萄糖、淀粉、甲壳素、壳聚糖等)、玻尿酸、蛋白质(白蛋白、胶原蛋白、明胶等)。干燥粉末可以1mg至100mg的填充重量封装为泡壳封装或胶囊中的单位剂量。或者，干燥粉末调配物可在使用时封装在计量1mg至100mg的装置储集器中。

小瓶含有：包含一定浓度的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐的干燥粉末；任选的含有渗透离子的无机盐；任选的缓冲剂；任选的非离子型重量摩尔渗透浓度调节剂；和任选的味道掩蔽剂；和任选的膨化剂。这些组分可通过机械掺合或通过所属领域中已知的沉淀技术制备，所述技术包括喷雾干燥、真空干燥、溶剂萃取、控制沉淀、乳化或冻干。干燥粉末小瓶中的内容物的重量为约0.05克至1克。

第二小瓶含有：包含水的稀释剂；任选的一或多种溶剂；任选的一或多种含有渗透离子的无机盐；任选的缓冲剂；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂；和任选的味道掩蔽剂。稀释剂小瓶中的内容物的体积为约0.5mL至10mL。冻干小瓶含有：尼达尼布或其衍生物；任选的含有渗透离子的无机盐(例如NaCl、NaBr、MgCl2)；任选的缓冲剂(例如甘氨酸盐、谷氨酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐)；任选的非离子型重量摩尔渗透浓度调节剂(例如乳糖、甘露醇、蔗糖)；和任选的味道掩蔽剂；和任选的膨化剂(例如乳糖、甘露醇、蔗糖)。稀释剂小瓶含有：无菌水；任选的含有渗透离子的无机盐(例如NaCl、NaBr、MgCl2、CaCl2、CaBr、MgBr2、HCl、HBr)；任选的缓冲剂(例如甘氨酸盐、谷氨酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐)；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖)；和任选的味道掩蔽剂。冻干溶液将在使用时用稀释剂溶液复原。

重量摩尔渗透浓度调节剂由来自以下群组的一或多种类别的赋形剂构成：糖、醇、无机盐、氨基酸和酸/碱以及其组合。单独地，糖可选自(但不限于)：葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、海藻糖和木糖。醇包括(但不限于)：赤藻糖醇、丙三醇、肌醇、麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、丙二醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇、丙二醇。无机盐可包括(但不限于)：乙酸钠、溴化钠、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碘化钾、氯化钾、溴化钾、氯化镁、氯化钙。氨基酸包括(但不限于)：精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸和脯氨酸。最终，酸和碱可包括(但不限于)：硼酸、乙酸、溴化氢、氯化氢、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。

在使用点，将稀释剂小瓶中的内容物添加至干燥粉末小瓶中的内容物中以制得用于雾化的复原溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL；任选的重量摩尔渗透浓度调节剂，其浓度为约0.1％至约20％以调节重量摩尔渗透浓度；任选的无机盐，其浓度为约15mM至约300mM以调节重量摩尔渗透浓度且提供最终浓度约30mM至约150mM的渗透离子；和约0.01mM至100mM的任选的缓冲剂，以维持约pH 3.0至约pH 7.0之间的pH，优选约pH 3.0至约pH 6.0，以及50mOsmo/kg与600mOsmo/kg之间的最终重量摩尔渗透浓度。稀释剂溶液中使用的重量摩尔渗透浓度调节剂可包括选自丙二醇、乙醇、丙三醇和甘露醇以及其组合的一或多种共溶剂以在复原溶液中产生约0.1％至约20％的最终浓度。干燥粉末小瓶或稀释剂小瓶中使用的无机盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化钾、溴化钠、溴化钾、溴化镁和溴化钙以及其组合。复原水溶液中的无机盐含量为约15mM至约300mM。缓冲剂选自以下中的一或多者：赖氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、硼酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或Tris以及其组合，复原水溶液的pH为约pH 3.0至约pH 7.0，优选pH约3.0至约pH 6.0。本文描述一种用于雾化吸入施用的复原水溶液，其包含：水；尼达尼布或其盐，其浓度为约0.005mg/mL至约10mg/mL，优选不超过5.0mg/mL；一或多种渗透离子，其浓度为约30mM至150mM；一或多种重量摩尔渗透浓度调节剂；且其中水溶液的重量摩尔渗透浓度为约50mOsmol/kg至约600mOsmol/kg。调配物可以由约0.01mL至约10mL范围内的给药体积产生的吸入气雾剂形式施用。调配物可以吸入气雾剂形式在几次呼吸内或通过长达20分钟的潮气呼吸施用。

出于本文所描述的方法的目的，使用具有振动筛网的液体雾化器施用吲哚啉酮、其盐或衍生化合物，最优选尼达尼布盐，所述液体雾化器产生具有对于将气雾剂递送至肺部隔室优化的粒子尺寸分布的气雾剂雾化剂。在一些实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物或其盐调配为适合于气雾剂形成、适应症剂量、沉积位置、肺部或针对肺部的鼻内递送、鼻内/鼻窦或呼吸道外治疗性作用、良好口味、制造和储存稳定性和患者安全性和耐受性的医药组合物。所述方法包括用于进行多容器系统中所含有的溶液的掺合的步骤，所述多容器系统在置放至用于气雾剂施用的雾化器中之前或紧接着将有效药剂成份(API)与其他溶液分离。

所述方法包括施用第二抗纤维化剂、抗癌剂、抗感染剂、消炎剂或抗肺高血压剂。根据本发明接受治疗的肺病包括间质性肺病，例如特发性肺纤维化和辐射疗法诱导的肺纤维化、慢性肺脏同种移植功能障碍、阻塞性细支气管炎、限制性同种移植综合症和全身性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)。肺病还包括慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎和癌症，包括小细胞肺癌、大细胞癌、间皮瘤、肺脏类癌或支气管类癌、由转移性疾病产生的继发性肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌、肉瘤和淋巴瘤。

在小于约10分钟、小于约7.5分钟、小于约5分钟、小于约2.5分钟、小于约1.5分钟和小于约30秒内进行吸入步骤。可在小于5次呼吸、小于3次呼吸或小于一回2次呼吸内进行吸入步骤。

所述方法包括治疗神经疾病，其包含鼻内吸入本文所描述的气雾剂。

鼻内递送包括将抗脱髓鞘剂施用至患者鼻腔的方法，其包含：

在涉及单独容器的掺合的本文所描述的方法中，所述方法包括打开和掺合至少两个无菌单次用容器的内容物的肯定步骤，其最终掺合溶液含有约0.01mL至约10mL之间的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的溶液以便在施用患者之前紧接着引入至雾化器中。

在本文所描述的方法中，气雾剂包含具有约1微米至约5微米的平均空气动力直径的粒子。气雾剂具有约1微米至约20μm的平均粒子尺寸和优选约15微米体积平均直径和小于或等于3微米的粒子尺寸几何标准偏差。吸入步骤递送至少0.0001mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的剂量，至少0.001mg、至少0.01mg、至少0.1mg、至少1.0mg、至少10mg、至少50mg、至少100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。

在本文所描述的方法中，气雾剂包含具有约1微米至约5微米的平均空气动力直径的粒子。气雾剂具有约1微米至约20μm的平均粒子尺寸和优选约15微米体积平均直径和小于或等于3微米的粒子尺寸几何标准偏差。吸入步骤递送至少0.0001mg、至少0.001mg、至少0.01mg、至少0.1mg、至少1.0mg、至少10mg、至少50mg、至少100mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐和至少1mg、至少2mg、至少3mg、至少4mg、至少5mg、至少10mg、至少50mg、至少100mg吡非尼酮或吡啶酮类似物的剂量。

一方面，本文描述一种用于治疗方法的方法，其包括施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐以治疗患者，其中患者在尼达尼布或吲哚啉酮或其盐施用，包含以每天小于1056mg的剂量向所述患者施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之后，在肝功能的一或多种生物标记的经口施用之后避免2级或高于异常所展现的异常肝功能。“2级肝功能异常”包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)或γ-谷氨酰基转移酶(GGT)升高超过正常值上限(ULN)的2.5倍且小于或等于5倍。2级肝功能异常还包括胆红素含量升高超过ULN的1.5倍且小于或等于3倍。通过经口吸入或鼻内吸入向患者递送尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。肝功能的一或多种生物标记选自由丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶组成的群组。所述方法进一步包含测量肝功能的一或多种生物标记的步骤。在吸入施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之后血液Cmax小于100.0ng/mL。在施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之后血液Cmax小于10.0ng/mL、小于1.0ng/mL、小于0.1ng/mL、小于0.01ng/mL。

施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法包括避免恶心、腹泻、头痛、腿部疼痛/绞痛、液体潴留、视觉障碍、发痒皮疹、对感染的耐受性降低、瘀伤或出血、食欲不振、体重增加、血细胞数目减少(嗜中性球减少症、血小板减少症、贫血)、头痛、水肿、在经口施用之后观测到充血心脏衰竭，所述方法包含以每天小于100mg的剂量向所述患者施用吸入的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。尼达尼布或吲哚啉酮或其盐通过经口吸入或鼻内吸入递送给患者。

本发明的方法包括通过吸入向患者递送每天小于100mg的尼达尼布或其盐的每日最大剂量。在一些实施例中，通过每天一次、每天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次或超过每天六次吸入向患者递送每天小于50mg、小于25mg、小于10mg、小于5mg、小于2.5mg、小于1mg、小于0.1mg、小于0.05mg或小于0.01、小于0.005、小于0.001mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐，且可每日、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周、每隔一周、每三周或每月施用。

本发明的方法包括通过吸入向患者递送小于100mg每天尼达尼布或其盐和小于100mg每天吡非尼酮的每日最大剂量。在一些实施例中，通过每天一次、每天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次或超过每天六次吸入向患者递送以下各者：尼达尼布或其盐，其为每天小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg、小于5mg、小于2.5mg、小于1mg、小于0.1mg、小于0.05mg或小于0.01、小于0.005、小于0.001mg；和吡非尼酮，其为小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg、小于5mg、小于2.5mg、小于1mg，且可每日、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周、每隔一周、每三周或每月施用。

治疗方法包括通过向患有或疑似患有间质性肺病的个体施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐作为针对间质性肺病(ILD)的预防。间质性肺病包括上文所描述的那些和如特发性间质性肺炎的美国胸科学会/欧洲呼吸道学会国际多学科共同分类AM.J.Respir.Crit.Care Med.165,277-304(2002)(以引用的方式并入本文中)所定义的特发性间质性肺炎的所有病况。

治疗方法还可包括诊断步骤，例如鉴别患有或疑似患有ILD的个体。所述方法基于疾病程度、疾病演进、演进速率或对任何现有疗法的反应来将进一步亚分类至特发性肺纤维化中。气雾剂尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物(或其盐)调配物的递送量足以提供急性、亚急性或慢性症状缓解，减缓纤维化演进，中断纤维化演进，逆转纤维化损伤和/或存活期之后续延长和/或生活质量改良。

治疗方法还可包括鉴别在其他组织中，通过非限制性实例在心脏、肝脏、肾脏或皮肤中患有或疑似患有纤维化的个体的诊断步骤，且液体雾化干燥粉末或计量剂量气雾剂尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的治疗量足以提供急性、亚急性或慢性症状缓解，减缓纤维化演进，中断纤维化演进，逆转纤维化损伤和/或存活期之后续延长和/或生活质量改良。

治疗方法还可包括鉴别患有或疑似患有多发性硬化症的个体的诊断步骤，且所述治疗方法包含施用足以提供急性、亚急性或慢性症状缓解，减缓脱髓鞘演进，中断脱髓鞘演进，逆转脱髓鞘损伤和/或存活期之后续延长和/或生活质量改良的液体雾化干燥粉末或计量剂量气雾剂尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。

治疗性治疗方法包括向患者施用治疗学上有效的气雾剂剂量，其中计算、滴定或测量剂量以在肺脏和/或目标下游组织中建立或维持治疗学上有效的阈值药物浓度，其可测量为上皮内层液体(ELF)、痰、肺脏组织、支气管灌洗液体(BAL)中的药物水平或通过药物动力学分析解回旋血液浓度。一个实施例包括使用气雾剂施用向受影响组织直接递送高或滴定浓度药物暴露以用于治疗动物和人类的肺纤维化和与ILD(包括特发性肺纤维化)相关的发炎。在气雾剂施用至肺脏之后实现的峰值肺脏ELF水平将在0.01mg/mL与约100mg/mL尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之间或在0.1ng/克肺脏组织与约500mcg/克肺脏组织尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之间。

作为非限制性实例，在一优选实施例中，如本文所提供的吲哚啉酮衍生化合物(例如尼达尼布)经调配以准许雾化剂、气体-液体悬浮液或液体雾化干燥粉末和/或计量剂量吸入气雾剂施用以供应有效浓度或量，从而产生且维持血液和/或肺脏中的阈值药物浓度，其可测量为上皮内层液体(ELF)、痰、肺脏组织、支气管灌洗液体(BAL)中的药物水平或通过吸收至肺部血管结构，产生对于肺外治疗、维持或预防来说足够的药物水平的药物动力学分析解回旋血液浓度。治疗性治疗方法包括使用气雾剂施用在肺部血管结构和后续组织和相关血管结构中递送高浓度药物暴露以用于治疗、维持和/或预防(但不限于)心脏纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、心脏或肾脏毒性或多发性硬化症。在经口吸入后气雾剂施用至肺脏之后或在鼻部内施用至肺脏或鼻腔之后实现的峰值组织特异性血浆水平(例如心脏、肾脏和肝脏)或大脑脊髓液水平(例如中枢神经系统)将在0.0001mcg/mL与约50mcg/mL尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之间。在气雾剂施用至肺脏之后实现的峰值肺脏湿润组织或上皮内层液体水平在0.004mcg/克肺脏组织或上皮内层液体与约500mcg/克肺脏组织或上皮内层液体尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之间。

治疗方法包括通过尼达尼布或吲哚啉酮或其盐(或其盐)化合物调配物的非经口或非经鼻局部施用来急性或预防性治疗患者以在烧伤部位处产生且维持阈值药物浓度，包括使用气雾剂施用将高浓度药物暴露直接递送至受影响组织以用于治疗或预防皮肤中的瘢痕形成。

治疗方法包括通过非经口或非经鼻局部施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物急性或预防性治疗患者以产生和维持眼部中的阈值药物浓度。一个实施例包括使用气雾剂施用或调配物滴剂以将高浓度药物暴露直接递送至受影响组织以用于治疗或预防青光眼手术后的瘢痕形成(例如滤泡纤维化)。举例来说，根据这些和相关实施例，术语气雾剂可包括喷雾、雾化剂或其他成核液体或干燥粉末形式。滴剂可为简单液体或悬浮液调配物。

