腺苷酸环化酶7(ADCY7)变体及其用途

摘要

本公开提供了治疗患有干扰素介导的疾病的受试者的方法、鉴定发展干扰素介导的疾病的风险增加的受试者的方法以及检测人腺苷酸环化酶7(ADCY7)变体核酸分子和变体多肽的方法。

说明书

序列表的引用

本申请包括作为文本文件以电子方式提交的序列表，该文本文件命名为18923803202SEQ，于2020年12月22日创建，大小为249千字节。所述序列表以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及治疗患有干扰素介导的疾病的受试者、鉴定发展干扰素介导的疾病的风险增加的受试者的方法以及检测ADCY7变体核酸分子和变体多肽的方法。

背景技术

I型干扰素(IFN-I)失调是包括自身免疫疾病在内的多种疾病的常见因素。IFN通常分为3个家族–IFN-I、IFN-II和IFN-III，其免疫调节特性、其结构同源性和分泌它们的细胞群不同。IFN-I(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε、IFN-κ)由最大的家族组成，并与IFN-III(IFN-λ)一起活化介导针对病毒和肿瘤的免疫反应的细胞内信号传导路径。尽管大多数细胞都能够产生IFN-I，但在大多数情况下，大多数IFN-I来自称为浆细胞样树突状细胞(pDC)的专用危险感应细胞。IFN-I在病毒入侵期间作用于所有有核细胞以抑制病毒复制。其还具有有效的免疫刺激特性，包括诱导髓样树突状细胞(DC)的成熟和活化，有利于Th1表型，并促进B细胞活化、抗体产生和Ig类别转换。这些免疫刺激特性是它们在自身免疫和干扰素介导的疾病中的作用的基础。

与干扰素失调相关的自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮(SLE)。SLE是一种自身免疫疾病，其常见症状包括关节疼痛和肿胀、发烧、胸痛、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、感觉疲倦和最常见于面部的红疹。通常有称为发作期的疾病期和期间几乎没有症状的缓解期。在30多年前，描述了患有SLE的患者的血清IFN-α水平提高，并与疾病活动度和特定临床表现诸如发热、关节痛、皮疹和白细胞减少相关。目前尚无法治愈SLE。

多发性硬化症(MS)是一种脱髓鞘性自身免疫疾病，其中脑和脊髓中神经细胞的绝缘覆盖层受损。此损伤破坏了部分神经系统的通讯能力，导致一系列病征和症状，包括身体、智力问题，有时还有精神问题。具体症状可包括复视、一只眼睛失明、肌肉无力、感觉或协调障碍。MS有若干种形式，其中新症状出现在独立的发作中(复发形式)，或随着时间的推移增加(进展形式)。在发作之间，症状可能完全消失；然而，永久性的神经问题通常仍然存在，尤其是随着疾病的发展。在MS中，来自免疫系统先天和适应组的细胞引起中枢神经系统(CNS)炎症。适应免疫在MS的早期复发/缓解阶段(RRMS)尤为突出。先天免疫反应似乎是后期继发性进展(SPMS)阶段的基础，但可能总是造成脑损伤。目前尚无法治愈MS。

腺苷酸环化酶7(ADCY7)是将ATP转化为普遍存在的第二信使cAMP的十种酶家族之一。每种都有不同的组织特异性表达模式，其中ADCY7在造血细胞中表达，在造血细胞中，ADCY7定位于细胞内膜。环状AMP调节先天和适应免疫功能，包括抑制促炎细胞因子TNFα。在炎症期间，ADCY7介导酵母聚糖诱导的细胞内cAMP增加，从而引起蛋白激酶A路径活化，以通过异源三聚体G蛋白G(12/13)调节先天免疫反应。ADCY7还在由多巴胺和C5α链活化的信号传导级联中发挥作用，并通过刺激性G蛋白与Gβ:γ复合物的协同作用介导cAMP合成的调节。此外，ADCY7通过cAMP反应调节发挥作用，以在细菌感染期间通过感应血清因子(诸如调节LPS诱导的TNF-α产生的生物活性溶血磷脂(LPA))的存在控制炎症。然而，通过调节B和T淋巴细胞两者中的cAMP合成，ADCY7也是适应免疫反应期间B和T淋巴细胞的最佳功能所必需。

发明内容

本公开提供了鉴定发展干扰素介导的疾病的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子；其中：当受试者是ADCY7参考时，则受试者发展干扰素介导的疾病的风险不增加；并且当受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的或者对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的时，则受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。

本公开还提供了用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有干扰素介导的疾病，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定受试者是否具有编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品；和对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型；以及当受试者是ADCY7参考时，则以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂；以及当受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的时，则以等于或大于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂；其中具有编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型的存在指示受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。

本公开还提供了检测受试者中人ADCY7变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从受试者获得的样品以确定样品中的核酸分子是否是：i)包含以下的核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；ii)包含以下的核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或iii)包含以下的核苷酸序列的cDNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

本公开还提供了检测人ADCY7 Asp439Glu变体多肽的存在的方法，所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定样品中的ADCY7蛋白是否包含：在对应于根据SEQID NO:21的第439位的位置处的谷氨酸，或在对应于根据SEQ ID NO:22的第439位的位置处的谷氨酸。

本公开还提供了治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂，其用于治疗具有以下的受试者的干扰素介导的疾病：i)具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；ii)具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或iii)具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

具体实施方式

与本公开的各方面相关的各种术语在整个说明书和权利要求书中使用。除非另外指示，否则此类术语将被赋予其在本领域中的普通含义。其他特定定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式来解释。

除非另外明确说明，否则决不意图将本文陈述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在权利要求书或说明书中，当方法权利要求没有确切地说明步骤是限于特定顺序时，在任何方面决非意图推断顺序。这适用于任何可能的非表达解释基础，包括相对于步骤排列或操作流程的逻辑事项、从语法组织或标点中得到的明显含义或者在说明书中所描述的方面的数字或类型。

除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数对象。

如本文所用，术语“约”意指所列举的数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值的情况下，除非上下文另外指明，否则术语“约”意指数值可变化±10％并仍然在所公开的实施方案的范围内。

如本文所用，在特定实施方案中，根据需要，术语“包含”可替换为“由……组成”或“基本上由……组成”。

如本文所用，术语“分离的”就核酸分子或多肽而言是指核酸分子或多肽处于与其天然环境不同的条件下，诸如与血液和/或动物组织分开。在一些实施方案中，分离的核酸分子或多肽基本上不含其他核酸分子或其他多肽，特别是动物来源的其他核酸分子或多肽。在一些实施方案中，核酸分子或多肽可以是高度纯化的形式，即纯度大于95％或纯度大于99％。当在此语境中使用时，术语“分离的”不排除以替代物理形式诸如二聚体或可替代地磷酸化或衍生化形式存在的相同核酸分子或多肽。

如本文所用，术语“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”、“多核苷酸”或“寡核苷酸”可以包括任何长度的核苷酸的聚合物形式，可以包括DNA和/或RNA，并且可以是单链的、双链的或多链的。核酸的一条链还指其互补物。

如本文所用，术语“受试者”包括任何动物，包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于农场动物(诸如像马、牛、猪)、伴侣动物(诸如像狗、猫)、实验室动物(诸如像小鼠、大鼠、兔)和非人灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是在医生护理下的人。

根据本公开已经鉴定了ADCY7基因中的一种罕见变体，该变体与受试者中发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和/或抗核抗体产生)的风险增加有关。例如，已经观察到将人ADCY7参考基因组核酸分子(参见SEQ ID NO:1)中第34,648位的胞嘧啶核苷酸改变为腺嘌呤的遗传改变指示具有此种改变的人发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生)的风险可能增加。据信，ADCY7基因或蛋白的变体与多发性硬化症不具有任何已知的相关性。总之，本文所述的遗传分析令人惊讶地指示，ADCY7基因，特别是ADCY7基因中的变体，与发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生)的风险增加相关。因此，具有与发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生)的风险增加相关的ADCY7变体核酸分子或多肽的受试者可以进行治疗以预防干扰素介导的疾病、减轻其症状和/或抑制症状的发展。因此，本公开提供了利用受试者中此类变体的鉴定来对此类受试者中发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症以及抗TG和抗核抗体产生)的风险进行鉴定或分层，或将受试者诊断为发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核自身抗体产生)的风险增加的方法，使得有风险的受试者或患有活动性疾病的受试者可以相应地治疗。此外，本公开提供了分离的ADCY7变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子。本文还提供了发现与发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、血细胞计数改变以及自身抗体诸如抗TG和抗核抗体产生)的风险增加相关的ADCY7功能丧失变体核酸分子。

出于本公开的目的，任何特定的人都可以归类为具有以下三种ADCY7基因型之一：i)ADCY7参考；ii)对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的；或iii)对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的。当人没有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的拷贝时，所述人是ADCY7参考。当人具有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的单个拷贝时，所述人对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的。ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的ADCY7多肽的任何ADCY7核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。具有部分功能丧失(或预测的部分功能丧失)的ADCY7多肽的人对于ADCY7是亚型的(hypomorphic)。ADCY7预测功能丧失变体核酸分子可以是编码ADCY7 Asp439Glu的任何核酸分子。当人具有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的两个拷贝时，所述人对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的。

对于经基因分型或确定为对于ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是杂合或纯合的受试者，此类受试者发展干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生)的风险增加。对于经基因分型或确定为对于ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是杂合或纯合的受试者，此类受试者可以用有效治疗干扰素介导的疾病(诸如SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生)的剂治疗。

在本文所述的任何实施方案中，ADCY7预测功能丧失变体核酸分子可以是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的ADCY7多肽的任何ADCY7核酸分子(诸如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。例如，ADCY7预测功能丧失变体核酸分子可以是编码ADCY7 Asp439Glu的任何核酸分子。

在本文所述的任何实施方案中，ADCY7预测功能丧失多肽可以是具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的任何ADCY7多肽。在本文所述的任何实施方案中，ADCY7预测功能丧失多肽可以是本文所述的任何ADCY7多肽，包括例如ADCY7 Asp439Glu。

干扰素介导的疾病包括通过干扰素过量产生和/或干扰素活化的下游基因的过度活化引起的病症。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变或抗TG和/或抗核抗体产生。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是SLE或多发性硬化症。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是SLE。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是多发性硬化症。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是白细胞计数改变。在本文所述的任何实施方案中，干扰素介导的疾病是抗TG和/或抗核抗体产生。其他干扰素介导的疾病包括但不限于牛皮癣、舍格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、类风湿性关节炎、系统性硬化症和硬皮病、炎性关节炎、1型糖尿病、白癜风、显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎(以前称为韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、自身免疫性甲状腺疾病(包括格雷夫氏病(Grave'sdisease)和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis))、幼年特发性关节炎、皮肌炎和/或巨细胞动脉炎。

在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是自身免疫性甲状腺疾病(诸如格雷夫氏病和桥本甲状腺炎)、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是自身免疫性甲状腺疾病(诸如格雷夫氏病)、类风湿性关节炎或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是自身免疫性甲状腺疾病(诸如格雷夫氏病和桥本甲状腺炎)。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是1型糖尿病。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是多发性硬化症。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是牛皮癣。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是溃疡性结肠炎。

在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是舍格伦氏综合征、系统性硬化症、白癜风或幼年特发性关节炎。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是舍格伦氏综合征。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是系统性硬化症。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病是白癜风。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病不是幼年特发性关节炎。

在一些实施方案中，干扰素介导的疾病以小于0.25、小于0.15或小于0.075的统计学显著性(p值)与ADCY7预测功能丧失变体核酸分子或多肽相关。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病以小于0.25的统计学显著性(p值)与ADCY7预测功能丧失变体核酸分子或多肽相关。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病以小于0.15的统计学显著性(p值)与ADCY7预测功能丧失变体核酸分子或多肽相关。在一些实施方案中，干扰素介导的疾病以小于0.075的统计学显著性(p值)与ADCY7预测功能丧失变体核酸分子或多肽相关。

干扰素介导的疾病的症状包括但不限于关节疼痛和肿胀、发烧、胸痛、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、疲倦、皮疹、关节痛、白细胞减少、贫血、耐寒能力差、抑郁症、体重变化、肾衰竭、复视、精神病、血管炎、中风、单眼失明、肌肉无力、感觉障碍和/或协调障碍。

本公开还提供用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有干扰素介导的疾病。在一些实施方案中，方法包括通过以下确定受试者是否具有编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子：获得或已经获得来自受试者的生物样品，并且对生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定受试者是否具有包含ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型。当受试者是ADCY7参考时，以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。当受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的时，以等于或大于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。具有编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型的存在指示受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。在一些实施方案中，受试者是ADCY7参考。在一些实施方案中，受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的。在一些实施方案中，受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的。

在一些实施方案中，治疗方法还包括检测来自受试者的生物样品中存在或不存在编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子。如本公开通篇所用，“ADCY7预测功能丧失变体核酸分子”是编码具有部分功能丧失、完全功能丧失、预测的部分功能丧失或预测的完全功能丧失的ADCY7多肽的任何ADCY7核酸分子(诸如像基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)。

检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ADCY7预测的功能丧失变体核酸分子和/或确定受试者是否具有ADCY7预测的功能丧失变体核酸分子可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可以存在于从受试者获得的细胞内。

本公开还提供用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有干扰素介导的疾病。在一些实施方案中，方法包括通过以下确定受试者是否具有ADCY7预测功能丧失多肽：获得或已经获得来自受试者的生物样品，并且对生物样品进行或已经进行测定以确定受试者是否具有ADCY7预测功能丧失多肽。当受试者不具有ADCY7预测功能丧失多肽时，以标准剂量量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。当受试者具有ADCY7预测功能丧失多肽时，以等于或大于标准剂量量的量向受试者施用或继续施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。ADCY7预测功能丧失多肽的存在指示受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。在一些实施方案中，受试者具有ADCY7预测功能丧失多肽。在一些实施方案中，受试者不具有ADCY7预测功能丧失多肽。

检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ADCY7预测功能丧失多肽和/或确定受试者是否具有ADCY7预测功能丧失多肽可通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一个中，多肽可以存在于从受试者获得的细胞内。

治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的实例包括但不限于治疗SLE和/或多发性硬化症的治疗剂。

治疗SLE的治疗剂包括但不限于

治疗多发性硬化症的治疗剂包括但不限于

在一些实施方案中，与作为ADCY7参考的患者或受试者(其可以接受标准剂量量)相比，对于对ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的患者或受试者，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％(即，大于标准剂量量)。在一些实施方案中，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。此外，与作为ADCY7参考的患者或受试者相比，在对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的患者或受试者中，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以更频繁地施用。

在一些实施方案中，与对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的患者或受试者相比，对于对ADCY7预测功能丧失变体是纯合的患者或受试者，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以增加约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在一些实施方案中，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以增加约10％、约20％、约30％、约40％或约50％。此外，与对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的患者或受试者相比，在对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的患者或受试者中，治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的剂量可以更频繁地施用。

治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的施用可以重复，例如，一天、两天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、八周、两个月或三个月之后。重复施用可以是相同剂量或不同剂量。施用可以重复一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次。例如，根据某些剂量方案，受试者可接受较长时间段的治疗诸如像6个月、1年或更长时间。

治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂的施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于肠胃外、静脉内、口服、皮下、动脉内、颅内、鞘内、腹膜内、局部、鼻内或肌内。用于施用的药物组合物理想地是无菌的且基本上等渗的，并且是在GMP条件下制造的。药物组合物可以单位剂型(即，单次施用的剂量)提供。药物组合物可以使用一种或多种生理上且药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或辅助剂来配制。制剂取决于所选的施用途径。术语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂、赋形剂或辅助剂与制剂的其他成分相容，并且对其接受者基本上无害。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”以及“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”分别是指引发期望的生物反应，诸如治疗性和预防性作用。在一些实施方案中，治疗作用包括以下中的一种或多种：在施用所述剂或包含所述剂的组合物后，干扰素介导的疾病减少/降低，干扰素介导的疾病严重程度减少/降低(诸如像降低或抑制干扰素介导的疾病的发展)，症状和干扰素介导的疾病相关影响的增加减少/降低，延迟症状和干扰素介导的疾病相关影响的发作，降低干扰素介导的疾病相关影响的症状的严重程度，降低急性发作的严重程度，降低症状和干扰素介导的疾病相关影响的数量，降低症状和干扰素介导的疾病相关影响的潜伏期，改善症状和干扰素介导的疾病相关影响，降低继发症状，降低继发感染，预防干扰素介导的疾病复发，减少复发发作的次数或频率，增加症状性发作之间的潜伏期，增加达到持续进展的时间，加快缓解、诱导缓解、增强缓解、加速恢复，或增加替代治疗剂的功效或减少对替代治疗的抗性，和/或增加受影响宿主动物的存活时间。预防性作用可包括，在治疗方案的施用后完全或部分避免/抑制或延迟干扰素介导的疾病的发展/进展(诸如像完全或部分的避免/抑制或延迟)，以及增加受影响宿主动物的存活时间。对干扰素介导的疾病的治疗涵盖对已被诊断为处于任何临床阶段或表现的任何形式的干扰素介导的疾病的受试者的治疗，对干扰素介导的疾病的症状或体征的发作或演变或加重或恶化的延迟，和/或预防和/或降低干扰素介导的疾病的严重程度。

本公开还提供了鉴定发展干扰素介导的疾病的风险增加的受试者的方法。在一些实施方案中，方法包括确定或已经确定在从受试者获得的生物样品中存在或不存在编码人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)。当受试者缺乏ADCY7预测功能丧失变体核酸分子(即，受试者在基因型上被归类为ADCY7参考)时，则所述受试者发展干扰素介导的疾病的风险不增加。当受试者具有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子(即，受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的或对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的)时，则所述受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。

确定受试者在来自受试者的生物样品中是否具有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子和/或确定受试者是否具有ADCY7预测功能丧失变体核酸分子可以通过本文所述的任何方法进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体外进行。在一些实施方案中，这些方法可以原位进行。在一些实施方案中，这些方法可以在体内进行。在这些实施方案中的任一项中，核酸分子可以存在于从受试者获得的细胞内。

在一些实施方案中，当受试者被鉴定为发展干扰素介导的疾病的风险增加时，用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂进一步治疗所述受试者，如本文所述。在一些实施方案中，当受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的时，以等于或大于标准剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。在一些实施方案中，当受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的时，以等于或大于向对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的受试者施用的剂量量的剂量量向受试者施用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂。在一些实施方案中，受试者是ADCY7参考。在一些实施方案中，受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的。在一些实施方案中，受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的。

本公开还提供了检测来自受试者的生物样品中存在或不存在ADCY7预测功能丧失变体基因组核酸分子，和/或来自受试者的生物样品中存在或不存在ADCY7预测功能丧失变体mRNA分子，和/或由来自受试者的生物样品中存在或不存在从mRNA分子产生的ADCY7预测功能丧失变体cDNA分子的方法。应理解，群体内的基因序列和由此类基因编码的mRNA分子可以由于多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的ADCY7变体基因组核酸分子、ADCY7变体mRNA分子和ADCY7变体cDNA分子的序列仅为示例性序列。ADCY7变体基因组核酸分子、变体mRNA分子和变体cDNA分子的其他序列也是可能的。

所述生物样品可以来源于受试者的任何细胞、组织或生物流体。所述样品可以包括任何临床上相关的组织诸如骨髓样品、肿瘤活检物、细针抽吸物，或体液的样品(诸如血液、龈沟液、血浆、血清、淋巴、腹水液、囊液或尿液)。在一些情况下，样品包括口腔拭子。本文公开的方法中使用的样品将根据测定形式、检测方法的性质以及用作样品的组织、细胞或提取物而变化。生物样品可以根据所采用的测定进行不同处理。例如，当检测任何ADCY7变体核酸分子时，可以采用被设计为针对基因组DNA来分离或富集样品的初步处理。各种技术可以用于此目的。当检测任何ADCY7变体mRNA的水平时，不同的技术可用于使生物样品富集mRNA。可以使用检测mRNA的存在或水平或特定变体基因组DNA基因座的存在的各种方法。

在一些实施方案中，检测受试者中的人ADCY7预测功能丧失变体核酸分子包括对从受试者获得的生物样品进行测定或基因分型，以确定生物样品中的ADCY7基因组核酸分子和/或生物样品中的ADCY7 mRNA分子和/或由生物样品中的mRNA分子产生的ADCY7cDNA分子是否包含一种或多种导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的变异。

在一些实施方案中，检测受试者中存在或不存在ADCY7预测功能丧失变体核酸分子(诸如像基因组核酸分子、mRNA分子和/或由mRNA分子产生的cDNA分子)的方法包括对从受试者获得的生物样品进行测定。所述测定确定生物样品中的核酸分子是否包含特定核苷酸序列。

在一些实施方案中，核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤(对于基因组核酸分子)；在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤(对于mRNA分子)；或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤(对于从mRNA分子获得的cDNA分子)。

在一些实施方案中，核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

在一些实施方案中，核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

在一些实施方案中，生物样品包含细胞或细胞裂解物。此类方法还可包括，例如，从受试者获得包含ADCY7基因组核酸分子或mRNA分子的生物样品，并且如果是mRNA，则任选地将mRNA逆转录成cDNA。此类测定可包括，例如确定特定ADCY7核酸分子的这些位置的身份。在一些实施方案中，方法是体外方法。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对生物样品中的ADCY7基因组核酸分子、ADCY7 mRNA分子或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含一种或多种导致功能丧失(部分或完全)或预测会导致功能丧失(部分或完全)的变异。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对以下中的至少一部分进行测序列：生物样品中ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置或其互补物；生物样品中ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置或其互补物；和/或由生物样品中的mRNA产生的ADCY7cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤、在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测的功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对以下中的至少一部分进行测序列：生物样品中ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置或其互补物；和/或由生物样品中的mRNA产生的ADCY7cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQ IDNO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对以下中的至少一部分进行测序列：生物样品中ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置或其互补物；和/或由生物样品中的mRNA产生的ADCY7cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQ IDNO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对以下中的至少一部分进行测序列：生物样品中ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置或其互补物；和/或由生物样品中的mRNA产生的ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对以下中的至少一部分进行测序列：生物样品中ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列，其中所测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤时，则生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对生物样品中ADCY7mRNA分子的核苷酸序列中的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位或其互补物；根据SEQ ID NO:8的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:9的第1,397位或其互补物；根据SEQ ID NO:10的第1,344位或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测的功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括对生物样品中ADCY7cDNA分子的核苷酸序列中的至少一部分进行测序，其中所测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位或其互补物；根据SEQ ID NO:16的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:17的第1,397位或其互补物；或根据SEQ ID NO:18的第1,333位或其互补物。当生物样品中ADCY7核酸分子的所测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的ADCY7核酸分子是ADCY7预测的功能丧失变体核酸分子。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQID NO:2的第34,648位的位置的一部分；ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置的一部分；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置；ADCY7mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ IDNO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；和/或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ IDNO:8的第1,582位的位置的一部分；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；和/或在对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ IDNO:9的第1,397位的位置的一部分；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；和/或在对应于根据SEQ IDNO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与以下杂交：ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ IDNO:10的第1,344位的位置的一部分；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置的一部分；b)将引物至少延伸通过ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置；和/或ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤；和/或在对应于根据SEQID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置的一部分杂交；b)将引物至少延伸通过ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置；以及c)确定引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；根据SEQ ID NO:10的第1,344位；b)将引物至少延伸通过ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；根据SEQ ID NO:10的第1,344位；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)将生物样品与引物接触，所述引物与ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；根据SEQ ID NO:18的第1,344位；b)将引物至少延伸通过ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；根据SEQ ID NO:18的第1,344位；以及c)确定引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

在一些实施方案中，测定包括对整个核酸分子进行测序。在一些实施方案中，仅分析ADCY7基因组核酸分子。在一些实施方案中，仅分析ADCY7 mRNA。在一些实施方案中，仅分析从ADCY7 mRNA获得的ADCY7 cDNA。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；和/或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针(alteration-specific probe)的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；和/或在对应于根据SEQ IDNO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ IDNO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：a)对编码人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中扩增的部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记扩增的核酸分子；c)将标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测可检测标记。

在一些实施方案中，核酸分子是mRNA，并且确定步骤还包括在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

在一些实施方案中，确定步骤、检测步骤或基因分型测定包括：将生物样品中的核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中改变特异性探针包含在严格条件下与扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测可检测标记。

改变特异性聚合酶链反应技术可以用于检测核酸序列中的突变，诸如SNP。可以使用改变特异性引物，因为当与模板不匹配时，DNA聚合酶不会延伸。

在一些实施方案中，样品中的核酸分子是mRNA并且在扩增步骤之前将mRNA逆转录成cDNA。在一些实施方案中，核酸分子存在于从受试者获得的细胞内。

在一些实施方案中，测定包括将生物样品与引物或探针接触，所述引物或探针诸如改变特异性引物或改变特异性探针，其在严格条件下与ADCY7变体基因组序列、变体mRNA序列或变体cDNA序列而不是对应的ADCY7参考序列特异性杂交，以及确定是否发生了杂交。

在一些实施方案中，测定包括RNA测序(RNA-Seq)。在一些实施方案中，测定还包括，诸如通过逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)，将mRNA逆转录成cDNA。

在一些实施方案中，方法利用具有足够核苷酸长度的探针和引物来结合到靶核酸序列并特异性地检测和/或鉴定包含ADCY7变体基因组核酸分子、变体mRNA分子或变体cDNA分子的多核苷酸。杂交条件或反应条件可以由操作员决定以实现此结果。核苷酸长度可以是足以用于所选择的检测方法(包括本文所述或例示的任何测定)的任何长度。此类探针和引物可以在高严格杂交条件下与靶核苷酸序列特异性地杂交。探针和引物可以具有在靶核苷酸序列内连续核苷酸的完全核苷酸序列同一性，但可以通过常规方法设计不同于靶核苷酸序列并保留特异性检测和/或鉴定靶核苷酸序列的能力的探针。探针和引物可以与靶核酸分子的核苷酸序列具有约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或100％序列同一性或互补性。

在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ADCY7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是否包含以下核苷酸序列，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤(基因组核酸分子)，或在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤(mRNA分子)，或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤(cDNA分子)，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含源自5'侧翼序列的第一引物和源自3'侧翼序列的第二引物，所述第一引物与对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤相邻，所述第二引物与对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤相邻，所述扩增子指示在编码以下的位置处存在SNP：在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可以从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对位于一区域的侧翼，所述区域包括以下位置，所述位置包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤，以及在包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤，或对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。

在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ADCY7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是否包含以下核苷酸序列，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤(mRNA分子)，或在对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤(cDNA分子)，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含源自5'侧翼序列的第一引物和源自3'侧翼序列的第二引物，所述第一引物与对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤相邻，所述第二引物与对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤相邻，所述扩增子指示在编码以下的位置处存在SNP：在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可以从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对位于一区域的侧翼，所述区域包括以下位置，所述位置包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:16的位置1,582的位置处的腺嘌呤，以及在包含对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。

在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ADCY7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是否包含以下核苷酸序列，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤(mRNA分子)，或在对应于根据SEQ IDNO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤(cDNA分子)，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含源自5'侧翼序列的第一引物和源自3'侧翼序列的第二引物，所述第一引物与对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤相邻，所述第二引物与对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤相邻，所述扩增子指示在编码以下的位置处存在SNP：在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可以从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对位于一区域的侧翼，所述区域包括以下位置，所述位置包含在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:17的位置1,397的位置处的腺嘌呤，以及在包含对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ IDNO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。

在一些实施方案中，为了确定生物样品中的ADCY7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是否包含以下核苷酸序列，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤(mRNA分子)，或在对应于根据SEQ IDNO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤(cDNA分子)，可使用引物对使生物样品经历扩增方法，以产生扩增子，所述引物对包含源自5'侧翼序列的第一引物和源自3'侧翼序列的第二引物，所述第一引物与对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤相邻，所述第二引物与对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤相邻，或与对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤相邻，所述扩增子指示在编码以下的位置处存在SNP：在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。在一些实施方案中，扩增子的长度范围可从引物对加上一个核苷酸碱基对的组合长度至可通过DNA扩增方案产生的扩增子的任何长度。此距离的范围可以从一个核苷酸碱基对至扩增反应的极限或约两万个核苷酸碱基对。任选地，所述引物对位于一区域的侧翼，所述区域包括以下位置，所述位置包含在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤，或在对应于根据SEQ ID NO:18的位置1,344的位置处的腺嘌呤，以及在包含对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤、或对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤的位置的每一侧上的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个核苷酸。

