一种治疗肺动脉高压和相关性肺动脉高压的方法

摘要

存在一种治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法。所述方法含有向患者全身给予有效治疗量的以下一种或多种化合物的步骤：(S)‑乙基8‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(5‑氯‑[1,1'‑联苯]‑2‑基])‑2,2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羧酸盐或其药用盐，或(S)‑8‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(5‑氯‑[1,1'‑联苯]‑2‑基)‑2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羧酸或其药用盐，或前述的组合。还存在通过全身给予约1mg/kg/天至约50mg/kg/天有效治疗量的TPH1抑制剂来治疗或预防患者肺动脉高压或相关性肺动脉高压的方法。

说明书

本公开的背景

本公开涉及一种治疗患者肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的方法。本公开还涉及一种通过向患者全身给药来治疗PAH/APAH的方法。

肺动脉高压(PAH)是称为肺动脉高压(意味着肺中血压高)的更广泛病症的一种形式。在PAH中，由于肺中小动脉阻塞和/或直径缩小或变窄导致血管压力升高，这增加了血流通过肺部的阻力。随着时间推移，血压升高可损害心脏。在很多肺动脉高压病例中，病因尚不清楚。其他原因可能与药物相关，为HIV感染和结缔组织/自身免疫性疾病(例如硬皮病)。

一种PAH类型为相关行肺动脉高压(APAH)。APAH可以为与其他医学病症相关的PAH，例如包括：(1)胶原血管疾病(或结缔组织疾病)，其中包括自身免疫性疾病，例如硬皮病或狼疮；(2)先天性心肺疾病；(3)门静脉高压症(例如，由肝脏疾病引起)；(4)HIV感染；(5)药物(例如，食欲抑制剂、可卡因和苯丙胺)；(6)其他病症，包括甲状腺疾病、糖原贮积病、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病和脾切除术。APAH也可以为与肺静脉和/或毛细血管异常狭窄异常相关的PAH，例如肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管血管瘤病。

血清素(5-羟色胺、5-HT)是一种神经递质，其通过作用于神经元、平滑肌和其他细胞类型来调节中枢和外周功能。5-HT参与多种生理和心理过程的控制和调节，包括肺部和肺性疾病。文献中公开了5-HT与肺部疾病之间的关系，见British Journal ofPharmacology 141,1285-93(2004),“The Role of Circulating Serotonin in theDevelopment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease”以及PloS One 7,e31617(2012),“Role of Serotonin in the Pathogenesis of Acute and Chronic PulmonaryHypertension”。

5-HT生物合成的限速步骤为通过双氧羟基化色氨酸，其在存在辅因子(6R)-L-红-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)下由色氨酸羟化酶(TPH；EC 1.14.16.4)催化。随后将所得的氧化产物5-羟基色氨酸(5-HTT)通过芳族氨基酸脱羧酶(AAAD；EC 4.1.1.28)脱羧以产生5-HT。TPH与苯丙氨酸羟化酶(PheOH)和酪氨酸羟化酶(TH)一起，均属于蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化酶家族。

已确定TPH的两种脊椎动物同工型，即TPH1和TPH2。TPH1主要在松果体和非神经元组织中表达，例如位于胃肠(GI)道的肠嗜铬细胞(EC)。TPH2(大脑中的主要形式)仅在神经元细胞中表达，例如缝背或肌间神经丛细胞。分离了参与5-HT生物合成的外周和中枢系统，并且5-HT无法穿越血脑屏障。因此，5-HT的药理作用可通过影响外周的TPH(主要是肠道中的TPH1)的药物来调节。

WO 2015/035113和美国专利号9,199,994公开了螺环化合物，其充当TPH的抑制剂并且可用于治疗与外周血清素相关的各种疾病和病症，包括肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的心血管疾病。

但是，需要一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。还需要一种通过全身给予可有效调节或改善PAH/APAH作用的药物化合物或组合物来治疗或预防患者PAH/APAH的方法。还需要一种用含有TPH1抑制剂的药物化合物或组合物来治疗或预防患者PAH/APAH的方法。

公开的简介

根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量化合物的步骤，所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，和(iii)前述的组合。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。

根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量组合物的步骤，所述组合物包括的化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，和(iii)前述的组合，以及一种或多种药用辅料。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。