作为非限制性实例，吲哚啉酮衍生化合物在肺部病理学、疑似肺部病理学部位和/或肺部吸收至肺部血管结构中的部位保持在治疗有效浓度下持续至少约10秒、至少1分钟、至少约5分钟时间段、至少约10分钟时间段、至少约20分钟时间段、至少约30分钟时间段、至少约1小时时间段、至少2小时时间段、至少约4小时时间段、至少8小时时间段、至少12小时时间段、至少24小时时间段、至少48小时时间段、至少72小时时间段或至少一周。有效尼达尼布或吲哚啉酮或其盐浓度足以产生治疗效果且作用可局部或广泛作用或来自肺部病理学部位

在一或多次施用中在例如肺部部位、鼻腔或鼻窦的递送部位施用如本文所提供的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物以便实现至少约0.0001mg至约100mg的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的每日可吸入递送剂量，包括其中例如0.0001、0.001、0.006、0.01、0.02、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100毫克的所有整数值。

在一或多次施用中在例如肺部部位、鼻腔或鼻窦的递送部位施用如本文所提供的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物以便实现至少约0.0001mg至约100mg的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的每日可吸入递送剂量，包括其中例如0.0001、0.001、0.006、0.01、0.02、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100毫克的所有整数值，且在一或多次施用中施用如本文所提供的吡非尼酮或吡啶酮类似物以便实现至少约0.0001mg至约100mg的吡非尼酮或吡啶酮类似物的每日可吸入递送剂量，包括其中例如0.0001、0.001、0.006、0.01、0.02、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、200或300毫克的所有整数值。

在人类机械换气的实施例中，将使用串联装置(通过非限制性实例，NektarAeroneb Pro或PARI eFlow串联系统)或具有用于液体雾化的装置的类似转接器进行气雾剂施用。还可使用用于干燥粉末或计量剂量气雾剂产生和递送的串联转接器进行气雾剂施用。

本发明的方法和组合包括使用机械呼吸器施用尼达尼布或吲哚啉酮盐，其中串联雾化器与呼吸器的加压空气循环可操作地连接以使得通过雾化器产生气雾剂且向连接至呼吸器的患者施用，从而使得呼吸器的呼吸支持功能还施用本文所描述的本发明的调配物。适合于与本发明一起使用的串联雾化器与所有呼吸器模型兼容且能够匹配本文所描述的效能参数以便产生具有与本文所描述的雾化器基本上类似的粒子尺寸和粒子分布参数的气雾剂雾化剂。串联雾化器典型地连续操作直至递送如本文针对便携式雾化器所描述的当量剂量。

或者，在呼吸器空气回路中的一位置引入第一溶液与第二溶液的掺合物或经适当调配的干燥粉末，其中患者吸气或呼吸器气道中的空气移动将掺合物推送至患者肺脏中。优选地，雾化器密封在气道中以预防引入额外气流且准许掺合物的气雾剂雾化剂与呼吸器系统产生的潮湿空气的组合。在本文所描述的系统中，通过呼吸器路径的空气移动组合潮湿空气和含有掺合物的气雾剂雾化剂且可通过吸气患者触发或作为连续或程序化递送方案的部分以使得雾化器在掺合物施用期间间歇或连续操作。在各情形下，气雾剂的形成维持足够将治疗有效量的掺合物组合递送至患者肺脏的持续时间。

制造的吲哚啉酮衍生化合物，最优选尼达尼布的同功异型物含量可针对药物物质和药物产品稳定性、在鼻子和/或肺脏中的溶解度(在干燥粉末或悬浮液调配物的情况下)、耐受性和作用位点(为肺脏、鼻部/鼻窦或区域性组织)优化。

一种包含治疗有效量的吸入药剂的医药组合物，其中所述药剂为尼达尼布或其盐，其中所述药剂呈质量平均空气动力直径小于5微米或体积平均直径小于10微米的粒子形式，其中所述组合物在吸入后向肺脏递送每克成人肺脏组织大于约0.0001mg尼达尼布或其盐化合物或每克成人肺脏组织约0.0001mg尼达尼布或其盐和0.001mg吡非尼酮或吡啶酮类似物化合物的剂量。

本文所描述的组合物在氧气减少的条件下或使得氧气减少的条件下调配。在一些实施例中，通过在添加有效药剂成份之前鼓泡调配物稀释剂来减少氧气。鼓泡气体可选自由二氧化碳、氩气或氮气组成的群组。通过在添加有效药剂成份之后鼓泡调配物稀释剂来减少氧气。鼓泡气体可选自由二氧化碳、氩气或氮气组成的群组。通过用惰性气体替换调配物容器的环境气体顶部空间来减少氧气暴露量。惰性气体可选自由氩气或氮气组成的群组。

氧气暴露量是通过以下步骤减少：用例如选自由氩气或氮气以及其组合组成的群组的惰性气体替换初级封装容器的环境气体顶部空间，将初级封装插入至不透气二级封装容器中，

用例如选自由氩气或氮气以及其组合组成的群组的惰性气体替换二级封装的环境气体顶部空间。

为了实现所需尼达尼布水性浓度，控制制造方法以实现合成适用于吸入用水溶液的化合物。制造方法包括高温尼达尼布水性溶解，继而重量摩尔渗透浓度调节剂和/或共溶剂和/或表面活性剂和/或盐添加，和后续冷却至环境温度。在此方法中，添加的重量摩尔渗透浓度调节剂和/或共溶剂和/或表面活性剂和/或盐使高温溶解的尼达尼布在冷却过程期间稳定且提供尼达尼布的稳定高浓度环境温度调配物。处理温度为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃或其他可加压的提高温度。所述方法包括在最高温度或随着溶液冷却逐渐降低的温度下添加表面活性剂和/或重量摩尔渗透浓度调节剂和/或共溶剂和/或盐。添加表面活性剂和/或重量摩尔渗透浓度调节剂和/或共溶剂和/或盐全部一次进行或在维持的温度期间或随着溶液冷却逐渐进行。溶液维持在最高温度下的时间为0分钟至24小时。溶液自最高温度冷却的时间为0分钟至24小时。制造方法可避光且反应容器顶部空间用例如氮气或氩气或其组合的惰性气体净化。

在另一实施例中，提供一种试剂盒，其包括两个容器，各自包含待掺合至包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的最终给药溶液中的医药调配物的一部分；和雾化器，用以产生医药调配物的气雾剂。

如本文所公开的吲哚啉酮衍生化合物，最优选尼达尼布可以治疗有效剂量，例如足以提供先前所描述的疾病病状的治疗的剂量施用。举例来说，对于70kg人类来说，尼达尼布化合物调配物中的尼达尼布的每日气雾剂剂量。

如本文所公开的吲哚啉酮衍生化合物，最优选尼达尼布可以治疗有效剂量，例如足以提供先前所描述的疾病病状的治疗的剂量施用。在一些实施例中，举例来说，对于70kg人类来说，尼达尼布化合物调配物中的尼达尼布的每日气雾剂剂量可为每kg体重每剂量约0.000001mg至约4.5mg尼达尼布。活性化合物的施用量将理所当然视所治疗的个体和疾病病状、病痛严重程度、施用方式和时程、疾病位置(例如是否需要实行鼻内或上呼吸道递送、咽部或喉部递送、支气管递送、经肺递送和/或经肺递送与后续全身性或中枢神经系统吸收)和开处方医师判断而定；举例来说，在优选实施例中，尼达尼布的气雾剂施用的可能剂量范围或在吲哚啉酮衍生化合物的其他实施例中将为每剂量约0.0001mg至10mg至每天约0.0001mg至约100mg。类似地，如果吡非尼酮或吡啶酮类似物包括于调配物中，那么对于70kg人类来说，每日气雾剂剂量可为每kg体重每剂量约0.01mg至约4.5mg尼达尼布。在优选实施例中，吡非尼酮与尼达尼布组合的气雾剂施用的可能剂量范围将为每剂量约2.5mg至50mg至每天约2.5mg至约300mg。

先前两种类型的雾化器(射流和超声波)已展示为能够产生和递送具有1与5微米之间的尺寸的气雾剂粒子。这些粒径已展示为对中间呼吸道沉积来说最优的。然而，除非使用特定调配的溶液，否则这些雾化器典型地需要更大体积以施用足够量的药物，从而获得治疗效果。射流雾化器利用水溶液气压断裂成气雾滴。超声波雾化器利用通过压晶体管剪切水溶液。典型地，然而，射流雾化器在临床条件下仅约10％有效，而超声波雾化器仅约5％有效。因此尽管雾化器中置放大量药物，肺脏中沉积和吸收的药物的量为10％的部分。在向哺乳动物施用之前置放于雾化器中的药物的量一般称为“标称剂量”或“装载剂量”。含有标称剂量的溶液的体积称为“填充体积”。较小粒径或缓慢吸入速率准许加深肺脏沉积。中间肺脏和肺泡沉积两者都可以是本发明所需的，视适应症而定，例如中间和/或肺泡沉积是针对肺纤维化和全身递送。使用雾化器的用于调配物递送的组合物和方法的例示性公开内容可见于例如US 2006/0276483中，包括使用振动筛孔雾化器的雾化剂递送的技术、协议和特征的描述。

因此，优选使用包含与隔膜和吸入和呼出阀门流体接触的液体储存容器的振动筛孔雾化器。在一个实施例中，将约0.01至约10mL尼达尼布化合物调配物(或在其他相关实施例中，吲哚啉酮衍生物)置放于储集器中且接合气雾剂产生器，产生粒径选择性地在约1与约5微米之间的雾化气雾剂。在另一实施例中，包括吡非尼酮或吡啶酮类似物。

在一些实施例中，将如本文所公开的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物调配物置放于液体雾化吸入器中且以自产生MMAD粒径在约1至约5微米之间的约0.01mL至约10mL的给药溶液递送约0.0001mg至100mg尼达尼布、吲哚啉酮衍生化合物的剂量制备。在另一实施例中，包括吡非尼酮或吡啶酮类似物且递送约2.5mg至约100mg吡非尼酮或吡啶酮类似物。

组合第一溶液和第二溶液以得到掺合物的方式仅需要溶液充分混合。类似地，在提供固体于水溶液中的溶解的情况下，将溶液与固体充分组合且搅动直至无固体沉淀物残留。类似地，搅动任何两种溶液的组合直至无固体沉淀物残留。尼达尼布或吲哚啉酮盐的单独浓度已如本文针对溶解度所描述经尤其调配，但已发现，适合于实现吸入气雾剂的耐受性的多种渗透离子物种与活性成份不相容。

以物理方式组合第一和第二溶液的能力可通过在容纳第一溶液的容器或容纳第二溶液的容器中的任一者中提供额外空间或体积来提供以使得任一溶液的体积可通过另一容器的可获得的体积或顶部空间调节。额外容器可用于准许第一和第二溶液的掺合，或可将两种溶液简单地直接添加至雾化器储集器中且通过在储集器内混合产生掺合物。有关在雾化器的储集器中含有掺合物是包括在雾化器储集器的内部或外部的任何容器中形成第一与第二溶液的掺合物的过程。

在多隔室组合的一个实施例中，使用具有例如泡壳封装的密封隔室的容器，其具有隔离隔室或腔室，在单独无菌密封配置中含有第一和第二溶液以便单独置放至雾化器储集器中或即将具有含有雾化器储集器内的掺合物的组合溶液之前组合至掺合物中。单独或多单元容器可具有倾倒固定件，例如与雾化器储集器的输入端配合的喷口或其他流出设计或适宜地尺寸化以使得容器的流出实现单独溶液或掺合物预备插入至雾化器储集器中。因此，在单独或组合型式中，使容器定形以允许容易分配单独内容物所述掺合物。举例来说，容器的一侧可逐渐变窄或具有楔形部分或区域，在尖端或逐渐变窄的末端打开密封溶液容器后内含物通过所述楔形部分或区域可分配至其他容器中。容器的两个或多于两个腔室由信道连接，所述信道经调适以将液体自具有其中所含有的第一溶液的一种容器引导至第二容器，或反之亦然，具有另一溶液且具有足够内部顶部空间体积以准许两种溶液充分混合。在储存期间，单独隔室密封且封闭，但可具有字面上移除或断裂以准许液体溶液的混合物的可移除式隔层。相似配置为可使用的，其中一种组分为固体粉末或结晶形式且与水溶液隔离，尤其包括溶解渗透离子。典型地，用密封件封闭通道，其预防两种溶液在用户操作之前组合。如本文所描述，此为理想配置，其中掺合物的个别组分在组合时不稳定，但可临在含于雾化器内之前组合于掺合物中。

在另一实施例中，对于多剂量相隔隔室雾化器，固体组合物和液体溶剂都提供为多个容器或容器的多个腔室内的匹配单位剂量。举例来说，两室容器可用于在腔室中的一者中保持一个单位的固体组合物且在另一隔室中保持一个单位的液体。如本文所使用，一个单位由固体组合物中存在的药物的量定义，其为一种单位剂量。然而，这类两室容器还可有利地用于仅含有一种单一药物剂量的雾化器。

在相隔隔室雾化器的一个实施例中，可使用具有两种气泡类型容器的泡壳封装，所述泡壳表示用于将含有活性成份的水溶液与导致尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的化学结构的不稳定性的其他重量摩尔渗透浓度调节剂分隔开的容器。泡壳封装可定形以允许掺合物容易分配至雾化器的储集器中。举例来说，封装的一侧可逐渐变窄或具有楔形部分或区域，在逐渐变窄的末端打开泡壳封装后内含物通过所述楔形部分或区域可分配至其他容器中。逐渐变窄的末端可表示尖端。

在一个实施例中，使用具有两个隔室的小瓶或容器，所述隔室表示含有以下的腔室：含有活性成份的溶液和含有重量摩尔渗透浓度调节剂的溶液，其经掺合以制备单位剂量的最终液体组合物以便气雾化。分别优选以匹配数量含有第一和第二液体组合物以用于制备单一单位剂量的最终液体组合物，通过非限制性实例，在调配所需浓度的缓冲剂所需要的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物和重量摩尔渗透浓度调节剂的可溶性的情况下，渗透阴离子或其他重量摩尔渗透浓度调节剂储存不稳定，但在相同掺合物中需要全部组分用于施用。

两个隔室物理上相隔但流体连通，例如当小瓶或容器由通道或易破的隔层连接时，所述通道或易破的隔层经调适以引导两个隔室之间的液体以在施用之前实现混合。在储存期间，用密封件封闭通道或易破的隔层无破损。在此意义上，密封件为预防两个隔室中的内容物的混合的任何结构。密封件优选为易破的或可移除的；当使用雾化器时破坏或移除密封件将允许液体溶剂进入另一腔室且使固体组合物溶解或在两种液体的情况下准许混合两种液体。溶解或混合方法可通过震荡容器改良。