可以从mRNA和/或cDNA序列产生相似的扩增子。PCR引物对可以例如通过使用意图用于此目的的计算机程序衍生自已知的序列，所述计算机程序诸如Vector NTI版本10的PCR引物分析工具(Informax公司,Bethesda Md.)；PrimerSelect(DNASTAR公司,Madison,Wis.)；以及Primer3(版本0.4.0.COPYRGT.,1991,Whitehead Institute for BiomedicalResearch,Cambridge,Mass.)。另外，所述序列可以视觉的方式被扫描，并且引物可使用已知的指导进行手动鉴定。

核酸测序技术的例示性实例包括但不限于链终止子(Sanger)测序和染料终止子测序。其他方法包括除了测序以外的核酸杂交方法，其包括使用针对纯化的DNA、扩增的DNA和固定细胞制品的标记的引物或探针(荧光原位杂交(FISH))。在一些方法中，可以在检测之前或在检测的同时对靶核酸分子进行扩增。核酸扩增技术的例示性实例包括但不限于聚合酶链反应(PCR)、连接酶链反应(LCR)、链置换扩增反应(SDA)以及基于核酸序列的扩增反应(NASBA)。其他方法包括但不限于连接酶链反应、链置换扩增反应和嗜热SDA(tSDA)。

在杂交技术中，可以采用严格条件，使得探针或引物将特异性地与其靶标杂交。在一些实施方案中，多核苷酸引物或探针在严格条件下与其靶序列杂交的程度可检测地高于所述多核苷酸引物或探针与其他非靶序列杂交的程度，诸如比背景高出至少2倍、至少3倍、至少4倍或更多，包括比背景高出超过10倍。在一些实施方案中，多核苷酸引物或探针在严格条件下与其靶核苷酸序列杂交的程度将比所述多核苷酸引物或探针与其他核苷酸序列杂交的程度可检测地高出至少2倍。在一些实施方案中，多核苷酸引物或探针在严格条件下与其靶核苷酸序列杂交的程度将比所述多核苷酸引物或探针与其他核苷酸序列杂交的程度可检测地高出至少3倍。在一些实施方案中，多核苷酸引物或探针在严格条件下与其靶核苷酸序列杂交的程度将比所述多核苷酸引物或探针与其他核苷酸序列杂交的程度可检测地高出至少4倍。在一些实施方案中，多核苷酸引物或探针在严格条件下与其靶核苷酸序列杂交的程度将可检测地高于所述多核苷酸引物或探针与其他核苷酸序列杂交的程度，比背景高出超过10倍。严格条件是序列依赖性的并且在不同的环境中将为不同的。

促进DNA杂交的适当严格性条件(例如，在约45℃下6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)下，接着在50℃下用2X SSC洗涤)是已知的，或者可在Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley和Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中找到。通常，用于杂交和检测的严格条件将是其中如下所述的那些：在pH 7.0至8.3时的盐浓度低于约1.5M Na

本公开还提供了检测人ADCY7预测功能丧失多肽的存在的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者中的ADCY7多肽是否包含一种或多种导致多肽具有功能丧失(部分或完全)或预测的功能丧失(部分或完全)的变异。ADCY7预测功能丧失多肽可以是本文所述的任何ADCY7截短变体多肽。在一些实施方案中，方法检测ADCY7 Asp439Glu的存在。

在一些实施方案中，方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ADCY7多肽是否包含在对应于根据SEQ ID NO:21的第439位的位置处的谷氨酸。在一些实施方案中，方法包括对获自受试者的样品进行测定以确定样品中的ADCY7多肽是否包含在对应于根据SEQ ID NO:22的第439位的位置处的谷氨酸。

在一些实施方案中，检测步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:19的第439位的位置的多肽的至少一部分进行测序。在一些实施方案中，检测步骤包括对包含对应于根据SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:20的第439位的位置的多肽的至少一部分进行测序。

在一些实施方案中，检测步骤包括用于检测多肽的存在的免疫测定，所述多肽包含对应于根据SEQ ID NO:21或SEQ ID NO:19的第439位的位置。在一些实施方案中，检测步骤包括用于检测多肽的存在的免疫测定，所述多肽包含对应于根据SEQ ID NO:22或SEQ IDNO:20的第439位的位置。

在一些实施方案中，当受试者不具有ADCY7预测功能丧失多肽时，则受试者发展干扰素介导的疾病或SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生中的任一种的风险不增加。在一些实施方案中，当受试者具有ADCY7预测功能丧失多肽时，则受试者发展干扰素介导的疾病或SLE、多发性硬化症、白细胞计数改变以及抗TG和抗核抗体产生中的任一种的风险增加。

本公开还提供了与ADCY7变体基因组核酸分子、ADCY7变体mRNA分子和/或ADCY7变体cDNA分子(诸如本文公开的基因组变体核酸分子、mRNA变体分子和cDNA变体中的任一种)杂交的分离的核酸分子。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ADCY7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:2的第34,648位；根据SEQ ID NO:7的第1,583位；或根据SEQ ID NO:15的第1,583位。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ADCY7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:8的第1,582位；或根据SEQ ID NO:16的第1,582位。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ADCY7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:17的第1,397位。在一些实施方案中，分离的核酸分子与ADCY7核酸分子的一部分杂交，所述部分包括对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:10的第1,344位；或根据SEQID NO:18的第1,344位。

在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约55个、至少约60个、至少约65个、至少约70个、至少约75个、至少约80个、至少约85个、至少约90个、至少约95个、至少约100个、至少约200个、至少约300个、至少约400个、至少约500个、至少约600个、至少约700个、至少约800个、至少约900个、至少约1000个、至少约2000个、至少约3000个、至少约4000个或至少约5000个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，此类分离的核酸分子包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约11个、至少约12个、至少约13个、至少约14个、至少约15个、至少约16个、至少约17个、至少约18个、至少约19个、至少约20个、至少约21个、至少约22个、至少约23个、至少约24个或至少约25个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约18个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约10个至约35个、约10个至约30个、约10个至约25个、约12个至约30个、约12个至约28个、约12个至约24个、约15个至约30个、约15个至约25个、约18个至约30个、约18个至约25个、约18个至约24个或约18个至约22个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约18个至约30个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含至少约15个核苷酸到至少约35个核苷酸或者由其组成。

在一些实施方案中，此类分离的核酸分子在严格条件下与ADCY7变体核酸分子(诸如基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子)杂交。此类核酸分子可用作，例如本文所述或例示的探针、引物、改变特异性探针或改变特异性引物，并且包括但不限于引物、探针、反义RNA、shRNA和siRNA，其中每一个都在本文别处更详细地描述，并且可以在本文描述的任何方法中使用。

在一些实施方案中，分离的核酸分子与核酸分子的至少约15个连续核苷酸杂交，所述核酸分子与ADCY7变体基因组核酸分子、ADCY7变体mRNA分子和/或ADCY7变体cDNA分子具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％同一性。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或约15个至约35个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约100个核苷酸或者由其组成。在一些实施方案中，分离的核酸分子包含约15个至约35个核苷酸或者由其组成。

在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:2的第34,648位或其互补物；根据SEQ ID NO:7的第1,583位或其互补物；或根据SEQ ID NO:15的第1,583位或其互补物。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:2的第34,646位至第34,648位或其互补物；根据SEQ ID NO:7的第1,581位至第1,583位或其互补物；和/或根据SEQ ID NO:15的第1,581位至第1,583位或其互补物。

在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:8的第1,582位或其互补物；或根据SEQ ID NO:16的第1,582位或其互补物。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:8的第1,580位至第1,582位或其互补物；和/或根据SEQ ID NO:16的第1,580位至第1,582位或其互补物。

在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:9的第1,397位或其互补物；或根据SEQ ID NO:17的第1,397位或其互补物。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:9的第1,395位至第1,397位或其互补物；和/或根据SEQ ID NO:17的第1,395位至第1,397位或其互补物。

在一些实施方案中，分离的改变特异性探针或改变特异性引物包含至少约15个核苷酸，其中改变特异性探针或改变特异性引物包含与编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:10的第1,344位或其互补物；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位或其互补物。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含与核苷酸序列的一部分互补的核苷酸序列，其中所述部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:10的第1,342位至第1,344位或其互补物；和/或根据SEQ ID NO:18的第1,342位至第1,344位或其互补物。

在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含DNA。在一些实施方案中，改变特异性探针或改变特异性引物包含RNA。

在一些实施方案中，本文所述的探针和引物(包括改变特异性探针和改变特异性引物)具有与本文公开的核酸分子中的任一种特异性杂交的核苷酸序列或其互补物。在一些实施方案中，探针或引物在严格条件下与本文公开的核酸分子中的任一种特异性地杂交。

在一些实施方案中，包括改变特异性引物在内的引物可以用于第二代测序或高通量测序中。在一些情况下，包括改变特异性引物在内的引物可以被修饰。特别地，引物可以包含在例如大规模平行签名测序(MPSS)、聚合酶克隆测序(Polony sequencing)和454焦磷酸测序的不同步骤中使用的各种修饰。在所述过程的几个步骤中可以使用修饰的引物，包括在克隆步骤中使用的生物素化的引物以及在珠粒装载步骤和检测步骤中使用的荧光标记的引物。一般使用双端(paired-end)标签文库进行聚合酶克隆测序，其中每个DNA模板分子的长度约为135bp。在珠粒装载步骤和乳液PCR(emulsion PCR)中使用生物素酰化的引物。在检测步骤中使用荧光标记的简并九聚体寡核苷酸。衔接子可以包含5'-生物素标签，用于将DNA文库固定到链霉抗生物素包被的珠粒上。

本文所述的探针和引物可用于检测本文公开的ADCY7变体基因组核酸分子、ADCY7变体mRNA分子和/或ADCY7变体cDNA分子中的任一种内的核苷酸变异。本文所述的引物可用于扩增ADCY7变体基因组核酸分子、ADCY7变体mRNA分子或ADCY7变体cDNA分子，或其片段。

本公开还提供了包含上述引物中的任一种的引物对。例如，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:1的第34,648位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考基因组核酸分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体基因组核酸分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:3的第1,583位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:11的第1,583位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。

如果例如引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:4的第1,582位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:12的第1,582位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。

如果例如引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:5的第1,397位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:13的第1,397位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。

如果例如引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:6的第1,344位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考mRNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 mRNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体mRNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。此外，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7核酸分子中在对应于根据SEQ ID NO:14的第1,344位的位置处的胞嘧啶(而不是腺嘌呤)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7参考cDNA分子的存在。相反地，如果引物的3'-端之一与特定ADCY7 cDNA分子中在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置的腺嘌呤(而不是胞嘧啶)杂交，则所扩增片段的存在将指示ADCY7变体cDNA分子的存在。在一些实施方案中，与在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤互补的引物的核苷酸可以在引物的3'端。

在本公开的语境中，“特异性杂交”意指探针或引物(诸如像改变特异性探针或改变特异性引物)不与编码ADCY7参考基因组核酸分子、ADCY7参考mRNA分子和/或ADCY7参考cDNA分子的核酸序列杂交。

在一些实施方案中，探针(诸如像改变特异性探针)包含标记。在一些实施方案中，标记是荧光标记、放射性标记或生物素。

本公开还提供了包含本文公开的探针中的任一种或多种所附接的衬底的支持物。固体支持物是分子(诸如本文公开的探针中的任一种)可以与之缔合的固态衬底或支持物。固体支持物的一种形式是阵列。固体支持物的另一种形式是阵列检测器。阵列检测器是多个不同的探针以阵列、网格或其他组织化模式与之耦接的固体支持物。固态衬底的一种形式是微量滴定皿，诸如标准96孔型。在一些实施方案中，可以采用通常包含一个阵列/孔的多孔玻璃载片。

本公开还提供了包含本文所述的ADCY7核酸分子中的任一种(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物以及本文所述的改变特异性引物或改变特异性探针的任一种，或由其组成的分子复合物。在一些实施方案中，分子复合物中的ADCY7核酸分子(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物是单链的。在一些实施方案中，ADCY7核酸分子是本文所述的基因组核酸分子中的任一种。在一些实施方案中，ADCY7核酸分子是本文所述的mRNA分子中的任一种。在一些实施方案中，ADCY7核酸分子是本文所述的cDNA分子中的任一种。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的ADCY7核酸分子中的任一种(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物以及本文所述的改变特异性引物中的任一种，或由其组成。在一些实施方案中，分子复合物包含本文所述的ADCY7核酸分子中的任一种(基因组核酸分子、mRNA分子或cDNA分子)或其互补物以及本文所述的改变特异性探针中的任一种，或由其组成。

在一些实施方案中，分子复合物包含与基因组核酸分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述基因组核酸分子包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物杂交。

在一些实施方案中，分子复合物包含改变特异性引物或改变特异性探针或由其组成，所述改变特异性引物或改变特异性探针与在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,646至34,648位的位置处的GAA密码子杂交。

在一些实施方案中，分子复合物包含或由包含SEQ ID NO:2的基因组核酸分子组成。

在一些实施方案中，分子复合物包含与mRNA分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或者由其组成，所述mRNA分子包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与以下杂交：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

在一些实施方案中，分子复合物包含与以下杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或者由其组成：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,581至1,583位的位置处的GAA密码子；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,580至1,582位的位置处的GAA密码子；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,395至1,397位的位置处的GAA密码子；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,342至1,344位的位置处的GAA密码子。

在一些实施方案中，分子复合物包含含有SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10的mRNA分子或者由其组成。

在一些实施方案中，分子复合物包含与cDNA分子杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或者由其组成，所述cDNA分子包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列，其中改变特异性引物或改变特异性探针与以下杂交：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

在一些实施方案中，分子复合物包含与以下杂交的改变特异性引物或改变特异性探针或者由其组成：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,581至1,583位的位置处的GAA密码子；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,580至1,582位的位置处的GAA密码子；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,395至1,397位的位置处的GAA密码子；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,342至1,344位的位置处的GAA密码子。

在一些实施方案中，分子复合物包含含有SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ IDNO:17或SEQ ID NO:18的cDNA分子或者由其组成。

在一些实施方案中，分子复合物包含含有标记的改变特异性探针或改变特异性引物。在一些实施方案中，标记是荧光标记、放射性标记或生物素。在一些实施方案中，分子复合物还包含非人聚合酶。

ADCY7参考基因组核酸分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。参考SEQ ID NO:1，第34,648位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:1，所述核苷酸序列包含在对应于第34,646位至第34,648位的位置处的GAC密码子。

存在ADCY7的变体基因组核酸分子，其中第34,648位的胞嘧啶被腺嘌呤替换。此ADCY7变体基因组核酸分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示。

ADCY7参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:3所示。参考SEQ ID NO:3，第1,583位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:3，所述核苷酸序列包含在对应于第1,581位至第1,583位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:4所示。参考SEQ ID NO:4，第1,582位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:4，所述核苷酸序列包含在对应于第1,580位至第1,582位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:5所示。参考SEQ ID NO:5，第1,397位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:5，所述核苷酸序列包含在对应于第1,395位至第1,397位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:6所示。参考SEQ ID NO:6，第1,344位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:6，所述核苷酸序列包含在对应于第1,342位至第1,344位的位置处的GAC密码子。

存在ADCY7的变体mRNA分子，其中第1,583位(对应于根据SEQ ID NO:3的第1,583位)的胞嘧啶被腺嘌呤替换。此ADCY7变体mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:7所示。参考SEQ ID NO:7，所述核苷酸序列包含在对应于第1,581位至第1,583位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:8(对应于根据SEQ ID NO:4的ADCY7参考mRNA分子)所示。参考SEQ ID NO:8，第1,582位是腺嘌呤。参考SEQ ID NO:8，所述核苷酸序列包含在对应于第1,580位至第1,582位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:9(对应于根据SEQ ID NO:5的ADCY7参考mRNA分子)所示。参考SEQ ID NO:9，第1,397位是腺嘌呤。参考SEQ ID NO:9，所述核苷酸序列包含在对应于第1,395位至第1,397位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体mRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:10(对应于根据SEQ IDNO:6的ADCY7参考mRNA分子)所示。参考SEQ ID NO:10，第1,344位是腺嘌呤。参考SEQ IDNO:10，所述核苷酸序列包含在对应于第1,342位至第1,344位的位置处的GAA密码子。

ADCY7参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:11所示。参考SEQ ID NO:11，第1,583位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:11，所述核苷酸序列包含在对应于第1,581位至第1,583位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:12所示。参考SEQ ID NO:12，第1,582位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:12，所述核苷酸序列包含在对应于第1,580位至第1,582位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:13所示。参考SEQ ID NO:13，第1,397位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:13，所述核苷酸序列包含在对应于第1,395位至第1,397位的位置处的GAC密码子。

另一种ADCY7参考cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:14所示。参考SEQ ID NO:14，第1,344位是胞嘧啶。参考SEQ ID NO:14，所述核苷酸序列包含在对应于第1,342位至第1,344位的位置处的GAC密码子。

存在ADCY7的变体cDNA分子，其中第1,583位(对应于根据SEQ ID NO:11的第1,583位)的胞嘧啶被腺嘌呤替换。此ADCY7变体cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:15所示。参考SEQ ID NO:15，所述核苷酸序列包含在对应于第1,581位至第1,583位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:16(对应于根据SEQ IDNO:12的ADCY7参考cDNA分子)所示。参考SEQ ID NO:16，第1,582位是腺嘌呤。参考SEQ IDNO:16，所述核苷酸序列包含在对应于第1,580位至第1,582位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:17(对应于根据SEQ IDNO:13的ADCY7参考cDNA分子)所示。参考SEQ ID NO:17，第1,397位是腺嘌呤。参考SEQ IDNO:17，所述核苷酸序列包含在对应于第1,395位至第1,397位的位置处的GAA密码子。

另一种ADCY7变体cDNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO:18(对应于根据SEQ IDNO:14的ADCY7参考cDNA分子)所示。参考SEQ ID NO:18，第1,344位是腺嘌呤。参考SEQ IDNO:18，所述核苷酸序列包含在对应于第1,342位至第1,344位的位置处的GAA密码子。

所述基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以来自任何生物体。例如，所述基因组核酸分子、mRNA分子和cDNA分子可以是人的或来自另一生物体(诸如非人哺乳动物、啮齿动物、小鼠或大鼠)的直向同源物。应理解，群体内的基因序列可以由于多态性(诸如单核苷酸多态性)而变化。本文提供的实例仅为示例性序列。其他序列也是可能的。

本文还提供了可以与公开的核酸分子相互作用的功能性多核苷酸。功能性多核苷酸的实例包括但不限于反义分子、适体、核酶、三链体形成分子以及外部导向序列。功能性多核苷酸可以充当靶分子所具有的特定活性的效应子(effector)、抑制剂、调节剂和刺激剂，或者功能性多核苷酸可以具有独立于任何其他分子的从头(de novo)活性。

本文公开的分离的核酸分子可以包括RNA、DNA或RNA和DNA两者。所述分离的核酸分子还可以连接或融合到异源核酸序列(诸如在载体中)或异源标记。例如，本文公开的分离的核酸分子可以在载体内或作为包含分离的核酸分子和异源核酸序列的外源供体序列。所述分离的核酸分子还可以连接或融合到异源标记。标记可以是直接可检测的(诸如像荧光团)或间接可检测的(诸如像半抗原、酶或荧光团淬灭剂)。此类标记可以通过光谱学、光化学、生物化学、免疫化学或化学手段检测。此类标记包括例如放射性标记、颜料、染料、色原、自旋标记和荧光标记。标记还可以是例如化学发光物质；含金属物质；或酶，其中发生依赖于酶的二次信号产生。术语“标记”还可以指“标签”或半抗原，其可以选择性地结合缀合分子，使得缀合分子在随后与底物一起添加时用于产生可检测信号。例如，生物素可以与辣根过氧化物(HRP)的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白缀合物一起用作标签以结合标签，并使用量热底物(诸如像四甲基联苯胺(TMB))或荧光底物检验以检测HRP的存在。可以用作标签来有助于纯化的示例性标记包括但不限于myc、HA、FLAG或3XFLAG、6XHis或聚组氨酸、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、麦芽糖结合蛋白、表位标签或免疫球蛋白的Fc部分。许多标记包括例如颗粒、荧光团、半抗原、酶及其量热、荧光和化学发光底物和其他标记。

所公开的核酸分子可以包括例如核苷酸或非天然或修饰的核苷酸，诸如核苷酸类似物或核苷酸替代物。此类核苷酸包括含有修饰的碱基、糖或磷酸酯基团或者在其结构中掺入非天然部分的核苷酸。非天然核苷酸的实例包括但不限于双脱氧寡核苷酸、生物素化的、氨基化、脱氨基化的、烷基化的、苄基化的和荧光团标记的核苷酸。

本文公开的核酸分子还可以包含一个或多个核苷酸类似物或取代。核苷酸类似物是含有对碱基、糖或磷酸酯部分的修饰的核苷酸。对碱基部分的修饰包括但不限于A、C、G和T/U以及不同的嘌呤或嘧啶碱基(诸如像假尿苷、尿嘧啶-5-基、次黄嘌呤-9-基(I)和2-氨基腺嘌呤-9-基)的天然和合成修饰。修饰的碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、

5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(诸如像5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。

核苷酸类似物还可以包括糖部分的修饰。对糖部分的修饰包括但不限于核糖和脱氧核糖的天然修饰以及合成修饰。糖修饰包括但不限于以下2'位修饰：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C

核苷酸类似物还可以在磷酸酯部分处进行修饰。修饰的磷酸部分包括但不限于可以经修饰以使得两个核苷酸之间的键含有以下的修饰的磷酸部分：硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、次膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和硼烷磷酸酯。两个核苷酸之间的这些磷酸酯或修饰的磷酸酯键联可以通过3'-5'键联或2'-5'键联，并且所述键联可以包含反转的极性诸如3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'。还包括各种盐、混合盐以及游离酸形式。核苷酸替代物还包括肽核酸(PNA)。

本公开还提供了包含本文公开的核酸分子中的任一种或多种的载体。在一些实施方案中，载体包含本文公开的核酸分子中的任一种或多种和异源核酸。所述载体可以是能够转运核酸分子的病毒或非病毒载体。在一些实施方案中，载体是质粒或粘粒(诸如像可以将额外的DNA区段连接到其中的环状双链DNA)。在一些实施方案中，载体是病毒载体，其中额外的DNA区段可以连接到病毒基因组中。表达载体包括但不限于质粒、粘粒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒(AAV)、植物病毒(诸如花椰菜花叶病毒和烟草花叶病毒)、酵母人工染色体(YAC)、Epstein-Barr(EBV)衍生的附加体以及本领域已知的其他表达载体。

用于哺乳动物宿主细胞表达的所需调控序列可以包括例如指导哺乳动物细胞中的高水平多肽表达的病毒元件，诸如来源于逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV)(诸如像CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40(SV40)(诸如像SV40启动子/增强子)、腺病毒(诸如像腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))的启动子和/或增强子、多瘤病毒和哺乳动物强启动子(诸如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。在细菌细胞或真菌细胞(诸如像酵母细胞)中表达多肽的方法也是众所周知的。启动子可以是例如组成型活性启动子、条件启动子、诱导型启动子、时间限制的启动子(诸如像发育调控的启动子)或空间限制的启动子(诸如像细胞特异性或组织特异性启动子)。

核酸分子内的核苷酸序列或多肽内的氨基酸序列的特定伸长段之间的同一性百分比(或互补性百分比)可以使用BLAST程序(基本局部比对搜索工具)和PowerBLAST程序(Altschul等人，J.Mol.Biol.,1990,215,403-410；Zhang和Madden,Genome Res.,1997,7,649-656)或通过使用Gap程序(Wisconsin序列分析包，用于Unix的版本8，GeneticsComputer Group,University Research Park,Madison Wis.)使用默认设置(其使用Smith和Waterman的算法(Adv.Appl.Math.,1981,2,482-489)来确定。在本文中，如果参考序列同一性百分比，则较高的序列同一性百分比相对于较低的序列同一性百分比是优选的。

本公开还提供了包含本文公开的分离的核酸分子、基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子中的任一种或多种的组合物。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含载剂和/或赋形剂。载剂的实例包括但不限于聚(乳酸)(PLA)微球、聚(D,L-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球、脂质体、胶束、反胶束、脂质螺旋物和脂质微管。载剂可以包括缓冲盐溶液，诸如PBS、HBSS等。

如本文所用，当在对特定核苷酸或核苷酸序列或位置的编号的语境中使用时，短语“对应于”或其语法变型是指当将特定核苷酸或核苷酸序列与参考序列进行比较时对指定参考序列的编号(诸如像SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3-6或SEQ ID NO:11-14)。换句话讲，特定聚合物的残基(诸如像核苷酸或氨基酸)号或残基(诸如像核苷酸或氨基酸)位置相对于参考序列来指定，而非通过残基在特定核苷酸或核苷酸序列内的实际数值位置来指定。例如，可以通过引入缺口以优化特定核苷酸序列与参考序列之间的残基匹配来使这两个序列对齐。在这些情况下，虽然存在缺口，但是对特定核苷酸或核苷酸序列中的残基的编号相对于它所对齐的参考序列来进行。

例如，包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的核酸分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处包含腺嘌呤意味着如果将ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列与SEQ ID NO:2的序列进行比对，则ADCY7序列在对应于SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处具有腺嘌呤残基。这同样适用于包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处包含腺嘌呤，以及包含编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处包含腺嘌呤。换言之，这些短语是指编码ADCY7多肽的核酸分子，其中所述基因组核酸分子具有包含与SEQ ID NO:2的第34,648位处的腺嘌呤残基同源的腺嘌呤残基的核苷酸序列(或其中所述mRNA分子具有包含与SEQ ID NO:7的第1,583位处的腺嘌呤残基同源的腺嘌呤残基的核苷酸序列，或其中所述cDNA分子具有包含与SEQ ID NO:15的第1,583位处的腺嘌呤残基同源的腺嘌呤残基的核苷酸序列)。在本文中，提及基因组核酸分子时，这样的序列也被称为“具有Asp439Glu改变的ADCY7序列”或“具有Asp439Glu变异的ADCY7序列”(或提及mRNA分子时为“具有C1,583A改变的ADCY7序列”或“具有C1,583A变异的ADCY7序列”，以及提及cDNA分子时为“具有C1,583A改变的ADCY7序列”或“具有C1,583A变异的ADCY7序列”)。

如本文所述，ADCY7基因组核酸分子内对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置，例如，可以通过在特定ADCY7核酸分子的核苷酸序列和SEQ ID NO:2的核苷酸序列之间进行序列比对来鉴定。存在多种计算算法可用于进行序列比对以鉴定对应于例如SEQ IDNO:2中的第34,648位的核苷酸位置。例如，通过使用NCBI BLAST算法(Altschul等人，Nucleic Acids Res.,1997,25,3389-3402)或CLUSTALW软件(Sievers和Higgins,MethodsMol.Biol.,2014,1079,105-116)，可以进行序列比对。然而，还可以手动地对序列进行对齐。

ADCY7参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示。参考SEQ ID NO:19，ADCY7参考多肽的长度是734个氨基酸。参考SEQ ID NO:19，第439位是天冬氨酸。

另一种ADCY7参考多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示。参考SEQ ID NO:20，ADCY7参考多肽的长度是1,080个氨基酸。参考SEQ ID NO:20，第439位是天冬氨酸。

存在ADCY7变体多肽(Asp439Glu或D439E)，其氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示。参考SEQ ID NO:21，ADCY7变体多肽的长度是734个氨基酸。参考SEQ ID NO:21，第439位是谷氨酸。

存在另一种ADCY7变体多肽(Asp439Glu或D439E)，其氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示。参考SEQ ID NO:22，ADCY7变体多肽的长度是1,080个氨基酸。参考SEQ ID NO:22，第439位是谷氨酸。

