一种氯雷他定片及其制备工艺

摘要

本发明公开一种氯雷他定片及其制备工艺。所述的氯雷他定片包括以下重量百分比计的制备原料：氯雷他定4～8％、填充剂(一)30～40％、填充剂(二)15～25％、填充剂(三)20～40％、稳定剂2～10％、山梨醇5～10％、崩解剂0.5～1.5％、润滑剂0.5～1.5％和粘合剂适量。所述的稳定剂为海藻酸和L‑蛋氨酸以1:0.1～0.3的质量比组成。本发明制得的氯雷他定片外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，具有良好的体外溶出行为，溶出度达95％以上。长期储存12月单个杂质含量为0.12％，杂质总和含量为0.47％，稳定性佳。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种氯雷他定片及其制备工艺。

背景技术

氯雷他定，化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，作为口服的长效三环类抗组胺药，它起效快、作用强，对外周组胺H₁受体具有高度选择性，对中枢神经的H₁受体亲和力弱，对乙酰胆碱受体或α1肾上腺素受体几乎不起作用。临床上主要用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感，亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征，是抗组胺药物中使用较多的品种。

氯雷他定在酸性环境下稳定，而在碱性环境下容易出现水解而产生杂质。在紫外线和日光照射下会发生降解。其溶解度低，是水不溶性物质，在pH 6.5和7.5的溶出介质中溶解度最小，在pH 1.2时最高，且随着pH的升高，溶解度呈先大幅度降低后保持平缓的变化趋势。属于BCS(biopharmaceutics classification system)II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。

现有的氯雷他定片研发主要针对如何提高氯雷他定的溶出性能而设计的，如公开号为CN 104523644 B的中国专利申请“一种快速溶出的氯雷他定片及其制备工艺”，以填充剂、崩解剂和润滑剂混合制成空白片芯，以氯雷他定、共聚维酮、聚乙二醇混合物作为包衣材料，进行片剂制备，制得的片剂溶出性能显著改善，但该片剂中氯雷他定以包衣材料的形式添加于片剂中，载药量小，且直接与紫外线、日光接触，易发生光解反应，导致杂质增加。

又如公开号为CN 102614178 B的中国专利申请“一种氯雷他定组合药物、口崩片及其应用”，以氯雷他定与枸橼酸钙作为有效成分，添加一定量的微晶纤维素、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，制成口崩片，可使氯雷他定片在口腔中快速崩解，通过口腔黏膜吸收而起效，但氯雷他定味苦，以口崩片形式使用，患者很难接受，致使服药的依从性降低，且口崩片对储藏条件具有一定的要求，质量难以控制。

因此，有必要开发一种新的氯雷他定片处方及其制备工艺，使制得的氯雷他定片保持较佳溶出性能的同时具有优异的质量稳定性，以满足市场的需要。

发明内容

本发明旨在提供一种稳定的、溶出度和生物利用度显著提高的氯雷他定片及其制备工艺，用以解决氯雷他定低溶解性所导致的溶出不完全及溶出速度慢等问题，并有效抑制氯雷他定杂质的生成，以提高用药的安全性。

具体地，本发明通过以下技术方案实现以上目的：

一种氯雷他定片，其包括以下重量百分比计的制备原料：

优选地，所述的片剂还包括以下重量百分比计的制备原料：

稳定剂2～10％

山梨醇5～10％

更优选地，所述的片剂包括以下重量百分比计的制备原料：

进一步地，所述的填充剂(一)为乳糖、填充剂(二)为淀粉、填充剂(三)为微晶纤维素。

进一步地，所述的稳定剂为海藻酸和L-蛋氨酸以1:0.1～0.3的质量比组成。

优选地，所述的稳定剂为海藻酸和L-蛋氨酸以1:0.15的质量比组成。

进一步地，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。

进一步地，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶中的至少一种。

进一步地，所述的粘合剂为5～20％的淀粉浆。

此外，本发明还提供一种所述的氯雷他定片的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将氯雷他定溶于无水乙醇，制成浓度为10～20％(m/v)的溶液，得溶液A；取山梨醇溶于水，制成浓度为25～35％(m/v)的溶液，得溶液B；

(2)在搅拌条件下，将溶液B加入到溶液A中，搅拌10～20min，将此混悬液加热，蒸干，得物料C；

(3)将物料C、填充剂(一)按等容递加法混合，依次向湿法颗粒机中加入填充剂(二)、填充剂(三)、稳定剂，搅拌混合均匀，加入适量5～20％的淀粉浆，搅拌35～180秒，切碎30～120秒，制成软材后制粒；

(4)制成湿颗粒后干燥，设定进风温度范围≤80℃，控制进风温度范围≤87℃，控制物料温度≤60℃、出风温度≤60℃，设定风量范围：1000～1200m³/小时，控制风量范围：900～1300m³/小时，干燥至水分至1.0％～3.0％，性状为白色或类白色颗粒；