高效率液体雾化器为吸入装置，其经调适以向患者递送大部分的装载剂量。一些高效率液体雾化器利用微穿孔膜。高效率液体雾化器还利用一或多个主动或被动振动微穿孔膜。高效率液体雾化器含有一或多个振荡膜。高效率液体雾化器含有振动筛孔或多孔口培养盘和任选的具有气雾剂混合腔室的振动产生器。混合腔室用以采集(或筹备)来自气雾剂产生器的气雾剂。吸入阀门还用于允许在吸入阶段期间环境空气流入混合腔室中且在呼出阶段期间封闭以预防气雾剂自混合腔室漏出。呼出阀门配置于可移除地安装在混合腔室的衔嘴处且患者通过所述衔嘴自可连续操作的混合腔室吸入气雾剂。

高效率液体雾化器可含有针对散装液体的逐渐变窄的喷嘴的振动微穿孔膜，其产生一股不需要压缩气体的液滴。在这些设计中，微穿孔膜雾化器中的溶液与膜接触，膜的相对侧面敞开至空气中。膜通过雾化头的大量喷嘴孔口穿孔。当在膜附近建立溶液中的交替声波压力时产生气雾剂，通过喷嘴发射的膜的液体侧面上产生液体作为均匀尺寸化液滴。

一些高效率液体雾化器使用被动喷嘴膜和与溶液接触的单独压电转换器。相比之下，一些高效率液体雾化器采用活性喷嘴膜，其使用雾化器中的声波压力以通过喷嘴膜的高频率振动产生极精细溶液液滴。

一些高效率液体雾化器含有谐振系统。在一些这类高效率液体雾化器中，通过膜中央处振动移动幅度尤其大的频率驱动膜，导致喷嘴附近的集中声波压力；谐振频率可为约100kHz。柔性安装件用于保持振动能量对雾化头的机械环境的非所需损耗减至最小。具有穿孔膜的高效率液体雾化器的额外特征公开于美国专利第6,962,151号、第5,152,456号、第5,261,601号和第5,518,179号、US 6,983,747中，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。高效率液体雾化器的其他实施例含有可振荡膜。这些高效率液体雾化器的特征公开于7,252,085、7,059,320、6,983,747中，其中的每一者以全文引用的方式并入本文中。

商用高效率液体雾化器可购自：PARI(Germany)，以

基于动物疗效数据和人类建模的模拟，观测到人类尼达尼布或其盐剂量可低至约0.04mg与约2.4mg之间的范围。如果临床观测结果支持这些低水平，那么干燥粉末吸入产物可为水性雾化产物的选择替代方案。

存在干燥粉末吸入器的两个主要设计。一种设计为计量装置，其中药物的储集器置放于装置内且患者将药物的剂量添加至吸入腔室中。第二为工厂计量装置，其中各单独剂量已在单独容器中制造出。两种系统视药物调配成质量中值直径约1至约5微米的小粒子而定，且通常涉及具有较大赋形剂粒子(典型地100微米直径乳糖粒子)的共同调配物。将药物粉末置放于吸入腔室(通过装置计量或通过工厂计量剂量损坏)中且患者的吸气流体加快粉末离开装置且进入口腔。粉末路径的非层流特性导致赋形剂-药物聚集物分散，且大赋形剂粒子的质量在喉底造成其冲击，而较小药物粒子深深沉积于肺脏中。

正如液体雾化和MDI的情况，尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐的粒子尺寸可针对气雾剂施用优化。如果粒子尺寸大于约5微米MMAD，那么粒子沉积于上呼吸道中。如果气雾剂的空气动力粒子尺寸小于约1微米，那么其递送至肺泡中且可转移至全身性血液循环中。

通过非限制性实例，在干燥粉末吸入器中，本文所公开的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐以自干燥粉末调配物分散和递送约34mcg至约463mg的剂量制备。

通过非限制性实例，干燥粉末尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐可以在10次或少于10次吸入呼吸内或8次或少于8次吸入呼吸内或在6次或少于6次吸入呼吸内或在4次或少于4次吸入呼吸内或在2次或少于2次吸入呼吸内所描述的可吸入递送剂量施用。

在一些实施例中，干燥粉末吸入器(DPI)用于分配本文所描述的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐。DPI含有呈精细干燥粒子形式的药物物质。典型地，患者吸入使得干燥粒子形成患者的肺脏内吸入的气雾剂云。精细干燥药物粒子可通过所属领域中已知的任何技术产生。一些众所周知的技术包括使用喷射磨机或其他粉碎设备、自饱和或超饱和溶液沉淀、喷雾干燥、原位微粉化(Hovione)、粒子工程改造(Pulmosphere

存在三种常见DPI类型，其皆可与本文所描述的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐化合物一起使用。在单剂量DPI中，含有一种剂量的干燥药物物质/赋形剂的胶囊装载至吸入器中。在启动后，胶囊破坏，使得干燥粉末分散且使用干燥粉末吸入器吸入。为了分配额外剂量，必须移除旧胶囊且装载额外胶囊。单剂量DPI的实例描述于美国专利第3,807,400号、第3,906,950号、第3,991,761号和第4,013,075号中，其皆在此以全文引用的方式并入。在多单位剂量DPI中，提供含有多个单剂量隔室的封装。举例来说，封装可包含泡壳封装，其中各气泡隔室含有一种剂量。各剂量可在气泡隔室破裂后分配。可使用封装中的隔室的若干配置中的任一者。举例来说，旋转或汽提配置为常见的。多个单位剂量DPI的实例描述于EPO专利申请公开案第0211595A2号、第0455463A1号和第0467172A1号中，其皆在此以全文引用的方式并入。在多剂量DPI中，使用干燥粉末的单一储集器。提供自储集器测量出的待雾化和吸入的单剂量的机制，例如美国专利第5,829,434号、第5,437,270号、第2,587,215号、第5,113,855号、第5,840,279号、第4,688,218号、第4,667,668号、第5,033,463号和第4,805,811号和PCT公开案第WO 92/09322号中所描述，其皆在此以全文引用的方式并入。

在一些实施例中，可提供患者的吸入外加或除外的助剂能量以促进DPI的操作。举例来说，可提供加压空气以帮助粉末去聚结，例如美国专利第3,906,950号、第5,113,855号、第5,388,572号、第6,029,662号和PCT公开案第WO 93/12831号、第WO 90/07351号和第WO 99/62495号中所描述，其皆在此以全文引用的方式并入。还可提供电性驱动叶轮，例如美国专利第3,948,264号、第3,971,377号、第4,147,166号、第6,006,747号和PCT公开案第WO 98/03217号中所描述，其皆在此以全文引用的方式并入。其他机制为用电力供电的分接活塞，例如PCT公开案第WO 90/13327号中所描述，其以全文引用的方式并入本文中。其他DPI使用振动器，例如美国专利第5,694,920号和第6,026,809号中所描述，两者在此以全文引用的方式并入。最终，可采用刮擦器系统，例如PCT公开案第WO 93/24165号中所描述，其以全文引用的方式并入本文中。

供本文中使用的DPI的额外实例描述于美国专利第4,811,731号、第5,113,855号、第5,840,279号、第3,507,277号、第3,669,113号、第3,635,219号、第3,991,761号、第4,353,365号、第4,889,144号、第4,907,538号、第5,829,434号、第6,681,768号、第6,561,186号、第5,918,594号、第6,003,512号、第5,775,320号、第5,740,794号和第6,626,173号中，其皆在此以全文引用的方式并入。

在一些实施例中，垫片或腔室可与本文所描述的吸入器中的任一者一起使用以提高患者吸收的药物物质的量，例如美国专利第4,470,412号、第4,790,305号、第4,926,852号、第5,012,803号、第5,040,527号、第5,024,467号、第5,816,240号、第5,027,806号和第6,026,807号中所描述，其皆在此以全文引用的方式并入。举例来说，垫片可延迟气雾剂产生时间至气雾剂进入患者口腔的时间。这类延迟可改良患者吸入与气雾剂产生之间的同步化。对于婴儿或具有使用传统衔嘴的困难的其他患者，还可并入面罩，例如美国专利第4,809,692号、第4,832,015号、第5,012,804号、第5,427,089号、第5,645,049号和第5,988,160号中所描述，其皆在此以全文引用的方式并入。

涉及干燥粉末粒子的去聚集和气雾化的干燥粉末吸入器(DPI)通常依赖于通过递送药物剂量的单元抽取的吸入空气的脉冲。这类装置描述于以下文献中：例如美国专利第4,807,814号，其涉及具有抽吸段和注射段的气动粉末喷射器；SU 628930(摘要)，描述具有轴向气流管的手持式粉末分散器；福克斯(Fox)等人,《粉末与散装工程(Powder and BulkEngineering)》,第33页至第36页(1988年3月)，描述在文丘里(venturi)限制物上游具有轴向进气管的文丘里引入器；EP 347 779，描述具有可折叠膨胀腔室的手持式粉末分散器；和美国专利第5,785,049号，其涉及药物的干燥粉末递送装置。

可与本文所描述的尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生物或其盐调配物一起使用的基于胶囊或基于泡壳封装的干燥粉末吸入器的市售实例包括Aerohaler、Aerolizer、Aspirair、Breezehaler、Diskhaler Forspiro、Gyrohaler、Plastiaphe Monodose、Podhaler、Prohaler、Redihaler、Rotahaler、Turbohaler、Handihalerand Discus。多剂量储集器装置包括E Flex、Jethaler、NEXThaler、Novolizer、PADD、Pulmojet、Spiromax、Swinghaler、Turbuhaler和Ultrahaler。

雾化尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的吸入疗法实现呼吸道(鼻内或肺部)中的持续释放或活性物质的直接沉积以便于紧接着血管吸收部位下游的区域的沉积或全身性吸收部位处的治疗性作用。在中枢神经系统(CNS)沉积的情况下，鼻内吸入气雾剂递送使CNS隔室直接上游的尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物沉积。

与上文所描述的鼻内和肺部应用类似，呼吸道外部的器官的治疗或预防需要吸收至全身性血管部门以便运输至这些呼吸道外部位。在治疗或预防与心脏、肝脏和肾脏相关的纤维化或发炎疾病的情况下，呼吸道，更尤其深肺脏中的药物将通过颈动脉或冠状动脉的左心房实现直接接近这些器官。类似地，在治疗CNS疾病(例如多发性硬化症)的情况下，呼吸道(如上文所定义)或鼻腔中的药物沉积，更尤其鼻腔至鼻部毛细管床的吸收以便立即进入大脑和CNS。此直接递送将准许在不必要的全身性暴露量不存在下直接给药高浓度尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物。类似地，此途径准许剂量滴定至这些适应症的水平。

药物动力学与药物物质的摄入、分布、代谢和排泄相关。药物动力学概况包含一或多个生物量度，其经设计以测量药物物质的吸收、分布、代谢和排泄。使药物动力学概况显现的一种方法系借助于血浆浓度曲线，其为描绘Y轴上的平均活性成份血浆浓度和X轴上的时间(通常以小时计)的图表。可借助于血浆浓度曲线显现的一些药物动力学参数包括：

1)Cmax：患者的最大血浆浓度；

2)AUC：曲线下面积

3)TOE：暴露时间

4)T1/2：患者的药物量降低一半所花费的时间段

5)Tmax：达到患者的最大血浆浓度的时间

药物动力学(PK)与治疗剂的时程相关，例如体内尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物浓度。药效动力学(PD)与体内药物动力学和疗效之间的关系相关。PK/PD参数与治疗剂，例如暴露与有效活性相关。因此，为了预测治疗剂的治疗功效，可使用例如具有不同PK/PD参数的不同作用机制。

如本文所使用，药物的体内浓度的“峰值时间段”定义为当药物浓度不低于其最大血浆或疾病位点浓度的50％时的药物给药时间间隔的时间。“峰值时间段”用于描述尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物给药的时间间隔。当考虑肺脏疾病治疗时，本文所描述的方法或系统为肺脏疾病治疗提供至少两倍的药物动力学概况增强。本文所描述的方法和系统提供相比于经口施用至少两倍的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的肺脏组织药物动力学概况增强。

可通过测量尿液中发现的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物和相关代谢物的量来计算通过吸入向人类施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的量。约80％施用的尼达尼布排泄于尿液中。可通过48小时尿液采集(在单次施用之后)进行基于尿液中的化合物和代谢物的计算，借此递送给人类的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的总量为测量到的尼达尼布和其代谢物的总和。通过非限制性实例，已知排泄80％尼达尼布，50mg尼达尼布和其代谢物的总尿测量量将转变为约63mg的递送剂量(50mg除以80％)。如果吸入的气雾剂精细粒子部分(FPF)为75％，那么可假定约75％药物沉积于肺脏中(且约25％吞服，且随后自肠道吸收，80％排泄于尿液中)。整合此两个计算，在63mg所递送剂量(如通过排尿所测量)中，约47mg将为递送至肺脏的吸入气雾剂尼达尼布的量(实际RDD；经计算为63mg和75％FPF的结果)。此RDD可随后用于多种计算中，包括肺脏组织浓度。

在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的肺脏组织Cmax和/或AUC与在为约80％至约120％吸入剂量的经口施用剂量的单次剂量之后获得的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的肺脏组织Cmax和/或AUC大致相同或更大；和/或在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的血浆Cmax和/或AUC小于在为约80％至约120％吸入剂量的剂量的经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的单次剂量之后获得的血浆Cmax和/或AUC。在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的肺脏组织Cmax大于在为约80％至约120％吸入剂量的剂量的经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的单次剂量之后获得的肺脏组织。在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的肺脏组织AUC大于在为约80％至约120％吸入剂量的剂量的经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的单次剂量之后获得的肺脏组织AUC。在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的血浆Cmax小于在为约80％至约120％吸入剂量的剂量的经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的单次剂量之后获得的血浆Cmax。在向哺乳动物施用单一吸入剂量之后获得的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的血浆AUC小于在为约80％至约120％吸入剂量的剂量的经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的单次剂量之后获得的血浆AUC。

一方面，本文描述一种实现高达200mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的经口施用剂量的Cmax的至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的肺脏组织Cmax的方法，所述方法包含使包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液雾化和向人类施用雾化水溶液。本文描述一种实现至少等效于或超过高达200mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的经口施用剂量的Cmax的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的肺脏组织Cmax的方法，所述方法包含使包含尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的水溶液雾化，和向人类施用雾化水溶液。

一方面，本文描述一种实现高达200mg经口施用剂量的AUC

所述方法包括一种向人类施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法，其包含施用含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的雾化水溶液，其中用雾化溶液实现的肺脏组织Cmax为用经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐(剂量为通过雾化施用的尼达尼布的剂量的80％至120％)实现的肺脏组织Cmax的至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少1.5倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍。