所附序列表中列出的核苷酸序列和氨基酸序列是使用核苷酸碱基的标准字母缩写和氨基酸的三字母代码示出的。核苷酸序列遵循从序列的5'端开始并向前行进(即在每一行中从左到右)到3'端的标准惯例。仅示出了每个核苷酸序列的一条链，但是互补链应被理解为通过对所示链的任何参考而被包括在内。氨基酸序列遵循从序列的氨基末端开始并前进(即在每一行中从左到右)到羧基末端的标准惯例。

本公开还提供了治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂，其用于治疗受试者的干扰素介导的疾病(或用于制备用于治疗干扰素介导的疾病的药物)，其中所述受试者具有本文所述的编码人ADCY7变体多肽的变体基因组核酸分子、mRNA分子和/或cDNA分子中的任一种。治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂可以是本文所述的治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂中的任一种。

在一些实施方案中，受试者包含：具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:21的第439位的位置处包含谷氨酸的ADCY7多肽。

在一些实施方案中，受试者包含：具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQID NO:22的第439位的位置处包含谷氨酸的ADCY7多肽。

在一些实施方案中，受试者包含：具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQID NO:22的第439位的位置处包含谷氨酸的ADCY7多肽。

在一些实施方案中，受试者包含：具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQID NO:22的第439位的位置处包含谷氨酸的ADCY7多肽。

呈现以下代表性实施方案：

实施方案1.一种鉴定发展干扰素介导的疾病的风险增加的受试者的方法，其中所述方法包括：确定或已经确定在从所述受试者获得的生物样品中存在或不存在编码人腺苷酸环化酶7(ADCY7)多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子；其中：当所述受试者是ADCY7参考时，则所述受试者发展干扰素介导的疾病的风险不增加；并且当所述受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合的或者对于ADCY7预测功能丧失变体是纯合的时，则所述受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。

实施方案2.根据实施方案1所述的方法，其中所述ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是编码ADCY7 Asp439Glu的核酸分子。

实施方案3.根据实施方案2所述的方法，其中所述ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是：具有以下的核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤；具有以下的核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤；或从mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ IDNO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。

实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7基因组核酸分子的所述测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的所述ADCY7基因组核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体基因组核酸分子。

实施方案6.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位或其互补物；根据SEQ ID NO:8的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:9的第1,397位或其互补物；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7 mRNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的所述ADCY7 mRNA分子是ADCY7预测功能丧失变体mRNA分子。

实施方案7.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位或其互补物；根据SEQ ID NO:16的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:17的第1,397位或其互补物；或根据SEQ IDNO:18的第1,344位或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7 cDNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的所述ADCY7 cDNA分子是ADCY7预测功能丧失变体cDNA分子。

实施方案8.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置的一部分杂交；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤。

实施方案9.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案10.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ IDNO:18的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ IDNO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案11.根据实施方案5至10中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述整个核酸分子进行测序。

实施方案12.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案13.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案14.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。

实施方案16.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案17.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案18.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案19.根据实施方案1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者对于所述ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的，并且向所述受试者进一步施用治疗或抑制所述干扰素介导的疾病的治疗剂。

实施方案20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中所述干扰素介导的疾病是多发性硬化症。

实施方案21.一种用治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂治疗受试者的方法，其中所述受试者患有干扰素介导的疾病，所述方法包括以下步骤：通过如下方式确定所述受试者是否具有编码人腺苷酸环化酶7(ADCY7)多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子：获得或已经获得来自所述受试者的生物样品；和对所述生物样品进行或已经进行基因分型测定以确定所述受试者是否具有包含所述ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型；以及当所述受试者是ADCY7参考时，则以标准剂量量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂；以及当所述受试者对于ADCY7预测功能丧失变体是杂合或纯合的时，则以等于或大于标准剂量量的量向所述受试者施用或继续施用所述治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂；其中具有编码所述人ADCY7多肽的ADCY7预测功能丧失变体核酸分子的基因型的存在指示所述受试者发展干扰素介导的疾病的风险增加。

实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中所述ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是编码ADCY7 Asp439Glu的核酸分子。

实施方案23.根据实施方案22所述的方法，其中所述ADCY7预测功能丧失变体核酸分子是：具有以下的核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤；具有以下的核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤；或从mRNA分子产生的cDNA分子，其中所述cDNA分子具有包含以下的核苷酸序列：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ IDNO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案24.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7基因组核酸分子的所述测序部分包含在对应于根据SEQ IDNO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤时，则所述生物样品中的所述ADCY7基因组核酸分子是ADCY7预测功能丧失变体基因组核酸分子。

实施方案25.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位或其互补物；根据SEQID NO:8的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:9的第1,397位或其互补物；或根据SEQID NO:10的第1,344位或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7 mRNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的所述ADCY7 mRNA分子是ADCY7预测功能丧失变体mRNA分子。

实施方案26.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述生物样品中的所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位或其互补物；根据SEQ ID NO:16的第1,582位或其互补物；根据SEQ ID NO:17的第1,397位或其互补物；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位或其互补物；其中当所述生物样品中所述ADCY7 cDNA分子的所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤时；则所述生物样品中的所述ADCY7 cDNA分子是ADCY7预测功能丧失变体cDNA分子。

实施方案27.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置的一部分杂交；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤。

实施方案28.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQID NO:10的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ IDNO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案29.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)将所述生物样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ IDNO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案30.根据实施方案24至29中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括对所述整个核酸分子进行测序。

实施方案31.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案32.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案33.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案34.根据实施方案33所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。

实施方案35.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案36.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案37.根据实施方案21至23中任一项所述的方法，其中所述基因分型测定包括：将所述生物样品中的所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案38.根据实施方案21至37中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。

实施方案39.根据实施方案21至38中任一项所述的方法，其中所述干扰素介导的疾病是多发性硬化症。

实施方案40.一种检测受试者中人腺苷酸环化酶7(ADCY7)变体核酸分子的方法，所述方法包括测定从受试者获得的样品以确定样品中的核酸分子是否是：包含以下的核苷酸序列的基因组核酸分子，所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；包含以下的核苷酸序列的mRNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或包含以下的核苷酸序列的cDNA分子，所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

实施方案41.根据实施方案40所述的方法，其中所述方法是体外方法。

实施方案42.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

实施方案43.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

实施方案44.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括对所述核酸分子的至少一部分进行测序，其中所述测序部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

实施方案45.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)将所述样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中接近对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置的一部分杂交；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7基因组核酸分子的核苷酸序列中对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤。

实施方案46.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)将所述样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7mRNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 mRNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:7的第1,583位；根据SEQ ID NO:8的第1,582位；根据SEQ ID NO:9的第1,397位；或根据SEQ ID NO:10的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案47.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)将所述样品与引物接触，所述引物与所述ADCY7cDNA分子的核苷酸序列中接近对应于以下的位置的一部分杂交：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位；b)将所述引物至少延伸通过所述ADCY7 cDNA分子的核苷酸序列中对应于以下的位置：根据SEQ ID NO:15的第1,583位；根据SEQ ID NO:16的第1,582位；根据SEQ ID NO:17的第1,397位；或根据SEQ ID NO:18的第1,344位；以及c)确定所述引物的延伸产物是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤。

实施方案48.根据实施方案42至47中任一项所述的方法，其中所述测定包括对所述整个核酸分子进行测序。

实施方案49.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的所述核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案50.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案51.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：a)对编码所述人ADCY7多肽的核酸分子的至少一部分进行扩增，其中所述部分包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；b)用可检测标记来标记所述扩增的核酸分子；c)将所述标记的核酸分子与包含改变特异性探针的支持物接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及d)检测所述可检测标记。

实施方案52.根据实施方案51所述的方法，其中所述样品中的所述核酸分子是mRNA，并且在所述扩增步骤之前将所述mRNA逆转录成cDNA。

实施方案53.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：将所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案54.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：将所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案55.根据实施方案40或实施方案41所述的方法，其中所述测定包括：将所述核酸分子与包含可检测标记的改变特异性探针接触，其中所述改变特异性探针包含在严格条件下与所述扩增的核酸分子的核酸序列杂交的核苷酸序列，所述扩增的核酸分子的核酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ IDNO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；以及检测所述可检测标记。

实施方案56.根据实施方案40至55中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。

实施方案57.一种检测人腺苷酸环化酶7(ADCY7)Asp439Glu变体多肽的存在的方法，所述方法包括对从受试者获得的样品进行测定以确定所述样品中的ADCY7蛋白是否包含：在对应于根据SEQ ID NO:21的第439位的位置处的谷氨酸；或在对应于根据SEQ ID NO:22的第439位的位置处的谷氨酸。

实施方案58.根据实施方案57所述的方法，其中所述测定包括对所述多肽进行测序。

实施方案59.根据实施方案57所述的方法，其中所述测定是免疫测定。

实施方案60.一种治疗或抑制干扰素介导的疾病的治疗剂，其用于治疗具有以下的受试者的干扰素介导的疾病：具有编码人腺苷酸环化酶7(ADCY7)多肽的核苷酸序列的基因组核酸分子，其中所述核苷酸序列包含在对应于根据SEQ ID NO:2的第34,648位的位置处的腺嘌呤或其互补物；具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的mRNA分子，其中所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:7的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:8的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:9的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:10的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或具有编码人ADCY7多肽的核苷酸序列的cDNA分子，其中所述核苷酸序列包含：在对应于根据SEQ ID NO:15的第1,583位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:16的第1,582位的位置处的腺嘌呤或其互补物；在对应于根据SEQ ID NO:17的第1,397位的位置处的腺嘌呤或其互补物；或在对应于根据SEQ ID NO:18的第1,344位的位置处的腺嘌呤或其互补物。

实施方案61.根据实施方案60所述的治疗剂，其中所述干扰素介导的疾病是多发性硬化症。

以上或以下所引用的所有专利文献、网站、其他出版物、登录号等出于所有目的以引用的方式整体并入，引用程度如同每个单独项均被具体地且单独地指出如此以引用的方式并入。如果序列的不同版本与不同时间的登录号相关，那么意指与在本申请的有效申请日时的登录号相关的版本。如果适用的话，提及登录号时，有效申请日意指实际申请日或优先权申请的申请日中较早者。同样，如果出版物、网站等的不同版本在不同的时间公布，那么除非另外指明，否则意指在本申请的有效申请日时最新公布的版本。除非另外具体指明，否则本公开的任何特征、步骤、元件、实施方案或方面均可以与任何其他特征、步骤、元件、实施方案或方面组合使用。尽管出于清楚和理解的目的已通过说明和实例详细描述本公开，但将显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行某些变化和修改。

提供以下实施例来更详细地描述实施方案。它们意图说明但不限制所要求保护的实施方案。以下实施例向本领域普通技术人员提供本文所述的化合物、组合物、制品、装置和/或方法如何制备和评价的公开和描述，并且旨在仅仅是示例性地且不意图限制任何权利要求的范围。已努力确保关于所用数值(诸如像量、温度等)的准确性，但可以考虑一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量份，温度是以℃计或处于环境温度，并且压力处于或接近大气压。

实施例

实施例1：ADCY7 Asp439Glu相关性分析

英国生物库(UK Biobank；UKB)是一项超过500,000名个体的基于人群的前瞻性研究，所述个体具有广泛且易于获取的表型和遗传数据。通过对150,000名个体(UKB FreezeFive)进行全外显子组测序扩展了公开可用的全基因组阵列数据(UKB 500K Genotyped)，这使得可以直接评定所有蛋白质改变变体。使用欧洲血统个体的子集进行遗传相关性分析。使用逻辑回归对病例和对照进行比较，同时用血统和批次作为协变量来控制潜在的混杂因素。使用相同的静态方法分析来自Geisinger Healthsystem群组的90,000名个体的欧洲人子集(GHS Freeze 90Meta)的整个外显子组数据。将观察到的变体参考和替代等位基因(RR:RA:AA)的计数与估计的效应(优势比)、置信区间(CI)和等位基因频率(AAF)一起显示。表1显示了ADCY7 Asp439Glu与SLE的相关性。

表1

1＝系统性红斑狼疮(SLE)，自我报告。

2＝系统性红斑狼疮(SLE)，基于ICD的病例定义。

表2显示了ADCY7 Asp439Glu与结缔组织病的相关性。

表2

1＝其他系统性结缔组织受累。

表3显示了ADCY7 Asp439Glu与抗TG和ANA自身抗体的相关性，这些自身抗体是上述疾病的诊断标志物。

表3

1＝抗甲状腺球蛋白抗体。

2＝抗核抗体。

表4显示了UKB中ADCY7 Asp439Glu与多发性硬化症的相关性。

表4

1＝多发性硬化症。

表5显示了GHS中ADCY7 Asp439Glu与多发性硬化症SLE的相关性。

表5

1＝多发性硬化症。

表6显示了ADCY7 Asp439Glu与血细胞计数改变的相关性。

表6

1＝淋巴细胞计数。

2＝白细胞白血球计数。

3＝嗜中性粒细胞计数。

4＝红细胞红血球计数。

5＝嗜酸性粒细胞计数。

除了本文所述那些之外，根据前面的描述，所述主题的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的。此类修改也旨在落在所附权利要求书的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括但不限于期刊文章、美国和非美国专利、专利申请公布、国际专利申请公布、基因库登录号等)均以其整体和出于所有目的以引用的方式并入本文。

序列表

<110> 雷杰纳荣制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)

J·弗罗伊登伯(Freudenberg, Jan)

S·哈吉纳斯托(Haxhinasto, Sokol)

<120> 腺苷酸环化酶7(ADCY7)变体及其用途

<130> 189238.03202 (3290) (10657WO01)