根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用组合物的步骤，所述组合物包括有效治疗量的化合物，其选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合，以及一种药用辅料。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。

根据本公开，提出了有效治疗量的化合物在治疗PAH/APAH中的用途。所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合。所述化合物的有效治疗量为约10mg/kg/天至约1000mg/kg/天。

根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量的化合物的步骤，所述化合物选自由以下组成的组：(i)(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐或其药用盐，(ii)(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸或其药用盐，和(iii)前述的组合。

根据本公开，提出了一种治疗或预防患者PAH/APAH的方法。所述方法具有向患者施用有效治疗量TPH1抑制剂的步骤，剂量为约1mg/kg/天至约50mg/kg/天。

附图简要说明

本文参考以下附图描述了本公开的实施方案。

图1为根据本公开所述的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物(结晶3型)的XRPD图。

图2为与图1不同的多晶型的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物(结晶1型)的XRPD图。

公开的详细说明

通过施用两种螺环化合物中的一种或两种来治疗肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)。不受任何理论的束缚，两种螺环化合物中的每一种都起抑制5-HT形成的作用，并因此减少或改善PAH/APAH的影响。

一种有用的螺环化合物为(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯(本文也称为“RVT-1201”)。所述化合物具有下式：

以上提及的化合物可用于预防或治疗无定形或结晶形式的PAH/APAH。通过图1(3型)和图2(1型)以及表1和表2(3型)以及表3和表4(1型)中列出的X射线粉末衍射图可识别两种不同的多晶型晶体形式。结晶3型多晶型物可为优选，因为与结晶1型多晶型物相比，其表现出显著更高的稳定性和更长的保存期限，特别是低于95℃的温度时。

表1结晶3型化合物RVT-1201的X射线粉末衍射图的观测峰

表2结晶3型化合物RVT-1201的X射线粉末衍射图的明显观测峰

再一方面，3型结晶多晶型物在19.05±0.20(°2θ)处显示出特征性XRPD峰。

1型结晶化合物表现出下表3中列出的XRPD(X射线粉末衍射)图。

表3结晶1型化合物RVT-1201的X射线粉末衍射图的观测峰

又一方面，1型结晶化合物表现出下表4中列出的突出XRPD图。

表4结晶1型化合物RVT-1201的X射线粉末衍射图的明显观测峰

RVT-1201化合物的无定形形式可通过美国专利号9,199,994(对应于WO2015/054202)的实施例63i中所述的方法制备，其通过引用整体并入本文。然后可以通过用有机溶剂(如C4至C10醇、C4至C10乙酸烷基酯和醚)萃取来将无定形形式转化为结晶形式。有用的醇包括戊烷、己烷和庚烷。有用的醚为甲基叔丁基醚(MTBE)。举例来说，可以通过用异丙醇、乙醇、环己烷、乙酸乙酯、丙酮、水和前述物质的混合物萃取来制备晶型1，而可以通过用MTBE和/或庚烷萃取来制备晶型3。晶型1和3可以通过2018年11月14日提交的美国临时申请号62/767,171中所述的萃取技术来制备，其通过引用整体并入本文。

另一种有用的螺环化合物为下式的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(本文另称为“KAR5417”)：

KAR5417化合物的无定形形式可通过美国专利号9,199,994的实施例34c中所述的方法制备。

本文中使用的短语“药用”系指在合理医学判断范围内适用于与人和动物组织和器官接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。

实施例63i和表27美国专利号9,199,994的生物学测定中证实无定形(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐对小鼠TPH1的功效。

本文所用的术语“患者”可互换使用，系指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选为人类。人类包括任何年龄的人类，包括成人和儿童，包括婴儿。

本文所用的短语“有效治疗量”系指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人体中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。

本文所用的术语“治疗”或“治疗方法”系指1)抑制疾病；例如，在出现或展现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)改善疾病；例如，在出现或展现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)。

本文所用的术语“预防”系指减少风险发生，延迟或抑制疾病发作或恶化；例如，针对可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未出现或未展现所述疾病病理或症状的个体，或针对以前曾患有所述疾病、病症或障碍但已获得治疗，并且，例如，不再表现该疾病病理学或症状学的个体。