所述方法包括一种向人类施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法，其包含施用含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的雾化水溶液，其中用雾化溶液实现的肺脏组织Cmax至少等效于或超过用经口施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐(剂量为所施用的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的雾化水溶液中的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐剂量的80％至120％)实现的肺脏组织Cmax。

所述方法包括一种向人类施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法，其包含施用含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的雾化水溶液，其中用雾化溶液实现的血浆AUC

所述方法包括一种施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的方法，其包含施用含有尼达尼布或吲哚啉酮或其盐的雾化水溶液，其中用雾化溶液实现的肺脏组织AUC

所述方法包括一种在单次经口剂量施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐之后改良人类中所获得的药物动力学概况的方法。单次经口剂量包含高达约200mg尼达尼布或吲哚啉酮或其盐。改良药物动力学概况的方法进一步包含比较吸入施用之后的药物动力学参数与经口施用之后获得的相同参数，且可能需要多次测量单一患者，随时间推移比较根据剂量、施用途径、活性药剂成分形式和如本文所描述的其他参数改变的单一患者的药物动力学参数。通过重复和频繁施用、如本文所描述通过吸入尼达尼布或吲哚啉酮或其盐水溶液来获得药物动力学概况的长期改良。通过吸入重复施用尼达尼布或吲哚啉酮或其盐通过重复高Cmax水平提供有益于人类的更频繁直接肺脏暴露。吸入的尼达尼布或吲哚啉酮或其盐剂量一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、每隔一天、一周两次、一周三次、一周四次、一周五次、一周六次、一周七次或其任何组合施用。

小气管内气雾剂剂量递送快速消除的高肺脏Cmax和低AUC。人类、动物和体外研究全部指示尼达尼布疗效为剂量反应性(也就是说，较大剂量与改良功效相关)且表明Cmax为尼达尼布疗效中的关键驱动因子。尽管肺脏Cmax似乎对于疗效来说是重要的，但更有规律的尼达尼布暴露对于增强此作用为重要的。在治疗人类的肺脏疾病的情况下，尼达尼布或吲哚啉酮或其盐化合物的更频繁直接肺脏施用可通过重复高Cmax给药和提供更有规律的活性治疗剂暴露提供益处。

治疗方法包括一种用于治疗哺乳动物的肺脏疾病的方法，其包含按连续给药时程向有需要的哺乳动物的肺脏直接施用尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生化合物或其盐，其中尼达尼布或吲哚啉酮衍生物或其盐的剂量的观测到的肺脏组织Cmax超过0.1、1.0、10、100或1000ng/mL肺脏上皮内层液体。自尼达尼布或其盐或吲哚啉酮衍生化合物或其盐的剂量观测到的肺脏组织Cmax大于10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750或1000mcg/mL肺脏上皮内层液体。

术语“连续给药时程”是指以规则间隔施用特定治疗剂。连续给药时程是指在自特定治疗剂无任何药物假期的情况下以规则间隔施用特定治疗剂。连续给药时程是指以自特定治疗剂药物施用、继而药物假期(例如洗净时期)的交替循环施用特定治疗剂。举例来说，在一些实施例中，治疗剂以一天一次、一天两次、一天三次、一周一次、一周两次、一周三次、一周四次、一周五次、一周六次、一周七次、每隔一天、每三天、每四天、一周每天继而一周不施用治疗剂、两周每天继而一周或两周不施用治疗剂、三周每天继而一周、两周或三周不施用治疗剂、四周每天继而一周、两周、三周或四周不施用治疗剂、每周施用治疗剂继而一周不施用治疗剂或每两周施用治疗剂继而两周不施用治疗剂来施用。[如果存在每周间断，那么此是否仍为“连续给药时程”？]

尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的量一天一次施用。在一些其他实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的量一天两次施用。在一些其他实施例中，尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的量一天三次施用。

在未观测到人类的疾病或病况的状态改良的情况下，尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的日剂量提高，例如一天一次给药时程改变为一天两次给药时程。一天三次给药时程用于提高施用的尼达尼布或吲哚啉酮衍生化合物的量。提高吸入施用频率以便在更有规律的基础上提供重复高Cmax水平。提高吸入施用频率以便提供保持的或更有规律的尼达尼布暴露，提高吸入施用频率以便在更有规律的基础上提供重复高Cmax水平且提供保持的或更有规律的尼达尼布暴露。

重复高Cmax给药的量提供更有规律的活性治疗剂暴露，使得人类产生变化，视例如(但不限于)以下的因素而定：病况和疾病或病况的严重程度和人类的特性(例如体重)和施用的特定额外治疗剂(如果适用)。

实例

本文所描述的活性成份中的每一者容易受不会影响本文所描述的目的效用的微量化学结构改变或替代分子混配影响。尽管以下实施方式通过尼达尼布盐例示，但可如下针对疗效筛选尼达尼布或其他吲哚啉酮的替代形式。

将大鼠和人类源肺部组织切成碎片且置放于含有抗生素/抗霉剂和LG DMEM 10％FBS 1％P/S培养基的聚苯乙烯皮氏培养皿上。细胞在LG DMEM 10％FBS 1％P/S培养基中扩增直至可获得适当数目的细胞。所有实验将在第10代之前进行。使扩增的大鼠和人类肺部成纤维细胞胰蛋白酶化且接种于含有盖玻片、贴附因子和培养基的6孔培养盘中，继而培育隔夜。在培育之后，培养基改变成1％FBS LG DMEM。成纤维细胞至肌纤维母细胞的小分化(供你参考)综述和或增殖用2.5至10ng/mL活性肿瘤生长因子β1(TGF-β1)诱导。分化的肌纤维母细胞外观的动力学通过在TGF-β1诱导后12、24、36、48和72小时评定培育的细胞来测量。各细胞条件重复进行三次。在每次位置，使用多聚甲醛固定细胞且染色F-肌蛋白、DAPI和α-SMA(用于肌纤维母细胞形成)。微观定量增殖。此方法可采用不同细胞株，例如肺部动脉平滑肌细胞和/或可由例如血小板衍生生长因子(PDGF)的其他细胞介素诱导。在针对免疫组织化学处理细胞之后，将使用Olympus 1X-81荧光显微镜使细胞成像且使用MetamorphPremier软件进行分析。

为了评定目标化合物对成纤维细胞增殖、分化和/或胶原蛋白产生的作用，可在添加TGFβ、PDGF或其他诱导细胞介素相同时间、之前或之后添加潜在的治疗剂。潜在的治疗剂的非限制性实例包括本文中所列出的所有那些。另外，可进行添加潜在治疗剂以模拟药物体内药物动力学概况。举例来说，肺部适应症的经口施用的药物将具有特征性血管和肺部吸收阶段、Cmax、Tmax、AUC和消除半衰期。通过比较，吸入药物可展现不同于经口途径的药物动力学特性。举例来说，吸入可递送更高肺脏Cmax、更快速肺脏Tmax、更高肺脏AUC，自肺脏快速消除和/或可产生更少残余药物。通过非限制性实例，为了采用本文所描述的分析，用于吸入气雾剂递送的考虑中的经口药物可在TGF-β(或其他细胞介素)存在下使用药物的真实或估算经口药物动力学概况，暴露于成纤维细胞或其他细胞类型。单独地或同时，在单独组孔中使用药物真实或估算的吸入药物动力学概况，在TGF-β(或其他细胞介素)存在下暴露相同细胞类型。此可通过潜在治疗剂的时程稀释或添加实现。另外，此分析可用于模拟重复TGF-β或其他细胞介素暴露和/或治疗方案(例如一天一次、一天两次或一天三次)以评定此可对药物抗增生、抗分化、抗胶原蛋白产生和/或其他可测量终点的作用。通过非限制性实例，成纤维细胞活化、增殖和/或肌纤维母细胞分化和胶原蛋白产生的标记物可包括α-SMA、SMAD、GAPDH、HSP47、原胶原、内质网未折叠蛋白质反应的标记物(UPR，例如GRP78)和多种其他标记物。这些组分的检测可通过西方和北方印记分析、显微术、磷酸化信号传导、基因和蛋白质数组技术和宏基因组分析进行。

除了鉴别干扰成纤维细胞增殖、分化和肌纤维母细胞胶原蛋白产生的活性成份的单独形式之外，此分析还可用于评定活性成份和不同盐形式的组合的作用。另外，通过具有不同靶标的一些活性成份调配物，此分析和此分析的变化形式可用于仔细分析不同靶标在纤维化形成和纤维化疾病、基质形成和/或基质相关癌转移过程中的作用。

在原代人类成纤维细胞中测定尼达尼布对抑制PDGF诱导的成纤维细胞增殖的影响。简言之，成纤维细胞以2,500个细胞/孔接种于具有1％Pen/Strep的10％FBS F12/DMEM培养基的96孔扁平透明底部法尔康培养盘中。这些细胞静置于37度培育箱(5％CO

表1.尼达尼布和暴露持续时间对PDGF诱导的成纤维细胞分化的影响.

表1的结果展示尼达尼布在抑制PDGF诱导的成纤维细胞增殖方面为剂量反应性的。数据还展示，约3nM(约1.6ng/mL)的五十百分比抑制性浓度(IC50)的此活性需要仅短期尼达尼布暴露。

XRPD分析是在PANalytical X'pert pro上进行，在3与35°2θ之间扫描样品。轻轻地挤压材料且装载于以开普顿(Kapton)或迈勒(Mylar)聚合物膜支撑样品的多孔盘上。随后，将多孔板置放于绕射仪中且使用40kV/40mA发生器设置，使用在透射图谱(步长0.0130°2θ)下运行的Cu K辐射(

偏光显微术(PLM)。使用装备有Motic相机和影像撷取软件(Motic Images Plus2.0)的Olympus BX50偏光显微镜测定结晶的存在(双折射率)。除非另外陈述，否则使用20×物镜记录所有影像。

热解重量分析(TGA)。称取约5mg材料置于敞口铝盘中且装载于同步热解重量/差热分析仪(TG/DTA)中且在室温下保持。随后以10℃/min的速率将样品自20℃加热至300℃，在此期间，记录样品重量变化和任何示差热事件(DTA)。使用流动速率为300cm

差示扫描热测量定法(DSC)。称取约5mg材料置于DSC铝盘中且用刺穿型铝盖非密闭地密封。随后将样品盘装入Seiko DSC6200(装备有冷却器)中，冷却且保持在20℃下。获得稳定的热流反应后，以10℃/min的扫描速率将样品和参考物加热至275℃且监测所产生的热流反应。使用流动速率为50cm

在Bruker ALPHA P光谱仪上进行红外光谱分析(IR)。将足够材料置放于光谱仪的培养盘中央上且使用以下参数获得光谱：解析：4cm-1；背景扫描时间：16次扫描；样品扫描时间：16次扫描；数据采集：4000至400cm-1；结果光谱：透射率软件：OPUS型式6

核磁共振(NMR)。在Bruker AVIIIHD光谱仪上进行NMR实验，所述光谱仪装备有在500.12MHz下针对质子操作的DCH低温探针。在氘化DMSO中进行实验且各样本制备呈约10mM浓度。

动态蒸气吸附(DVS)。将大约10mg样品置放于气相吸附天平网状盘中且装载于Surface Measurement Systems的DVS-1或DVS动态气相吸附天平中。样品以10％增量经历自40-90％相对湿度(RH)的渐变概况，在各步骤中，在25℃下保持样品直至获得稳定重量(dm/dt 0.004％，最小步长30分钟，最大步长500分钟)。吸附循环完成后，使用相同程序将样品干燥至0％RH，且随后使用第二吸附循环恢复至40％RH。进行两个循环。绘制吸附/解吸附循环期间的重量变化，从而测定样品的吸湿性质。随后对所保留的任何固体进行XRPD分析。

高效液相色谱-紫外线检测(HPLC-UV)：仪器：Dionex最终3000；柱：Acquity CSHC18 100mm×2.1mm 1.7μm；柱温度：50℃；自动取样器温度：环境；UV波长：210nm；注射体积：4μL；流动速率：0.6mL/min；流动相A：0.1％甲酸/水；流动相B：0.1％甲酸/乙腈。HPLC方法使用表2中的梯度。

表2.梯度程序：

质谱：仪器：LCQ Ion Trap质谱仪使用Agilent 1100；柱：ACE Excel 3C18，3.0μm，75mm×4.6mm；流动相A：0.1％甲酸/去离子水；流动相B：0.1％甲酸/乙腈；稀释剂：乙腈:水50:50；流动速率：1.0mL/min；运行时间：20分钟；柱温度：30℃；注射体积：10μL；PDA范围：190-400nm；扫描：+ve 100.0-2000.0m/z，-ve 100.0-2000.0m/z。MS方法使用表3中的梯度。

表3.梯度程序：

初次特征：尼达尼布通过XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS、NMR、UPLC和HPLC-MS表征。

使用UV计量三倍滴定，使用甲醇作为共溶剂进行pka测量，且还通过三倍滴定，使用甲醇作为共溶剂进行pH计量技术。

溶剂溶解度：将约10mg尼达尼布称取至24小瓶中且添加已知体积的适当溶剂等分试样(50μL)直至观测到溶解或添加100体积溶剂。在各次添加之间，针对溶解对混合物进行检查且如果无明显溶解，那么将混合物加热至约40℃并再次检查。使材料溶解的样品静置至蒸发。通过XRPD分析由蒸发样品产生的任何固体以便评定多晶形式。

在溶剂溶解度筛检期间使用的溶剂系统以及对应ICH类别详述于表4中。

表4-针对溶解度筛选选择的溶剂

一级盐筛选。为盐筛选选择表中所示的17种相对离子，还筛选吡非尼酮和仅尼达尼布的对照实验。为盐筛选选择表中所示的溶剂系统。对于磺酸MEK，使用甲醇代替，且使用丙酮:水50:50(v/v)代替IPA:水以避免任何潜在的遗传毒性杂质。大约40mg尼达尼布在300μL溶剂中浆化且与1.05当量的酸混合，在200-300μL指定溶剂中溶解/浆化。如果酸在所选溶剂中不可溶，那么使用浆液。如果酸为液体，那么将其添加至来自指定溶剂中的储备溶液的API浆液中。在环境与40℃之间在4小时循环中使API/相对离子/溶剂的混合物温度循环大约3天。分离任何存在的固体且使其在环境条件下干燥大约30分钟，之后通过XRPD进行分析。在获得溶液的情况下，使其蒸发以获得固体材料。通过XRPD、TG/DTA、NMR分析产生足够材料的每种潜在盐且储存于40℃/75％RH下大约72小时，随后通过XRPD再分析。

表5-针对盐筛选选择的相对离子

表6-针对盐筛选选择的溶剂系统

初始特征。所接收的材料(批料：FM341441402 5g)表征，观测到以下结果：XRPD分析展示尼达尼布结晶且将称为图谱1；PLM分析展示各种尺寸的双折射板状粒子；TGA展示在大约25-120℃之间损失1.41％。此质量损失可能为未结合溶剂损失的结果。DTA迹线展示大约254℃开始的单一吸热，可能归因于熔融；DSC分析展示大约253℃开始的单一吸热，指示图谱1为纯形式，观测到单一熔融事件；DVS分析展示尼达尼布略微吸湿性与在90％RH下大约1.7％质量吸收。动力学未展示再结晶迹象，但在第二循环中，注意到天平更吵闹。DVS后，发现材料保持图谱1，大约12.7°2θ观测到额外峰值，一般还观测到峰更陡；1H NMR光谱分析对应于尼达尼布结构；HPLC平均纯度测量为99.9％；且使用与539.636Da的预期质量一致的阳性离子化图谱，LC-MS分析测量为540.3m/z([M+H]+)。

溶剂溶解度筛检。溶剂溶解度筛检的结果展示于表7中。24个溶剂系统中有2个观测到≥17mg/mL的溶解度。大部分实验展示溶解度小于10mg/mL且大部分经分离的固体产生游离碱的图谱1。还产生游离碱的两个新图谱。自DCM和THF观测到图谱2且自DMA观测到图谱3。

表7.溶解度筛检结果.