<150> 62/952,352

<151> 2019-12-22

<160> 22

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 51620

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 1

ccggagcagg aagtggtggg tcccagatgt gactcactct cattaggtag cgtggaagga 60

gccttcggat gggtgagcct gggcgcgtct gaggaagggc aggcgggggc cgggccacct 120

ccctgcagac cctggccggc tgctggggcc ggggaggaga gccaggtaaa agtggggtgt 180

ggggatggag tgtcaccagt cctagtggct tgagccccag gggacggggc tggacagtgg 240

gtgggaagca gctcacccgg cagcctggcc tgggagtgca ctgggcaggg tctgggctgg 300

gggagtagga ggctccgtga gcctactggg cagatggctg ggagaggcgg cccttcaaca 360

ggggaccaga ggcgacttgt cactggcttt tcccagcctg acaagaaagt gcggttgtga 420

ccacaatgtt gtacatgtgg cccgttccat ctggaattct aggaaccaca gactctcaaa 480

tgtccacact ccttctcgag ggtgtaattt tacatttaca agcacacatg acttttctca 540

atgaaaggaa acattggcaa gggaaggcca attcaactaa ttttatgaaa ttataaaaca 600

aaaaacaaac aaaacctctg aaaggagtgc atgcctgagg gtcaggaaac caagatgcct 660

ccaaaaagca gactggtttc cctttccctg caatgcctct cctctatccc ccagggaccg 720

catgggccat ctggagtggg tctttctgga gcgggtcttt ctggagcttt ctatgcattc 780

atctaaacat gtatgtacag agggtgaggc agttgcctct tctctgtgtc atcacatcag 840

ggtcaagggc agggacatct gtggctgggg gcttcctccc tggacagcca ttgctggaga 900

ggagaaggga gggccgggag ggggaagcca agggcctgga ggtaggggcc aggccgagcc 960

acctacgaca ggggccctgg gtccaaggcc tggacgggca gccagtgtgg gctggatgtg 1020

tctggaaggg ctatgtgacc gtgggccttc actagcatca ccatcttgca gatggaggct 1080

gtgaggggtg gactcaacac cagtgtttct cggagtgagg accgggctgc ccagggaatc 1140

acagggggtt ctagcctgtg tgtggaagga catgtttaaa atctaagtat ttgtcttggg 1200

gaaaaaaaaa tctgtaaata ggacattgcc attgtgacat catgactgta ttattgtctt 1260

agacgaggcc aaaggagaca taaaagtgac aagccagcca atttgagagg aagtgccaag 1320

tgccagccct gcaggaagtg caggaggctg agggggctgc agctcaggaa ggcgtttgct 1380

gcacagcctt cgcttcccac ccagttgtct gtcttcccac ctccagaggc cctgggttcc 1440

caaggtttac ctgcagctcc tggtgcagag tgtgggggag gggaggctct cagattgttc 1500

cagattctgt ggccctcaga agggcaggtg tgagctttgt ggaggtagcg tctccggtgg 1560

tattttcttt ctttcttatt tttatttatt attatttttt gagatggagt ctctgtctgt 1620

tgcccaggct ggagtgcagt agtgaccctc ttgggtcact gtaacctttg cctcctgggc 1680

ttaagccgtc ctcctccctc agcctcctga gtagctggga ctacagttac cacaccacta 1740

cacctggcta atttttgtat ttttagtaaa gtaaagacgg ggtttcacca tggtggccag 1800

gctggtctca aactcctgac ctcaaatgat ccatccacct cgacctccca aagtgctggg 1860

attataggtg tgagccacca cccccagcct cttttctttt tttaagacag gatctcactc 1920

tgtcacccat gctggagtgc agtggagtgg tcatagctca ctgcaacctt gaactcatga 1980

gctcaggcaa tcttaccgcc tcagccttct aaagtgctgg gattacaagc atgagcccga 2040

cgcccagcct tctagtgctg ttttcatgaa agaagcagct gtttactagc agctgttttc 2100

cgggtgatga gggtgaaggt ggtattgcag aacatctttg ccaggagtag gtctgggagg 2160

tttgcttgag ggcatggagg ttggtgtagg gagagctcag gaagtagaaa ttgggctgga 2220

gtgtggcctc tggacaggcc acaggagagt ctcaaaagga gaaaagatcc cagcactttg 2280

ggaggccaag gtgggcggat cacttgagcc caggggttcg agaccagcct gggcaacatg 2340

gcgaaacccc gtctctacaa aaaatacaaa aattagctgg gtgtggtggc gtgtgcctgt 2400

agtcccagct acttgggagg ctaaggcagg aggatccttt gagcccagga gttggaggct 2460

gtagtgagcc atgactgtgc cactgcactc catccagcct gggtgacgga atgagaccct 2520

gtctcaaaat aaataaattt ttcaaaagag acaaaagtcc gactcgatgg ttgcactggg 2580

gacatgcacc ccactctaca atttatagct actgatttga cccattcccc acctcctcca 2640

ccgctccata tggtaggtgc cgttcacctc cagtttacag aggagacagg gcccagaggg 2700

gctgtctatc ctgaataacc cagcagatcg gtcctcaggc atccagttgt gcccaccaca 2760

gtgtggtctg ctgccacatt tgagcctgga gtcagggcca gcacactgtg tctttggcga 2820

gatcagatgg ggcaaagctg agaacagggg ctctggttgg tgctgaggga ttcgtggggg 2880

tggtccttac tgggaagatg aggaattggg ctcctgtgag ggcctcccct accctgccct 2940

gtgcctggac ttcgctgggc ccactgcggg agagaagagg taggacgagg ccttctgcgt 3000

ggctgggcca gggtgggctg tctcacgtgc tttcctggat gtgtggttgg gtcatgcctt 3060

agccaggagg taggtggttt gtccactccc tgtcattgca agggtcacag aggtggctgg 3120

gtggcctgac cctcagcacc gctccttgcc tccctcctgc tgtcctggag gaagaggatg 3180

tggacttgtt catactgagg tgacacagca tcctctctcc tacctctccc actgcccagg 3240

gagagagcag cgcttaactc cgctggagaa agttccaggc ctttgaggga gcatgcagag 3300

tgggtcacag tggatgcctg tatcagagca gcccattcta gcctttcatg gggtgggagg 3360

gaggcattta ctacttttaa aagacacgtg tggccaggca ccgtggttca cacctgcagt 3420

cccagcgctt tgggaggctg aagtgggcgg atcacttgag ctcaagagtt tgagaccagc 3480

ctaggcaaca tggcacaacc ccaactctag gaaaaaatta caaatattag ccagcatggt 3540

ggtgcatgcc tgtagtccca gctacgcagg aggattgctt gagcccagga ggtggaggct 3600

gcagtgagct gagatcatgc cactgtactc cactctgggt aatagagcaa gaccctgtct 3660

cagatagata gatagataga tagatagata gatagataga tagatagata gataaacaga 3720

tagatagaca catgtagcca agagctggaa gttagttgga actggagaat gagaccacat 3780

ctgaacacca gccagagaag caggggtctt ccagaggtta tccggtccag catcccgcct 3840

ccaggcagaa ctggactgtg ctctggtccg gcggcacggg ttccagctct gttctgcctc 3900

ctcccaacag cgtgtgagat gagcaaggga tggagcctgt ttcttgcacc tgtgaaatgg 3960

ggttggtaaa ggtaccccct gcatcaggtg gttgtaaaga ttaaatgagc tgatgcacac 4020

tctgctcctg gcacagcgga ggcgctacct aagtggaagt gtgcgtcact gtcggtgtcg 4080

tgaggctctc gtctgccttg tcctgccttg ggtgggagat tggacctccc tgggggagcc 4140

tgggtggtgc aggcaggcag ggctgagctg agcagcctcc ctgtcaccta catccctcgg 4200

actaatcatt ttctttctgt tcctcagttt ccttatctgt aaaatggggc tgatggcagt 4260

gctcaggtag gttaatggga gggctagctg ggtgaaaacc cttcccaggc acctgacact 4320

ggtgtgccca ggctgagagg ttgccacaca gtggctggag cccctccagc tgtgtgtgcc 4380

ggggatcccg ccagccccct catctgtgca gtggccccct ccccaccaag gacagtagca 4440

tggtgtcacc cggcttgcca taggcatctg gcctgacctg ctgctgcaca cggatttctc 4500

aactggccac atcatggcta gggcattgcc caaccctgag tgcagacctg cttggccgaa 4560

gcaccctccg ttccctgctc tcccctggaa gcctggaagc ctttctagaa gggaccagtg 4620

ttggggtgga gaagggttgg gtggtgagtc tgggaccaga gctccgttcc tctttggtgg 4680

cctttttcct tggaatacct aggaccgtgc tttcctgccg ccaccagctc tctcattttt 4740

tattttgaca gggtctggct ctgttgccca ggctggggta cagtggcctg gtcatagctc 4800

acagcagcct cgacctcctg ggctcaagag agcctcccac cttcacctcc caaagtgctg 4860

gggttacagg catgagccac cacacccagc ctgtcctctt tgatgggcca atttcacagg 4920

cattttctga gcacagcaca gcccagtgct gccgagatga acctgagcag actctgtgtt 4980

aggatggggt ggggacggct gaccttgggc ctgggagaag gtcctccctg ttctagagca 5040

cagccatctg gtcagtttct cctggcttgt gaggccctcc cagaccgggc ctgacttccc 5100

tccccactcc cgccacttgt caccgttatc cactctgggc cagcccccct gacattttca 5160

ctcccagctt ggctatctcc tgcccctttc ctgcccttgg cccccacagt tcccactgcc 5220

tggggtgttc tccccaactg ctgcttggct gtgtcctcca ggtgagggcc tccttcaggg 5280

gtcctccagc atggggagaa gaggggaccc agccggctct gctcttgagc tgttcactca 5340

gccgcctccc ccaccccctt ggccttgctt tgagcccctg tcttgctgtg gctggggccc 5400

aagggacgcc gggataccct cttctcacca tcctcccttt atgtccctgt ttcccccacc 5460

accgctgacc actggaaggg tgaacccacg actgggcctg agggaaaggg aagccaaggg 5520

aggtctttgg tgcaggtacc cccgtttcca gttgtgtttc ctggccccag gctctgccca 5580

ttcttgcctc ctcccagggt atcaggacat gctggaggtg acagggcaga aggaatggcc 5640

atgaccctca gacacaggcc tgtaccctgg ggaggagctc atgtccctgg aaggcagaag 5700

gtacctgcag tgggtgatgc caccacccgc cttctagggc ccggatccct ggaggccgct 5760

ggacccaggg caccctgatc ggggtgcttt gtcttccagg ccccaggctc ttcctgccct 5820

ccagggtgcc cttcctgccc ctgtaactgg ccagctttcc tcatgctggc ctctgaaaca 5880

acctagtcac actgcctcgg gcgcagctga ctgagatcat tgcttcctgg agtcaccgac 5940

tggctgggca gggagaagcc tagcaccctg ggatgcagct gctctgcaca gatggggaaa 6000

ctgaggccct gggagctctg cagccttggg gctggtgtgt cttcctggtg ggagctatgt 6060

tggagttgca ggccctgccc cattcacaag cacatccctt ggcctcactc atgggaggga 6120

tgtggactgg gggccagtct tgtgggcttg tcttggtcct gctgctgttc ttgggagtct 6180

gggtctccct cctcctgggc atctccttgc tggagcaggg gtccagggtg ctggtgtagg 6240

ctgggatgag acctccttct gtgtgtgtgc gcatctggct cctgggcccc caggcctgtc 6300

tccggtaccc cctctggctg ggaggaggag cccttttaag ctgtctgaag gagctatttt 6360

aaggggggcc tgggctaatg ggaagtggcc tcttttgata tacccagact ccctggagac 6420

actgctccat cccctggggg cagggaccag cacttctgta tccctttgtc aggctcagct 6480

ctcctgggca tgggtacaag agcagagctg ccctttgggg gcaggcagga agtgaggctg 6540

agaccctggt actgaagtgt gtccccagtg cctgtttatg tcacgatttc tcaggctgct 6600

caccctggtg tctggagctg actggggtgg ccctgggtga tggtacttgc tgtgtgccca 6660

catctacgtg aagcccctga gaactggtat tgttaccagt ccattctgtg ggttaggaaa 6720

ctgaggccca gagaggttca ggaacatgcc caaggtcaca cagctcctcc aaggtggagc 6780

tgagattcac ggcctgctgt tggatctcag agcttgtgct cccaaccacc atgctttcct 6840

gccttcccct tctgccctgc cctggcattt cttttcctca cttggctcat ttatgacaat 6900

ctgccctcct cctggcatga gctcctcagg ggacccatgc ctgtcctgtg tgttgtagca 6960

gcagcagtgc ctgcacctgc tgcaggcagg agctcagtgg cacttggcag atgggggtct 7020

ggtggcacca acatgtggcc tctttcctgg tggcaggatg ggcccctttc catgtgcaat 7080

gggggtttat gaggttttat agctatgagg tcacgtcact gctagaatag gccatggagc 7140

gaagagaagg gtttcatccc cattgctcag gtgagaaact gagtcctgag aggcaggtca 7200

cctgccagag ctcatgcagt tgggactggg gattccaggg ttggggccca gtccttagct 7260

gccagttcag tgctggctgt accccccagt ctgtggagta tggggtttga tgtccctgtg 7320

taccaggcag ggttagatcc tgggagctgg gtagtgcatg gctggacgtg cagccaggta 7380

gtgacaggtc agggtagcct gtgcttctgt gggaggtgca ggccctgggg aagctaagga 7440

acaaggccag actgggaggg gaccaggcag ccttcctgga agaggtggca gctcaggttg 7500

gccctgaagg gcgggcagga gttcgccagg cagaaggcat ttggaggtga ggaggtgggc 7560

gtgtttttag attgccggag ctggagatga aagggtgggg cttgtttggg gaaccgaaat 7620

cagccaaatc acgcagccac agaggaggcc agggaagctc tagaggcgtt ttttggccaa 7680

ggggtgagca gagatcgggc ttggtgtttt ggggggtcct gggtaggtgt gggaggcctc 7740

gtttcggggg ccacggggct cctgtggcgt gagactccat cacagtgacc tcctgtgccc 7800

aatagctccg taagggcagg gtttgtggaa ggaaggagtg agtgaccggg aatggggtct 7860

tgggctccag ggacagccat ggcgagggct cttctgtgtg ggtgcaggtc cggaagctgg 7920

ggctgtggtt ggtgggggag gctgggtggg gctgcttccc ctgcagaagg gctcttccgg 7980

gctcttggcg cggtttcacg aggcagtccc ctctgtgtct ctcgtgcccc ctaggcctgg 8040

atcgggttct caggaagcct cggggaagtg agggtcttag cgccttggtt tggggctggg 8100

cactttgcga gctggtgtca tggaggccaa actgggggcc tccgggccag gtggtggctt 8160

caggcttgct gttgggacag gaggccaggc taggcagtga cgcctcactg agctccatgg 8220

gtggcacgct gagctctggg tgggagaggc ctctcccact gacctctctg tgactggctt 8280

ctctgctggt ctgagtggga agggccctca gagaccctgg aggcctttcc tgccctggag 8340

gagtcaggcc cagagagggt gaagaattgc ccgagtcaca cagctggtga cagggagagc 8400

tgggactgta ccttacatca cctgacattc agcccagggc tctattccct gcactgtggc 8460

agatggggaa actgaggcag gtgggccact cctctgcatt ccatgggaga ggcaggaaat 8520

tcgacaggag ccctttgccg ggttggcact tggagctgtt ttcctgcttg cttttcccca 8580

gggcaaggtg cttcccagct gaaaactgcc tagggagggt gctgttgaga ccgtgagcac 8640

ctgagagccc tggtctttca ctcaggcctc tcctctcacc tccacctggg aggctaagct 8700

cagggtaggt gtcctggccc acaggcaggt gcatgggctg gtcccgccag cacctgcaac 8760

cttcttgtgc gcagctagcc caacctgggg tcaggtggag gtgggtaagt ggggccccca 8820

gcattaaaga gcttcatagg ctgtcaatta aggggaggct agtgggctct acaggccaca 8880

gctacccagg gagccttctt aggggaggag ttcctaggtg ggtctcagag actccaaagt 8940

cagcatttcc caaaggaggt tcattaggga ttcagtgcaa aaagagtctc attaacaaaa 9000

ggatggggaa atgttcagct gtgtttaatt cagcaggctt ctttcctgca ggacttgtca 9060

gagcctttaa tttgctaatg tgtatggggg atctttaaat ggggaagagg agaatgttga 9120

gctcagcacc acctgtgacc agaaatggct gtggatgtgt gtggctgcgc atatgtagct 9180

tttcatgttc ctgcttttgg gcagaatgca cctcaggaaa tgcagataga gagttaatct 9240

gcactgggcc ttggagaggg gcaggcctgg gttcgaatcc tagctccact gtttcctagc 9300

aggtgggctt tgggcttgga ggttaaggtc ccagagtcag ttgccctggc tagaaatgga 9360

gcgagagcac ccccgcccac cacccttggg tagcccagcc cattcatggt tctctgcagg 9420

ttctcagagg agacagccag ccaggtggtt tttggcccag tttgtctccc ggctgggctc 9480

agaggtcgca gagcttgtct tgaggcctgg gtactgtgcc gtctcctgcc agcaagcctg 9540

gaaggcttgg gccgaggacc cgactctgcc tgggatgtca cctgtgagct ccctccagct 9600

cagaccaata tcaccacctc cctctgacct gggttgggtg ggacggctgc tcccttgagg 9660

cccaactagg ccctacatgg aggggtcagc ccacactgcc actcatggcc ctggaaagcc 9720

ggcctgagtt gctgaccaat gttctctcta cctcccagag gctgggcact cacagaccag 9780

agtaggggcc gggcctcctc acccccagtg ctgctggctc atggcagggt tgaggggtgg 9840

ggacaggtgc cgggccctct cacttctgca ccccatggcc ctttctgaca tcttggtgat 9900

gcatgccatc tagactgggg cattttgcgc caggggtggc tcagtacact gcttgcatca 9960

cccccaactg aatcctttca aaatcctgtg gggtaggact gttattctcc ttttgttaaa 10020

atgaggaaac tgaggcacag agagtctgtt gggtcatgta atgtattatt tgttttaata 10080

tttaatttat gaatgagtga gatggagtct tgctctgttt ctcaggctgg aatgtggtgg 10140

cacaatcatc acttgctgca gccttaacct gaactcagga ggtcctcctg cctcagcctc 10200

ccaagtttgc tggctctaca ggcatgtacc actgtgcctg gcttagtttt aaaatttttt 10260

tagagatagc atctcactac gttgcccagg ctgatcttga acttttggtc ttaagcagtc 10320

ctcctgcctc ggcctcctga atagctgaca tcacaggcat gagccaatgt acctggctag 10380

gtcatgcaat ttaggtgtga tgggcctggg attcattttt cctattacac attttttttt 10440

ttttagtcac ataagcaaca cactgacaat aggaatagaa actgaaaatg agaagtggga 10500

tttatccact ctgtgaaatc aagagttttg gtttttctgt gtcctggttc catccttatt 10560

tgttccaggc attgccatgt ggatttttca caggataccc tgtgacgtta gtttcaagtg 10620

gcctcaggct ttttgacagc tgcatagtat tccattgtaa ggttgtatca taatttattt 10680

caccagttcg tgactgatag gtatattatt ttcaatcttt tgttattaca aataatgctt 10740

caatgactaa tcttgtactt atgtcatttc atacttgtga caatgtttgt acgatacatt 10800

actcaaagtg gatttggtag gtcaaaaagc aaatatgtcc ttcagtgact ttgttaggta 10860

ttattaaact accttcactg ggggttgtac tgactcacat tcctgcccag gagggaatgt 10920

gagtgactgt ttccaacaca gacttatgag acttatgaaa tgctttgatc tttgcccatc 10980

agataggtaa aaatggtttt ccatggtagt tttgtttttg ttttaaagat ggggattttg 11040

ctatgttacc caggctagac tcaaacttct gggctcaagt gatccgcctg cctcagcctc 11100

ccaagtagct gggactatag gtgcatccca ttgtgcctgg ctaccatggt aggttttttt 11160

tttttttttt tttgaggcgg agtcttgctc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacaa 11220

tttcagctca ctgcaagctc tgcctcccag tttcacgcca ttatcctgcc tcagcctcct 11280

gagtagctgg gactacaggc acccgccacc acgcccagct aattttttgt atttttagta 11340

gagatggggt ttcaccgtgt tagccaggat ggtctcgatc tcctgacctc atgatccgcc 11400

cacctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aggcttgagc cactgcgccc ggcctaccat 11460

ggtagtttta atttgtgttt cattacgagt gtggttagct tccttccaaa tgctgtgggt 11520

tggttgtggg ttgctttttt ttttgagaca gagcttcact ctgtcaccga ggctggttta 11580

caggcatgat cttggctcac tgcaatctct gcctcctgag ttcaagcgat tctcgtgccc 11640

cagcctccca agtagctggg attataagca tgcacctcca cacctggcta gtttttgtat 11700

tttttaatag aaatggggtt tcaccatgtt gctcaggctg gtctcgaact cctggcctca 11760

tgtgatctgc ctgactcagc ctacctaagt gccaagatta caggcgtgag ccaccatgcc 11820

tggcccttcc aaatgtttaa cagtcattta gattgccttt tctatgaact ttctcttcct 11880

agtcttctcc catttttcta ttgggctatt ggtcttcttt tttatttgtg ggagctcttt 11940

acatatgaag gagattagct ccttgtgata tgaatcacaa atgttcccct aatctgtcac 12000

gtgtcttttg attgtgcttt tggtaatttt taccatgtat attttgtttt ttcatgtaac 12060

tgaacttatc agtctcttct ttatggcttt tgggttttgt gtcaggataa aaaggccata 12120

ttcactacag catcatatga gaattctccc atagtttctt gctctctttg gaaataatcc 12180

tggtataagt tgtgaatcca gcttgcttgc tgtcttgtgg atgctgcctt tctaaacaga 12240

atactagcag cctaagagtt aagactcaaa tgcacatctt tcctgtcccc ttcaggacag 12300

tggttactct gggttgcatc tgtccatggg cccgtgaaat ggatctctct ctctctctct 12360

tttttttttt ttttttggca gagcctcact ctgttgccca ggctggagta cagtggtgca 12420

atcccatctc actgcaacct ctgcctcccg agttcaagtg attctcatgc ctcagcctcg 12480

cgagtagctg ggactatagg cacgcaccac caccttgggc tcatttttct atttttagtg 12540

gagacagggt ttcaccatgt tggccaggct ggtctcgaac tcctggcctc aagctatcca 12600

cctgccttgg cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccaccgtgc caggtctatg 12660

gagctcttct tgtacctccc agccccattc atgtcttgct gtcactgctg gacccactgt 12720

cagggtgggg ccctaggcaa tgtgggaagt cagccagcac cctcttgtcc tgggcaggac 12780

gagaaccacg tgaggtcccc catggccagc tggacttccc ctttctgttc ttccttatca 12840

agggaaaagg gatcagaaat ctgttaaatg tgggcgtgaa agtgtttccc ttctgaaggg 12900

ggaagctagt gagggcagtg cttaaagaaa tgaatcacta attgaatttc aagcaagagt 12960

gaggaaaaag tagggctatt tctccaacag gggagcctgg ttgattgctt agtcagttga 13020

taaacactgt tgcctgaaca cccgctgtgt gcagagacct agcagatacc ctggttgggg 13080

cagtgctaag gattctgcct tctgggagct catttcctga gcagaattcc ctcttggtac 13140

ctggcctggc acctggtgca cagaaggcat gagtgcacat ctgctgaagg tatgcatgga 13200

cgaactctcc ctgggcagtc actaactagc attagaatgg gcatgagaca tagtggacct 13260

ggattcatta tcattggcag ctggagcctt gggggtgcat tttaaagggg agattgatca 13320

gggtaatgct taaccaaatg aatgaagtgg aggggaggat ttcaggaaca aagaacactt 13380

tttttttcct ttttttgttg tgtctctggc agtttttggt aacaagatga tgctggcctc 13440

atagaatgag ttagggagga gtccctcttc ctcaattttt ttgaatagtt tctgtgggaa 13500

tggtactagc tcttcttcgt atatctggta gaattcagct gtgaatccat caggtcctgg 13560

ccttttattg gtaggctatt tattactaat tcaatttagg agctcattat tgatctgttc 13620

agggaatcag tttcttcctg gctcagtcat gggaggattg tgtgtccagg aatttatcca 13680

tctcttaggt tttctagttt ttgtgtgtag aggtgtttgt agtagtttct gatggttgtt 13740

ttttatttct gtggggtcat tagtaacatt cctgtagtca tttctaattg tgtttatctg 13800

gatcttttct cttttcttct ttattagttt agctagtggc ctattttatt aattttttca 13860

aaaaaaaaaa aaacaactcc tggattcgtt gatcttttga atggtttttt gtgtcttgat 13920

tttcttcagt tcagctctga tttttgtcat ttcttgtctt ctgctaggct tggggttgat 13980

ttgtttttgc ttctctagtt ctttcagttg tgaagttagg ttgttaattt gagatctttc 14040

taagtttttg attcggacat ttagtgctat gaatttccct cttaacacta ccctagctgt 14100

gtcccaaaga atcaaagaac aactttctac ccatccctag aagtagctct ctggggccag 14160

gtgagaacat cagccttttc cctcagtttt tctccagttg cctatccttt tcattaactg 14220

attcagcctc cacccccagc ccagtcccaa ctaggccaga gctggcctca gaggtctgac 14280

acagcccctc ctttgcaaga ggggaaacta aggcacaggt caggcaagag acttgtttag 14340

ggtcacagag caggttggtg gctaagctgg gactggaatg caggtttctg gtccccaaga 14400

ctgatcagca gcctgtgccc tgggagtggg aacaaagtca gcctgggggt gcttgggggc 14460

tatggagggg gagcagggtt ggctgggggc tcatgccgtt ggggaatttc agtctttgcc 14520

cctgctcggc aactttgcag gctgttagga gatgcggtgg ggggcctgcc cactctgcac 14580

ctgcctctcc ctggacccca tggttgggct ctgaccctgc agggcttcct ctgacactaa 14640

gcgtgccttc ttggccattt gccaatttgt cttgcaagct tggcctgttg gacatcatga 14700

cctgtgcaga caacctggtt atcagcaccc ccagtttact gatgaggaaa ctgaggccag 14760

agtgtgcagg cgactgctat tcacaggcca ttggtagcag agctgggatt gggtgcaggc 14820

atcctcccag aggccaagcg tagctgggag aggtgtgctg tggcaggtaa ggcaggtgcg 14880

gcaggtgcag caggtgcttc ccgatcttga gggaggccct ttcttcatct gccctcatcc 14940

tttggctgtg gcgccctcct ccctcaccca tgccactctg cgtgcttccc caccctgggc 15000

ctggtgcagg attctggctg gctaccctgc tcggccattc acgtcacagg tgtttgccag 15060

gaccagctgc gggacacaca cacacagatc ccaccacgac agtttggcaa gtcaggggcc 15120

gggatattgg acccacactg ggaaggcctc ttggtacggg aggtgcctgg gagagcaggg 15180

catgggggcc acagggctct ggggacagag agggctgggc ttggggggat gggaccttga 15240

ataccagcaa cattgaatcc ctgggtccca cgaggtttac tgggggcctc ttaggtcagg 15300

cttgcactgg gcagagcagc tgctggcttc atggagctca gggtctcttg agagagttcg 15360

cgttaatatg agattccctt ggcaaatgaa aaatctgcct gagacccagc ctaccagggg 15420

agccgagagc cggcaggacc gggggcgcga gacggagcat gcaggttttt tgtctggagc 15480

tgcgtggcgt cccaggcagg gtgtgggccc aggggcctga gcggggcctc ttccctggag 15540

gcttccatgc ccccctcact ccaaggtccc cacttcccct ttttgaggcc aacagggccc 15600

caaagcagcc ctgagcctgc tgaggctcgg ccggaggaag ccaggctgtg gtttctgcca 15660

acagtggccg ggtgaggaag tgggtgtcct gtctgcatct gtgaaagctg ggggtttcta 15720

gaacatactc cctgcaaggg ctgtggttgt gctggggacg ctgccagatc agctggactg 15780

gggaaggatt ttccgagcac ccagggacct ggccctgcag ttgcagtatg gagtcccagc 15840

ctcttgcttc cagcaggtct tctggctgga gaacctggac ccagccagcc agtatttgat 15900

aaggagacca cagtcctgcc ttagttgcag ggaagggata agggagtgtg tgtggggttg 15960

ctcagcaggc ttcctggagg aggaggccct cctggagttc gctggcctga acttgctcct 16020

gcaaggcaga gggaagtaat tcgatggggt cccctgagct ccccacctct tggtcatagc 16080

tctgtcctgg gccttgtttg tagggaagag gttggtgttt tgggatatta tgggatttct 16140

ggatgccagc cccatgaggg tgatagggac cccggatatc ctgtgtttaa atcccagctt 16200

tttttttttt tccagacagg attctctatc acccaggcag gagtgcagtg gcatgatcat 16260

agttcagtga atgtagcctt gacctcctgg gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctctc 16320

aagtagcttg gactacaagt gtatgccacc aagcctggct aattaaaaaa aaaataaaca 16380

actttttata gcgatggggt ctcattatat tgcccaggct ggtcttaaac tcctgaactc 16440

ctggctgggg ctgggctgtg gagcctggaa agtgtgatgg agggatgagc ggggctgtcc 16500

cctccaagac ccagctcctt tctggaggac tggctgtgtc tgcaggggca cactcttacc 16560

tctgtgctga ctgagaccct tccagttgac tctgaaccca ctgaggggcc acgggtgctt 16620

gttagacgca acaaactggg tccagaagcc tgatgtggac tttgagactc ttggttgcga 16680

gtgacagaag ctcaaactgg ctgaagctga aaggggcatt gcttgtccca tgtggttaaa 16740

tatctagagg ttgcgtaagc ttcaggcaca gctggctcct gtgaccccag gaggtgttgc 16800

caggcccctg tcttgtgcca gttctccatg ttggtgtcag tttcaggtgg gctctctcct 16860

tgtggtggct cgggtgtctg ctgacagtgt caggtcaccg acaaaagaga acgcctcttt 16920

ccctgggtca gcagaagtcc aaagagagcc ttcacttccc aggcctgtgg cattagggct 16980

tgagagggac tttgctgatt ggccacactg gggtcatgtg gcccatgaac cagggtactg 17040

agggtcggga gaagggacat tgcacagcag aagcatgaaa taccctcctc ccatgtggac 17100

accttcccca caggggagtc ccctcttctt taaaatgggg ctgctcaccc tgctctacca 17160

ctggggtggt cgtgaggtga gagtaagtaa gggaccccct gggactgcag tctcctcagg 17220

aagaggggac gtgatacctc tgctcttggt ggctttggag ttcagacagg acccatgcgg 17280

tgtgggtgag ggagtgacag ggaggcaggg cttgccttga gctaagggag gactcagggc 17340

cagaaaaagt gcccagtgat ggaggagact gccctgagag gtggtgagcc cccccgtcat 17400

ggaggtgtgc aagctaacag cagggtcatt caatccggga gccctggatt ggatgtgtct 17460

cagacatggc agaaggattc ctttatccag ggccttgtgg ggaggccctc cctgttgcca 17520

actgagtcga gggctggtgg aagaactggt gattggacag gaggccttga aaacttcccg 17580

ggcagggggt gcctctgggt ctggctttgg cggggtggct cctagggagg agctggcctg 17640

gggacatgcc actggtggtg ggttcctggg ccccctctgg agatgtgatc agtgagttca 17700

ttccccccag gcctcacggt gcccggcttg ttccaggagc tggccaaggt ccctggatgg 17760

gctgaagtcc ttgtgcccat gttgtccact gtccacctgc gcctgcctgc cgttgcccag 17820

aaagtggcct aatgagttcc ttgagaggcg tgtttaccag gcctgtgttc ccacgggccc 17880

ttgggactct ctcagctggt tcctcccttt cctcgtggtg gcccagcctg gctttgtgtg 17940

cctggagcgg gtgtgtccac acactctcac acttgcactt tcatgcacgt gtctggccgc 18000

ctcagctctg gtctgggggc tttgcctggg agatggagca gttgtgggga gtggcctcag 18060

ccctctggtg tttggagctt ctcagcctgg ctgtcctggt gcactggtgt ttggcagcag 18120

gccaggggtc aggtgggttt gctgtttgtg tgctgtggca tctggctcag tcccccggga 18180

tgtcagtggg caagcctggg ctgaggagcc ctggtttggg agctggcaga cctgggtttg 18240

catcccagcc tatctgtcca ccagctccag cagtgtgatc ttaggcaacc actctgcctc 18300

tctgggctca gttctgcatc tgtgagacgg tggtgccacc ttggcctttg ccggttgtga 18360

agatgagagt gaatgtgtgt gcaggtgccg ggggtgacag gaactgctgc tgttattact 18420

gcaaagggct attttggggt ggggggtgct gaattgaatg tatctcaggc agggacctta 18480

tcttgtttgg caacccccac agcacagggt tggatgtata tggttagcac acagtaaatg 18540

cctcttgtgg aatacagact gattagttta gatttagagg ttgtaaacta gtgggctgca 18600

aatattgaaa aatttgaaat cagctgccaa catttaaaaa tcatcatttc acgtagaaat 18660

cagatttgta gcctgtctga gcactttggg cactttgaca gctcttggcc acatccctga 18720

agggttgccc ctcgttgaac aggtgccaag gcctgtagac acctgcccag gcactgaagg 18780

ggatggggcc cccagcaaat gaccccttcc tccttcccca aatatgtggt tttaccattt 18840

tgttcctggt gtgtggtgat ggaataggaa cttccagagg aaatagagcc tgaggtggct 18900

cctggaattg aggtggcccc agggatctca tactagcagg tgctggttgg ggacttgggg 18960

accctggata tcctgctttt tgcctttggg ggctgggggc tcacctggcc atcttccctc 19020

cgctggacca gctgtccttt gaagcttctg ctggcggctg gccatttgtg ccctgtgact 19080

gctctgagct gtcccgtgtc tcacagcctc cctgccctct gcctctggcc ctgtcctggt 19140

tccaatctga ggcaggcctg gaggacactg ggggcgtgga ctcttggtcc agggttgccc 19200

ccttcatgca aggttcctgc tgggaatatg gcagctgtcc ccaagtcccc attgctgtgt 19260

gagggattgc acaattttgg taattttcct acctttggag actgatgggg atccctgggg 19320

agagagagcc cagactagca cacaggagat ataagggctg gcaggcgtag gtgtgattca 19380

caagcctttt tggaatcaat gaatatgcta aggaatgaat ggtgctgggg aaagaaggaa 19440

cccatatggg ctgagcatgg caagtgtggg gtcagctcac agtgttgtca caaaggggcc 19500

actgtgtccc tctctgagac tcagctccct tttctgtgaa gcacggcttg cagacatctg 19560

aaatttgtat cagtgggcta tttaaaaaaa taaacaagat ttttgctggg tacagtgcct 19620

gaaagcttaa cacttcggag gctgaggagg gtagattgct tgagcttagg agttcaagac 19680

tagcctgggc aacatggcaa aaccccatct ctacaaaaaa tacatggcct actgcagcct 19740

aagtctcccc aggctcaggt aattctccca ccttagcctc ctgcatagct gaggtcccag 19800

ctacgcagga gtctgaggtg ggaggattgc ctgagccctg ggaggttgag gctgcagcgg 19860

gctatgatca caccacttca ctccagcctg ggtgacagag tgagacccca tctcaaaaaa 19920

aaaaaaaaaa agagagaaag aaaatgcagt tttatgtgga gcttactgta acacagatgc 19980

agggggctac cctggctgaa gcaggcatgg gggcctgagc ctatgccccc ccaccttccc 20040

ttcccattgg gggcctgatg catgtcccca aatctcaggg ctcctaggat cacagcttgg 20100

aaccctctgt gcctggaggc atgagactca ctggaaaatg aagtgaatgt ggtgattgca 20160

ccaggaccat ggggacagag cagagcctgg aaacagacac catctgtgtg tgatcacctg 20220

acttatgaca gaggtggctc cactgaaatt cagagagagg atggccggtt cactgaacac 20280

tgctgggata attcaatatc catatggaaa aaagaagtga accttgatcc ctacctcaca 20340

ccatacccag agtgaatcga aatggatcag agacctttgt gtgaaagcaa aacagtgaaa 20400

catgcagagc agagctggcc tgtagaagct tctgtgatga tagacattct ctgtttatct 20460

gtgctgtcca gtacagcagc tgcatgtagc cattgggtat ttgatttttt tttttttttg 20520

agatggagtc tcactctgtt gcccaggctg gatgcaatgg cacgatctca gcttactgca 20580

aaatttgcct cccaggttca agccattctc ctgcctcagc ttcccgagta gctgggatta 20640

caggcacacg tcaccatgtc cggctaattt ttgtattttt agtggagggg ggttttacca 20700

cgtgggccag gctggtctcg aactcctgac ctcaggtgat ctgcctgcct cgacctctca 20760

aagtgctggg attacaggca tgagccacca tgcctggctg gctgttgagt atttgaaatg 20820

tggctagtgt gactgaggga ctgaatttct aattttattt taaattaatt taaatttaat 20880

ttaaaatagt ggctgggcat ggtggctcat gcctgttatc ccagcacttt gggaggctga 20940

ggcaggagga ttgcttgagc ccacgagttc aaaaccaccc tgggcagcag ggggagacgc 21000

ccatctctac aaaagagaat ttaaaaatta gctgcacacc tgtagtccca gctacgtagg 21060

aggctgaggt gggagaatca cttgagcccg ggagtttgag gctgcagtga gctatgatcg 21120

tgccactgca ctccagcctg ggcaacagag tgaggccctg tcttgaaaaa aaaaaaaaaa 21180

agcagccaca tgtggctagt ggctactatc ttggacagtg cagtcctaga agacacaggg 21240

gactagcttt acgacaacag gacataaaag ttaggttagg gttaagatgg ataaatcaga 21300

cttggtgctg tgaggcctgg gccccgctct ccctgatgct agccctcccc tgacttggac 21360

cattaggtca agttcctgtc tgcttcgtct ccgcagagct gaggaactgc gtgtggagtc 21420

agcccagtct ggatgcacag gaggatgctg gcggcacagt gagtgaggcc tggtgccaga 21480

gctgtgcgga ccccttgttg gccatggagc agcaggccca gaggccctct ccccagccct 21540

gcttgcctgc ctcggagagg acagaggcct aggcccacgg gggagggtgt tggcagacag 21600

atgccctcca ggccctgggg cctccttaac ggccccttaa cgacacgcgt gccaagggtg 21660

gaggatgcca gccaaggggc gctacttcct caacgagggc gaggagggcc ctgaccaaga 21720

tgcgctctac gagaagtacc agctcaccag ccagcatggg ccgctgctgc tcacgctcct 21780

gctggtggcc gccactgcct gcgtggccct catcatcatt gccttcagcc agggggtgag 21840

tgagggcagc ccctgggctt cacgtctcgg ccccaacctt ggccaagctg ctatcttctc 21900

ttagcctctt ctgtaaaatg cttatcttct gtaaaatgct atgctttttt gtttgttttg 21960

ttttgttttt gggttttttt gagacagagt ctcactctgt cacccaggct ggagtacagt 22020

ggcatgatct cggctcactg caacctccat ctcctgggct caagcaattc tcctgcctca 22080

gccttccgag tagctaggat gacaggtgca tgccaccatg cccagctaat ttttgtattt 22140

ttagtagaga tgggctttca ccatgttggc caggctggtc tcgaactccc aacctcaggt 22200

gatccacctg cttcggcccc ccaaagtgct gggattatag acgtgagcca ccatgcccgg 22260

ccaatgctct gtcttttaca gcacatttag actggtagaa gacaagtttc taatttaaaa 22320

aaattttttt tgagactggg ccttgttttg ttgcccaggt tggccttgaa ctcctgggtt 22380

caagtaatca tcctggctta tcctcctgag tagctgggag tacaagcatg cacgaccatg 22440

cccagcctct ctaactttaa ttcagttttg aagtctggag tggtttcaga cattacatta 22500

acttgtccag ataaactact ctcatttttc tccatgatga aattcgattc tactgaagac 22560

ctgggtcagg gatggcctgt gtatcactgc cctcacttcc tgtacccatg cagacatcat 22620

taatcaatcc ctacattcca cactgagcct gtctacattc tcagaatcct ccttttgttt 22680

tttttttgtt tgtttgtttt tgtagagaca tggcctcgct atgttgccca ggctggtctt 22740

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gtgaaccact gtgcccggcc tcagaatcct ttttaacaca gctctccagg ctggcaccac 22860

ctatgtcatt tccggcccag gcacttgcct tggtacagcc actagctgtg tttagctatt 22920

gagcatttaa aaagtgggta atgtgactga ggaactgcat ttttcaaaaa aaagagtttt 22980

gctcttattg cccaggctgg agtgcaatgg caccaacttg gctcgctgca gcctccacct 23040

cctaggttca agtgattctc ctgcctcagc ctcccgagta gctgggatta caggcccatg 23100

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ggctggtctc aaattcctga cctcagctga tccacctgcc tcggcctccc aaagtgctgg 23220

gattataggc gtgagccacc atgcccagcc cattttcttt ttagtgaatg taaatttgat 23280

tagctgagtt ctagaagaac actcagaaac tccagggtgt ttatgtgagt gaagtggcca 23340

ggacctagca gctgccagtg cagcctggat ccatgtggct accaaccaca ggatgcttgc 23400

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cgtcctgtcc cacctctgtg ccattgcctc agctcctccc ctgtgggatg acttttcctg 23520

gtatccctca ccagcctctg ctcactcact gagggccagg cgcagtgtcc tctttgggcg 23580

gctttacaag gctctgcctg tgaatgagtc ctgccctgtg cttgtggtat cacctgcggc 23640

tgtgcacaga gcaccgtggg aacccagaga ggaggcagag gcagatggag agtgatggca 23700

tcatgggcgg ggctgtgggt gatgctctgg ttcccgagat gatgggaagg gggtggttga 23760

ggcagccttg gcagaggtga caaaggccag aaggtgagtg ggaaccaggt gtgggagggt 23820

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tggaggaggt ggctctgcac tggggaaagc cgaggcattc ctgtctgttt gctccaccca 23940

ggacccctcc agacaccagg ccattctggg catggcgttc ctggtgctgg cggtgtttgc 24000

ggccctctct gtgctgatgt acgtcgagtg tctcctgcgg cgctggctca gggccttggc 24060

gctgctcacc tgggcctgct tggtggcgct gggctatgtg ctggtgttcg acgcatggac 24120

aaaggcggcc tgtgcgtggg agcaggtaac aggaactctg gactccctgc cagctgcgcc 24180

ttcagcagct cccatccccg tggttggtgg gcatgccaca ggcccttcgt gccccacgct 24240

tggctgtgtg tctaggatgg ccccaggctg gttttgtccc tgtgagttct ctgcattgac 24300

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cagtttggtt ggagatgaca gaacttcagc tcaaagaggc aaaaaggcac aaactggttc 24420

ctgtgtcagg aaaggccaag gggtcagtgc tgggctccag tgggtaactg gaactggggc 24480

ctctggacag cttcggcccc gggcacgctg tccccaggtg ggggcagaga agttcacagc 24540

ggctccaggc tgcccacccc agttgagaga gagggccctt tctcaaccag ctcgacctgc 24600

aggcttgagc cacactggcc tggctgtggt catgggccca gtcccagaga ggctgtcacc 24660

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agggtggggt gaggcccaag gaaaccatgt ggactgaagg ggagggagag ggcagcactc 24780

