依折麦布片剂及其制备方法

摘要

本申请提供一种依折麦布片剂及其制备方法。上述的依折麦布片剂包括依折麦布、β‑环糊精、分散剂、粘结剂、崩解剂和填料。依折麦布和分散剂混合形成分散体，分散体与β‑环糊精形成包合物。上述的依折麦布片剂具有较高的溶出率。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种依折麦布片剂及其制备方法。

背景技术

依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量，且依折麦布在人体内几乎不通过药物代谢与酶代谢，与其他药物合用的不良反应较小，进而得到了广泛的使用，但是，依折麦布在BCS分类系统中属于II类药，具有溶解性低、渗透性高的特点，在服用依折麦布之后，依折麦布要溶于胃液才可以被吸收进而发挥疗效，而依折麦布在水中几乎不溶，使得依折麦布在胃液中的溶出速度较慢，影响了依折麦布的生物利用度，从而影响了依折麦布的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足之处，提供一种溶出速度快的依折麦布片剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种依折麦布片剂，包括依折麦布、β-环糊精、分散剂、粘结剂、崩解剂和填料；

其中，所述依折麦布和所述分散剂混合形成分散体，所述分散体与所述β-环糊精形成包合物。

在其中一个实施例中，所述依折麦布片剂，包括如下质量份的各组分：

在其中一个实施例中，所述分散剂为脱氧胆酸。

在其中一个实施例中，所述粘结剂包括微晶纤维素、PEG6000、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素钠中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述填料为淀粉、硬脂酸镁、糖粉、糊精、木糖醇、微晶纤维素和甘露醇中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述分散体与所述β-环糊精的质量比为1：(1～4)。

一种依折麦布片剂的制备方法，用于制备上述任一实施例所述的依折麦布片剂，所述依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：

获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料；

向所述依折麦布中加入所述分散剂进行混合分散操作，得到分散体；

向所述分散体中加入所述β-环糊精进行研磨包合操作，得到包合物；

将所述包合物和所述辅料进行制片操作，得到依折麦布片剂。

在其中一个实施例中，所述向所述依折麦布中加入所述分散剂进行混合分散操作，包括如下步骤：

向所述依折麦布中加入所述分散剂进行混合处理；

对混合处理后的所述依折麦布进行干燥处理；

对干燥处理后的所述依折麦布进行分散处理。

在其中一个实施例中，在所述将所述包合物和所述辅料进行制片操作的步骤之前，且在所述向所述分散体中加入所述β-环糊精进行研磨包合操作的步骤之后，所述依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：

对所述包合物进行干燥处理。

与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

本发明的依折麦布片剂，使得依折麦布和分散剂混合形成分散体，然后再使得分散体与β-环糊精形成包合物，有效地确保了依折麦布在较小粒径下的分散稳定，且提高了依折麦布溶出效果，进一步地，使得包合物、粘结剂、崩解剂和填料配合形成片剂，确保了依折麦布片剂的崩解效果，进而确保了依折麦布的溶出效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明一实施方式依折麦布片剂的制备方法的流程图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本申请提供一种依折麦布片剂。上述的依折麦布片剂包括依折麦布、β-环糊精、分散剂、粘结剂、崩解剂和填料。依折麦布和分散剂混合形成分散体，分散体与β-环糊精形成包合物。

上述的依折麦布片剂，使得依折麦布和分散剂混合形成分散体，然后再使得分散体与β-环糊精形成包合物，有效地确保了依折麦布在较小粒径下的分散稳定，且提高了依折麦布溶出效果，进一步地，使得包合物、粘结剂、崩解剂和填料配合形成片剂，确保了依折麦布片剂的崩解效果，进而确保了依折麦布的溶出效果。

需要说明的是，由于β-环糊精在酸碱中的稳定性较差，进而使得依折麦布片剂进而胃液后，会较快地被释放，使得胃液中的依折麦布的含量较高，又由于依折麦布的粒径较小，使得依折麦布被释放后会快速发生团聚而导致粒径增大，进而使得依折麦布的溶出效果依旧较差，而本申请中，使得依折麦布与分散剂混合形成分散体后，进一步再与β-环糊精形成包合物，仅使得β-环糊精的中空腔体中同时含有依折麦布和分散剂，使得依折麦布在胃液中被释放后依托分散剂的分散作用，依旧能在胃液中保持较小的粒径存在，进而有效地提高了依折麦布的溶出效果。