一级盐筛选。一级盐筛检结果展示于表8中。17个测试的相对离子中的15个观测到潜在盐。针对吡非尼酮实验获得尼达尼布游离碱图谱，其指示盐或共晶体形成不成功。

表8.一级盐筛检结果

潜在盐储存于40℃/75％RH下大约3天且通过XRPD进行分析，结果概述表9。

表9.图谱稳定性筛检

二级HCl盐筛检：

XRPD分析展示HCl盐的图谱1似乎在温度循环72小时之后成功地按比例增加且在额外温度循环24小时的情况下在丙酮中再浆化。产生的图谱与一级盐筛检中产生的图谱1材料相比含有更少峰。[此处是否可能为结论？]一级筛检的混合物中的另一形式似乎在5g标度上制备HCl盐时产生。

第一浆液后绕射图展示存在游离碱。在72小时之后归因于循环期间发生的溶剂蒸发材料再浆化且因此确保盐形成完成。在偏光下观测到不具有明确确定的形态的双折射率PLM分析粒子。TGA展示大约25-60℃之间的4.41％重量损失(可能归因于水自单水合物损失加上一些可能的表面结合水分损失)和大约175-250℃之间的4.03％进一步损失(可能与降解相关)。DTA展示大约50℃起始的吸热，183℃和273℃分别与质量和降解的这些损失相关。材料可能为单水合物。在一级筛检中，初始重量损失仅为2.3％且进一步损失为0.7％，在一级筛检中未观测到大约183℃的吸热。

DVS分析展示输入材料含有大约5.4％(可能水)，展示在第一循环在90％RH下自输入材料吸收大约2.2％，展示HCl盐为吸湿性的-低于10％RH的大约4％水损失支持材料为单水合物的想法。样品在第二吸附步骤再水合，同时还吸收似乎为其他表面结合水的物质。在分析期间未观测到再结晶迹象。DVS后XRPD分析展示HCl盐保持不变。

NMR分析展示盐与一级筛检一致，观测到0.04当量丙酮且相比于游离碱和较宽水峰观测到峰转变，指示盐形成。

相对离子内含物CAD分析测量1.35当量的氯离子。此指示材料为单盐。水合形式略微提高检测到的氯离子的回收％。

FT-IR似乎与结构一致。在40℃/75％RH、80℃和环境光下7天稳定性测试展示盐保持图谱1。材料对于储存一周时温度和湿度变化来说为物理上稳定的。这些材料的纯度保持不变，如表10中所示。

表10-HCl盐的稳定性测试的纯度结果

表11展示歧化/水合实验的测量到的pH值。观测到丙酮:水样品在24小时之后为溶液，于水中的歧化样品观测到大部分溶解，产生略微混浊溶液。归因于高水溶性和丙酮/水混合物，关于盐的水合或歧化，无XRPD数据可汇编。

表11-歧化/水合研究的测量到的pH值

二级磷酸盐筛检：

磷酸盐按比例增加的尝试似乎在24小时热循环之后产生大部分游离碱材料。浆化72小时产生含有游离碱的图谱和未知图谱。在热循环后观测到一些溶剂蒸发。材料在更多溶剂中再浆化另外24小时，因为缺乏图谱2再生可能为溶解度问题。图谱2未产生且在所产生的绕射图中游离碱的一些峰仍可见。添加另外0.5当量酸以确保完全盐形成且因此消除游离碱的存在。图谱2不再生。在4、5和6°2θ下观测到额外峰，其不可归因于游离碱。所获得的材料指定为图谱3。

通过在偏光下观测到具有双折射率的PLM观测到小聚结粒子。

TGA展示大约25-60℃之间的1.26％损失，可能归因于未结合溶剂，大约60-200℃之间的2.70％损失，可能归因于结合溶剂。图谱3可能地为水合形式。观测到大约32℃开始的吸热(与第一重量损失相关)，在降解后观测到多个事件。

DVS分析展示输入材料含有大约4.1％可能水，展示在90％RH下自输入材料吸收另外大约10.6％，展示磷酸盐为吸湿性的。在分析期间未观测到再结晶迹象。DVS后XRPD分析展示磷酸盐产生类似图谱，但结晶度降低。

1H NMR分析展示盐与一级筛检一致，观测到0.7当量丙酮，通过相比于游离碱的峰转变展示盐形成。31P NMR分析展示盐为双-磷酸盐。

FT-IR似乎与结构一致。

XRPD分析展示磷酸盐在80℃和环境条件下储存之后保持图谱3。当储存于40℃/75％RH-图谱4下时产生新不良结晶图谱。提及这些材料的纯度分析(表展示在40℃/75％RH和环境下略微降低和在80℃下略微较大降低)，但未提及纯度任何显著降低。

表12-磷酸盐的稳定性测试的纯度结果

表展示歧化/水合实验的测量到的pH值。观测到0.3和0.6aw样品大部分溶解，在24小时之后产生略微混浊溶液，且观测到0.9和1aw为稀浆液。

表13-歧化/水合研究的测量到的pH值

二级HBr盐筛检：

XRPD分析展示HBr盐的图谱1似乎在温度循环72小时之后成功地按比例增加。

PLM分析展示在偏光下观测到不具有明确确定的形态的双折射率粒子。

TGA展示大约25-180℃之间的0.1％重量损失，可能归因于未结合丙酮的损失。DTA展示大约263℃开始的吸热，归因于熔融。在一级筛检中，观测到0.81％的初始重量损失，一级筛检样品不在真空下干燥。

DSC分析展示大约260℃开始的吸热，归因于熔融。

DVS分析展示输入材料含有大约1.0％(可能水)，其中在90％RH下在第一循环观测到自输入材料吸收大约4.5％，展示HCl盐为吸湿性的。在分析期间未观测到再结晶迹象。DVS后XRPD分析展示HBr盐保持不变。

NMR分析展示盐与一级筛检一致。在样品中观测到约0.04当量丙酮。相比于游离碱以及较宽水峰观测到峰转变，两者都指示盐形成。

相对离子内含物的CAD分析测量溴离子的当量。

FT-IR似乎与结构一致。

7天稳定性测试展示盐在80℃和环境光下保持图谱1且在40℃/75％RH下为图谱1和4的混合物。这些材料的纯度保持不变(如表中所示)，与储存于环境光下的样品隔开，其中观测到0.5％纯度降低。

表14-HBr盐的稳定性测试的纯度结果

表展示歧化/水合实验的测量到的pH值。盐仅在0.3aw下保持图谱1。新图谱6和7可能归因于产生的高水活性条件而水合。

表15-歧化/水合研究的测量到的pH值

HCl和磷酸盐于水中的溶解度评定。在将1.8mL去离子水添加至20mg盐之后观测到HCl盐的溶解；提供大约11mg/mL溶解度。关于pH测量结果参见表，随时间推移观测到pH值保持相当恒定。在添加2mL水之后未观测到磷酸盐的溶解；提供<10mg/mL溶解度。在大约6小时和18小时搅动之后，重新测量pH。HCl样品保持为溶液且磷酸盐为浆液。

表16-HCl盐溶解度评定的pH测量结果

一级筛检样品的水溶解度测量。水溶解度测量结果展示于表17中。

表17-水溶解度测量

水pH滴定法。在冷却后2mg/mL尼达尼布浆液HCl样品的pH测量为4.76，通过HPLC经过滤的样品的浓度测量为1.7mg/mL。

对于在1.7mg/mL尼达尼布下制备的HCl盐溶液，在过滤之前的pH为4.75且过滤后为4.88。

调节pH的结果展示于表中。在1周之后，观测到样品保持透明。

表18-水pH滴定法结果

表展示HBr水滴定法的0.5mg/mL结果且表展示使用5g批料的HCl水滴定法。在1周之后观测到两种样品都保持呈溶液形式。

表19-HBr盐的水pH滴定法结果

表20-HCl盐(5g批料)的水pH滴定法结果

柠檬酸盐缓冲剂调配物。使HCl盐溶解于浓度为约1.7mg/mL(尼达尼布)的pH 4.75柠檬酸盐缓冲剂中的尝试是不成功的。当将等分试样盐添加至缓冲剂中(在搅拌下)时，在环境温度下搅拌30分钟之后未观测到全部溶解。

使HBr和HCl盐溶解于大约0.5mg/mL(尼达尼布)的pH 4.8缓冲剂中的尝试还是不成功的。pH测量展示于表21中。

表21-0.5mg/mL柠檬酸盐缓冲剂实验的pH测量结果

0.5mg/mL溶解度评定。表22展示经过滤和未经过滤的实验的结果。相比于未经过滤的样品，HBr盐针对经过滤的样品产生94％浓度，且对于HCl盐为99％。结果展示不可溶的组分为可能未反应的游离碱，其似乎具有与盐相比更低的水溶解度。

表22-0.5mg/mL实验结果

所接收到的尼达尼布游离碱发现结晶，大约253℃熔融且通过HPLC具有99.9％纯度的略微吸湿性。对于24个溶剂系统中的2个，尼达尼布游离碱的溶解度发现为≥17mg/mL，其中大部分测试的溶剂系统展示低溶解度。

一级筛检中测试的17个相对离子中的15个，盐形成为成功的。自一级筛检中产生的成功盐，图谱1HCl盐在500mg标度上在丙酮中按比例增加。然而，随着采集额外数据，显而易见图谱1可能为两种形式的混合物。两种形式中的第一种在HCl盐的初始按比例增加中产生且发现为单水合物。当材料按比例增加以产生5g HCl盐时，产生两种形式中的第二种。发现此材料为基于热数据的潜在无水形式。不能够制备磷酸盐的图谱2，然而实际上产生图谱3双-磷酸盐且表征。HBr盐的图谱1在500mg标度上成功地再生。归因于与磷酸盐相比更有利的热性质、明显更低的吸湿性且在稳定性测试下保持不变，HCl盐的单水合形式发现与磷酸盐相比更可显影。一般来说，主要归因于更低吸湿性，发现HBr盐图谱1相比于磷酸盐更可显影，但归因于更优选稳定性，发现HCl盐的单水合形式与HBr盐相比更可显影。尝试产生图谱1HCl盐还在5g标度上制备，然而，此产生潜在无水材料。与HCl盐的多形现象研究一起，建议的其他工作将包括更潜在适合的盐上的全部特征以便定位具有所需水溶解度和柠檬酸盐缓冲剂稳定性的其他适合的盐。进一步分析可考虑的潜在盐为反丁烯二酸盐图谱1、酒石酸盐图谱1和柠檬酸盐图谱1。三种尼达尼布盐形式的概述描述于以下表23中。

表23.起初所选尼达尼布盐概述

已测试在25℃/60％RH和40℃/75％RH下尼达尼布HBr和尼达尼布HCl盐的固态和化学稳定性直至6个月。测试HCl盐的图谱1和HBr盐的图谱1。表24和表25概述HCl和HBr盐形式两者的总杂质(通过HPLC)、多晶形式(通过X射线粉末绕射)和在适用情况下重量损失(通过TGA/DSC)。两种盐形式展示直至6个月在两种储存条件下全部杂质的可忽略的改变。尽管HCl盐形式在两种储存条件下保持为图谱1直至6个月，储存于40℃/75％RH条件下的HBr盐缓慢转化成图谱4。储存于25℃/60％RH条件下的两种盐形式的多晶形式不存在变化。

表24.在25℃/60％RH下尼达尼布HBr和尼达尼布HCl盐形式的稳定性

表25.在40℃/75％RH下尼达尼布HBr和尼达尼布HCl盐形式的稳定性

在实验室标度(约25g)下在各种条件下进行尼达尼布HBr盐的方法发展以评估方法再现性且使方法优化。表26展示所获得的尼达尼布HBr多晶形式和各自的明显溶解度。在此方法期间，鉴别新多晶形式(图谱X)

表26.各种尼达尼布HBr实验室规模批次的多晶形式

表27提供尼达尼布HBr盐的图谱1、3、4和X的特征峰(2θ和相对峰强度)和尼达尼布HCl盐的图谱1。

表27.尼达尼布盐2θ和相对峰强度

通过UV/vis分光亮度法测定在各种pH值下的图谱4和图谱X的溶解度。将过量图谱4和图谱X HBr盐添加至蒸馏水中，在高速下涡旋且通过添加1N HCl或1N NaOH将pH调整至目标值。测试溶液在磁性搅拌器上混合超过48小时，随后通过0.22μm尼龙膜针筒过滤器过滤且通过390nm处的uv/vis分光亮度法分析。表28展示图谱4和图谱X随pH变化的溶解度。两种多晶形式的溶解度随着pH提高而降低。两种多晶形式具有类似溶解度特征。

表28.尼达尼布HBr盐图谱4和图谱X的pH-溶解度

通过将过量尼达尼布HBr添加至蒸馏水中，在高速涡旋下且保持在5℃下的冷冻机、22℃下的环境室温和40℃下的稳定性腔室中超过48小时来测定尼达尼布HBr图谱4和图谱X的温度-溶解度特征。在此时间段期间，周期性地自储存取出样品、涡旋且返回至储存条件。在培育期结束时，通过0.22μm尼龙膜针筒过滤器过滤测试溶液且通过uv/vis分光亮度法(在390nm处)分析药物浓度。表29概述两种盐形式随温度变化的溶解度。两种多晶形式的溶解度随着温度提高而提高。两种多晶形式具有类似溶解度特征。