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gagggcgggt ggggccgcat tgctggaggc agctggtgag agggtgcctc agcctcccgg 24900

taatcatttc tgctgagcga gaaccacgtg gcaggggcac caggtggggg ctccctggat 24960

cacgcggggc atggagcctc ccacctaggg tggccacagg cagtggatca gcacaggaaa 25020

ccatgaacct tgtggccggg cccaccctag aaacacatta tggcttttct tgttcccttg 25080

tatgtctgcc cacgcagggg gtggcgaggg agccaaccta aggatacgca ctgggtgggc 25140

tgctgtggtg cagggttccg ggggctgtac ggcctggggc agcatcttgg ggcaccgggc 25200

tcaccaggct gcatccacag gtgcccttct tcctgttcat tgtcttcgtg gtgtacacac 25260

tactgccctt cagcatgcgg ggcgctgtcg ccgttggggc cgtctccact gcctcccacc 25320

tcctggtgct cggttctttg atgggaggct tcacgacacc cagtgtccgg gtggggctgc 25380

aggtgaggga tgggctaagg cctctggggg aggttttgtg gtctgggtct aagggcagat 25440

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gacctcaggc cttgcctccc ggttcaggga cactgtcgtg gggtgagtcc cattgccgaa 25680

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ttttccctct gaccaggcct ggtgtcctct ccaggcagag gctggccctc cacacagcca 25860

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aggagactag ctcctgtctg ggcctcagtt tccctgtctg ccccaggaag agtgccattc 26040

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acatgggagg tagatgctca gttgggttgg tggaggacaa gagcagagat ggggacattg 26700

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ctgcccaccc acacccagga gaacctgctg ctgtcagtgc ttccggccca catctccatg 26880

ggcatgaagc tggccatcat cgaacggctc aaggagcatg gtgaccgtcg ctgcatgcct 26940

gacaacaact tccacagcct ctacgtcaag aggcaccaga atgtcaggtg ggcggtgaga 27000

cgtgtgatta gcatatcccg gggactgggc ccaccgttcc accggccccc aggcggcctc 27060

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actgtaaaac tgtgtgagca aacatagctt ttgtgaagga aggggtcctt tcagatggtt 27300

ctcaagggag cacaggaccc ccagaatgag gtaaagcccc ccggccttgg tgcccaagag 27360

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atgcactgac ctgagtttgt caagtgtcga tgtgggtgct gggtgccgtt gagtgtagat 27480

gtgggtccca ggagaccccc tgggtcctct gcctgcagcg ccagcattac atccaaggct 27540

ggcccgctgc cttttctctg ggctgtggat ggtccatgag cttaaggact ttggagcagg 27600

gagaactggt gcagatgcca gctcttggct tcccagcaag tctcaatgtc ctggagcctc 27660

agtttgtgca tctgtagaac gggagttcgg caagggctgt gtgaggactc gatgcctgta 27720

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atcgtgggct tcacgcagct ggccagcgac tgttctccca aggagctggt ggtggtgctg 28200

aatgagctct ttggcaagtt cgaccagatc gccaaggtga gcccgctggc ctacaatggg 28260

caaagccagg cccctcccct gcctattaca ccccaggggt gtcctgtgtt cagtgccctg 28320

ctggaattgg gatggggagg cgtggctgaa ttttagcatc cagccagcaa acacaagcgc 28380

cccatggtaa aggtgggggt gagtggtggc cacggcagcc aggatcctgt gcccccagag 28440

tgacaggcca gtggggagac tgacagtgca cactgggcga tatactgggg ctctggagct 28500

cagatggggg ctcaggagga ggagatggct ccatcctcac tggcaaggct agcagcctcc 28560

actcacctgg tagctcagga ggactgtgga atgcccagcc tcacccagaa gctgcttttc 28620

acaggatctg aggtgaatca tgtgcacatt aaacttttac gttttgtttg tttgtttttg 28680

tgagatggag tctcattctg tcatgaaggc tggagtgcag tggtgccatc actgctcact 28740

gcagcctcga cctgccaggc tcaagtgatt ctcatgcctc agcctcctga gtagctggga 28800

ctacaggcat gcaccaccac gcctggctaa tttttttttt tttttttttt tttttttttt 28860

gtagcaatgg ggtttcgcca tgtaggccag gctggtctcg aactcctgac ctcaagtgat 28920

catcccctct tggcctccca agtgctggga ttacagccgt gggccaccac tcctggccca 28980

ccttaaagtc tgagatactt gaaaaaatat ctgaggagga aagggaacag tgttcttagc 29040

agggggaaca gcatagacaa agcctggagt agaaagaaag ccccgtgtgt ccatggggtg 29100

aacgtgctca gtgtgcgtgt gaggtgtgag ggggacaagg gcacaaggtc tgacatgcaa 29160

ggacatgagg gctgaggcga ggaccaggat gctgaggagc tcgacacgtg ccaggcaggg 29220

agggggtaag gcaagcaaca tttccattaa tggaccaaat ggtcctgaga gagggtaagt 29280

gccaggccct gagtctgggt ggggccttgg gcctacatgg tatgtgcttt gaagaagaga 29340

agtgtggggg ccaggaagcc tggggagcac ctagcccagc ctcaggtgat cagggcaggc 29400

ttcctggaag tggtggccat taaatagaga ctgaagtgta agatttaagg tggtggctcc 29460

ctatcctggc tgtacatgca aatcacatgg aaagcttaaa taaaacacca gtgcccatgt 29520

ccacacccat cagagttctg ttttgttttg tttttgagac agagtcttgc tctgtcacct 29580

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cgtcctccca cttcagcctc ccgagcagct gtgactacag gtgtgcacca caaccccagg 29700

ctaatttttt tgtattttgt ggagatgggg ttttgctaca ttgtctaggc tggtcttgaa 29760

ttcctacgct caagtgatcc acccacctca gcctcccaaa gtgctaggat tacaggcatg 29820

caccatcatg ccctgcccca tcagaatttt tttttttttt ttgagacgga gtcttgctct 29880

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ctggctaatt ttttgtattt ttagtagaga cggggtttca ccatgttagc caggatggtc 30060

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catgatcaga gctactcaat cccaggaggg actggaagtg ggctccctgt tgcagggggt 30300

aaccaagctt ctacaggatt gcactggtca gggatgctct ggaaaactgt cccatcctgg 30360

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catggcttct gaaccagcag ctgggagccc cagaggttgg gcctcatgtg aggcaggggc 30480

cctgggctcg ggccacagct ggccctttcc ttaccataaa gcccacacag agggtccctt 30540

gcccttggac acagtcttcc ctctccagca ggcccaggag gcgtggccct attgcacaga 30600

tggggaaagg gaggccatgg caggtgccag cttcccagtc agagcatcta atctctgggc 30660

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aagctctttc caagagccag ggcctcctct ctcagaggca tacaagtcac acctccgcac 30780

aagacccagc tccccaactc caagtgtcag agacacaggg gactgtcagc cggtggagca 30840

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tgcctgcttt ctaggaaagc cactgtcctc ttgtccttgc agtcactcag aactcactca 31020

gcatgtgcca gatggggccc agcaggaaac atctggcaca cgctgaaact gagtaattgg 31080

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ggctggtgct gtgtctgggg cctgggtctg tgatggctga tgggcacaga gtagggacga 31200

ggacaggata ggctcgagtc ctggagacag atggtgttcc aggagcaggc ctagccctcg 31260

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gcatgtggcc acccttgctg agggcttaag gagggtctgg tgacgcagca gtgcctcaga 31500

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ctttcctccc cacccctaag ccctgtcagc acagccactg cttgggtgac cttgaaacct 31680

gctgatccct tggtgtgtac acctgtgacc tctgtcctca ccccccactc ctgcagcctc 31740

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aatgtttctg attccaactc tgagaggtct tcgctggcct cctgggaaca tcacttccct 31920

cctgtgcctt ggttttctcc ttagccccca tcacagctgg gcacactgtt ttgtttttgt 31980

ctttctagtt tagtgcccac ccctcctgcc tacgtgcaag ctccgtggct gcagagattt 32040

gcatctattt tgttcactgc tgtgtcccct tgcctggcct ggggccgggt actcagtagg 32100

cactcaaaca ttacctgggc aaatgaaacc aaggcagacc cctccccgag gcccttagga 32160

acactcgtgt tcacctctgg tgcttgcctg ggggttcctc ctggggaggc ccccatgtcg 32220

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ccagccagga gagagccggg tgcaccctgg agggtggggg gaggcggctg tcgtgagagg 32340

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cctacccacg cccggaactg cgtgaagatg gggctggaca tgtgccaggc catcaagtag 32520

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ccatctgctt cctgctcccc agtgaagatc ctggagtcag gcttggtcct gaggctgcgg 32940

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gaatttgccg agagggctgt atggggagag ggccaggcag gcccagccag gctgaccagt 33060

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aacaggcgga ggttgtacag gccctcgtgc acctctggtt ccgaccctgg aaggcttggt 33300

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ccccctctgt agacgccagt aaactttatt tatttattta tttatttgag atggagtctc 33600

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ttctcctgtc tcagcctccc aagtagctgg gactacaggc gcctgctacc atgcccggct 33720

aatttttata tttttagtag agtcagggtt ttgccatatt ggccagggtg gtctcaaaac 33780

tcctgacctc aggtgatctg cctgcctcag cctcccacag tgctgggatt acaggcatga 33840

gccaccacgc ccggccccca gtaaactttt aaaacccagc cggtgctgct gggcagggaa 33900

aacacccagt gatggtattt taggtccatc aacatgggct gtagtgacta gttggaattc 33960

ctcctccctc ctacctagtc cttgaggtca gctgtggcca cacctacttg tatgctcctg 34020

gggatggggc actcagctct tcctgaagag gcagccccat caggctgaga acattctctc 34080

ccgtgggctg agcgcctgcc ctgttcccac atgctgccct gtacccaccc cacacctggg 34140

agcttcagcc tgtcccaggg cttaggcagg gctggggtga ctgggccact ctgccccagg 34200

caggtgcggg aggccacggg cgtggacatc aacatgcgtg tgggcataca ctcggggaat 34260

gtgctgtgcg gggtcatcgg gctgcgcaag tggcagtatg acgtgtggtc ccacgacgtg 34320

tccctggcca accggatgga ggcagccgga gtacccgggt gaggctgggc tgggtagccg 34380

cagggacaga ggcctggggc tggctgtgga tggagggttc tgcggttggg ggtgggggtc 34440

aggtgtggag ggagagatga atgtagaaaa gctggcctgg ggcccaggcc tgcctgctgt 34500

gcatccctgg gtggatgcca gccctctctg ggccccaagg ctctgcctga cttgggtctc 34560

ccgtagccgg gtgcacatca cggaggccac gctaaagcac ctggacaagg cgtacgaggt 34620

ggaggatggg cacgggcagc agcgggaccc ctacctcaag gagatgaaca tccgcaccta 34680

cctggtcatc gacccccggg tacgagggct cagaggccgc agctgggggg gacccggagg 34740

gactggaggg gccctggaga gcctggcccg caccttggag gaaaccccca tgtggaggga 34800

gaggtgggga agggccctgc ctgggcagga gtgagctccc tgttcccagg cacattctag 34860

gcaccgagta gccactccct gggcctccat tcttttctat gtgatgggaa aacagcgcct 34920

gcctcaccag aaggagctaa tccgagcgag gccttcacag tgcgcctggc acgtcacagc 34980

attctatgta ttctcgtcac tcttggttta ttttccatga ggtggttatt aatctcccag 35040

atttccgaga gacacacttt caaaacaagc tttggatgaa actcaggaaa gcagggagtg 35100

gcctgggagc cactgggcag gagcctctga gtgtcctggg tgctgactgc aggtcccctg 35160

gtggctccag gaccccacgg tggaggaggc agttccactg ccctggccag gtggggcccg 35220

ccttggcctg tctgctgccc gaccctggcc tgcttcaggg agtccggcac gtctggccac 35280

ttctctgtga atcatccatg aggcttgctc aagaatgtcg gcccagccag cgagtggctc 35340

ctttcactct ggtcctcgct atgccttggg gctggcccga ctgccagacc ctgggggacc 35400

aagggctggc ctgtgagcct ccctacacat ctgctggcct cactctgccc ccagcacccc 35460

cagtgctgca ccatccatac tgagccagca tctgggaaaa cccctgccgg tacctgtgtc 35520

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tgcccttcca ctaccagggt ggtggcaccc gcaggtccct gcactcaaaa cactcctccc 35700

tccgtcccta atgcccttgc ttgtttatcc attttccttg tctgttgtca gcatgagtgc 35760

catgccgggg ggctcctcct ctccaggctg cagcccccca ccccgtgctg agatggatgc 35820

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tgggccgact tgaatttcag ataactgtaa atcatgtttc gcataagtgt tgcacgcagt 36000

actcaactgg acagttgtat ttatttggcg gccccacctt ccccccaccc caccctaccc 36060

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ctggctgggg caaggtgggc tcctgtggac tggatggtgg ctgcagctgc ccccgtgggg 36480

ctcataccaa tgccatgccc attccgagta ggcatgtgtt tgctcagaac tgaggaatct 36540

gatttttgtt tctgcttttt atttgtttct cagggggctg gggtgtctgg attctctgct 36600

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gaggagggga cagagaaacg catccacccc caccaggttg ctcaccacag ggccagcgcg 36720

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gatagatgca gctaagggct taaaaatgtt tctatcccaa aaggaggtga gaggtttcca 36840

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ttccctgtcc cttttccagt cctgtctggc caccccaact ggcgaaggcc tcaggcatgt 37080

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tggatcgctg ccctgggggt tggctggcct ctggcttggc catttctcgg ggcggctagc 37320

acccctcttc ctcctggctg cttctcacag gaaggagcga atgcgtgccg gccacacgtg 37380

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accccatatg gcctggcctc agagtgcacc aggctttggc tggctagtcc ccaagggcag 37680

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tgctgaagat ctcctgccct ctcagcctca ctgtccccat ctgtaaaatg gccacagcct 38160

ctgccccacc tcctggggct ggagaggaag caaagacatt tggagaatac tccgggatgg 38220

ccaggaacat ccctgtcctc cttgatgcct ggaccacgct cagctatagt caggatgtct 38280

gtggcttgga cgaccccgac accttgtcct gtgtatcaag tgccggaggg gctgaacctg 38340

gcccagcagt ggccttcagg gcccagtgtt ctggggaatg actgtatcct ttcctccctt 38400

ccctttcaga gcgttcccca gcgccaccgc cggaccccag acaggtgcgt gccctgccct 38460

cctggccaag tcctgctgca gccacctcct ccaagcaggc tgccctgagc agcctctgtc 38520

cagtgggcag ctccgcaagg cccagcccag gacctctgtg aagttggcca gggcttgggt 38580

caaagcattt ctaggaacca gagtttcctg gcccctggcc cttctgcatg gccacatgat 38640

ggagcacctg ttgtatggtg ccctggcggg gtcagtggag tcggtggaag ggaaggagat 38700

gactgtgggt gtcctggtcc ccatgccaat cccgggggtg tagccgaaga tgccttagac 38760

tggggctcgg gtctgccctc tgcctctggc ttggctgctg gccagctggg ccatgctggg 38820

ccatgctggg tcctcactcg ccctctctgg gcctcagtgg gacccaccca ttccttcacc 38880

atcccacctg aggttctggg accccactgg tgtctacgtc cacaccctcc tctgggagag 38940

ttggaggtgg tcgctgtgct gatgcagttg tgggtatctg attccagaag catgtccccc 39000

aaggggcggt cggaggatga ctcgtacgat gacgagatgc tgtcagccat tgaggggctc 39060

agctccacga ggtgaggtct gagacctctg tccacccccc tctcctctcc ccctcggata 39120

ggggtcccct atatgggcag gcccatctca taccccatgc ctggtggccc agccttgttc 39180

cttccccctg cctgctgcca cctcctgagg gaatggaccc cttcccagcc cccatctcac 39240

cgcagctgcc cccgcccaca ggccctgctg ctccaagtcc gatgacttct acacctttgg 39300

gtccatcttc ctggagaagg gctttgagcg cgaggtgagg gcccccagca gcctcctccg 39360

cagagggacg gggtctccag gcctggggta gggtggggga cgcaggtcat ggggcagcct 39420

gcgttcccaa gaccggctag gggaggggca ctgagaatcc acagctgctc ctgggcgggg 39480

ggcaggggcg gggccagtgc agcaccagcc tggctctctc ctgtcggctt cattccatga 39540

cccaaatgca ccatcagaga tttgcctcca tgggtctgca agacttttgc tccgtccagt 39600

gccaaagcct tagcagatcc tggcatggat gcctcaggct gatggcaccg gccttgcaat 39660

gagacgagaa cccaaagctc agttatcagt gtcctgtctt gctgctatga gctttttgta 39720

ctgataacga ccatttcttt actgagcgcc ttctgggttc tggcagcatc ctcggcaccc 39780

acattatata atttaaccgt cacaacggcc agcccagggg tgctgctata ccacttcaca 39840

gagaggaaac tggctctcag aggcttcaga gcctgtcccc agcttcaggt gtggctccct 39900

gagttggggg cttcctaggt gaggtcacga ggaaacctgc tggccaagtg acctggcagg 39960

gtgtggccag tgtggccagg gccgccgagc ctgctttcct tccctgcagc aggaaccctt 40020

ctggggctgt gatcctgcga tggtgcctgg gtgggagtgg gggtgggggg cgggatggtc 40080

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cctgtccatg tacttggggc catgagctct gcagggacct tggaaagaga gagacgggtg 40200

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ggtggccacc cctcacagtc cctgctgccc ccagtaccgc ctggcaccca tcccccgggc 40560

ccgccacgac tttgcctgcg ccagcctgat cttcgtctgc atcctgctcg tccatgtcct 40620

gctcatgccc aggtcagttg cagggagggg tgtgggggtc cggcctgctg ggatccaggc 40680

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gaccagcctg gccaacatgg tgaaaccccg tctctaccaa aaatacaaaa attagctggg 41340

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ctcccgagga tacccctccc caggctgcca gcgaccagcc ctccttgccc aggctgttgg 42120