还需要进一步说明的是，若仅使得依折麦布包合在β-环糊精的中空腔体内，即β-环糊精的中空腔体中仅为依折麦布，再使得包合物分别与分散剂、崩解剂、粘结剂和填料混合均匀，则此时的依折麦布片剂进入胃液中，被释放的依折麦布与分散剂并未相互充分分散，使得分散剂较难在依折麦布团聚前实现对依折麦布的充分分散，即分散剂仅能对团聚后的依折麦布进行分散，进而降低了依折麦布的溶出效果。

在其中一个实施例中，依折麦布片剂，包括如下质量份的各组分：依折麦布10份～18份；β-环糊精30份～55份；分散剂20份～40份；粘结剂5份～10份；崩解剂10份～15份；填料30份～60份。可以理解，在依折麦布片剂中的依折麦布为10份～18份，β-环糊精为30份～55份，分散剂为20份～40份，粘结剂为5份～10份，崩解剂为10份～15份，以及填料为30份～60份时，较好地确保了依折麦布片剂的崩解效果，且较好地确保了依折麦布在较小粒径下的分散稳定，以及较好地提高了依折麦布溶出效果。

在其中一个实施例中，分散剂为脱氧胆酸。可以理解，脱氧胆酸在水中的溶解度仅为0.24g/L，即说明脱氧胆酸在水中的溶解度较差，使得脱氧胆酸与依折麦布混合后与β-环糊精进行研磨包合，进而较好地确保了脱氧胆酸与依折麦布的混合物共同包合于β-环糊精的中空腔体中，而β-环糊精在酸碱中的稳定性较差，即在依折麦布片剂进入胃液中发生崩解后，包合物中的脱氧胆酸与依折麦布会较快地释放于胃液中，进而减轻了依折麦布包合于β-环糊精造成的缓释作用，并且释放后的脱氧胆酸促进了依折麦布的均匀分散，较快地对依折麦布起到增容的效果，减少了释放后的依折麦布快速发生团聚而影响溶出吸收，有效地提高了依折麦布的溶出效果。

在其中一个实施例中，粘结剂包括微晶纤维素、PEG6000、羟丙基纤维素和羟甲基纤维素钠中的至少一种。可以理解，可以理解，粘结剂有利于提高依折麦布片剂中各物质的粘结效果，进而有利于依折麦布片剂的成型。

在其中一个实施例中，填料为淀粉、硬脂酸镁、糖粉、糊精、木糖醇、微晶纤维素和甘露醇中的至少一种。可以理解，淀粉、硬脂酸镁、糖粉、糊精、木糖醇、微晶纤维素和甘露醇进一步提高了包合物的流动性和粘性，进而进一步确保了包合物的可压性；木糖醇不含有糖成分，能够减少糖的摄入，并且起到包合物的矫味作用；微晶纤维素和甘露醇对包合物具有较大的容纳性，能有效地提高包合物的流动性、润滑性和可压性，且能有效增强依折麦布片剂的崩解性。

在其中一个实施例中，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。可以理解，当崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠时，由于干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠具有较好的崩解效果，进而有利于提高依折麦布片剂的崩解效果。

在其中一个实施例中，分散体与β-环糊精的质量比为1：(1～4)。可以理解，一般情况下，分散体与β-环糊精的质量比为1:1时，能较好地确保分散体的释放，即减轻分散体的缓释作用，但是由于β-环糊精在酸碱中的稳定性较差，进而使得分散体与β-环糊精的质量比为1：(1～4)时，分散体均具能较快地被释放，且使得分散体与β-环糊精的质量比为1：(1～4)时，较好地确保了分散体的充分包合，进而有效地确保了依折麦布片剂的溶出效果。

本申请还提供一种依折麦布片剂的制备方法，用于制备上述任一实施例所述的依折麦布片剂。上述的依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料；向依折麦布中加入分散剂进行混合分散操作，得到分散体；向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作，得到包合物；将包合物和辅料进行制片操作，得到依折麦布片剂。

上述的依折麦布片剂的制备方法，获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料后再开始依折麦布片剂的制备，有利于依折麦布片剂的制备有序性，进一步地，向依折麦布中加入分散剂进行混合分散操作，即使得分散剂与依折麦布进行充分混合分散，使得释放后的依折麦布中均匀分散有分散剂，有利于分散剂在依折麦布释放至胃液中时对依折麦布及时起到分散作用，进而确保了依折麦布具有较小的粒径，更进一步地，向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作，使得依折麦布包合于β-环糊精中，提高了依折麦布的分散均匀性，且确保了依折麦布的分散稳定性，且使用β-环糊精对分散体进行得到包合物，有利于依折麦布片剂在胃液中崩解后依折麦布片剂中的依折麦布的快速释放，减轻了依折麦布包合于β-环糊精造成的缓释作用，并且释放后的分散剂促进了依折麦布的均匀分散，较快地对依折麦布起到增容的效果，减少了释放后的依折麦布快速发生团聚而影响溶出吸收，有效地提高了依折麦布的溶出效果。