表29.尼达尼布HBr图谱4和图谱X的温度-溶解度

盐尼达尼布碱成为尼达尼布氢溴酸盐(XRPD图谱4)的方法如下。所列出的体积可按比例调整。向烧瓶中装入(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-侧氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(10g，18.53mmol)。在20℃下，在烧瓶中装入丙酮(90ml，9vol)和水(40ml，4vol)且搅拌混合物(200rpm)。在乙二醇浴中将混合物加热至50℃。一次添加全量HBr(48％水溶液，2.2ml，19.31mmol)。将溶液过滤至第二烧瓶中且以1℃/min的速率冷却至约33℃，在此期间缓慢添加约5％XRPD图谱4晶种。在约33℃下，添加其余晶种且再维持温度1小时。随后使混合物在3小时内以线性冷却形式自约33℃冷却至0℃。随后在0℃下搅拌混合物1小时。在烧结漏斗上过滤分离固体。经分离的固体用丙酮(2×20ml，2×2vol)洗涤，随后真空干燥5分钟。在真空烘箱中干燥固体隔夜(40℃，16-18小时)，得到尼达尼布氢溴酸盐，XRPD图谱4。

盐尼达尼布碱成为尼达尼布氢溴酸盐(XRPD图谱X)的方法如下。所列出的体积可按比例调整。向烧瓶中装入(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-侧氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(10g，18.53mmol)。在20℃下，在烧瓶中装入丙酮(90ml，9vol)和水(40ml，4vol)且搅拌混合物(200rpm)。在乙二醇浴中将混合物加热至50℃。一次添加全量HBr(48％水溶液，2.2ml，19.31mmol)。将溶液过滤至第二烧瓶中且以1℃/min的速率冷却至约33℃，在此期间缓慢添加约5％XRPD图谱X晶种。在约33℃下，添加其余晶种且再维持温度1小时。随后使混合物在3小时内以线性冷却形式自约33℃冷却至0℃。随后在0℃下搅拌混合物1小时。在烧结漏斗上过滤分离固体。经分离的固体用丙酮(2×20ml，2×2vol)洗涤，随后真空干燥5分钟。在真空烘箱中干燥固体隔夜(40℃，16-18小时)，得到尼达尼布氢溴酸盐，XRPD图谱X。

表30.例示性尼达尼布调配物

a.尼达尼布盐为本文所描述的任何盐形式。值以毫克/毫升尼达尼布计

b.还含有12.5mg/mL吡非尼酮

实例5.尼达尼布液体调配物

这些研究的目标为确定调配具有以下需求的用于雾化的独立尼达尼布乙磺酸盐调配物和固定剂量尼达尼布乙磺酸盐/吡非尼酮组合调配物的可行性：

-在室温下足够的长期稳定性和存放期(≥2年

-适合于经口吸入：

○包含至少30mM渗透离子(氯离子或溴离子)的可接受的口味

○调配至50mOsm/kg-600mOsm/kg范围内的重量摩尔渗透浓度

○pH 3-7.0

进行独立尼达尼布乙磺酸盐和与吡非尼酮的组合的调配物筛选。常用离子性重量摩尔渗透浓度调节剂包括氯化钠、柠檬酸钠，氯化镁评估为赋形剂。另外，还测试甘露醇和丙二醇，其为离子性重量摩尔渗透浓度调节剂。

使尼达尼布乙磺酸盐溶解于水中直至1.5mg/mL或3.0mg/mL浓度，向其中添加其他赋形剂。如果不立即沉淀，那么所得溶液填充至透明I型玻璃瓶中且用内衬有橡胶塞和铝钳口盖的特富龙(Teflon)密封。测试溶液储存于暗处环境室内条件下。在24小时内周期性地评定和其后周期性地评定视觉外观。表31概述初始调配物筛选结果。

表31.尼达尼布乙磺酸盐与吡非尼酮和各种重量摩尔渗透浓度调节剂的兼容性评定

NT：未测试；b.RT：室温

调配物筛选研究的关键发现：尼达尼布乙磺酸盐与柠檬酸钠不兼容，因为尼达尼布乙磺酸盐在添加柠檬酸钠之后立即沉淀(调配物101-01-07-03)。尼达尼布乙磺酸盐与60mM或高于60mM的氯化钠不兼容，因为尼达尼布乙磺酸盐在添加氯化钠之后不久沉淀(调配物10-01、10-02和08-04)。尼达尼布乙磺酸盐可与30mM的氯化钠兼容，因为含有此浓度NaCl的两个调配物未沉淀(甚至在4个月之后)且那些沉淀并非在添加NaCl之后立即发生。调配物101-01-12-01和101-01-14-01都是含有非离子性赋形剂的尼达尼布乙磺酸盐/吡非尼酮组合调配物，其都保持为透明黄色溶液，未沉淀(在溶液中保持至少4个月)。

在16个筛选调配物中，仅两个都含有尼达尼布乙磺酸盐和吡非尼酮的调配物物理上稳定。在进行此研究时，其起初不为透明的，因为：(1)独立尼达尼布乙磺酸盐调配物(101-01-11-04和101-01-13-05)沉淀，而组合尼达尼布乙磺酸盐/吡非尼酮调配物101-01-12-01和101-01-14-01(其具有与相应独立尼达尼布乙磺酸盐调配物类似的组成)保持稳定，和(2)因为并非所有尼达尼布乙磺酸盐/吡非尼酮组合调配物都是稳定的(例如101-01-08-03)。

因此，进行三层药物-赋形剂兼容性研究以获知尼达尼布乙磺酸盐与各种赋形剂的兼容性：层1：尼达尼布乙磺酸盐与一种赋形剂(尼达尼布乙磺酸盐+赋形剂)的兼容性。层2：尼达尼布乙磺酸盐和吡非尼酮与一种赋形剂(尼达尼布乙磺酸盐+吡非尼酮+赋形剂)的兼容性。层3：30mM NaCl中独立尼达尼布乙磺酸盐或与吡非尼酮的组合与一种其他重量摩尔渗透浓度调节剂(尼达尼布乙磺酸盐+30mM NaCl+赋形剂或尼达尼布乙磺酸盐+吡非尼酮+30mM NaCl+赋形剂)的兼容性

层1：尼达尼布乙磺酸盐-赋形剂兼容性研究。除所提及之处外，所有测试溶液用1.5mg/mL尼达尼布乙磺酸盐调配。赋形剂的浓度展示于表32中。测试溶液101-01-16-00通过0.22微米PVDF过滤器过滤，所有其他调配物不经过滤。测试溶液填充至10mL透明I型玻璃瓶中且用内衬有橡胶塞和铝钳口盖的特富龙密封。

表32.尼达尼布乙磺酸盐与NaCl、MgCl

关键发现：尼达尼布乙磺酸盐对照物溶液101-01-05-01在透明硼硅酸盐玻璃瓶中沉淀。首先在玻璃瓶壁上观测到沉淀，指示尼达尼布乙磺酸盐不与透明硼硅酸盐玻璃瓶相容。通过0.22μm pvdf过滤器过滤的尼达尼布乙磺酸盐对照物溶液101-01-05-01立即过滤沉淀，形成乳白色黄绿色悬浮液。此展示尼达尼布乙磺酸盐不与PVDF膜过滤器相容。含有吡非尼酮的尼达尼布乙磺酸盐溶液(101-01-15-08和-09)在室温下保持呈溶液形式直至4个月，再次确证吡非尼酮对尼达尼布乙磺酸盐具有稳定化作用。甘露醇和在一定程度上丙二醇和乙醇还对尼达尼布乙磺酸盐具有稳定化作用。

层2：尼达尼布-吡非尼酮-赋形剂兼容性研究。除所提及之处外，所有调配物用1.5mg/mL尼达尼布乙磺酸盐和12.5mg/mL吡非尼酮调配。所使用的赋形剂的浓度展示于表33中。除了通过0.22微米PVDF过滤器过滤的调配物101-01-16-02之外，所有其他调配物都未经过滤。所有调配物都储存于10mL用内衬有橡胶塞和铝钳口盖的特富龙密封的透明I型玻璃瓶中。

表33.三组分溶液中尼达尼布乙磺酸盐、吡非尼酮和赋形剂的兼容性

关键发现：尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮对照物溶液101-01-16-01不含沉淀物直至4个月，确证吡非尼酮对尼达尼布乙磺酸盐水溶液具有稳定化作用。即使在吡非尼酮存在下，尼达尼布乙磺酸盐与PVDF过滤器(101-01-16-02)不兼容，确证层1测试中得到的观测结果。甘露醇、丙二醇和乙醇不会不利地影响尼达尼布稳定性(101-01-16-06直至-08)。

层3：评定尼达尼布乙磺酸盐和尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮对照物与氯化钠和第二赋形剂的兼容性。具体来说，在30 mM的最小浓度(以为呼吸道提供足够的渗透离子浓度，从而获得可接受的耐受性)下评估尼达尼布乙磺酸盐和尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮与30 mM氯化钠和其他赋形剂的兼容性。第二赋形剂(甘露醇、丙二醇、乙醇)用于将重量摩尔渗透浓度调整至可接受范围(200-400 mOsm/kg)。测试1.5 mg/mL尼达尼布乙磺酸盐和在适用情况下12.5 mg/mL吡非尼酮。测试溶液填充至具有内衬有橡胶塞和铝钳口盖的特富龙的10 mL透明I型玻璃瓶中且避光储存于环境室内条件下。结果展示于表34中。

表34. 30mM NaCl中尼达尼布乙磺酸盐(1.5mg/mL)和尼达尼布乙磺酸盐(1.5mg/mL)加吡非尼酮(12.5mg/mL)与第二赋形剂的兼容性

关键发现：尼达尼布乙磺酸盐本身在30mM NaCl中不稳定(101-01-17-02直至-06)。与丙二醇或乙醇组合的吡非尼酮、吡非尼酮可使30mM氯化钠溶液中调配的尼达尼布乙磺酸盐稳定化(101-01-17-07和-08)。

尼达尼布乙磺酸盐与容器系统和膜过滤器的类型的兼容性：此研究的目标为测定低密度聚乙烯(LDPE)小瓶和尼龙过滤器用于独立尼达尼布乙磺酸盐和尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮组合调配物的适用性。所使用的测试溶液的组成、过滤法和容器的类型于表35中列出。测试样品储存于环境室内条件下且周期性地检查沉淀或结晶。

表35.尼达尼布乙磺酸盐溶液与尼龙过滤器和LDPE小瓶的兼容性评定

关键发现：透明硼硅酸盐玻璃瓶不适合于与尼达尼布乙磺酸盐一起使用，即使在0.5mg/mL的低尼达尼布乙磺酸盐浓度下(101-01-23-03和-04)。LDPE小瓶适合于与尼达尼布乙磺酸盐和含尼达尼布乙磺酸盐的1.5％丙二醇溶液一起使用(101-01-24-05和-05、101-01-27-02和-03)。在吡非尼酮不存在下，尼达尼布乙磺酸盐与NaCl(在30mM下)不兼容，与所使用的容器类型和过滤材料无关(101-01-21-01直至-04、101-21-05和-06、101-01-27-03)。与丙二醇组合的吡非尼酮使30mM NaCl溶液中的尼达尼布乙磺酸盐稳定化。此调配物可填充在玻璃和塑料小瓶中(101-01-22-01直至-04)。

HBr和HCl盐-过滤器兼容性研究：进行此研究以评定HBr和HCl盐与各种膜过滤器的兼容性。使尼达尼布盐溶解于3％PG溶液中，随后通过0.22μm尼龙、聚酯、聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏二氟乙烯(PVDF)中的任一者的膜过滤器过滤至透明硼硅酸盐玻璃瓶中。玻璃瓶储存于环境室内条件下且周期性地检验视觉外观。表36展示在不同时间点测试样品的视觉外观。通过尼龙过滤器过滤的HCl样品和通过尼龙和PTFE过滤器过滤的尼达尼布HBr展现外观无变化直至1个月。通过PES过滤的HCl和HBr样品在环境室内条件下2周之后展示轻微沉淀。通过PVDF过滤器过滤的两种盐的样品在过滤之后不久沉淀，其中HCl盐沉淀更严重。

表36.在环境室内条件下的HCl和HBr盐-过滤器兼容性

关键发现：HBr和HCl盐两者都与尼龙过滤器相容，HBr盐还与PTFE过滤器相容。当储存于玻璃瓶中时，所有其他测试过滤器与HBr和HCl盐溶液具有有限兼容性(PES)或无兼容性。

调配物筛选和兼容性研究概述：尼达尼布乙磺酸盐无法用NaCl(或MgCl

尼达尼布乙磺酸盐独立调配物：对于用于吸入的独立尼达尼布乙磺酸盐调配物，调配1.875mg/mL尼达尼布乙磺酸盐的溶液、1.875％丙二醇溶液且已封装于LDPE小瓶中以便长期储存。在使用点，此调配物可与标准生理盐水溶液以4:1比率混合。在其他应用中，此混合物可在约1:10至约10:1范围内。掺合调配物具有1.5mg/mL尼达尼布乙磺酸盐、1.5％丙二醇和30mM NaCl。此掺合调配物的重量摩尔渗透浓度在200-350mOsm/kg范围内且pH在3-7范围内。采取此调配物途径以确保在使用点(1)尼达尼布乙磺酸盐溶液具有足够储存存放期，和(2)在与标准生理盐水溶液混合后，掺合调配物具有足够耐受性(自可接受的pH和重量摩尔渗透浓度视角)且可在一至两小时时间框内使用。

所提出的尼达尼布乙磺酸盐预混合溶液和掺合溶液的组成在表37中列出。

表37.预混合尼达尼布乙磺酸盐溶液的组成和掺合尼达尼布乙磺酸盐调配物和特性

或者，尼达尼布盐可调配于即用型调配物中，其中丙二醇在额外渗透离子不存在下提供足够重量摩尔渗透浓度。然而，在渗透离子添加不存在下耐受性受到限制。这类调配物描述于表38中且已用于动物实验中。

表38.即用型尼达尼布盐调配物的组成

尼达尼布盐加吡非尼酮组合调配物：基于上文所概述的调配物筛选和尼达尼布乙磺酸盐兼容性研究的结果，可调配具有可接受的存放期的即用型尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮组合调配物。基于其调配物组成和预期pH和重量摩尔渗透浓度，此即用型组合调配物对于吸入来说为可耐受的。尼达尼布乙磺酸盐加吡非尼酮的所提出的即用型组合调配物的组成和关键属性展示于表39中。

表39.即用型尼达尼布乙磺酸盐组合调配物的组成

表39描述两种即用型调配物。组合形成含有渗透离子(在此情况下氯离子，由NaCl提供)，而单一药剂尼达尼布调配物不含有渗透离子。耐受性需要渗透离子。因此，尽管单一药剂尼达尼布调配物在渗透离子不存在下为稳定的，其不具有良好耐受性。