ctctgggtga cttgaccctg ttaccccaca gaggtgctgc ccagctcggg ggacgctctg 42180

cactatctct gagagggtgg agacacagcc cctgctgagg ctgaccctgg ccgtcctgac 42240

catcggcagc ctgctcactg tggccatcat caacctggtg ggtcccgtgg tggggaggca 42300

ggcctccggg gtagagggag acctccagat ttgggacgcc tacaatgtgg ccttaaaagc 42360

tgcctctggt tgtcctctcc cccgagctca gcaggtggat gtggggggtt cccctttgta 42420

cactcagggc tcctcacctt tgggttctca aatgcggact ttgggggccc agagagcttg 42480

tgtggccagc tccaggagga tgtgatgcct tgagccacca catcctgaca tcccattcat 42540

tcttcacggc ccttctgaga ctcagtttcc cctctcaggg atgaaccctt gctcctctgc 42600

tggggctcag aggctcagtg ctgcagaaag cagcctgcgg gacacttgtc cacctctctc 42660

ccagaccccg catcctgggc tagggcctct ccctcacctc tctgccccgg accctgggtt 42720

tttggaatgt gttcctgtga ccacctccct cagggtcacc tggggaggct gaaaatgttg 42780

gtcccggccc ctccccctgg ctgctgccgc tctgggggtg tctgcaccct catctcctag 42840

cccctctgcc ctctgaacct gacggctgct gtggggagtc ggcacggcgg cttgagccgt 42900

gctcagagct gatcccaacg tgaaacctca ggctgctgtg atactcatgg ttgcctgggg 42960

cccaccttgc atggcttggg caggttccag cgttcttgtc cctggactga tggggacctg 43020

tctcctctac agcccctgat gcctttccaa gttccagagc tgcctgttgg caatgagaca 43080

ggcctactgg ccgcgagcag caagacaaga gccctgtgtg agcccctccc ggtgagtgcg 43140

ccgggcccgg ctccgtggcc tcattcagag tggggctgct gctgccagag gtgtagtttg 43200

gaccctcaaa gcatgggtgc tgacccctga gagcacagca tgtggaggct gagaacagcc 43260

tctcctgcag agctgggaaa gcagggtccc atgggcccag ctggcctctg gcccaaggga 43320

gtgaggagtc ctggccttgg caggcttggt ctaggctgtg tgggtaggca gggagtgagg 43380

ggagcatctg gccttgtgcg ggtctctggt cagggcactt cctctctgac aggcctgtca 43440

ctattttata cacgagtatg cacagctcag ggaggggctt cattaggtga tggcgccagg 43500

gcaggcccag acaggctgat ggcagaggtc aaggtctctg cctggagggc cttgcagaca 43560

gcagactctg cagcttcaga ggctggcagt gcagtgagct gggctctaaa aggcagaaag 43620

gttctgggac aagggacagc atgggaaaaa gccgaggcgt gtgttgggag cagtggggtt 43680

ttgggtgggt tgtctcctgg agagggagtg gggagaactg ggagatggag ccgggggcag 43740

gcttgatcca gactgggagg tgcaggaatg ccggggtgtg aagagcgtgg tctttattct 43800

gggggctggg gagccacagc acaatcttga gcagggcaga ggtcctttgg gagggtaagc 43860

tcacaaaaac tcagggaggc agcttggatg catgcacgct ccggccttga ccttgactgt 43920

ggtctgttgt atccacagca cctgcatact gttttttccc gtttaaatga gctcacttca 43980

taagaaataa aactacagtg aaaacaacac tggacactct taggtctcat tgttttttgt 44040

tgagaaggga ggtggtaagg caagagcgtg atgctgaggt gcagggagtg gggctctgtg 44100

gtatgtgctg ggctggaggc gagagtacgt ggtggggtgg ccctgtcctg agtgacaccc 44160

tgccccctca gtactacacc tgcagctgtg tcctgggctt catcgcctgc tcggtcttcc 44220

tgaggatgag cctggagcca aaggttgtgc tgctgacagt ggccctggtg gcctacctgg 44280

tgctcttcaa cctctcccca tgctggcagt gggactgctg cggccaaggc ctgggcaacc 44340

tcaccaagcc caacggcacc accaggtggg gtcccgcccg tccccgtccc catccccatg 44400

gtggcctgtt catctggtgc ctgcctgctc gcaccaaggg gcttctgtgt tcatggggag 44460

tgggcacctt gcagggcggg gctggcagat ggtgtccagc gctcagagcc gaggaattca 44520

ctggcaggtt ctttaggaag tccctagtct gacagaggcc accgggtcat cctgtttcca 44580

ggccagtcta gtggtgggga gggaaggagg ctgcagctct agctctgtgc ctctcaaggc 44640

cacatcctgg gtctcgagtt ctggaaggag cagttgcttc catctcttcc tggacaggtg 44700

gtgatacctg aggctggcag ggctggggtg tgtggttcta ggggttctgg gtcccaagtg 44760

gattaaggag cggacctggc ccccctaaac aaaaaagctg gaagcctggg acccagaaca 44820

gaacctgctc ctgtgggtct gccccgcacc tgcaaaatcc ttatgccacc catccacccc 44880

accccgcctg ccactgaccc tggctcacca gttctgggct cccttcaggc cctcatcaca 44940

gctgattctg gtcattcagg ggtgagatca gaggtcttcc ccacaagggc tcccccatct 45000

ccctgcccac ctctcccctc ccccctttat aataccccaa agttgtcttg ttttctaccc 45060

accccattag aatcaatttt cccctttccc ctgggtgtgc gtggcacctg gagagcatga 45120

ctcagtgggt tggagtggtg agtgctggga gtgacttggg cctcccttcg cattcagtgg 45180

cacccctagc tgttcctgga aggacctgaa gaccatgacc aatttctacc tggtcctgtt 45240

ctacatcacc ctgcttacac tctccagaca ggtaaggagg ctggcccccc cccccccccc 45300

aagctctgcc cacttttcct cacctccatc tggagatggg gtggggtggg gtgggctcag 45360

gtggagtagc agaaaagact agagtcctgc caggaaagca ctggtcccct ggccagaggc 45420

tccaaggacg ccagggacag acagacctgg ctaggagatg cacagcagca cggctcccac 45480

ttgcctgtgg acggggcgct tatgttgctg ccgtttgcag attgactatt actgccgctt 45540

ggactgccta tggaagaaga agttcaagaa ggagcacgag gagtttgaga ccatggagaa 45600

cgtgaaccgc cttcttctgg agaacgtcct gccagcccac gtggctgccc actttatcgg 45660

tgacaagtta aacgaggtgt gctgagaagg ggctggggcg ggggcaggga ggcggacggt 45720

ccaggcgcag tccgtagggt gaaggtgtgg agctggagtg catgctgagc ttggcttcct 45780

caggtcctgg cctcaccggg atgcccaggc gacaatgtat ggcatcagct gtgagagcat 45840

gggcctgggg tcagggacct gggctcaagt gtggtcgtga acaaggcacc ttgctttccc 45900

aggccttggt cttcacctct gtaaaatggg ctgacagccc ttccccacag gcttgtggcg 45960

aggatgaaat gtgtgttcag gggtttgtga tctggacatt ctgtgttgat gaaaatgtct 46020

gtacttctac tagttatgtg tagcaagttt tctagatagg aaacggaggc ccagtgagaa 46080

tgaagacctc ccgttaccct ccactactgc agaggttctc accccatgtg tacatggaaa 46140

cacccatggt gcttctgtga gcaaaaacca acctgagcct gaccctccct ggccacccaa 46200

ttcttaatca cccggtaaca gccaccagat gaaactcatg cagcccgccc ccctccccac 46260

tccccgaaag ctgggctggg cagttcagca gtgccatctg ctcctgaggc cttgccactc 46320

ttcctgtccc ctcaagaggt gaagtggtgt aaggtccggt ttcttcccat ccaggactgg 46380

taccatcagt cctatgactg cgtctgtgtc atgtttgcct ccgtgccgga cttcaaagtg 46440

ttctacacag agtgcgatgt caacaaagaa gggctggagt gcctacgcct gctcaatgag 46500

atcattgccg acttcgacga ggtacagcct ctagcccagc cttgcgcagc agcccccacc 46560

catgctggag agggaagggc ggtggcacct gccatcctaa aacccaattt aaaaatgtga 46620

cacagagctg ggcaaggtgg tctataatcc cagcactttg ggaggtcaag gtgggtggat 46680

cacttgaggc taggagttcg agaccagcct ggccaacatg gcgaaaccct gtctctactg 46740

aaaatacaaa aaattacaag ctgggcttgg ggcgcacacc tgtaatccca gctacttggg 46800

aggctgaggc aggagaatcg cttgaacctg ggaggcggtt gcagtgagct gggatcacgc 46860

cactgcacta cagcctgggc aacagtacac aactctgtct caaacaacaa caacaacaac 46920

aaaaaaaaaa cgacgtggcc cgcctggggg gaacatacat tacacagaat ataaaggtac 46980

acatttcttt ttcattctgt tttatgcagc aaataattcg ttggcatctt ctctgtgatg 47040

ggcagcttgc taagattaga ctcaggcccc ttagcttcat ttccaactaa gcccacgcta 47100

tcaaccaagc caaacagagg aaatcagttt gggttgaatt ctttgctgga gacaaagaat 47160

ctacattcct gtgtagataa tgctgtgttt gctctgtgca gacacagatg gaagggaaga 47220

gggagacagt gtggggacgg agacaacagg aagagcagga gccgccaagg gccatgtcct 47280

caccatgctt agtcatgcgc tcagctggca gggcagccat gagacgtgtg tgcgagaggc 47340

ggcgatgggt ggagggaacc ccacaccctt cctgagaagc aggggcagcc tggctgcggc 47400

tatggagtgg cggctgcttc accgcttcct tcttgcctgc agctcctact gaagcccaag 47460

ttcagcggcg tggagaagat caagaccatc ggcagcacgt acatggcagc tgcagggctc 47520

agcgtcgcct cagggcacga gaaccaggta ctcaagccca agaggtgaaa ttcagctgac 47580

tgtcctcact taaaggtgac ctgtcacctt acttaaaggg tgtgccctta tctcgtcctg 47640

ggggaggggc acaggtactt gtagggctca gccaggattt tagtggtggg gatcctcaac 47700

aagagtggcg cgccagggcc cactaggtct gggggctctg gagatgcaag gatctgaccc 47760

acagcctgtc ccgcaggagc tggagcggca gcatgcccac attggtgtca tggtggagtt 47820

cagcatcgcc ctgatgagta agctggacgg catcaacagg cactccttca actccttccg 47880

cctccgcgtc ggtgagcccg ggtgatggag cggggtgggg agcccctgcc tctaggccag 47940

tccacccagt ctgtgtggca cagctgcacc tcgccatcta ttatgaaagg ttttagaaat 48000

ccctctgatc tgacaagctc agcagttgga caattattct gatgttttgc atatagttag 48060

catatagtta ccattgagag ttttaataat acgtaactac agaaaatgga gaaccaaaat 48120

tattgtctgt aaacaggtga ccttaaaata tagagaagga agcaaagtta ctaaacctaa 48180

atagttgcgg gcctgcgctc aaagccaggc ctttgttaat acttttaaca aagtattctt 48240

tgttaaaaga gagattagca gatacaagtg ttaacatcaa acccagactt ctgagtctga 48300

aaaagagctg gccggggaat gccctcctca taccccaagc ccgactgcaa cgcagtgact 48360

ctgggaagca acccagcctt cactctagtt gttttgtccc cgcatcctgt gctggggtat 48420

ggattctctg gcctcctcta agggcagaag cttgaggctt tgcctgcacg cttgggtaac 48480

tgtaaacatc atcttcaggc ataaaccatg ggcctgtgat tgctggagtg attggggccc 48540

gaaaacctca gtatgacatc tggggaaaca ctgtcaatgt ggccagccga atggaaagca 48600

ctggagaact tgggaaaatc caggtaaaga cctattgggg aagcagttga ctaaggggaa 48660

aagatcttcc ccagaggtga ggggacttgg acttaagagc tgctgtctca cccagcagcc 48720

atggttctag ctatcacact ctccagggaa ggcagactgc atgcctgggc agtctctatc 48780

tgtccctacc atgacaggtg ttcttcccgc ctctgaagac aacaggtctc tcttcctttt 48840

caggttaccg aggagacctg caccatcctc cagggcctcg ggtactcttg tgaatgccgt 48900

ggcctgatca acgtcaaagg caaaggcgag ctgaggactt actttgtctg tacggacact 48960

gccaagtttc aggggctggg gctgaactga gggctcctgc tggattccga aaaggccggg 49020

aagccagtct ccttccctga agcaagccca ggagaagact ctccgcccca cgccaatccc 49080

aaaggcatgc agatggctgt gcatgttggc ttctttggac ctgcactgga ggatttctca 49140

gacacatgca ccagattctg gctcgaagca gccactgagc cataatgcgc aggggaggcc 49200

agaagctctg tgcctggtct gtaacagttt ccaggccagc tggagaatgt tcactggttc 49260

ggggctgact ttgagatctt tgttccctga ggtgccaggc aggcaacttt agcacatgat 49320

gaaaacagac ttccacctca gtggcctgtg ggcacgcaca agtgaggtct gtttttctag 49380

acaccaaggg ggagtaagct gagctgtcta gcacggattg gagactccct ctccctggtg 49440

ggcctggcaa tgacagcatt tctcacagag gcattctggt aaatgaagct gaaaggggtg 49500

ttttacatct gtaaacggtt tcaaacaggt agagagaaaa acaccacaat taacactgtt 49560

actttttgcc ttgtctggca tgtttgtttt aaatgaatac attaatgggg tttttatcct 49620

tttgaatgac ttttcagaca ctagacataa atctcttccc tccagtgtat gctctgcctt 49680

tttaaccact gacatgtaag gaggactact gtctagcatc agcttatggg gtcagctggc 49740

tgtggggata gagtcctgag gaatgtggtc acagcaagaa ggcggggagc agcagagcct 49800

tgcctttgaa tgaggcagct tgtgaggcaa gcattctgga gagaggtgct ttgaaagtaa 49860

ggtgcggcct ttcacctctt ccttgattac tcacacatct ttgcgttctc ccctgccgtc 49920

cttcaactgt atcttacttt tcttaccaga aaggaatgga gtctgtttag agacaacttg 49980

gacaacctgt gagtgcatct cttctttcct ttagtcttca cagctaactc tggagagctt 50040

caaaactaga aggatctact ccgcatgggt gcatgcagag gctcctggat ctgggaagcc 50100

cgccccctca caaatgctga gccgttcttg ctctgaaact gcgtgagtca aggcaaatgc 50160

aaaaagccag gttttgggga tgtgtcttac tgtgcttcaa cttcccaagg aattgaaagt 50220

caacctaact gtaacaacag ggtgagaaat gaccaaactg cccgtgactt tttctgaatg 50280

gacttcataa ccggaagact taaccggtgg cctcatcacc agagcatcgc caggatttct 50340

aatgcactca gtttccctac atagcaggga ttcttagcta ggtgtcccca tgaaccccgt 50400

aaagttctac acaaagtctt gcatacagga gcctttacaa gatgattata cagggttgca 50460

gattgggtga ctgaccagac ttgttggggt cctgggatga gttgccccgg gctgcaaatt 50520

aagagtacag ctaagtgcgg gggtggcggt ggagggaacg aaaattgaac ctgtctgcct 50580

gtgctgtgtc gtgtggcttt atcagcccga ggaagggcag gtgtattcta atttgcacaa 50640

aggtgctggg tagactagtg gcagctctca tgtgctgcac ataagtggaa tcagtatgaa 50700

tagaagaact tgctgtataa aggaatttca tggcaacaat gctggtaagg gcaattagcc 50760

tcgcttaagt tgcctttttt acacaccaaa actttttaca tgaagggctg gtttcacatg 50820

aatactatac tgaaatctgt gctctcaaga tctagcagtg accagggctg cccggcgggg 50880

gctctcctgg caagtcagga aggtttctgt tgctaatata acatagaaac acattagtgc 50940

actgggcctc tctgaggtca gcatatttgt actcttggaa tatttgtttt tttcttcagt 51000

aacaacagaa accccagttg ggagtttaac aaataactga ctaccactca ctcatgcatt 51060

tttatttcca attaaagcaa agcactgtgc tgtgctcaga taataatagt ttgtaagtaa 51120

aagtttttag ttttcagtgt tcaggttata gaatataact gaccataaaa attacctgca 51180

ggtattttct ttttatgaac ttgtttttaa attaccaagt aattactggt gtcattttgt 51240

tttatgacag acacacgtat ctaacaaaca aacaaacagt gaccttctcc atgggtcaag 51300

gacttcctta caatttctcc tgagttaact tttgtgaaaa taatacctaa ggttttctgg 51360

cttattgagg aaatttccta acaaacaaac aaacaaacaa acagaagaga agatcattaa 51420

ccactgtata ctttgtgtat ataataggtc agtgtaaaga aatatgattt gaggtggtgc 51480

atgcaagtaa ctagggttta ttctatataa tgaatattta tagatctgta acatttgttt 51540

caaaatgctg tttcattttt ataaagtacc agtgtttagc tgctttttat acattaaatt 51600

agcaatttga aaaactcaaa 51620

<210> 2

<211> 51620

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 2

ccggagcagg aagtggtggg tcccagatgt gactcactct cattaggtag cgtggaagga 60

gccttcggat gggtgagcct gggcgcgtct gaggaagggc aggcgggggc cgggccacct 120

ccctgcagac cctggccggc tgctggggcc ggggaggaga gccaggtaaa agtggggtgt 180

ggggatggag tgtcaccagt cctagtggct tgagccccag gggacggggc tggacagtgg 240

gtgggaagca gctcacccgg cagcctggcc tgggagtgca ctgggcaggg tctgggctgg 300

gggagtagga ggctccgtga gcctactggg cagatggctg ggagaggcgg cccttcaaca 360

ggggaccaga ggcgacttgt cactggcttt tcccagcctg acaagaaagt gcggttgtga 420

ccacaatgtt gtacatgtgg cccgttccat ctggaattct aggaaccaca gactctcaaa 480

tgtccacact ccttctcgag ggtgtaattt tacatttaca agcacacatg acttttctca 540

atgaaaggaa acattggcaa gggaaggcca attcaactaa ttttatgaaa ttataaaaca 600

aaaaacaaac aaaacctctg aaaggagtgc atgcctgagg gtcaggaaac caagatgcct 660

ccaaaaagca gactggtttc cctttccctg caatgcctct cctctatccc ccagggaccg 720

catgggccat ctggagtggg tctttctgga gcgggtcttt ctggagcttt ctatgcattc 780

atctaaacat gtatgtacag agggtgaggc agttgcctct tctctgtgtc atcacatcag 840

ggtcaagggc agggacatct gtggctgggg gcttcctccc tggacagcca ttgctggaga 900

ggagaaggga gggccgggag ggggaagcca agggcctgga ggtaggggcc aggccgagcc 960

acctacgaca ggggccctgg gtccaaggcc tggacgggca gccagtgtgg gctggatgtg 1020

tctggaaggg ctatgtgacc gtgggccttc actagcatca ccatcttgca gatggaggct 1080

gtgaggggtg gactcaacac cagtgtttct cggagtgagg accgggctgc ccagggaatc 1140

acagggggtt ctagcctgtg tgtggaagga catgtttaaa atctaagtat ttgtcttggg 1200

gaaaaaaaaa tctgtaaata ggacattgcc attgtgacat catgactgta ttattgtctt 1260

agacgaggcc aaaggagaca taaaagtgac aagccagcca atttgagagg aagtgccaag 1320

tgccagccct gcaggaagtg caggaggctg agggggctgc agctcaggaa ggcgtttgct 1380

gcacagcctt cgcttcccac ccagttgtct gtcttcccac ctccagaggc cctgggttcc 1440

caaggtttac ctgcagctcc tggtgcagag tgtgggggag gggaggctct cagattgttc 1500

cagattctgt ggccctcaga agggcaggtg tgagctttgt ggaggtagcg tctccggtgg 1560

tattttcttt ctttcttatt tttatttatt attatttttt gagatggagt ctctgtctgt 1620

tgcccaggct ggagtgcagt agtgaccctc ttgggtcact gtaacctttg cctcctgggc 1680

ttaagccgtc ctcctccctc agcctcctga gtagctggga ctacagttac cacaccacta 1740

cacctggcta atttttgtat ttttagtaaa gtaaagacgg ggtttcacca tggtggccag 1800

gctggtctca aactcctgac ctcaaatgat ccatccacct cgacctccca aagtgctggg 1860

attataggtg tgagccacca cccccagcct cttttctttt tttaagacag gatctcactc 1920

tgtcacccat gctggagtgc agtggagtgg tcatagctca ctgcaacctt gaactcatga 1980

gctcaggcaa tcttaccgcc tcagccttct aaagtgctgg gattacaagc atgagcccga 2040

cgcccagcct tctagtgctg ttttcatgaa agaagcagct gtttactagc agctgttttc 2100

cgggtgatga gggtgaaggt ggtattgcag aacatctttg ccaggagtag gtctgggagg 2160

tttgcttgag ggcatggagg ttggtgtagg gagagctcag gaagtagaaa ttgggctgga 2220

gtgtggcctc tggacaggcc acaggagagt ctcaaaagga gaaaagatcc cagcactttg 2280

ggaggccaag gtgggcggat cacttgagcc caggggttcg agaccagcct gggcaacatg 2340

gcgaaacccc gtctctacaa aaaatacaaa aattagctgg gtgtggtggc gtgtgcctgt 2400

agtcccagct acttgggagg ctaaggcagg aggatccttt gagcccagga gttggaggct 2460

gtagtgagcc atgactgtgc cactgcactc catccagcct gggtgacgga atgagaccct 2520

gtctcaaaat aaataaattt ttcaaaagag acaaaagtcc gactcgatgg ttgcactggg 2580

gacatgcacc ccactctaca atttatagct actgatttga cccattcccc acctcctcca 2640

ccgctccata tggtaggtgc cgttcacctc cagtttacag aggagacagg gcccagaggg 2700

gctgtctatc ctgaataacc cagcagatcg gtcctcaggc atccagttgt gcccaccaca 2760

gtgtggtctg ctgccacatt tgagcctgga gtcagggcca gcacactgtg tctttggcga 2820

gatcagatgg ggcaaagctg agaacagggg ctctggttgg tgctgaggga ttcgtggggg 2880

tggtccttac tgggaagatg aggaattggg ctcctgtgag ggcctcccct accctgccct 2940

gtgcctggac ttcgctgggc ccactgcggg agagaagagg taggacgagg ccttctgcgt 3000

ggctgggcca gggtgggctg tctcacgtgc tttcctggat gtgtggttgg gtcatgcctt 3060

agccaggagg taggtggttt gtccactccc tgtcattgca agggtcacag aggtggctgg 3120

gtggcctgac cctcagcacc gctccttgcc tccctcctgc tgtcctggag gaagaggatg 3180

tggacttgtt catactgagg tgacacagca tcctctctcc tacctctccc actgcccagg 3240

gagagagcag cgcttaactc cgctggagaa agttccaggc ctttgaggga gcatgcagag 3300

tgggtcacag tggatgcctg tatcagagca gcccattcta gcctttcatg gggtgggagg 3360

gaggcattta ctacttttaa aagacacgtg tggccaggca ccgtggttca cacctgcagt 3420

cccagcgctt tgggaggctg aagtgggcgg atcacttgag ctcaagagtt tgagaccagc 3480

ctaggcaaca tggcacaacc ccaactctag gaaaaaatta caaatattag ccagcatggt 3540

ggtgcatgcc tgtagtccca gctacgcagg aggattgctt gagcccagga ggtggaggct 3600

gcagtgagct gagatcatgc cactgtactc cactctgggt aatagagcaa gaccctgtct 3660

cagatagata gatagataga tagatagata gatagataga tagatagata gataaacaga 3720

tagatagaca catgtagcca agagctggaa gttagttgga actggagaat gagaccacat 3780

ctgaacacca gccagagaag caggggtctt ccagaggtta tccggtccag catcccgcct 3840

ccaggcagaa ctggactgtg ctctggtccg gcggcacggg ttccagctct gttctgcctc 3900

ctcccaacag cgtgtgagat gagcaaggga tggagcctgt ttcttgcacc tgtgaaatgg 3960

ggttggtaaa ggtaccccct gcatcaggtg gttgtaaaga ttaaatgagc tgatgcacac 4020

tctgctcctg gcacagcgga ggcgctacct aagtggaagt gtgcgtcact gtcggtgtcg 4080

tgaggctctc gtctgccttg tcctgccttg ggtgggagat tggacctccc tgggggagcc 4140

tgggtggtgc aggcaggcag ggctgagctg agcagcctcc ctgtcaccta catccctcgg 4200

actaatcatt ttctttctgt tcctcagttt ccttatctgt aaaatggggc tgatggcagt 4260

gctcaggtag gttaatggga gggctagctg ggtgaaaacc cttcccaggc acctgacact 4320

ggtgtgccca ggctgagagg ttgccacaca gtggctggag cccctccagc tgtgtgtgcc 4380

ggggatcccg ccagccccct catctgtgca gtggccccct ccccaccaag gacagtagca 4440

tggtgtcacc cggcttgcca taggcatctg gcctgacctg ctgctgcaca cggatttctc 4500

aactggccac atcatggcta gggcattgcc caaccctgag tgcagacctg cttggccgaa 4560

gcaccctccg ttccctgctc tcccctggaa gcctggaagc ctttctagaa gggaccagtg 4620

ttggggtgga gaagggttgg gtggtgagtc tgggaccaga gctccgttcc tctttggtgg 4680

cctttttcct tggaatacct aggaccgtgc tttcctgccg ccaccagctc tctcattttt 4740

tattttgaca gggtctggct ctgttgccca ggctggggta cagtggcctg gtcatagctc 4800

acagcagcct cgacctcctg ggctcaagag agcctcccac cttcacctcc caaagtgctg 4860

gggttacagg catgagccac cacacccagc ctgtcctctt tgatgggcca atttcacagg 4920

cattttctga gcacagcaca gcccagtgct gccgagatga acctgagcag actctgtgtt 4980

aggatggggt ggggacggct gaccttgggc ctgggagaag gtcctccctg ttctagagca 5040

cagccatctg gtcagtttct cctggcttgt gaggccctcc cagaccgggc ctgacttccc 5100

tccccactcc cgccacttgt caccgttatc cactctgggc cagcccccct gacattttca 5160

ctcccagctt ggctatctcc tgcccctttc ctgcccttgg cccccacagt tcccactgcc 5220

tggggtgttc tccccaactg ctgcttggct gtgtcctcca ggtgagggcc tccttcaggg 5280

gtcctccagc atggggagaa gaggggaccc agccggctct gctcttgagc tgttcactca 5340

gccgcctccc ccaccccctt ggccttgctt tgagcccctg tcttgctgtg gctggggccc 5400

aagggacgcc gggataccct cttctcacca tcctcccttt atgtccctgt ttcccccacc 5460

accgctgacc actggaaggg tgaacccacg actgggcctg agggaaaggg aagccaaggg 5520

aggtctttgg tgcaggtacc cccgtttcca gttgtgtttc ctggccccag gctctgccca 5580

ttcttgcctc ctcccagggt atcaggacat gctggaggtg acagggcaga aggaatggcc 5640

atgaccctca gacacaggcc tgtaccctgg ggaggagctc atgtccctgg aaggcagaag 5700

gtacctgcag tgggtgatgc caccacccgc cttctagggc ccggatccct ggaggccgct 5760

ggacccaggg caccctgatc ggggtgcttt gtcttccagg ccccaggctc ttcctgccct 5820

ccagggtgcc cttcctgccc ctgtaactgg ccagctttcc tcatgctggc ctctgaaaca 5880

acctagtcac actgcctcgg gcgcagctga ctgagatcat tgcttcctgg agtcaccgac 5940

tggctgggca gggagaagcc tagcaccctg ggatgcagct gctctgcaca gatggggaaa 6000

ctgaggccct gggagctctg cagccttggg gctggtgtgt cttcctggtg ggagctatgt 6060

tggagttgca ggccctgccc cattcacaag cacatccctt ggcctcactc atgggaggga 6120

tgtggactgg gggccagtct tgtgggcttg tcttggtcct gctgctgttc ttgggagtct 6180

gggtctccct cctcctgggc atctccttgc tggagcaggg gtccagggtg ctggtgtagg 6240

ctgggatgag acctccttct gtgtgtgtgc gcatctggct cctgggcccc caggcctgtc 6300

tccggtaccc cctctggctg ggaggaggag cccttttaag ctgtctgaag gagctatttt 6360

aaggggggcc tgggctaatg ggaagtggcc tcttttgata tacccagact ccctggagac 6420

actgctccat cccctggggg cagggaccag cacttctgta tccctttgtc aggctcagct 6480

ctcctgggca tgggtacaag agcagagctg ccctttgggg gcaggcagga agtgaggctg 6540

agaccctggt actgaagtgt gtccccagtg cctgtttatg tcacgatttc tcaggctgct 6600

caccctggtg tctggagctg actggggtgg ccctgggtga tggtacttgc tgtgtgccca 6660

catctacgtg aagcccctga gaactggtat tgttaccagt ccattctgtg ggttaggaaa 6720

ctgaggccca gagaggttca ggaacatgcc caaggtcaca cagctcctcc aaggtggagc 6780

tgagattcac ggcctgctgt tggatctcag agcttgtgct cccaaccacc atgctttcct 6840

gccttcccct tctgccctgc cctggcattt cttttcctca cttggctcat ttatgacaat 6900

ctgccctcct cctggcatga gctcctcagg ggacccatgc ctgtcctgtg tgttgtagca 6960

gcagcagtgc ctgcacctgc tgcaggcagg agctcagtgg cacttggcag atgggggtct 7020

ggtggcacca acatgtggcc tctttcctgg tggcaggatg ggcccctttc catgtgcaat 7080

gggggtttat gaggttttat agctatgagg tcacgtcact gctagaatag gccatggagc 7140

gaagagaagg gtttcatccc cattgctcag gtgagaaact gagtcctgag aggcaggtca 7200

cctgccagag ctcatgcagt tgggactggg gattccaggg ttggggccca gtccttagct 7260

gccagttcag tgctggctgt accccccagt ctgtggagta tggggtttga tgtccctgtg 7320

taccaggcag ggttagatcc tgggagctgg gtagtgcatg gctggacgtg cagccaggta 7380

gtgacaggtc agggtagcct gtgcttctgt gggaggtgca ggccctgggg aagctaagga 7440

acaaggccag actgggaggg gaccaggcag ccttcctgga agaggtggca gctcaggttg 7500

gccctgaagg gcgggcagga gttcgccagg cagaaggcat ttggaggtga ggaggtgggc 7560

gtgtttttag attgccggag ctggagatga aagggtgggg cttgtttggg gaaccgaaat 7620

cagccaaatc acgcagccac agaggaggcc agggaagctc tagaggcgtt ttttggccaa 7680

ggggtgagca gagatcgggc ttggtgtttt ggggggtcct gggtaggtgt gggaggcctc 7740

gtttcggggg ccacggggct cctgtggcgt gagactccat cacagtgacc tcctgtgccc 7800

aatagctccg taagggcagg gtttgtggaa ggaaggagtg agtgaccggg aatggggtct 7860

tgggctccag ggacagccat ggcgagggct cttctgtgtg ggtgcaggtc cggaagctgg 7920

ggctgtggtt ggtgggggag gctgggtggg gctgcttccc ctgcagaagg gctcttccgg 7980

gctcttggcg cggtttcacg aggcagtccc ctctgtgtct ctcgtgcccc ctaggcctgg 8040

atcgggttct caggaagcct cggggaagtg agggtcttag cgccttggtt tggggctggg 8100

cactttgcga gctggtgtca tggaggccaa actgggggcc tccgggccag gtggtggctt 8160

caggcttgct gttgggacag gaggccaggc taggcagtga cgcctcactg agctccatgg 8220

gtggcacgct gagctctggg tgggagaggc ctctcccact gacctctctg tgactggctt 8280

ctctgctggt ctgagtggga agggccctca gagaccctgg aggcctttcc tgccctggag 8340

gagtcaggcc cagagagggt gaagaattgc ccgagtcaca cagctggtga cagggagagc 8400

tgggactgta ccttacatca cctgacattc agcccagggc tctattccct gcactgtggc 8460

agatggggaa actgaggcag gtgggccact cctctgcatt ccatgggaga ggcaggaaat 8520

tcgacaggag ccctttgccg ggttggcact tggagctgtt ttcctgcttg cttttcccca 8580

gggcaaggtg cttcccagct gaaaactgcc tagggagggt gctgttgaga ccgtgagcac 8640

ctgagagccc tggtctttca ctcaggcctc tcctctcacc tccacctggg aggctaagct 8700

cagggtaggt gtcctggccc acaggcaggt gcatgggctg gtcccgccag cacctgcaac 8760

cttcttgtgc gcagctagcc caacctgggg tcaggtggag gtgggtaagt ggggccccca 8820

gcattaaaga gcttcatagg ctgtcaatta aggggaggct agtgggctct acaggccaca 8880

gctacccagg gagccttctt aggggaggag ttcctaggtg ggtctcagag actccaaagt 8940

cagcatttcc caaaggaggt tcattaggga ttcagtgcaa aaagagtctc attaacaaaa 9000

ggatggggaa atgttcagct gtgtttaatt cagcaggctt ctttcctgca ggacttgtca 9060

gagcctttaa tttgctaatg tgtatggggg atctttaaat ggggaagagg agaatgttga 9120

gctcagcacc acctgtgacc agaaatggct gtggatgtgt gtggctgcgc atatgtagct 9180

tttcatgttc ctgcttttgg gcagaatgca cctcaggaaa tgcagataga gagttaatct 9240

gcactgggcc ttggagaggg gcaggcctgg gttcgaatcc tagctccact gtttcctagc 9300

aggtgggctt tgggcttgga ggttaaggtc ccagagtcag ttgccctggc tagaaatgga 9360

gcgagagcac ccccgcccac cacccttggg tagcccagcc cattcatggt tctctgcagg 9420

ttctcagagg agacagccag ccaggtggtt tttggcccag tttgtctccc ggctgggctc 9480

agaggtcgca gagcttgtct tgaggcctgg gtactgtgcc gtctcctgcc agcaagcctg 9540

gaaggcttgg gccgaggacc cgactctgcc tgggatgtca cctgtgagct ccctccagct 9600

cagaccaata tcaccacctc cctctgacct gggttgggtg ggacggctgc tcccttgagg 9660

cccaactagg ccctacatgg aggggtcagc ccacactgcc actcatggcc ctggaaagcc 9720

ggcctgagtt gctgaccaat gttctctcta cctcccagag gctgggcact cacagaccag 9780

agtaggggcc gggcctcctc acccccagtg ctgctggctc atggcagggt tgaggggtgg 9840

ggacaggtgc cgggccctct cacttctgca ccccatggcc ctttctgaca tcttggtgat 9900

gcatgccatc tagactgggg cattttgcgc caggggtggc tcagtacact gcttgcatca 9960

cccccaactg aatcctttca aaatcctgtg gggtaggact gttattctcc ttttgttaaa 10020

atgaggaaac tgaggcacag agagtctgtt gggtcatgta atgtattatt tgttttaata 10080

tttaatttat gaatgagtga gatggagtct tgctctgttt ctcaggctgg aatgtggtgg 10140

cacaatcatc acttgctgca gccttaacct gaactcagga ggtcctcctg cctcagcctc 10200

ccaagtttgc tggctctaca ggcatgtacc actgtgcctg gcttagtttt aaaatttttt 10260

tagagatagc atctcactac gttgcccagg ctgatcttga acttttggtc ttaagcagtc 10320

ctcctgcctc ggcctcctga atagctgaca tcacaggcat gagccaatgt acctggctag 10380

gtcatgcaat ttaggtgtga tgggcctggg attcattttt cctattacac attttttttt 10440

ttttagtcac ataagcaaca cactgacaat aggaatagaa actgaaaatg agaagtggga 10500

tttatccact ctgtgaaatc aagagttttg gtttttctgt gtcctggttc catccttatt 10560

tgttccaggc attgccatgt ggatttttca caggataccc tgtgacgtta gtttcaagtg 10620

gcctcaggct ttttgacagc tgcatagtat tccattgtaa ggttgtatca taatttattt 10680

caccagttcg tgactgatag gtatattatt ttcaatcttt tgttattaca aataatgctt 10740

caatgactaa tcttgtactt atgtcatttc atacttgtga caatgtttgt acgatacatt 10800

actcaaagtg gatttggtag gtcaaaaagc aaatatgtcc ttcagtgact ttgttaggta 10860

ttattaaact accttcactg ggggttgtac tgactcacat tcctgcccag gagggaatgt 10920

gagtgactgt ttccaacaca gacttatgag acttatgaaa tgctttgatc tttgcccatc 10980

agataggtaa aaatggtttt ccatggtagt tttgtttttg ttttaaagat ggggattttg 11040

ctatgttacc caggctagac tcaaacttct gggctcaagt gatccgcctg cctcagcctc 11100

ccaagtagct gggactatag gtgcatccca ttgtgcctgg ctaccatggt aggttttttt 11160

tttttttttt tttgaggcgg agtcttgctc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacaa 11220