为了更好地理解本申请的依折麦布片剂的制备方法，以下对本申请的依折麦布片剂的制备方法作进一步的解释说明，一实施方式的依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：

S100、获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料。可以理解，获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料后再开始依折麦布片剂的制备，有利于依折麦布片剂的制备有序性。

S200、向依折麦布中加入分散剂进行混合分散操作，得到分散体。可以理解，使得分散剂与依折麦布进行充分混合分散，即使得释放后的依折麦布中均匀分散有分散剂，有利于分散剂在依折麦布释放至胃液中时对依折麦布及时起到分散作用，进而确保了依折麦布具有较小的粒径，从而提高了依折麦布的溶出效果。

S300、向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作，得到包合物。可以理解，使得依折麦布包合于β-环糊精中，提高了依折麦布的分散均匀性，且确保了依折麦布的分散稳定性，且使用β-环糊精对分散体进行得到包合物，有利于依折麦布片剂在胃液中崩解后依折麦布片剂中的依折麦布的快速释放，减轻了依折麦布包合于β-环糊精造成的缓释作用，并且释放后的分散剂促进了依折麦布的均匀分散，较快地对依折麦布起到增容的效果，减少了释放后的依折麦布快速发生团聚而影响溶出吸收，有效地提高了依折麦布的溶出效果。

S400、将包合物和辅料进行制片操作，得到依折麦布片剂，实现了依折麦布片剂的制备。

上述的依折麦布片剂的制备方法，获取依折麦布、β-环糊精、分散剂和辅料后再开始依折麦布片剂的制备，有利于依折麦布片剂的制备有序性，进一步地，向依折麦布中加入分散剂进行混合分散操作，即使得分散剂与依折麦布进行充分混合分散，使得释放后的依折麦布中均匀分散有分散剂，有利于分散剂在依折麦布释放至胃液中时对依折麦布及时起到分散作用，进而确保了依折麦布具有较小的粒径，更进一步地，向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作，使得依折麦布包合于β-环糊精中，提高了依折麦布的分散均匀性，且确保了依折麦布的分散稳定性，且使用β-环糊精对分散体进行得到包合物，有利于依折麦布片剂在胃液中崩解后依折麦布片剂中的依折麦布的快速释放，减轻了依折麦布包合于β-环糊精造成的缓释作用，并且释放后的分散剂促进了依折麦布的均匀分散，较快地对依折麦布起到增容的效果，减少了释放后的依折麦布快速发生团聚而影响溶出吸收，有效地提高了依折麦布的溶出效果。

在其中一个实施中，辅料包括粘结剂、崩解剂和填料。

在其中一个实施例中，向依折麦布中加入分散剂进行混合分散操作，包括如下步骤：向依折麦布中加入分散剂进行混合处理；对混合处理后的依折麦布进行干燥处理；对干燥处理后的依折麦布进行分散处理，有利于依折麦布和分散剂的分散均匀性。

在其中一个实施例中，向依折麦布中加入分散剂进行混合处理，具体为：将分散剂和依折麦布混合溶于溶剂中，更好地实现了分散剂与依折麦布的分散均匀性。

在其中一个实施例中，对混合处理后的依折麦布进行干燥处理，具体为：将混合处理后呈溶液状的依折麦布进行加热蒸干，实现了溶剂的循环利用，且减少了依折麦布片剂中溶剂的含量，减少了依折麦布片剂的副作用。

在其中一个实施例中，向依折麦布中加入分散剂进行混合处理，具体为：将分散剂和依折麦布进行混合熔融，减少了溶剂的使用，且更好地实现了分散剂与依折麦布的分散均匀性。

在其中一个实施例中，对混合处理后的依折麦布进行干燥处理，具体为：将混合处理后呈熔融状的依折麦布进行挤出成片，接着进行烘干。

在其中一个实施例中，对干燥处理后的依折麦布进行分散处理，具体为：将干燥处理后的依折麦布进行切割粉碎，接着，进行研磨过筛，实现了粉状的依折麦布和分散剂的混合物的制备，进而有利于片剂的混合成型。

在其中一个实施例中，向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作，包括如下步骤：对β-环糊精和水进行第一溶解操作，得到β-环糊精饱合水溶液；向β-环糊精饱合水溶液中加入分散剂进行研磨包合处理，实现了分散体的有效包合。

在其中一个实施例中，β-环糊精为羟丙基β环糊精。可以理解，羟丙基β环糊精具有较好的水溶性，进而使得羟丙基β环糊精对分散体进行包合，更好地确保了依折麦布的包合率，进而确保了在依折麦布具有较小的粒径的情况下具有较高的分散稳定性，进而确保了依折麦布的溶出效果。