表40.预混合尼达尼布乙磺酸盐调配物和即用型尼达尼布乙磺酸盐/吡非尼酮组合调配物的稳定性

表41.具有生理盐水溶液的掺合尼达尼布乙磺酸盐调配物的稳定性

在使用点已评定调配用于与生理盐水溶液掺合的尼达尼布乙磺酸盐调配物的可行性。在环境室温和加速储存条件(40℃/75％RH)下预混合尼达尼布调配物稳定至少三个月。尼达尼布乙磺酸盐调配物与生理盐水的掺合溶液稳定以供使用至少四个小时。

即用型组合调配物和吡非尼酮(不掺合)在环境室温和加速储存条件下稳定至少三个月。

上述结果展现尼达尼布乙磺酸盐适合于调配为即用型形式的吸入溶液或用于在使用点与生理盐水溶液掺合。

表42.即用型尼达尼布HBr、尼达尼布HCl和尼达尼布乙磺酸盐调配物的可行性评定

尼达尼布HBr或尼达尼布HCl在30mM或更高浓度下都不与NaCl相容。尼达尼布HCl本身不与10mM NaCl兼容，但当用甘氨酸或赖氨酸/N-乙酰半胱氨酸缓冲剂调配时变得可相容，甘氨酸和赖氨酸/N-乙酰半胱氨酸可在NaCl存在下充当稳定剂以使尼达尼布HCl稳定化。不形成白色沉淀物的含有1.5mg/mL尼达尼布HBr和尼达尼布HCl的所有调配物起初具有于6个月内形成的透明晶体，指示尼达尼布HBr和尼达尼布HCl在1.5mg/mL浓度下饱和。

基于上述发现，进行进一步研究以使尼达尼布HBr和尼达尼布HCl优化以便于长期稳定性。赋形剂考虑为PG作为重量摩尔渗透浓度调节剂和反丁烯二酸、甘氨酸、Tris、顺丁烯二酸、苹果酸、HCl和NaOH作为pH缓冲剂。归因于其对尼达尼布HBr和尼达尼布HCl的稳定性的作用，不包括NaCl。这些调配物可在使用点与生理盐水溶液掺合以实现最优耐受性。

如上文所指出，重量摩尔渗透浓度调节剂由选自以下群组的一或多个类别的赋形剂构成：糖、醇、无机盐、氨基酸和酸/碱以及其组合。单独地，糖可选自(但不限于)：葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、海藻糖和木糖。醇包括(但不限于)：赤藻糖醇、丙三醇、肌醇、麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、丙二醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇、丙二醇。无机盐可包括(但不限于)：乙酸钠、溴化钠、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碘化钾、氯化钾、溴化钾、氯化镁、氯化钙。氨基酸包括(但不限于)：精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸和脯氨酸。最终，酸和碱可包括(但不限于)：硼酸、乙酸、溴化氢、氯化氢、硫酸、硝酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。

表43.尼达尼布HBr和尼达尼布HCl的调配发展/优化和长期稳定性评定

表44.所选尼达尼布HBr和尼达尼布HCl调配物的稳定性

处于或高于1.44mg/mL的尼达尼布HBr和HCl浓度随时间推移形成针头样晶体。在50℃下加热沉淀样品使晶体再溶解，指示归因于过度饱和的沉淀和尼达尼布HBr或尼达尼布HCl的再结晶。用处于或低于1.38mg/mL的尼达尼布HBr或尼达尼布HCl浓度制备的调配物不展示再结晶，表明1.38mg/mL为高于浓度限制。

尼达尼布HBr和尼达尼布HCl(如尼达尼布乙磺酸盐)与PG、甘氨酸、吡非尼酮和水相容。此外，尼达尼布HBr和尼达尼布HCl还与甘氨酸、赖氨酸/N-乙酰半胱氨酸、顺丁烯二酸盐、甘露醇和Tris相容。尼达尼布HBr和尼达尼布HCl与柠檬酸、反丁烯二酸不兼容，且与苹果酸(pH依赖性)具有有限兼容性。另一方面，甘氨酸本身在环境室温下在2周内形成白色絮凝，通过尼达尼布HBr和尼达尼布HCl稳定化。在含有测试的尼达尼布HBr和尼达尼布HCl的调配物中直至约2个月，甘氨酸不会形成絮凝。

尽管上文所列的大部分调配物适合于直接雾化(pH 3-8，重量摩尔渗透浓度150-500)，归因于不存在或低浓度的渗透离子(Cl-或Br-)，在某些患者中发现呼吸道刺激。为了实现最优呼吸道耐受性，同时仍维持可接受的在使用中的稳定性(≥2小时混合后)，如在尼达尼布乙磺酸盐的情况下，尼达尼布HBr和尼达尼布HCl可与生理盐水溶液掺合以产生10mM，更优选30mM且最优选40mM的掺合溶液中的氯化物浓度。表45和46展示具有生理盐水溶液的各种掺合尼达尼布HBr和尼达尼布HCl调配物的特性和在使用中的稳定性。

表45.具有生理盐水溶液的掺合尼达尼布HBr调配物的特性

表46.在不同混合比率下具有生理盐水溶液的尼达尼布HBr掺合溶液的稳定性

具有生理盐水溶液的尼达尼布HBr和尼达尼布HCl的上述掺合调配物具有可接受的pH(3-8)、重量摩尔渗透浓度(150-500mOsm/kg)以作为用于经口吸入的气雾剂递送。展示这些掺合调配物具有足够的在使用中的稳定性(至少2小时且可长达3-4小时)。如果在50℃条件中维持至少12小时，那么掺合调配物可甚至保持更久。

在足够的对照物使用适当的容器的类型、过滤器的类型、缓冲剂的类型和渗透离子的量的情况下，尼达尼布盐可调配为即用型或用于与具有可接受的存放期和在使用中的稳定性的生理盐水溶液掺合。

评定在不同氯化钠浓度下具有氯化钠掺合溶液的尼达尼布乙磺酸盐和具有氯化钠掺合溶液的尼达尼布氢溴酸盐的掺合后稳定性。在15mM甘氨酸盐缓冲剂中在含有3％丙二醇的pH 4.0下调配0.5mg/mL的尼达尼布乙磺酸盐和尼达尼布氢溴酸盐(经计算为游离碱)。以1:1比率将这些溶液与不同浓度的氯化钠溶液掺合以形成0.25mg/mL尼达尼布溶液(表示为游离碱)、7.5mM甘氨酸盐缓冲剂、1.5％丙二醇和0.2％、0.3％或0.4％NaCl。以肉眼检验掺合溶液的视觉外观和沉淀物的存在，所述沉淀物为物理不稳定性的指示剂。稳定性结果概述于以下表47中。

表47.尼达尼布乙磺酸盐/氯化钠和尼达尼布氢溴酸盐/氯化钠掺合物的稳定性

数据展示，尼达尼布乙磺酸盐和尼达尼布氢溴酸盐掺合物两者的溶液稳定性随着NaCl浓度提高而降低。在给定NaCl浓度下，与尼达尼布乙磺酸盐掺合物相比，尼达尼布氢溴酸盐掺合物在溶液中更稳定。超过1小时掺合物稳定性在临床上为重要的以允许对于患者来说足够的时间来进行掺合和施用给定剂量。含有至少0.3％NaCl的雾化给药溶液大部分耐受性良好。尼达尼布氢溴酸盐掺合物符合这些需求的两者。

为了表征和比较经口和吸入施用之后的尼达尼布血浆和肺脏药物动力学，通过经口(管饲；PO)或直接肺脏气雾剂递送(气管内；Penn Century

表48.尼达尼布乙磺酸盐经口和气管内调配物的药物动力学

a.IT：气管内；b.肺脏：整个肺组织匀浆；c.血浆：mcg/mL；肺脏：mcg/克；d.消除半衰期(以分钟计的α-阶段)；e.AUC：曲线下面积0-最后(血浆：mg·小时/L；肺脏：mg·小时/kg)

结果指示，与经口递送的100mg/kg相比，2.5和10mg/kg直接肺脏施用的尼达尼布剂量产生大约5倍和约20倍的肺脏Cmax。结果还展示，与经口递送的100mg/kg相比，2.5和10mg/kg直接肺脏施用的尼达尼布剂量产生大约3倍和约7倍的肺脏AUC。因此，较少的吸入尼达尼布剂量递送相比于较多的经口剂量更优的关键肺脏药物动力学参数。更具体来说，其可计算少约200倍IT尼达尼布将在经口递送之后实现相同肺脏Cmax(12.1mcg/克经口肺脏Cmax除以57.7mcg/克2.5mg/kg IT Cmax＝0.21。0.21乘以2.5mg/kg IT剂量＝0.5mg/kgIT相比于100mg/kg经口)。因为这些肺脏递送的Cmax水平生命期相对较短，吸入产品成功重要的是实例2论证，仅短持续时间尼达尼布峰值水平为尼达尼布活性最大所需。经口当量吸入尼达尼布肺脏Cmax将产生经口当量疗效以使得当量疗效需要较少吸入药物；较少吸入尼达尼布剂量水平实现改良的安全性和耐受性。通过吸入施用改良尼达尼布的安全性和耐受性有效地扩大尼达尼布治疗指数(TI)。

对于全身性暴露量，结果指示2.5mg/kg和10mg/kg吸入尼达尼布产生分别为100mg/kg经口剂量的相等和约5倍的血浆Cmax水平，和分别为100mg/kg经口剂量的约1/9和1/3的血浆AUC。结合在一起，这些结果展示吸入改良肺脏剂量与全身性暴露量减少的前景。因为尼达尼布副作用大部分归因于肠胃性暴露和药物血液水平，在高血液水平不存在下实现高肺脏水平提供以较小副作用改良肺部疗效的潜能。在此研究中，10mg/kg尼达尼布乙磺酸盐导致IT递送动物的呼吸困难。在2.5mg/kg下未观测到此不良作用。

为了表征和比较以固定组合形式施用时吸入尼达尼布和吸入吡非尼酮的血浆和肺脏药物动力学概况，通过直接肺脏气雾剂递送(气管内；Penn Century

表49.固定组合尼达尼布乙磺酸盐和吡非尼酮调配物的吸入药物动力学

a.IT：气管内；b.肺脏：整个肺组织匀浆；c.mcg/mL；d.消除半衰期(以分钟计的α-阶段)；e.AUC：曲线下面积0-最后(血浆：mg·小时/L；肺脏：mg·小时/kg)

结果指示，尼达尼布和吡非尼酮的固定组合可直接共调配和共同施用至动物的肺脏。结果指示，施用产生与尼达尼布相比具有更高肺脏和血浆Cmax的吡非尼酮，其中具有更低消除半衰期的尼达尼布产生较大肺脏AUC。

为了表征和比较不同吸入尼达尼布盐形式的药物动力学概况，通过直接肺脏气雾剂递送(气管内；Penn Century

表50.不同尼达尼布盐形式的吸入药物动力学

a.IT：气管内；b.肺脏：整个肺组织匀浆；c.mcg/mL；d.消除半衰期(以分钟计的α-阶段)；e.AUC：曲线下面积0-最后(血浆：mg·小时/L；肺脏：mg·小时/kg)

结果指示，各盐高效地递送至肺脏且实现类似肺脏和血浆Cmax。尽管血浆半衰期和AUC在盐之间也类似，肺脏半衰期改变(尼达尼布氢氯酸盐和氢溴酸盐的半衰期为约4分钟，但尼达尼布乙磺酸盐为约3分钟)。此变化还有助于肺脏AUC，其中氢氯酸盐和氢溴酸盐形式在约50与60mg·hr/kg之间，而乙磺酸盐为约20mg·hr/kg。尽管尼达尼布疗效似乎为浓度依赖性的，但相比于乙磺酸盐形式，氢氯酸盐和氢溴酸盐的这类长期肺脏半衰期还有助于治疗效果(更长肺脏暴露)。所有盐在这些剂量水平下都是良好耐受的。

表51.人类吸入剂量预测

a.假定吸入67％装载药物(吸入质量)且吸入质量中的78％气雾剂粒子直径小于5μm。

表51结果指示，0.42mg装置装载尼达尼布剂量将递送产生与150mg经口剂量相同的血浆AUC的吸入剂量，其中与150mg经口剂量相比，尼达尼布肺脏Cmax大2600％(26倍)，且尼达尼布肺脏AUC大1047％(10.47倍)。在假设下，血浆AUC驱使经口尼达尼布副作用，此0.42mg装置装载的尼达尼布剂量将递送与150mg经口剂量相同的副作用。在此情形下，此可假定为最高剂量。此预测最高剂量可随后为剂量递减至更良好耐受的剂量水平，同时维持优良肺脏水平。举例来说，在肺脏Cmax为目标的情况下，此经口当量血浆AUC剂量递送多26倍肺脏Cmax。此可随后剂量递减直至26倍，同时维持肺脏当量或优良Cmax。类似地，在肺脏AUC为目标的情况下，此剂量可剂量递减约10至11倍，同时维持肺脏当量或优良AUC。临床剂量递增将确认或改变这些剂量和药物动力学预测。

为了评估气雾剂效能，在eFlow装置中测试若干尼达尼布盐调配物(表30，调配物380和381)。另外，还测试组合吡非尼酮和尼达尼布HCl的调配物。对于这些研究，使用标准eFlow 35L头。使用Malvern Spraytec雷射粒径分析仪测定粒子尺寸分布。结果展示于表52中。各结果为三种装置中的每一者中重复试验的平均值。

表52.雾化气雾剂粒子尺寸测定

a.<5μm雾化粒子百分比(还称为可吸入分数；RF)；b.低于50％样品体积存在的最大粒子直径；c.自装置发射的气雾剂mg；d.全部输出速率或每分钟雾化剂量；e.细粒剂量或mg雾化剂量粒子<5μm

表52结果展示，1.0mL 1.5mg/mL尼达尼布调配物将在约2.5分钟内施用且产生约0.46mg的细粒剂量(直径小于5微米(μm)的吸入气雾剂粒子内存在的mg剂量；FPD)；约31％的雾化功效。操作尼达尼布浓度和装置填充体积将准许使剂量递送时间和肺脏/血浆暴露比率优化。举例来说，高尼达尼布浓度调配物将在短时间内在仅几次呼吸内施用。结果将为在更多次呼吸和更长时间内具有与以较大体积递送的相同量尼达尼布相同的血浆暴露的更高肺脏Cmax。类似地，如果所得血浆Cmax测定为有意义，那么此通过较少施用的尼达尼布或更低浓度尼达尼布调配物解决。两者将降低肺脏Cmax，但准许平衡两种关键参数。