tttcagctca ctgcaagctc tgcctcccag tttcacgcca ttatcctgcc tcagcctcct 11280

gagtagctgg gactacaggc acccgccacc acgcccagct aattttttgt atttttagta 11340

gagatggggt ttcaccgtgt tagccaggat ggtctcgatc tcctgacctc atgatccgcc 11400

cacctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aggcttgagc cactgcgccc ggcctaccat 11460

ggtagtttta atttgtgttt cattacgagt gtggttagct tccttccaaa tgctgtgggt 11520

tggttgtggg ttgctttttt ttttgagaca gagcttcact ctgtcaccga ggctggttta 11580

caggcatgat cttggctcac tgcaatctct gcctcctgag ttcaagcgat tctcgtgccc 11640

cagcctccca agtagctggg attataagca tgcacctcca cacctggcta gtttttgtat 11700

tttttaatag aaatggggtt tcaccatgtt gctcaggctg gtctcgaact cctggcctca 11760

tgtgatctgc ctgactcagc ctacctaagt gccaagatta caggcgtgag ccaccatgcc 11820

tggcccttcc aaatgtttaa cagtcattta gattgccttt tctatgaact ttctcttcct 11880

agtcttctcc catttttcta ttgggctatt ggtcttcttt tttatttgtg ggagctcttt 11940

acatatgaag gagattagct ccttgtgata tgaatcacaa atgttcccct aatctgtcac 12000

gtgtcttttg attgtgcttt tggtaatttt taccatgtat attttgtttt ttcatgtaac 12060

tgaacttatc agtctcttct ttatggcttt tgggttttgt gtcaggataa aaaggccata 12120

ttcactacag catcatatga gaattctccc atagtttctt gctctctttg gaaataatcc 12180

tggtataagt tgtgaatcca gcttgcttgc tgtcttgtgg atgctgcctt tctaaacaga 12240

atactagcag cctaagagtt aagactcaaa tgcacatctt tcctgtcccc ttcaggacag 12300

tggttactct gggttgcatc tgtccatggg cccgtgaaat ggatctctct ctctctctct 12360

tttttttttt ttttttggca gagcctcact ctgttgccca ggctggagta cagtggtgca 12420

atcccatctc actgcaacct ctgcctcccg agttcaagtg attctcatgc ctcagcctcg 12480

cgagtagctg ggactatagg cacgcaccac caccttgggc tcatttttct atttttagtg 12540

gagacagggt ttcaccatgt tggccaggct ggtctcgaac tcctggcctc aagctatcca 12600

cctgccttgg cctcccaaag tgctgggatt acaggtgtga gccaccgtgc caggtctatg 12660

gagctcttct tgtacctccc agccccattc atgtcttgct gtcactgctg gacccactgt 12720

cagggtgggg ccctaggcaa tgtgggaagt cagccagcac cctcttgtcc tgggcaggac 12780

gagaaccacg tgaggtcccc catggccagc tggacttccc ctttctgttc ttccttatca 12840

agggaaaagg gatcagaaat ctgttaaatg tgggcgtgaa agtgtttccc ttctgaaggg 12900

ggaagctagt gagggcagtg cttaaagaaa tgaatcacta attgaatttc aagcaagagt 12960

gaggaaaaag tagggctatt tctccaacag gggagcctgg ttgattgctt agtcagttga 13020

taaacactgt tgcctgaaca cccgctgtgt gcagagacct agcagatacc ctggttgggg 13080

cagtgctaag gattctgcct tctgggagct catttcctga gcagaattcc ctcttggtac 13140

ctggcctggc acctggtgca cagaaggcat gagtgcacat ctgctgaagg tatgcatgga 13200

cgaactctcc ctgggcagtc actaactagc attagaatgg gcatgagaca tagtggacct 13260

ggattcatta tcattggcag ctggagcctt gggggtgcat tttaaagggg agattgatca 13320

gggtaatgct taaccaaatg aatgaagtgg aggggaggat ttcaggaaca aagaacactt 13380

tttttttcct ttttttgttg tgtctctggc agtttttggt aacaagatga tgctggcctc 13440

atagaatgag ttagggagga gtccctcttc ctcaattttt ttgaatagtt tctgtgggaa 13500

tggtactagc tcttcttcgt atatctggta gaattcagct gtgaatccat caggtcctgg 13560

ccttttattg gtaggctatt tattactaat tcaatttagg agctcattat tgatctgttc 13620

agggaatcag tttcttcctg gctcagtcat gggaggattg tgtgtccagg aatttatcca 13680

tctcttaggt tttctagttt ttgtgtgtag aggtgtttgt agtagtttct gatggttgtt 13740

ttttatttct gtggggtcat tagtaacatt cctgtagtca tttctaattg tgtttatctg 13800

gatcttttct cttttcttct ttattagttt agctagtggc ctattttatt aattttttca 13860

aaaaaaaaaa aaacaactcc tggattcgtt gatcttttga atggtttttt gtgtcttgat 13920

tttcttcagt tcagctctga tttttgtcat ttcttgtctt ctgctaggct tggggttgat 13980

ttgtttttgc ttctctagtt ctttcagttg tgaagttagg ttgttaattt gagatctttc 14040

taagtttttg attcggacat ttagtgctat gaatttccct cttaacacta ccctagctgt 14100

gtcccaaaga atcaaagaac aactttctac ccatccctag aagtagctct ctggggccag 14160

gtgagaacat cagccttttc cctcagtttt tctccagttg cctatccttt tcattaactg 14220

attcagcctc cacccccagc ccagtcccaa ctaggccaga gctggcctca gaggtctgac 14280

acagcccctc ctttgcaaga ggggaaacta aggcacaggt caggcaagag acttgtttag 14340

ggtcacagag caggttggtg gctaagctgg gactggaatg caggtttctg gtccccaaga 14400

ctgatcagca gcctgtgccc tgggagtggg aacaaagtca gcctgggggt gcttgggggc 14460

tatggagggg gagcagggtt ggctgggggc tcatgccgtt ggggaatttc agtctttgcc 14520

cctgctcggc aactttgcag gctgttagga gatgcggtgg ggggcctgcc cactctgcac 14580

ctgcctctcc ctggacccca tggttgggct ctgaccctgc agggcttcct ctgacactaa 14640

gcgtgccttc ttggccattt gccaatttgt cttgcaagct tggcctgttg gacatcatga 14700

cctgtgcaga caacctggtt atcagcaccc ccagtttact gatgaggaaa ctgaggccag 14760

agtgtgcagg cgactgctat tcacaggcca ttggtagcag agctgggatt gggtgcaggc 14820

atcctcccag aggccaagcg tagctgggag aggtgtgctg tggcaggtaa ggcaggtgcg 14880

gcaggtgcag caggtgcttc ccgatcttga gggaggccct ttcttcatct gccctcatcc 14940

tttggctgtg gcgccctcct ccctcaccca tgccactctg cgtgcttccc caccctgggc 15000

ctggtgcagg attctggctg gctaccctgc tcggccattc acgtcacagg tgtttgccag 15060

gaccagctgc gggacacaca cacacagatc ccaccacgac agtttggcaa gtcaggggcc 15120

gggatattgg acccacactg ggaaggcctc ttggtacggg aggtgcctgg gagagcaggg 15180

catgggggcc acagggctct ggggacagag agggctgggc ttggggggat gggaccttga 15240

ataccagcaa cattgaatcc ctgggtccca cgaggtttac tgggggcctc ttaggtcagg 15300

cttgcactgg gcagagcagc tgctggcttc atggagctca gggtctcttg agagagttcg 15360

cgttaatatg agattccctt ggcaaatgaa aaatctgcct gagacccagc ctaccagggg 15420

agccgagagc cggcaggacc gggggcgcga gacggagcat gcaggttttt tgtctggagc 15480

tgcgtggcgt cccaggcagg gtgtgggccc aggggcctga gcggggcctc ttccctggag 15540

gcttccatgc ccccctcact ccaaggtccc cacttcccct ttttgaggcc aacagggccc 15600

caaagcagcc ctgagcctgc tgaggctcgg ccggaggaag ccaggctgtg gtttctgcca 15660

acagtggccg ggtgaggaag tgggtgtcct gtctgcatct gtgaaagctg ggggtttcta 15720

gaacatactc cctgcaaggg ctgtggttgt gctggggacg ctgccagatc agctggactg 15780

gggaaggatt ttccgagcac ccagggacct ggccctgcag ttgcagtatg gagtcccagc 15840

ctcttgcttc cagcaggtct tctggctgga gaacctggac ccagccagcc agtatttgat 15900

aaggagacca cagtcctgcc ttagttgcag ggaagggata agggagtgtg tgtggggttg 15960

ctcagcaggc ttcctggagg aggaggccct cctggagttc gctggcctga acttgctcct 16020

gcaaggcaga gggaagtaat tcgatggggt cccctgagct ccccacctct tggtcatagc 16080

tctgtcctgg gccttgtttg tagggaagag gttggtgttt tgggatatta tgggatttct 16140

ggatgccagc cccatgaggg tgatagggac cccggatatc ctgtgtttaa atcccagctt 16200

tttttttttt tccagacagg attctctatc acccaggcag gagtgcagtg gcatgatcat 16260

agttcagtga atgtagcctt gacctcctgg gttcaagcaa ttctcctgcc tcagcctctc 16320

aagtagcttg gactacaagt gtatgccacc aagcctggct aattaaaaaa aaaataaaca 16380

actttttata gcgatggggt ctcattatat tgcccaggct ggtcttaaac tcctgaactc 16440

ctggctgggg ctgggctgtg gagcctggaa agtgtgatgg agggatgagc ggggctgtcc 16500

cctccaagac ccagctcctt tctggaggac tggctgtgtc tgcaggggca cactcttacc 16560

tctgtgctga ctgagaccct tccagttgac tctgaaccca ctgaggggcc acgggtgctt 16620

gttagacgca acaaactggg tccagaagcc tgatgtggac tttgagactc ttggttgcga 16680

gtgacagaag ctcaaactgg ctgaagctga aaggggcatt gcttgtccca tgtggttaaa 16740

tatctagagg ttgcgtaagc ttcaggcaca gctggctcct gtgaccccag gaggtgttgc 16800

caggcccctg tcttgtgcca gttctccatg ttggtgtcag tttcaggtgg gctctctcct 16860

tgtggtggct cgggtgtctg ctgacagtgt caggtcaccg acaaaagaga acgcctcttt 16920

ccctgggtca gcagaagtcc aaagagagcc ttcacttccc aggcctgtgg cattagggct 16980

tgagagggac tttgctgatt ggccacactg gggtcatgtg gcccatgaac cagggtactg 17040

agggtcggga gaagggacat tgcacagcag aagcatgaaa taccctcctc ccatgtggac 17100

accttcccca caggggagtc ccctcttctt taaaatgggg ctgctcaccc tgctctacca 17160

ctggggtggt cgtgaggtga gagtaagtaa gggaccccct gggactgcag tctcctcagg 17220

aagaggggac gtgatacctc tgctcttggt ggctttggag ttcagacagg acccatgcgg 17280

tgtgggtgag ggagtgacag ggaggcaggg cttgccttga gctaagggag gactcagggc 17340

cagaaaaagt gcccagtgat ggaggagact gccctgagag gtggtgagcc cccccgtcat 17400

ggaggtgtgc aagctaacag cagggtcatt caatccggga gccctggatt ggatgtgtct 17460

cagacatggc agaaggattc ctttatccag ggccttgtgg ggaggccctc cctgttgcca 17520

actgagtcga gggctggtgg aagaactggt gattggacag gaggccttga aaacttcccg 17580

ggcagggggt gcctctgggt ctggctttgg cggggtggct cctagggagg agctggcctg 17640

gggacatgcc actggtggtg ggttcctggg ccccctctgg agatgtgatc agtgagttca 17700

ttccccccag gcctcacggt gcccggcttg ttccaggagc tggccaaggt ccctggatgg 17760

gctgaagtcc ttgtgcccat gttgtccact gtccacctgc gcctgcctgc cgttgcccag 17820

aaagtggcct aatgagttcc ttgagaggcg tgtttaccag gcctgtgttc ccacgggccc 17880

ttgggactct ctcagctggt tcctcccttt cctcgtggtg gcccagcctg gctttgtgtg 17940

cctggagcgg gtgtgtccac acactctcac acttgcactt tcatgcacgt gtctggccgc 18000

ctcagctctg gtctgggggc tttgcctggg agatggagca gttgtgggga gtggcctcag 18060

ccctctggtg tttggagctt ctcagcctgg ctgtcctggt gcactggtgt ttggcagcag 18120

gccaggggtc aggtgggttt gctgtttgtg tgctgtggca tctggctcag tcccccggga 18180

tgtcagtggg caagcctggg ctgaggagcc ctggtttggg agctggcaga cctgggtttg 18240

catcccagcc tatctgtcca ccagctccag cagtgtgatc ttaggcaacc actctgcctc 18300

tctgggctca gttctgcatc tgtgagacgg tggtgccacc ttggcctttg ccggttgtga 18360

agatgagagt gaatgtgtgt gcaggtgccg ggggtgacag gaactgctgc tgttattact 18420

gcaaagggct attttggggt ggggggtgct gaattgaatg tatctcaggc agggacctta 18480

tcttgtttgg caacccccac agcacagggt tggatgtata tggttagcac acagtaaatg 18540

cctcttgtgg aatacagact gattagttta gatttagagg ttgtaaacta gtgggctgca 18600

aatattgaaa aatttgaaat cagctgccaa catttaaaaa tcatcatttc acgtagaaat 18660

cagatttgta gcctgtctga gcactttggg cactttgaca gctcttggcc acatccctga 18720

agggttgccc ctcgttgaac aggtgccaag gcctgtagac acctgcccag gcactgaagg 18780

ggatggggcc cccagcaaat gaccccttcc tccttcccca aatatgtggt tttaccattt 18840

tgttcctggt gtgtggtgat ggaataggaa cttccagagg aaatagagcc tgaggtggct 18900

cctggaattg aggtggcccc agggatctca tactagcagg tgctggttgg ggacttgggg 18960

accctggata tcctgctttt tgcctttggg ggctgggggc tcacctggcc atcttccctc 19020

cgctggacca gctgtccttt gaagcttctg ctggcggctg gccatttgtg ccctgtgact 19080

gctctgagct gtcccgtgtc tcacagcctc cctgccctct gcctctggcc ctgtcctggt 19140

tccaatctga ggcaggcctg gaggacactg ggggcgtgga ctcttggtcc agggttgccc 19200

ccttcatgca aggttcctgc tgggaatatg gcagctgtcc ccaagtcccc attgctgtgt 19260

gagggattgc acaattttgg taattttcct acctttggag actgatgggg atccctgggg 19320

agagagagcc cagactagca cacaggagat ataagggctg gcaggcgtag gtgtgattca 19380

caagcctttt tggaatcaat gaatatgcta aggaatgaat ggtgctgggg aaagaaggaa 19440

cccatatggg ctgagcatgg caagtgtggg gtcagctcac agtgttgtca caaaggggcc 19500

actgtgtccc tctctgagac tcagctccct tttctgtgaa gcacggcttg cagacatctg 19560

aaatttgtat cagtgggcta tttaaaaaaa taaacaagat ttttgctggg tacagtgcct 19620

gaaagcttaa cacttcggag gctgaggagg gtagattgct tgagcttagg agttcaagac 19680

tagcctgggc aacatggcaa aaccccatct ctacaaaaaa tacatggcct actgcagcct 19740

aagtctcccc aggctcaggt aattctccca ccttagcctc ctgcatagct gaggtcccag 19800

ctacgcagga gtctgaggtg ggaggattgc ctgagccctg ggaggttgag gctgcagcgg 19860

gctatgatca caccacttca ctccagcctg ggtgacagag tgagacccca tctcaaaaaa 19920

aaaaaaaaaa agagagaaag aaaatgcagt tttatgtgga gcttactgta acacagatgc 19980

agggggctac cctggctgaa gcaggcatgg gggcctgagc ctatgccccc ccaccttccc 20040

ttcccattgg gggcctgatg catgtcccca aatctcaggg ctcctaggat cacagcttgg 20100

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ccaggaccat ggggacagag cagagcctgg aaacagacac catctgtgtg tgatcacctg 20220

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tgctgggata attcaatatc catatggaaa aaagaagtga accttgatcc ctacctcaca 20340

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catgcagagc agagctggcc tgtagaagct tctgtgatga tagacattct ctgtttatct 20460

gtgctgtcca gtacagcagc tgcatgtagc cattgggtat ttgatttttt tttttttttg 20520

agatggagtc tcactctgtt gcccaggctg gatgcaatgg cacgatctca gcttactgca 20580

aaatttgcct cccaggttca agccattctc ctgcctcagc ttcccgagta gctgggatta 20640

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cgtgggccag gctggtctcg aactcctgac ctcaggtgat ctgcctgcct cgacctctca 20760

aagtgctggg attacaggca tgagccacca tgcctggctg gctgttgagt atttgaaatg 20820

tggctagtgt gactgaggga ctgaatttct aattttattt taaattaatt taaatttaat 20880

ttaaaatagt ggctgggcat ggtggctcat gcctgttatc ccagcacttt gggaggctga 20940

ggcaggagga ttgcttgagc ccacgagttc aaaaccaccc tgggcagcag ggggagacgc 21000

ccatctctac aaaagagaat ttaaaaatta gctgcacacc tgtagtccca gctacgtagg 21060

aggctgaggt gggagaatca cttgagcccg ggagtttgag gctgcagtga gctatgatcg 21120

tgccactgca ctccagcctg ggcaacagag tgaggccctg tcttgaaaaa aaaaaaaaaa 21180

agcagccaca tgtggctagt ggctactatc ttggacagtg cagtcctaga agacacaggg 21240

gactagcttt acgacaacag gacataaaag ttaggttagg gttaagatgg ataaatcaga 21300

cttggtgctg tgaggcctgg gccccgctct ccctgatgct agccctcccc tgacttggac 21360

cattaggtca agttcctgtc tgcttcgtct ccgcagagct gaggaactgc gtgtggagtc 21420

agcccagtct ggatgcacag gaggatgctg gcggcacagt gagtgaggcc tggtgccaga 21480

gctgtgcgga ccccttgttg gccatggagc agcaggccca gaggccctct ccccagccct 21540

gcttgcctgc ctcggagagg acagaggcct aggcccacgg gggagggtgt tggcagacag 21600

atgccctcca ggccctgggg cctccttaac ggccccttaa cgacacgcgt gccaagggtg 21660

gaggatgcca gccaaggggc gctacttcct caacgagggc gaggagggcc ctgaccaaga 21720

tgcgctctac gagaagtacc agctcaccag ccagcatggg ccgctgctgc tcacgctcct 21780

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tgagggcagc ccctgggctt cacgtctcgg ccccaacctt ggccaagctg ctatcttctc 21900

ttagcctctt ctgtaaaatg cttatcttct gtaaaatgct atgctttttt gtttgttttg 21960

ttttgttttt gggttttttt gagacagagt ctcactctgt cacccaggct ggagtacagt 22020

ggcatgatct cggctcactg caacctccat ctcctgggct caagcaattc tcctgcctca 22080

gccttccgag tagctaggat gacaggtgca tgccaccatg cccagctaat ttttgtattt 22140

ttagtagaga tgggctttca ccatgttggc caggctggtc tcgaactccc aacctcaggt 22200

gatccacctg cttcggcccc ccaaagtgct gggattatag acgtgagcca ccatgcccgg 22260

ccaatgctct gtcttttaca gcacatttag actggtagaa gacaagtttc taatttaaaa 22320

aaattttttt tgagactggg ccttgttttg ttgcccaggt tggccttgaa ctcctgggtt 22380

caagtaatca tcctggctta tcctcctgag tagctgggag tacaagcatg cacgaccatg 22440

cccagcctct ctaactttaa ttcagttttg aagtctggag tggtttcaga cattacatta 22500

acttgtccag ataaactact ctcatttttc tccatgatga aattcgattc tactgaagac 22560

ctgggtcagg gatggcctgt gtatcactgc cctcacttcc tgtacccatg cagacatcat 22620

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tttttttgtt tgtttgtttt tgtagagaca tggcctcgct atgttgccca ggctggtctt 22740

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gctcttattg cccaggctgg agtgcaatgg caccaacttg gctcgctgca gcctccacct 23040

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ggctggtctc aaattcctga cctcagctga tccacctgcc tcggcctccc aaagtgctgg 23220

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tagctgagtt ctagaagaac actcagaaac tccagggtgt ttatgtgagt gaagtggcca 23340

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gtatccctca ccagcctctg ctcactcact gagggccagg cgcagtgtcc tctttgggcg 23580

gctttacaag gctctgcctg tgaatgagtc ctgccctgtg cttgtggtat cacctgcggc 23640

tgtgcacaga gcaccgtggg aacccagaga ggaggcagag gcagatggag agtgatggca 23700

tcatgggcgg ggctgtgggt gatgctctgg ttcccgagat gatgggaagg gggtggttga 23760

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tggaggaggt ggctctgcac tggggaaagc cgaggcattc ctgtctgttt gctccaccca 23940

ggacccctcc agacaccagg ccattctggg catggcgttc ctggtgctgg cggtgtttgc 24000

ggccctctct gtgctgatgt acgtcgagtg tctcctgcgg cgctggctca gggccttggc 24060

gctgctcacc tgggcctgct tggtggcgct gggctatgtg ctggtgttcg acgcatggac 24120

aaaggcggcc tgtgcgtggg agcaggtaac aggaactctg gactccctgc cagctgcgcc 24180

ttcagcagct cccatccccg tggttggtgg gcatgccaca ggcccttcgt gccccacgct 24240

tggctgtgtg tctaggatgg ccccaggctg gttttgtccc tgtgagttct ctgcattgac 24300

agggctgagg tggggagagc atccactcgg acgctgggct gcagcacttt tgggtggctc 24360

cagtttggtt ggagatgaca gaacttcagc tcaaagaggc aaaaaggcac aaactggttc 24420

ctgtgtcagg aaaggccaag gggtcagtgc tgggctccag tgggtaactg gaactggggc 24480

ctctggacag cttcggcccc gggcacgctg tccccaggtg ggggcagaga agttcacagc 24540

ggctccaggc tgcccacccc agttgagaga gagggccctt tctcaaccag ctcgacctgc 24600

aggcttgagc cacactggcc tggctgtggt catgggccca gtcccagaga ggctgtcacc 24660

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agggtggggt gaggcccaag gaaaccatgt ggactgaagg ggagggagag ggcagcactc 24780

ccagaggggt ggacgcagga ccagccggtg gggatggtgg ggcagctctg ggggtggagg 24840

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taatcatttc tgctgagcga gaaccacgtg gcaggggcac caggtggggg ctccctggat 24960

cacgcggggc atggagcctc ccacctaggg tggccacagg cagtggatca gcacaggaaa 25020

ccatgaacct tgtggccggg cccaccctag aaacacatta tggcttttct tgttcccttg 25080

tatgtctgcc cacgcagggg gtggcgaggg agccaaccta aggatacgca ctgggtgggc 25140

tgctgtggtg cagggttccg ggggctgtac ggcctggggc agcatcttgg ggcaccgggc 25200

tcaccaggct gcatccacag gtgcccttct tcctgttcat tgtcttcgtg gtgtacacac 25260

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aggtgaggga tgggctaagg cctctggggg aggttttgtg gtctgggtct aagggcagat 25440

gggggggccc cctctgggtg aatcagaccc gaaggccccg gagccgtgtt tgcagacagc 25500

ccgctccaag gccgggccct ctccacgtct gctcggaagc tgggctccag gcgtggccct 25560

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ttttccctct gaccaggcct ggtgtcctct ccaggcagag gctggccctc cacacagcca 25860

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aggagactag ctcctgtctg ggcctcagtt tccctgtctg ccccaggaag agtgccattc 26040

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ggtgcctcgg gagggcatgg gccaggccac ataatgagcc aaacccctgt ctacccgcag 26160

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caaatgcagg atgcatcccg ggacctcttc acctacactg tgaagtgcat ccagatccgc 26280

cggaagctgc gcatcgagaa gcgccagcag gtgggacccg gcccccactc ctcaccctgt 26340

acacccctgt cctcttcctc tttctgttgg acatgagaca ctcatgctgc catgtgcatg 26400

aggtgcatgg ccagacaccc atgcaggtct cacctcggtg agtcctgggc tccagcaggg 26460

taaccatagc ctgctgaccc ttgactctgc cttcctctgt gtggtttcag tcctgggcac 26520

gcagtcccca ggtggcggca gagaaggccg tagtggctcc aggctgctca cccatcagct 26580

tagcctcccc agctgaaaga gccctttctc agtcaccctg agtcccgggg gctgctgggt 26640

acatgggagg tagatgctca gttgggttgg tggaggacaa gagcagagat ggggacattg 26700

tgggcagggc aggcaggcag ggaggatggg ggccaaggag gccaggtctg ggacctgatg 26760

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ctgcccaccc acacccagga gaacctgctg ctgtcagtgc ttccggccca catctccatg 26880

ggcatgaagc tggccatcat cgaacggctc aaggagcatg gtgaccgtcg ctgcatgcct 26940

gacaacaact tccacagcct ctacgtcaag aggcaccaga atgtcaggtg ggcggtgaga 27000

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atcagggctc ttaaattaga gaatttagat tggtattgaa agatctagca cacccccaaa 27240

actgtaaaac tgtgtgagca aacatagctt ttgtgaagga aggggtcctt tcagatggtt 27300

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atgcactgac ctgagtttgt caagtgtcga tgtgggtgct gggtgccgtt gagtgtagat 27480

gtgggtccca ggagaccccc tgggtcctct gcctgcagcg ccagcattac atccaaggct 27540

ggcccgctgc cttttctctg ggctgtggat ggtccatgag cttaaggact ttggagcagg 27600

gagaactggt gcagatgcca gctcttggct tcccagcaag tctcaatgtc ctggagcctc 27660

agtttgtgca tctgtagaac gggagttcgg caagggctgt gtgaggactc gatgcctgta 27720

aagtgctggg tgtggaggtt ggcttgaggg agcatggagc tgcctctcac cagggagttc 27780

tgaagtctgt gctgtggtga acattggatg ggaaagggga aggctccggg ctgcctgcag 27840

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atcgtgggct tcacgcagct ggccagcgac tgttctccca aggagctggt ggtggtgctg 28200

aatgagctct ttggcaagtt cgaccagatc gccaaggtga gcccgctggc ctacaatggg 28260

caaagccagg cccctcccct gcctattaca ccccaggggt gtcctgtgtt cagtgccctg 28320

ctggaattgg gatggggagg cgtggctgaa ttttagcatc cagccagcaa acacaagcgc 28380

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ccttaaagtc tgagatactt gaaaaaatat ctgaggagga aagggaacag tgttcttagc 29040

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ggacatgagg gctgaggcga ggaccaggat gctgaggagc tcgacacgtg ccaggcaggg 29220

agggggtaag gcaagcaaca tttccattaa tggaccaaat ggtcctgaga gagggtaagt 29280

gccaggccct gagtctgggt ggggccttgg gcctacatgg tatgtgcttt gaagaagaga 29340

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ttcctggaag tggtggccat taaatagaga ctgaagtgta agatttaagg tggtggctcc 29460

ctatcctggc tgtacatgca aatcacatgg aaagcttaaa taaaacacca gtgcccatgt 29520

ccacacccat cagagttctg ttttgttttg tttttgagac agagtcttgc tctgtcacct 29580

agcgtgaagt gcaatggcat aatcatggct cacagcagcc tcaacctgcc tgggctcagg 29640

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gcatgtgcca gatggggccc agcaggaaac atctggcaca cgctgaaact gagtaattgg 31080

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ctaagccttt tgccaggccc agaagtggct cctggtgact ggaccccagg aggcaagccc 32280

ccagccagga gagagccggg tgcaccctgg agggtggggg gaggcggctg tcgtgagagg 32340

tcccagcccc acatcttcca gtgaccaggc ccttccctca ccctgcaggc caacgagtgc 32400

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ctttcactct ggtcctcgct atgccttggg gctggcccga ctgccagacc ctgggggacc 35400