(5)将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得氯雷他定片。

本发明的氯雷他定片是利用山梨醇与氯雷他定两者溶解性能的差异，预先制备氯雷他定包裹山梨醇的微小混合颗粒，再添加一定量的填充剂、稳定剂、粘合剂，通过湿法制粒工艺，制成均匀的颗粒，最后添加适量的崩解剂、润滑剂等进行压片而成。不仅有效提高氯雷他定片的溶出性能，还显著抑制氯雷他定的杂质生成，提高药物的稳定性。

具体地，所述的方案为如下：

将氯雷他定溶于无水乙醇，山梨醇溶于水，在搅拌条件下，将山梨醇水溶液加入到氯雷他定乙醇溶液中，由于山梨醇在冷乙醇中溶解度降低，会析出微细晶体悬浮于氯雷他定乙醇溶液中，将此混悬液用旋转蒸发仪减压浓缩，随着乙醇的挥发，氯雷他定析出，分布于山梨醇的表层，从而形成氯雷他定包裹山梨醇的微小混合颗粒。由于山梨醇具有较佳的水溶性，使制成的微小混合颗粒在水中能快速地从内到外溶解，从而大大改善氯雷他定的溶解性，显著提高氯雷他定的溶出性能。

进一步地，将海藻酸和L-蛋氨酸组成的稳定剂以内加的方式，结合上述制得的氯雷他定包裹山梨醇的微小混合颗粒，以及其他的辅料，通过湿法制粒工艺制备颗粒，进一步压片，使稳定剂均匀分散于颗粒内部，大大提供了氯雷他定的稳定性。所述的稳定剂以内加的方式，存在于颗粒内部，可促进氯雷他定片的崩解，还能提供一种酸性的环境，使氯雷他定持续有效地溶出，减少氯雷他定杂质的生成。优选地，当稳定剂为海藻酸和L-蛋氨酸以1:0.1～0.3的质量比组成，在pH 1.2的人工胃液中溶出5min的溶出度达95％以上，在pH 5.8的蒸馏水中溶出5min的溶出度达50％以上。长期储存12月单个杂质含量为0.12％，杂质总和含量为0.47％，与0月单个杂质含量为0.08％，杂质总和含量为0.40％，变化不大，稳定性佳。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

(1)本发明制得的氯雷他定片外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，具有良好的体外溶出行为，在pH 1.2的人工胃液中溶出5min的溶出度达95％以上，在pH 5.8的蒸馏水中溶出5min的溶出度达50％以上；并且质量稳定，长期储存12月单个杂质含量为0.12％，杂质总和含量为0.47％，与0月单个杂质含量为0.08％，杂质总和含量为0.40％，变化不大，稳定性佳；制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于实现连续化生产。

(2)本发明创造性地将氯雷他定与山梨醇预先通过一定的工艺，制成氯雷他定包裹的山梨醇颗粒，再结合其他辅料进行片剂的制备，使氯雷他定在水中能快速地从内到外溶解，从而大大改善氯雷他定的溶解性，显著提高氯雷他定的溶出性能。

(3)本发明创造性地将由海藻酸：L-蛋氨酸组成的稳定剂，通过内加的方式添加至片剂制备过程中，使片剂获得较佳的溶出性能的同时，提供一种酸性的环境，降低杂质的生成，降低外界因素对氯雷他定的影响，提高片剂的稳定性。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1-3和对比例1-4氯雷他定片的制备

实施例1-3氯雷他定片的组成见下表所示：

对比例1-4氯雷他定片的组成见下表所示：

实施例1氯雷他定片的制备：

(1)将氯雷他定溶于无水乙醇，制成浓度为15％(m/v)的溶液，得溶液A；取山梨醇溶于水，制成浓度为25％(m/v)的溶液，得溶液B；

(2)在搅拌条件下，将溶液B加入到溶液A中，搅拌10min，将此混悬液加热，蒸干，得物料C；

(3)将物料C、乳糖按等容递加法混合，依次向湿法颗粒机中加入淀粉、微晶纤维素、稳定剂，搅拌混合均匀，加入适量10％的淀粉浆，搅拌90秒，切碎60秒，制成软材后制粒；

(4)制成湿颗粒后干燥，设定进风温度范围≤80℃，控制进风温度范围≤87℃，控制物料温度≤60℃、出风温度≤60℃，设定风量范围：1000m³/小时，控制风量范围：1200m³/小时，干燥至水分至1.5％，性状为白色或类白色颗粒；