在其中一个实施例中，在将包合物和辅料进行制片操作的步骤之前，且在向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作的步骤之后，依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：对包合物进行干燥处理，实现了包合物粉体的制备。

在其中一个实施例中，在将包合物和辅料进行制片操作的步骤之前，且在向分散体中加入β-环糊精进行研磨包合操作的步骤之后，依折麦布片剂的制备方法包括如下步骤：对包合物进行喷雾干燥处理，更好地实现了包合物粉体的制备。

与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

本发明的依折麦布片剂，使得依折麦布和分散剂混合形成分散体，然后再使得分散体与β-环糊精形成包合物，有效地确保了依折麦布在较小粒径下的分散稳定，且提高了依折麦布溶出效果，进一步地，使得包合物、粘结剂、崩解剂和填料配合形成片剂，确保了依折麦布片剂的崩解效果，进而确保了依折麦布的溶出效果。

以下例举一些具体实施例，若提到％，均表示按重量百分比计。需注意的是，下列实施例并没有穷举所有可能的情况，并且下述实施例中所用的材料如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

获取原料：依折麦布10kg；β-环糊精30kg；脱氧胆酸20kg；微晶纤维素5kg；交联聚维酮10kg；淀粉和硬脂酸镁的混合物30kg；

将依折麦布和脱氧胆酸进行熔融混合，接着烘干并粉碎研磨过筛，得到分散混合物，待用；

将β-环糊精溶于水中，接着，加入将分散混合物进行研磨，得到包合物；

将包合物、微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉和硬脂酸镁混合均匀后压片，得到依折麦布片。

实施例2

获取原料：依折麦布12kg；β-环糊精35kg；脱氧胆酸25kg；微晶纤维素6kg份；羧甲基淀粉钠12kg；硬脂酸镁和糖粉的混合物40kg；

将依折麦布和脱氧胆酸进行熔融混合，接着烘干并粉碎研磨过筛，得到分散混合物，待用；

将β-环糊精溶于水中，接着，加入将分散混合物进行研磨，得到包合物；

将包合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和糖粉混合均匀后压片，得到依折麦布片。

实施例3

获取原料：依折麦布15kg；β-环糊精45kg；脱氧胆酸25kg；PEG60007 kg；低取代羟丙基纤维素12kg；木糖醇和微晶纤维素的混合物35kg；

将依折麦布和脱氧胆酸进行熔融混合，接着烘干并粉碎研磨过筛，得到分散混合物，待用；

将β-环糊精溶于水中，接着，加入将分散混合物进行研磨，得到包合物；

将包合物、PEG6000、低取代羟丙基纤维素、木糖醇和微晶纤维素混合均匀后压片，得到依折麦布片。

实施例4

获取原料：依折麦布16kg；β-环糊精50kg；脱氧胆酸35kg；羟丙基纤维素8kg；交联羧甲基纤维素钠12kg份；糊精和硬脂酸镁的混合物50kg；

向依折麦布和脱氧胆酸中加入乙醇进行研磨混合，接着蒸干并研磨过筛，得到分散混合物，待用；

将β-环糊精溶于水中，接着，加入将分散混合物进行研磨，得到包合物；

将包合物、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、糊精和硬脂酸镁混合均匀后压片，得到依折麦布片。

实施例5

获取原料：依折麦布18kg；β-环糊精55kg；脱氧胆酸40kg；羟甲基纤维素钠10kg；交联羧甲基纤维素钠15kg；微晶纤维素和甘露醇的混合物60kg；

向依折麦布和脱氧胆酸中加入丙酮进行研磨混合，接着蒸干并研磨过筛，得到分散混合物，待用；

将β-环糊精溶于水中，接着，加入将分散混合物进行研磨，得到包合物；

将包合物、羟甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和甘露醇混合均匀后压片，得到依折麦布片。

以下对实施例1～5的依折麦布片进行溶出度测试：

溶出度测定法(浆法)：以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH＝1.8)1000ml为溶剂，转速为100rpm，分别于5min，30min，1h、2h和10h测定实施例1～5的依折麦布片的溶出度；

实施例1～5的依折麦布片的溶出度(％)如表1所示：

表1：实施例1～5的依折麦布片的溶出度(％)

从表1中可以看出实施例1～5中的依折麦布片在5min时检测的溶出度均高于80％，尤其是实施例2中的替格瑞洛片剂的溶出度高于85％，说明利用本申请的依折麦布片剂的制备方法能较好地得到具有较高溶出度的依折麦布片。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。