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gtggcttgga cgaccccgac accttgtcct gtgtatcaag tgccggaggg gctgaacctg 38340

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ggagcacctg ttgtatggtg ccctggcggg gtcagtggag tcggtggaag ggaaggagat 38700

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ttggaggtgg tcgctgtgct gatgcagttg tgggtatctg attccagaag catgtccccc 39000

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cttccccctg cctgctgcca cctcctgagg gaatggaccc cttcccagcc cccatctcac 39240

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ggcaggggcg gggccagtgc agcaccagcc tggctctctc ctgtcggctt cattccatga 39540

cccaaatgca ccatcagaga tttgcctcca tgggtctgca agacttttgc tccgtccagt 39600

gccaaagcct tagcagatcc tggcatggat gcctcaggct gatggcaccg gccttgcaat 39660

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ctgataacga ccatttcttt actgagcgcc ttctgggttc tggcagcatc ctcggcaccc 39780

acattatata atttaaccgt cacaacggcc agcccagggg tgctgctata ccacttcaca 39840

gagaggaaac tggctctcag aggcttcaga gcctgtcccc agcttcaggt gtggctccct 39900

gagttggggg cttcctaggt gaggtcacga ggaaacctgc tggccaagtg acctggcagg 39960

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aggatgaaat gtgtgttcag gggtttgtga tctggacatt ctgtgttgat gaaaatgtct 46020

gtacttctac tagttatgtg tagcaagttt tctagatagg aaacggaggc ccagtgagaa 46080

tgaagacctc ccgttaccct ccactactgc agaggttctc accccatgtg tacatggaaa 46140

cacccatggt gcttctgtga gcaaaaacca acctgagcct gaccctccct ggccacccaa 46200

ttcttaatca cccggtaaca gccaccagat gaaactcatg cagcccgccc ccctccccac 46260

tccccgaaag ctgggctggg cagttcagca gtgccatctg ctcctgaggc cttgccactc 46320

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catatagtta ccattgagag ttttaataat acgtaactac agaaaatgga gaaccaaaat 48120

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tgttaaaaga gagattagca gatacaagtg ttaacatcaa acccagactt ctgagtctga 48300

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ctgggaagca acccagcctt cactctagtt gttttgtccc cgcatcctgt gctggggtat 48420

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ttttacatct gtaaacggtt tcaaacaggt agagagaaaa acaccacaat taacactgtt 49560

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<210> 3

<211> 2496

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 3

acucucauua gguagcgugg aaggagccuu cggauggagc ugaggaacug cguguggagu 60

cagcccaguc uggaugcaca ggaggaugcu ggcggcacag ugagugaggc cuggugccag 120

agcugugcgg accccuuguu ggccauggag cagcaggccc agaggcccuc uccccagccc 180

ugcuugccug ccucggagag gacagaggcc uaggcccugg ggccuccuua acggccccuu 240

aacgacacgc gugccaaggg uggaggaugc cagccaaggg gcgcuacuuc cucaacgagg 300

gcgaggaggg cccugaccaa gaugcgcucu acgagaagua ccagcucacc agccagcaug 360

ggccgcugcu gcucacgcuc cugcuggugg ccgccacugc cugcguggcc cucaucauca 420

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ugcuggcggu guuugcggcc cucucugugc ugauguacgu cgagugucuc cugcggcgcu 540

ggcucagggc cuuggcgcug cucaccuggg ccugcuuggu ggcgcugggc uaugugcugg 600

uguucgacgc auggacaaag gcggccugug cgugggagca ggugcccuuc uuccuguuca 660

uugucuucgu gguguacaca cuacugcccu ucagcaugcg gggcgcuguc gccguugggg 720

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ccaguguccg gguggggcug cagcugcugg ccaacgcagu caucuuccug ugugggaacc 840

ugacaggcgc cuuccacaag caccaaaugc aggaugcguc ccgggaccuc uucaccuaca 900

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ggcucaagga gcauggugac cgucgcugca ugccugacaa caacuuccac agccucuacg 1080

ucaagaggca ccagaauguc agcauccucu augcggacau cgugggcuuc acgcagcugg 1140

ccagcgacug uucucccaag gagcuggugg uggugcugaa ugagcucuuu ggcaaguucg 1200

accagaucgc caaggccaac gagugcaugc gaaucaagau ccucggcgac ugcuacuacu 1260

guguaucggg ccugcccgug ucgcugccua cccacgcccg gaacugcgug aagauggggc 1320

uggacaugug ccaggccauc aagcaggugc gggaggccac gggcguggac aucaacaugc 1380

gugugggcau acacucgggg aaugugcugu gcggggucau cgggcugcgc aaguggcagu 1440

augacgugug gucccacgac gugucccugg ccaaccggau ggaggcagcc ggaguacccg 1500

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augggcgcgg gcagcagcgg gaccccuacc ucaaggagau gaacauccgc accuaccugg 1620

ucaucgaccc ccggagccag cagccacccc cgcccagcca acaccucccc aggcccaagg 1680

gggacgcggc ccugaagaug cgggcgucag ugcgcaugac ccgguaccuc gaguccuggg 1740

gggcggcacg gcccuuugca caucucaacc accgugagag cgugagcagu ggugagaccc 1800

acguccccaa cgggcggagg ccuaagagcg uuccccagcg ccaccgccgg accccagaca 1860

gaagcauguc ccccaagggg cggucggagg augacucgua cgaugacgag augcugucag 1920

ccauugaggg gcucagcucc acgaggcccu gcugcuccaa guccgaugac uucuacaccu 1980

uuggguccau cuuccuggag aagggcuuug agcgcgagua ccgccuggca cccauccccc 2040

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<210> 4

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<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

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ugagugaggc cuggugccag agcugugcgg accccuuguu ggccauggag cagcaggccc 120

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ggggagggug uuggcagaca gaugcccucc aggcccuggg gccuccuuaa cggccccuua 240

acgacacgcg ugccaagggu ggaggaugcc agccaagggg cgcuacuucc ucaacgaggg 300

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ugucuucgug guguacacac uacugcccuu cagcaugcgg ggcgcugucg ccguuggggc 720

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caguguccgg guggggcugc agcugcuggc caacgcaguc aucuuccugu gugggaaccu 840

gacaggcgcc uuccacaagc accaaaugca ggaugcgucc cgggaccucu ucaccuacac 900

ugugaagugc auccagaucc gccggaagcu gcgcaucgag aagcgccagc aggagaaccu 960

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caucgacccc cggagccagc agccaccccc gcccagccaa caccucccca ggcccaaggg 1680

ggacgcggcc cugaagaugc gggcgucagu gcgcaugacc cgguaccucg aguccugggg 1740

ggcggcacgg cccuuugcac aucucaacca ccgugagagc gugagcagug gugagaccca 1800

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aagcaugucc cccaaggggc ggucggagga ugacucguac gaugacgaga ugcugucagc 1920

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ggggcuggug cugggccugu gcuuugccac caaguucucg aggugcugcc cagcucgggg 2220

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gaaggagcac gaggaguuug agaccaugga gaacgugaac cgccuucuuc uggagaacgu 2820

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cacaugcacc agauucuggc ucgaagcagc cacugagcca uaaugcgcag gggaggccag 3720

aagcucugug ccuggucugu aacaguuucc aggccagcug gagaauguuc acugguucgg 3780

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ccuggcaaug acagcauuuc ucacagaggc auucugguaa augaagcuga aagggguguu 4020

uuacaucugu aaacgguuuc aaacagguag agagaaaaac accacaauua acacuguuac 4080

uuuuugccuu gucuggcaug uuuguuuuaa augaauacau uaaugggguu uuuauccuuu 4140

ugaaugacuu uucagacacu agacauaaau cucuucccuc caguguaugc ucugccuuuu 4200

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uggggauaga guccugagga auguggucac agcaagaagg cggggagcag cagagccuug 4320

ccuuugaaug aggcagcuug ugaggcaagc auucuggaga gaggugcuuu gaaaguaagg 4380

ugcggccuuu caccucuucc uugauuacuc acacaucuuu gcguucuccc cugccguccu 4440

ucaacuguau cuuacuuuuc uuaccagaaa ggaauggagu cuguuuagag acaacuugga 4500

caaccuguga gugcaucucu ucuuuccuuu agucuucaca gcuaacucug gagagcuuca 4560

aaacuagaag gaucuacucc gcaugggugc augcagaggc uccuggaucu gggaagcccg 4620

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ugcacucagu uucccuacau agcagggauu cuuagcuagg uguccccaug aaccccguaa 4920

aguucuacac aaagucuugc auacaggagc cuuuacaaga ugauuauaca ggguugcaga 4980

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gcugugucgu guggcuuuau cagcccgagg aagggcaggu guauucuaau uugcacaaag 5160

gugcugggua gacuaguggc agcucucaug ugcugcacau aaguggaauc aguaugaaua 5220

gaagaacuug cuguauaaag gaauuucaug gcaacaaugc ugguaagggc aauuagccuc 5280

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uacuauacug aaaucugugc cacaccaaaa cuuuuuacau gaagggcugg uuucacauga 5400

auacuauacu gaaaucugug cucucaagau cuagcaguga ccagggcugc ccggcggggg 5460

cucuccuggc aagucaggaa gguuucuguu gcuaauauaa cauagaaaca cauuagugca 5520

cugggccucu cugaggucag cauauuugua cucuuggaau auuuguuuuu uucuucagua 5580

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aguuuuuagu uuucaguguu cagguuauag aauauaacug accauaaaaa uuaccugcag 5760

guauuuucuu uuuaugaacu uguuuuuaaa uuaccaagua auuacuggug ucauuuuguu 5820

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<210> 5

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<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

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gaaggagcac gaggaguuug agaccaugga gaacgugaac cgccuucuuc uggagaacgu 2820

ccugccagcc cacguggcug cccacuuuau cggugacaag uuaaacgagg acugguacca 2880

ucaguccuau gacugcgucu gugucauguu ugccuccgug ccggacuuca aaguguucua 2940

cacagagugc gaugucaaca aagaagggcu ggagugccua cgccugcuca augagaucau 3000

ugccgacuuc gacgagcucc uacugaagcc caaguucagc ggcguggaga agaucaagac 3060

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gggaaacacu gucaaugugg ccagccgaau ggaaagcacu ggagaacuug ggaaaaucca 3360

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uuacaucugu aaacgguuuc aaacagguag agagaaaaac accacaauua acacuguuac 4080

uuuuugccuu gucuggcaug uuuguuuuaa augaauacau uaaugggguu uuuauccuuu 4140

ugaaugacuu uucagacacu agacauaaau cucuucccuc caguguaugc ucugccuuuu 4200

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uggggauaga guccugagga auguggucac agcaagaagg cggggagcag cagagccuug 4320

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aguuuuuagu uuucaguguu cagguuauag aauauaacug accauaaaaa uuaccugcag 5760

guauuuucuu uuuaugaacu uguuuuuaaa uuaccaagua auuacuggug ucauuuuguu 5820

uuaugacaga cacacguauc uaacaaacaa acaaacagug accuucucca ugggucaagg 5880

acuuccuuac aauuucuccu gaguuaacuu uugugaaaau aauaccuaag guuuucuggc 5940

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cacuguauac uuuguguaua uaauagguca guguaaagaa auaugauuug agguggugca 6060

ugcaaguaac uaggguuuau ucuauauaau gaauauuuau agaucuguaa cauuuguuuc 6120

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<210> 9

<211> 4735

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 9

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acgcauggac aaaggcggcc ugugcguggg agcaggugcc cuucuuccug uucauugucu 480

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uucaggggcu ggggcugaac ugagggcucc ugcuggauuc cgaaaaggcc gggaagccag 3360

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ugcagauggc ugugcauguu ggcuucuuug gaccugcacu ggaggauuuc ucagacacau 3480

gcaccagauu cuggcucgaa gcagccacug agccauaaug cgcaggggag gccagaagcu 3540

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acuuugagau cuuuguuccc ugaggugcca ggcaggcaac uuuagcacau gaugaaaaca 3660

gacuuccacc ucaguggccu gugggcacgc acaagugagg ucuguuuuuc uagacaccaa 3720

gggggaguaa gcugagcugu cuagcacgga uuggagacuc ccucucccug gugggccugg 3780

caaugacagc auuucucaca gaggcauucu gguaaaugaa gcugaaaggg guguuuuaca 3840

ucuguaaacg guuucaaaca gguagagaga aaaacaccac aauuaacacu guuacuuuuu 3900

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gacuuuucag acacuagaca uaaaucucuu cccuccagug uaugcucugc cuuuuuaacc 4020

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ccuucaccuc uuccuugauu acucacacau cuuugcguuc uccccugccg uccuucaacu 4260

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<212> DNA

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caucaguccu augacugcgu cugugucaug uuugccuccg ugccggacuu caaaguguuc 2700

uacacagagu gcgaugucaa caaagaaggg cuggagugcc uacgccugcu caaugagauc 2760

auugccgacu ucgacgagcu ccuacugaag cccaaguuca gcggcgugga gaagaucaag 2820

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tccaagttcc agagctgcct gttggcaatg agacaggcct actggccgcg agcagcaaga 2400

caagagccct gtgtgagccc ctcccgcacc tgcatactgt tttttcccgt ttaaatgagc 2460

tcacttcata agaaataaaa ctacagtgaa aacaac 2496

<210> 12

<211> 6196

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 12

tgaggaactg cgtgtggagt cagcccagtc tggatgcaca ggaggatgct ggcggcacag 60

tgagtgaggc ctggtgccag agctgtgcgg accccttgtt ggccatggag cagcaggccc 120

agaggccctc tccccagccc tgcttgcctg cctcggagag gacagaggcc taggcccacg 180

ggggagggtg ttggcagaca gatgccctcc aggccctggg gcctccttaa cggcccctta 240

acgacacgcg tgccaagggt ggaggatgcc agccaagggg cgctacttcc tcaacgaggg 300

cgaggagggc cctgaccaag atgcgctcta cgagaagtac cagctcacca gccagcatgg 360

gccgctgctg ctcacgctcc tgctggtggc cgccactgcc tgcgtggccc tcatcatcat 420

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gctggcggtg tttgcggccc tctctgtgct gatgtacgtc gagtgtctcc tgcggcgctg 540

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ccagatcgcc aaggccaacg agtgcatgcg aatcaagatc ctcggcgact gctactactg 1260

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gcttaagttg ccttttttac acaccaaaac tttttacatg aagggctggt ttcacatgaa 5340

tactatactg aaatctgtgc cacaccaaaa ctttttacat gaagggctgg tttcacatga 5400

atactatact gaaatctgtg ctctcaagat ctagcagtga ccagggctgc ccggcggggg 5460

ctctcctggc aagtcaggaa ggtttctgtt gctaatataa catagaaaca cattagtgca 5520

ctgggcctct ctgaggtcag catatttgta ctcttggaat atttgttttt ttcttcagta 5580

acaacagaaa ccccagttgg gagtttaaca aataactgac taccactcac tcatgcattt 5640

ttatttccaa ttaaagcaaa gcactgtgct gtgctcagat aataatagtt tgtaagtaaa 5700

agtttttagt tttcagtgtt caggttatag aatataactg accataaaaa ttacctgcag 5760

gtattttctt tttatgaact tgtttttaaa ttaccaagta attactggtg tcattttgtt 5820

ttatgacaga cacacgtatc taacaaacaa acaaacagtg accttctcca tgggtcaagg 5880

acttccttac aatttctcct gagttaactt ttgtgaaaat aatacctaag gttttctggc 5940

ttattgagga aatttcctaa caaacaaaca aacaaacaaa cagaagagaa gatcattaac 6000

cactgtatac tttgtgtata taataggtca gtgtaaagaa atatgatttg aggtggtgca 6060

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<210> 13

<211> 4735

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 13

gggtgttggc agacagatgc cctccaggcc ctggggcctc cttaacggcc ccttaacgac 60

acgcgtgcca agggtggagg atgccagcca aggggcgcta cttcctcaac gagggcgagg 120

agggccctga ccaagatgcg ctctacgaga agtaccagct caccagccag catgggccgc 180

tgctgctcac gctcctgctg gtggccgcca ctgcctgcgt ggccctcatc atcattgcct 240

tcagccaggg ggacccctcc agacaccagg ccattctggg catggcgttc ctggtgctgg 300

cggtgtttgc ggccctctct gtgctgatgt acgtcgagtg tctcctgcgg cgctggctca 360

gggccttggc gctgctcacc tgggcctgct tggtggcgct gggctatgtg ctggtgttcg 420

acgcatggac aaaggcggcc tgtgcgtggg agcaggtgcc cttcttcctg ttcattgtct 480

tcgtggtgta cacactactg cccttcagca tgcggggcgc tgtcgccgtt ggggccgtct 540

ccactgcctc ccacctcctg gtgctcggtt ctttgatggg aggcttcacg acacccagtg 600

tccgggtggg gctgcagctg ctggccaacg cagtcatctt cctgtgtggg aacctgacag 660

gcgccttcca caagcaccaa atgcaggatg cgtcccggga cctcttcacc tacactgtga 720

agtgcatcca gatccgccgg aagctgcgca tcgagaagcg ccagcaggag aacctgctgc 780

tgtcagtgct tccggcccac atctccatgg gcatgaagct ggccatcatc gaacggctca 840

aggagcatgg tgaccgtcgc tgcatgcctg acaacaactt ccacagcctc tacgtcaaga 900

ggcaccagaa tgtcagcatc ctctatgcgg acatcgtggg cttcacgcag ctggccagcg 960

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tgtgccaggc catcaagcag gtgcgggagg ccacgggcgt ggacatcaac atgcgtgtgg 1200

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tggtgctggg cctgtgcttt gccaccaagt tctcgaggtg ctgcccagct cgggggacgc 2040

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ttccagagct gcctgttggc aatgagacag gcctactggc cgcgagcagc aagacaagag 2220

ccctgtgtga gcccctcccg tactacacct gcagctgtgt cctgggcttc atcgcctgct 2280

cggtcttcct gaggatgagc ctggagccaa aggttgtgct gctgacagtg gccctggtgg 2340

cctacctggt gctcttcaac ctctccccat gctggcagtg ggactgctgc ggccaaggcc 2400

tgggcaacct caccaagccc aacggcacca ccagtggcac ccctagctgt tcctggaagg 2460

acctgaagac catgaccaat ttctacctgg tcctgttcta catcaccctg cttacactct 2520

ccagacagat tgactattac tgccgcttgg actgcctatg gaagaagaag ttcaagaagg 2580

agcacgagga gtttgagacc atggagaacg tgaaccgcct tcttctggag aacgtcctgc 2640

cagcccacgt ggctgcccac tttatcggtg acaagttaaa cgaggactgg taccatcagt 2700

cctatgactg cgtctgtgtc atgtttgcct ccgtgccgga cttcaaagtg ttctacacag 2760

agtgcgatgt caacaaagaa gggctggagt gcctacgcct gctcaatgag atcattgccg 2820

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agctggacgg catcaacagg cactccttca actccttccg cctccgcgtc ggcataaacc 3060

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ttcaggggct ggggctgaac tgagggctcc tgctggattc cgaaaaggcc gggaagccag 3360

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tgcagatggc tgtgcatgtt ggcttctttg gacctgcact ggaggatttc tcagacacat 3480

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actttgagat ctttgttccc tgaggtgcca ggcaggcaac tttagcacat gatgaaaaca 3660

gacttccacc tcagtggcct gtgggcacgc acaagtgagg tctgtttttc tagacaccaa 3720

gggggagtaa gctgagctgt ctagcacgga ttggagactc cctctccctg gtgggcctgg 3780

caatgacagc atttctcaca gaggcattct ggtaaatgaa gctgaaaggg gtgttttaca 3840

tctgtaaacg gtttcaaaca ggtagagaga aaaacaccac aattaacact gttacttttt 3900

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gtatcttact tttcttacca gaaaggaatg gagtctgttt agagacaact tggacaacct 4320

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gaaggatcta ctccgcatgg gtgcatgcag aggctcctgg atctgggaag cccgccccct 4440

cacaaatgct gagccgttct tgctctgaaa ctgcgtgagt caaggcaaat gcaaaaagcc 4500

aggttttggg gatgtgtctt actgtgcttc aacttcccaa ggaattgaaa gtcaacctaa 4560

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<210> 14

<211> 3281

<212> DNA

<213> 智人(homo sapien)

<400> 14

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gggccgctgc tgctcacgct cctgctggtg gccgccactg cctgcgtggc cctcatcatc 180

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gtgctggcgg tgtttgcggc cctctctgtg ctgatgtacg tcgagtgtct cctgcggcgc 300

tggctcaggg ccttggcgct gctcacctgg gcctgcttgg tggcgctggg ctatgtgctg 360

gtgttcgacg catggacaaa ggcggcctgt gcgtgggagc aggtgccctt cttcctgttc 420

attgtcttcg tggtgtacac actactgccc ttcagcatgc ggggcgctgt cgccgttggg 480

gccgtctcca ctgcctccca cctcctggtg ctcggttctt tgatgggagg cttcacgaca 540

cccagtgtcc gggtggggct gcagctgctg gccaacgcag tcatcttcct gtgtgggaac 600

ctgacaggcg ccttccacaa gcaccaaatg caggatgcgt cccgggacct cttcacctac 660

actgtgaagt gcatccagat ccgccggaag ctgcgcatcg agaagcgcca gcaggagaac 720

ctgctgctgt cagtgcttcc ggcccacatc tccatgggca tgaagctggc catcatcgaa 780

cggctcaagg agcatggtga ccgtcgctgc atgcctgaca acaacttcca cagcctctac 840

gtcaagaggc accagaatgt cagcatcctc tatgcggaca tcgtgggctt cacgcagctg 900

gccagcgact gttctcccaa ggagctggtg gtggtgctga atgagctctt tggcaagttc 960

gaccagatcg ccaaggccaa cgagtgcatg cgaatcaaga tcctcggcga ctgctactac 1020

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ggccgggtgc acatcacgga ggccacgcta aagcacctgg acaaggcgta cgaggtggag 1320

gatgggcacg ggcagcagcg ggacccctac ctcaaggaga tgaacatccg cacctacctg 1380

gtcatcgacc cccggagcca gcagccaccc ccgcccagcc aacacctccc caggcccaag 1440

ggggacgcgg ccctgaagat gcgggcgtca gtgcgcatga cccggtacct cgagtcctgg 1500

ggggcggcac ggccctttgc acatctcaac caccgtgaga gcgtgagcag tggtgagacc 1560

cacgtcccca acgggcggag gcctaagagc gttccccagc gccaccgccg gaccccagac 1620

agaagcatgt cccccaaggg gcggtcggag gatgactcgt acgatgacga gatgctgtca 1680

gccattgagg ggctcagctc cacgaggccc tgctgctcca agtccgatga cttctacacc 1740

tttgggtcca tcttcctgga gaagggcttt gagcgcgagt accgcctggc acccatcccc 1800

cgggcccgcc acgactttgc ctgcgccagc ctgatcttcg tctgcatcct gctcgtccat 1860

gtcctgctca tgcccaggac ggcggcactg ggtgtgtcct tcgggctggt ggcctgtgta 1920

ctggggctgg tgctgggcct gtgctttgcc accaagttct cgaggtgctg cccagctcgg 1980

gggacgctct gcactatctc tgagagggtg gagacacagc ccctgctgag gctgaccctg 2040

gccgtcctga ccatcggcag cctgctcact gtggccatca tcaacctgcc cctgatgcct 2100

ttccaagttc cagagctgcc tgttggcaat gagacaggcc tactggccgc gagcagcaag 2160

acaagagccc tgtgtgagcc cctcccgtac tacacctgca gctgtgtcct gggcttcatc 2220

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catcagtcct atgactgcgt ctgtgtcatg tttgcctccg tgccggactt caaagtgttc 2700

tacacagagt gcgatgtcaa caaagaaggg ctggagtgcc tacgcctgct caatgagatc 2760

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accatcggca gcacgtacat ggcagctgca gggctcagcg tcgcctcagg gcacgagaac 2880

caggagctgg agcggcagca tgcccacatt ggtgtcatgg tggagttcag catcgccctg 2940

atgagtaagc tggacggcat caacaggcac tccttcaact ccttccgcct ccgcgtcggc 3000

ataaaccatg ggcctgtgat tgctggagtg attggggccc gaaaacctca gtatgacatc 3060

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actctcatta ggtagcgtgg aaggagcctt cggatggagc tgaggaactg cgtgtggagt 60

cagcccagtc tggatgcaca ggaggatgct ggcggcacag tgagtgaggc ctggtgccag 120

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ggggctggtg ctgggcctgt gctttgccac caagttctcg aggtgctgcc cagctcgggg 2220

gacgctctgc actatctctg agagggtgga gacacagccc ctgctgaggc tgaccctggc 2280

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tcagtcctat gactgcgtct gtgtcatgtt tgcctccgtg ccggacttca aagtgttcta 2940

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385 390 395 400

Leu Ala Asn Arg Met Glu Ala Ala Gly Val Pro Gly Arg Val His Ile

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Thr Glu Ala Thr Leu Lys His Leu Asp Lys Ala Tyr Glu Val Glu Asp

420 425 430

Gly His Gly Gln Gln Arg Glu Pro Tyr Leu Lys Glu Met Asn Ile Arg

435 440 445

Thr Tyr Leu Val Ile Asp Pro Arg Ser Gln Gln Pro Pro Pro Pro Ser

450 455 460

Gln His Leu Pro Arg Pro Lys Gly Asp Ala Ala Leu Lys Met Arg Ala

465 470 475 480

Ser Val Arg Met Thr Arg Tyr Leu Glu Ser Trp Gly Ala Ala Arg Pro

485 490 495

Phe Ala His Leu Asn His Arg Glu Ser Val Ser Ser Gly Glu Thr His

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Val Pro Asn Gly Arg Arg Pro Lys Ser Val Pro Gln Arg His Arg Arg

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Thr Pro Asp Arg Ser Met Ser Pro Lys Gly Arg Ser Glu Asp Asp Ser

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Tyr Asp Asp Glu Met Leu Ser Ala Ile Glu Gly Leu Ser Ser Thr Arg

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Pro Cys Cys Ser Lys Ser Asp Asp Phe Tyr Thr Phe Gly Ser Ile Phe

565 570 575

Leu Glu Lys Gly Phe Glu Arg Glu Tyr Arg Leu Ala Pro Ile Pro Arg

580 585 590

Ala Arg His Asp Phe Ala Cys Ala Ser Leu Ile Phe Val Cys Ile Leu

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Leu Val His Val Leu Leu Met Pro Arg Thr Ala Ala Leu Gly Val Ser

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Phe Gly Leu Val Ala Cys Val Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Cys Phe

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Ala Thr Lys Phe Ser Arg Cys Cys Pro Ala Arg Gly Thr Leu Cys Thr

645 650 655

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Val Leu Thr Ile Gly Ser Leu Leu Thr Val Ala Ile Ile Asn Leu Pro

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Leu Met Pro Phe Gln Val Pro Glu Leu Pro Val Gly Asn Glu Thr Gly

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Leu Leu Ala Ala Ser Ser Lys Thr Arg Ala Leu Cys Glu Pro Leu Pro

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Tyr Tyr Thr Cys Ser Cys Val Leu Gly Phe Ile Ala Cys Ser Val Phe

725 730 735

Leu Arg Met Ser Leu Glu Pro Lys Val Val Leu Leu Thr Val Ala Leu

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Ser Gly Thr Pro Ser Cys Ser Trp Lys Asp Leu Lys Thr Met Thr Asn

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Phe Tyr Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Leu Leu Thr Leu Ser Arg Gln

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Ile Asp Tyr Tyr Cys Arg Leu Asp Cys Leu Trp Lys Lys Lys Phe Lys

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Lys Glu His Glu Glu Phe Glu Thr Met Glu Asn Val Asn Arg Leu Leu

835 840 845

Leu Glu Asn Val Leu Pro Ala His Val Ala Ala His Phe Ile Gly Asp

850 855 860

Lys Leu Asn Glu Asp Trp Tyr His Gln Ser Tyr Asp Cys Val Cys Val

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885 890 895

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