为了评估吸入尼达尼布的体内活性，进行治疗性博莱霉素肺纤维化模型。简言之，在第1天、第2天、第3天和第6天通过口咽(OP)途径，向适应史泊格多利(Sprague Dawley)雄性大鼠(在第一次给药时约253克)施用博莱霉素。在第八天，用生理盐水或尼达尼布开始治疗。吸入的尼达尼布调配物通过OP施用递送。预实验通过此方法展示良好肺脏递送和分布。在第8天至第27天，用异氟醚麻醉OP动物且用0.05、0.25或0.375mg/kg尼达尼布HBr调配物(表53)一天一次(QD)给药。经口管饲处理(PO)的动物用60mg/kg尼达尼布乙磺酸盐水溶液一天两次(BID)给药。假处理组和博莱霉素对照组接受生理盐水OP或PO。十个动物入选各给药组中。对于OP尼达尼布施用，选择剂量以递送PO较差、当量和较优肺脏Cmax和AUC(表54)。所有动物在第28天安乐死。在整个研究中采集体重，在结束时采集肺脏重量(表55)。提取左肺脏且测量羟脯氨酸含量，同时左肺脏经受组织学以便阿希克罗夫特(Ashcroft)纤维化评分测定(表56)。

表53.口咽调配物和掺合给药溶液组合物

a.表示为尼达尼布游离碱

表54.博莱霉素剂量水平和药物动力学比较

通过比较OP给药后的肺脏药物动力学与60mg/kg经口管饲(PO)后测定的肺脏药物动力学来选择口咽(OP)剂量水平。通过此比较，选择0.05递送低于60mg/kg PO所递送的肺脏Cmax和AUC，选择0.25mg/kg递送与60mg/kg PO等效的Cmax，且选择0.375mg/kg递送超过60mg/kg PO的肺脏Cmax。应注意，初步评定展示，0.5mg/kg OP对博莱霉素暴露的动物不具有良好耐受性，因此良好耐受的0.375mg/kg经选择为最高OP剂量。

表55.动物体重增加和肺脏重量-体重比

动物体重结果指示以下：1.与在不具有博莱霉素的情况下接受异氟醚的假处理组动物相比暴露于博莱霉素和异氟醚的吸入(OP)剂量组动物展现较少体重增加；2.高剂量OP导致等效于假处理组动物的体重增加；3.经口(PO)尼达尼布给药动物增加约一半对照动物体重；和4.博莱霉素暴露(媒剂对照组动物)导致假处理组动物内肺脏与体重的比率提高约20％。两者OP展示肺脏与体重的比率的剂量反应性降低。PO施用还降低肺脏与体重的比率。

表56.动物肺脏纤维化评分(阿希克罗夫特)

肺脏纤维化评分结果指示以下：1.吸入(OP)剂量组动物展示纤维化评分的剂量反应性降低；2.吸入低剂量(与经口相比，更低的肺脏递送的尼达尼布Cmax和AUC)产生与经口相比更低的抗纤维化活性，吸入中间剂量(与经口相比类似的肺脏递送的尼达尼布Cmax和更低AUC)产生与经口等效量的抗纤维化活性，且吸入高剂量(与经口相比更多的肺脏递送的尼达尼布Cmax和更低AUC)产生与经口相比更多的抗纤维化活性；3.高剂量OP导致等效于假处理组动物的体重增加；3.经口(PO)尼达尼布给药动物增加约一半对照动物体重；和4.博莱霉素暴露(媒剂对照组动物)导致假处理组动物内肺脏与体重的比率提高约20％。两者OP展示肺脏与体重的比率的剂量反应性降低。PO施用还降低肺脏与体重的比率。

相比于经口，在所有关键纤维化测量结果中，吸入优于当量。在经口等效肺脏暴露下，吸入展示关键纤维化测量的类似结果(在1/240剂量下)。在更高肺脏暴露下，治疗更有效(在1/160剂量下)。

为了评估吸入尼达尼布的体内活性，进行治疗性二氧化硅肺纤维化模型。简言之，在第1天通过气管内途径，向适应20-22g雌性C57BL/6小鼠施用二氧化硅。在第十天，用生理盐水或尼达尼布开始治疗。通过鼻内(IN)施用递送吸入尼达尼布调配物(35μL每剂量)。预实验通过此方法展示良好肺脏递送和分布。在第10天至第29天，IN动物用异氟醚麻醉且用0.021、0.21或2.1mg/kg尼达尼布HBr调配物一天一次(QD)给药(表57)。经口管饲处理(PO)的动物用30mg/kg尼达尼布HBr水溶液一天两次(BID)给药。假处理组和二氧化硅对照组接受生理盐水，IN或PO。五个动物入选假处理组，10个动物入选各PO剂量组，且13个动物入选各IN给药组。对于IN尼达尼布施用，选择剂量递送PO较差、等效和较优肺脏Cmax和AUC(表58)。所有动物在第30天安乐死。在整个研究中采集体重，在结束时采集肺脏重量。进行Flexivent以测定弹性(肺脏功能；表59)。提取左肺脏，染色评定实质性胶原蛋白(表60)和α-平滑肌肌蛋白(αSMA；表61)，而右肺脏评定介白素-1β(IL-1β；表62)。

表57.鼻内调配物和掺合给药溶液组成

a.为了避免高粘度(削弱递送且造成动物呼吸问题)，自最高尼达尼布剂量调配物排除NaCl

b.表示为尼达尼布游离碱

表58.二氧化硅剂量水平和药物动力学比较

通过比较IN给药后的肺脏药物动力学与30mg/kg经口管饲(PO)后测定的肺脏药物动力学来选择鼻内(IN)剂量水平。通过此比较，选择0.021递送低于30mg/kg PO所递送的肺脏Cmax和AUC，选择0.21mg/kg递送与30mg/kg PO等效的Cmax，且选择2.1mg/kg递送超过30mg/kg PO的肺脏Cmax。

如所预期，施用二氧化硅的所有小鼠自第0天至第4天损失体重。所有施用二氧化硅的小鼠开始在约第6天恢复重量损失且截至第10天持续恢复达到其初始体重(第一次治疗性干预)。体重保持稳定直至第30天的研究终点。经口或吸入(IN)治疗或媒剂都不改变这些特性。通过吸入途径递送尼达尼布不会影响进食习惯。相比于未经处理的小鼠，施用二氧化硅明显地提高右肺脏体重。当相比于对照小鼠时，经口或吸入(IN)尼达尼布明显地不会影响肺脏重量。

表59.肺脏功能(肺脏弹性)

a.p<0.005

在二氧化硅暴露后30天，使用啮齿动物机械呼吸器评定研究中各小鼠的肺脏功能。呼吸器通过使肺脏充气和评定流体和压力变化来测定各肺脏的弹性为肺脏僵硬/纤维化的量度。表59结果指示，改良肺脏功能(降低弹性)的吸入剂量反应，其中高剂量实现显著性。经口在改良肺脏功能方面还是显著的。

表60.实质性胶原蛋白

通过天狼星红色(PSR)组织病理学分析测量实质性胶原蛋白。结果指示，通过二氧化硅暴露提高实质性胶原蛋白，但不通过吸入或经口尼达尼布治疗逆转(表60)。归因于对其他关键纤维化调节剂(αSMA，IL-1β；表61和62)的积极影响，且在给药开始之前公认二氧化硅诱导的纤维化，有可能延长治疗时间将最终影响实质性胶原蛋白。

表61.肺脏α-平滑肌肌蛋白(αSMA)

a.p<0.05；b.p<0.005

表62.肺脏介白素-1β(IL-1β)

a.p<0.05

α-平滑肌肌蛋白(αSMA)为肌纤维母细胞(纤维化疾病，包括IPF中存在的关键细胞类型)的标记物，且对于胶原蛋白的产生和沉积是需要的。二氧化硅诱导的肺脏αSMA结果指示，经口和吸入途径具有实质性影响，降低αSMA肺脏水平，其中吸入低和经口剂量展示显著性(表61)。介白素1β(IL-1β)为对于纤维化疾病，包括IPF的引发和演进来说重要的细胞介素。二氧化硅诱导的肺脏IL-1β结果指示，吸入(IN)剂量组动物展示剂量反应性降低，其中高剂量实现显著性(表62)。经口给药不会降低IL-1β水平。

二氧化硅纤维化模型结果指示，吸入尼达尼布在减少肌成纤维细胞(降低αSMA)的形成方面为有效的且在降低IL-1β(纤维化引发和演进中的关键细胞介素)和改良肺脏功能(降低弹性)方面为剂量反应性的。总之，吸入作用于纤维化结果。相比于经口，在所有关键纤维化测量结果(αSMA、IL-1β和肺脏功能)中，吸入优于当量。实质性胶原蛋白不受经口或吸入影响。归因于对其他关键纤维化调节剂的积极影响，且在给药开始之前公认纤维化，有可能延长治疗时间将最终影响实质性胶原蛋白。在经口等效肺脏暴露下，吸入展示关键纤维化测量的类似结果(在1/143经口剂量下)。在更高肺脏暴露下，治疗更有效(在1/14经口剂量下)。

结合在一起，吸入剂量在博莱霉素和二氧化硅治疗模型中为良好耐受的。博莱霉素研究展示，经口与吸入相比具有更少的良好耐受性，且高剂量吸入展示相比于对照物和在经口施用之后改良的生长和肺脏重量。博莱霉素病理学展示降低纤维化的吸入剂量反应。在等效肺脏剂量下观测结果支持数据，吸入和经口展现类似反应。另外，在更高肺脏剂量下，吸入较优，且在更低肺脏暴露下，吸入较差。在两种研究中，与经口相比基本上更低的吸入剂量水平实现抗纤维化反应。

自小鼠至人类(小鼠mg/kg剂量除以12.3)和大鼠至人类(速率mg/kg剂量除以6.2)的模拟剂量展示于表63中。

表63.异速剂量比例调整

a.最终半衰期；b.装置装载的剂量；c.基于先前观测结果，吸入药物ELF半衰期比小鼠或大鼠测量到的肺脏半衰期长21倍。

在小鼠二氧化硅模型中，与30mg/kg经口相比，2.1和0.21mg/kg吸入(IN)更有效。自表63获得，小鼠中的2.1mg/kg为10.2mg吸入装置装载的人类剂量。类似地，0.21和0.021mg/kg在人类中分别为1.0和0.1mg。在大鼠博莱霉素模型中，0.25mg/kg吸入(OP)剂量展现与60mg/kg经口剂量类似的作用。自表63获得，大鼠中的0.25mg/kg为2.4mg吸入装置装载的人类剂量。类似地，0.375mg/kg(与60mg/kg经口剂量相比展现更高疗效)和0.05mg/kg(与60mg/kg经口剂量相比展现更高疗效)在人类中分别为3.6mg和0.5mg。假定0.21mg/kg吸入小鼠剂量具有与30mg/kg经口剂量等效的疗效，且给定30mg/kg经口小鼠剂量按比例调整至约审批通过的尼达尼布经口剂量(Ofev，150mg)，则1.0mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。大鼠数据产生类似论点，其中0.25mg/kg吸入剂量具有与60mg/kg经口剂量类似的疗效，且给定60mg/kg经口大鼠剂量按比例调整至审批通过的Ofev剂量的约3.9倍(约581mg对比150mg)，则2.4mg除以3.9或0.64mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。结合在一起，比较模拟动物经口剂量与其类似疗效，吸入的剂量水平表明0.64至1.0mg吸入装置装载的尼达尼布剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口尼达尼布剂量同样有效。通过分别乘以70/60或75/60，这些和较低剂量水平按比例调整至70或75kg人类。相对地，当获取展现与其相应经口剂量疗效类似的模拟动物吸入剂量时，小鼠数据表明1.0mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。类似地，大鼠数据表明2.4mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。

与表51中呈现的人类建模结果(其包括与上述动物论述中所考虑相比更长的肺脏消除半衰期)进行比较，结果指示，0.42mg装置装载的尼达尼布剂量递送人类吸入剂量，产生与150mg经口剂量相同的血浆AUC，与150mg经口剂量相比大26倍的尼达尼布肺脏Cmax和大10.5倍的尼达尼布肺脏AUC。因此，更长肺脏消除半衰期允许较低装置装载剂量，从而产生更高肺脏AUC和Cmax水平。另外，预测0.04mg装置装载的尼达尼布剂量递送吸入剂量，产生与150mg经口剂量相同的肺脏AUC，基本上更低的血液水平。通过非限制性实例，一个可能的治疗范围可为0.04mg尼达尼布(递送与150mg经口尼达尼布等效的疗效)至0.42mg(或更大)尼达尼布(递送与150mg经口尼达尼布等效的血液水平)。自上述动物结果，其似乎实现更高肺脏Cmax和/或AUC为有利的；其后更大目标暴露将产生更大疗效。因此，预测人类的此观测结果，预测此较小装置装载剂量(使用这些较优肺脏水平)产生与150mg审批通过的经口尼达尼布剂量相比等效或更大的人类疗效。临床剂量递增将确认或改变这些剂量和药物动力学预测。

结合在一起，按比例调整动物吸入剂量表明，1.0至2.4mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。使用预测更长肺脏消除半衰期的人类建模允许较小0.04mg至0.42mg吸入装置装载的剂量以在人类中提供相同或额外疗效益处。结合这些动物和人类途径，动物数据表明，0.64至2.4mg吸入装置装载的人类剂量在治疗肺部纤维化疾病方面与150mg经口剂量同样有效。然而，包括预期更长人类肺脏半衰期将降低此剂量(至处于或低于0.42mg)，同时维持优良药物动力学肺脏疗效参数。

建模上述数据表明，此可能的经口剂量等效吸入装置装载的剂量可递送与150mg审批通过的经口剂量相同的血液水平，但基本上肺脏水平更大。此产生三种引起关注的情形：1.如果吸入这些Ofev等效吸入装置装载的剂量产生如经口的副作用，那么吸入药物可剂量递减以降低或消除副作用，同时维持优良肺脏水平；2.如果吸入这些Ofev等效吸入装置装载的剂量不会产生如经口的副作用，那么吸入药物可维持在这些剂量水平下，借此优良肺脏剂量进一步因Ofev等效血液水平而受益；或3.进一步剂量递增以实现进一步额外疗效，同时保持在经口副作用限值下。与60mg/kg经口剂量相比，给定博莱霉素研究结果展示吸入剂量(0.375mg/kg OP)更有效且更具有良好耐受性，同时递送更大肺脏和血浆水平，似乎可能的是

血液水平可不驱动经口副作用，相反地其为针对这些问题的经口获取的150mg尼达尼布的高肠胃性和肝脏暴露。作为此可能性的额外支持，经口尼达尼布仅为5％生物可利用(大部分归因于快速和广泛初次通过代谢)且主要副作用为腹泻和肝脏。因此，肠胃性和肝脏暴露而非血液水平/CNS涉及似乎为经口副作用的驱使因素。可基本上或完全避免在Ofev样血液水平存在下、在Ofev样血液水平不存在下的一些较小吸入剂量递送高肺脏水平。