(5)将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得氯雷他定片。

实施例2和3氯雷他定片的制备参考实施例1所示。

对比例1-4氯雷他定片的制备参考实施例1所示。

对比例5氯雷他定片的制备：

对比例5氯雷他定片的组成与实施例1相同，区别在于，没有预先将氯雷他定与山梨醇混合制成氯雷他定包裹的山梨醇颗粒，具体为：

(1)取氯雷他定、乳糖按等容递加法混合，依次向湿法颗粒机中加入淀粉、微晶纤维素、稳定剂和山梨醇，搅拌混合均匀，加入适量10％的淀粉浆，搅拌90秒，切碎60秒，制成软材后制粒；

(2)制成湿颗粒后干燥，设定进风温度范围≤80℃，控制进风温度范围≤87℃，控制物料温度≤60℃、出风温度≤60℃，设定风量范围：1000m³/小时，控制风量范围：1200m³/小时，干燥至水分至1.5％，性状为白色或类白色颗粒；

(3)将干燥好的颗粒进行整粒、混合均匀，再加入处方量的润滑剂、崩解剂混合均匀，压片，即得氯雷他定片。

试验例一、氯雷他定片的质量检测

分别对实施例1-3和对比例1-5制得的氯雷他定进行外观、硬度、脆碎度、片重差异、体外释放度检测，结果见下表1-2所示。

表1氯雷他定片的外观、硬度、脆碎度、片重差异检测结果

组别外观硬度脆碎度片重差异实施例1片面光洁105N减重0.2％＜±2％实施例2片面光洁102N减重0.2％＜±2％实施例3片面光洁106N减重0.2％＜±2％对比例1片面光洁93N减重0.4％＜±4％对比例2片面光洁105N减重0.3％＜±2％对比例3偶有麻面96N减重0.9％，有裂片＜±5％对比例4偶有麻面90N减重1.2％，有裂片＜±6％对比例5片面光洁104N减重0.2％＜±2％

表2氯雷他定片的溶出度检测结果

由上表1和2可知，本发明实施例1-3制得的氯雷他定片片面光洁，具有合适的硬度，脆碎度检测减重为0.2％，没有出现裂片现象，片重差异＜±2％，在人工胃液(pH 1.2)溶出30min溶出度可达99.4％，在蒸馏水(pH 5.8)溶出30min溶出度可达55.0％，显著优于对比例1-5制得的氯雷他定片。

由对比例1可知，处方中以同样在冷乙醇中具有较低溶解性能的无水葡萄糖替换山梨醇，制成氯雷他定片硬度略有下降，脆碎度和片重差异略有增加，溶出度略有下降，表明山梨醇与本发明处方中的其他成分复配适宜，明显改善了片剂的质量。由对比例2可知，L-蛋氨酸对片剂的硬度、脆碎度、片重差异以及溶出性能影响不大。由对比例3和4可知，由海藻酸与L-蛋氨酸复配组成的稳定剂对本发明片剂的质量具有较大的影响。由对比例5可知，预先将氯雷他定和山梨醇混合，制成氯雷他定包裹的山梨醇颗粒，再进行片剂制备，有利于提高片剂的溶出度。

试验例二、氯雷他定片的影响因素试验

分别对实施例1和对比例1-5制得的氯雷他定片，进行高温、高湿、光照试验，以单个杂质含量、杂质总含量作为评价指标，结果见下表3所示。

表3氯雷他定片的影响因素试验检测结果

由上表3可知，本发明实施例1制得氯雷他定片具有较佳的稳定性，在高温、高湿、强光条件下贮藏，杂质总量变化不明显，保持在0.42～0.54％，符合中国药典标准WS₁-(X-014)-2004Z-2011关于氯雷他定片杂质总和≤1.0％的要求。

由对比例1可知，处方中以同样在冷乙醇中具有较低溶解性能的无水葡萄糖替换山梨醇，对氯雷他定杂质的生成影响不大。由对比例2-4可知，由海藻酸与L-蛋氨酸复配组成的稳定剂对氯雷他定杂质的生成具有较大的影响，仅含海藻酸，或以枸橼酸和L-蛋氨酸组合使用，均不能有效抑制杂质的生成，且以不含稳定剂的片剂杂质含量最大。由对比例5可知，预先将氯雷他定和山梨醇混合，制成氯雷他定包裹的山梨醇颗粒，可提高片剂的溶出度，但对氯雷他定杂质的生成影响不大。

试验例三、氯雷他定片的长期稳定性试验

分别对实施例1和对比例1-5制得的氯雷他定片，进行长期稳定性试验。并以单个杂质含量、杂质总含量、释放度为指标进行评价，结果见下表4所示。

表4氯雷他定片的长期试验检测结果

由上表4可知，实施例1制得氯雷他定片长期贮藏12月后仍保持较佳的溶出性能，溶出度为99％左右，且单个杂质含量和总杂质含量变化不明显，表明采用本发明提供的处方及其制备工艺制得氯雷他定片质量佳，明显优于对比例1-5制得的氯雷他定片。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。