螺环化合物可以以提供预防和/或治疗疗效的适当剂量给予需要此类治疗的患者(动物或人类)。治疗或预防任何特定疾病或障碍所需的剂量通常会因患者而异，具体取决于，例如，选定的特定化合物或组合物、给药途径、所治疗病症的性质、患者的年龄和病情、患者遵循的合并用药或特殊饮食以及其他因素。合适剂量可由治疗医生确定；但是，剂量在本文定义的参数范围内。

螺环化合物可以以含药用载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂全身经口、皮下、肠胃外、通过吸入喷雾剂或直肠给药。肠胃外给药可包括皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输注技术。可注射液体可包括水性和/或有机组分。治疗持续时间可以为治疗医生认为必要的时间。所述组合物可以按照需要的频率给药，例如每天1-4(或更多)次或更多次。给药频率可以为每天两次、每天三次、每天一次、每周一次、每两周一次、每周两次、每隔一周一次、每月一次等。当达到期望的结果，例如特定的治疗效果时，治疗期可终止。但是，在某些情况下，治疗期可以无限期延续。

在一些实施方案中，药物组合物可制备成口服固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)。片剂可通过压制和/或模制来制备。压制片剂可包括药用辅料，例如但不限于粘合剂、润滑剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂和分散剂。片剂和其他固体剂型(例如但不限于胶囊、丸剂和颗粒)可以包括包衣(例如肠溶包衣)。

口服给药的液体剂型可以包括例如，赋形剂，如但不限于：药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。液体赋形剂可含有水性和/或有机组分。悬浮液可以包括一种或多种悬浮剂。用于液体剂型的成分实例包括但不限于螯合剂、掩蔽剂、增粘剂、增稠剂、渗透促进剂、溶剂、乳化剂和润肤剂。

适用于肠胃外给药的药物组合物可以包括螺环化合物以及一种或多种药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂。

或者，所述组合物可以为无菌粉末形式，其可在使用前配置成无菌可注射溶液或分散液。

可以将固体和液体剂型配制为使其符合所需的释放曲线，例如快速释放、延迟释放以及延长释放或持续释放。

螺环化合物的施用量取决于诸如以下因素而变化：所选的螺环化合物、给药方法、释放曲线和组合物制剂。通常情况下，对于用于治疗或预防PAH/APAH的两种口服剂型螺环化合物，根据患者体重，通常剂量为约1mg/kg/天至约50mg/kg/天，更通常为约5mg/kg/天至约30mg/kg/天。最优选的螺环化合物为结晶3型的RVT-1201。单独口服剂型通常含有约50mg至约3000mg的螺环化合物和额外量的一种或多种药用辅料。例如，其他有用的单个口服剂型可以含有100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、or400mg、450mg、500mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg和约1200mg、特别是1200mg量的螺环化合物。优选剂量为1200mg。其他的量可能为50mg至3000之间，例如，约325mg至约475mg、约350mg至约500mg、约375至约525mg、约400mg至约550mg、约425mg至约575mg、约450mg至约600mg、约475mg至约625mg、约500mg至约650mg、约525mg至约675mg、约550mg至约700mg、约575mg至约725mg、约600mg至约750mg、约625mg至约775mg、约650mg至约800mg、约675mg至约825mg、约700mg至约850mg、约725mg至约875mg、约750mg至约900mg、约775mg至约925mg、约800mg至约950mg、约825至约975、约850mg至约1000mg、约900mg至约1150mg、约1000mg至约1150mg、约1100mg至约1250mg和约1200mg至约1350mg。

“wt％”意指基于组合物或制剂总重量的重量百分比。

根据本公开，还提出了通过上述给药方法和剂量水平向患者给予有效治疗量的TPH1抑制剂来治疗或预防患者PAH/APAH的方法。进一步根据本公开，还提出了可用于治疗PAH和/或APAH的组合物，例如药物组合物，以及用此类组合物治疗PAH和/或APAH的方法。所述组合物包含一种或多种本文公开的TPH1抑制剂，以及一种或多种药用辅料。

本发明的组合物可以包含10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、670mg、680mg、690mg、700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、790mg、800mg、810mg、820mg、830mg、840mg、850mg、860mg、870mg、880mg、890mg、900mg、910mg、920mg、930mg、940mg、950mg、960mg、970mg、980mg、990mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg或1400mg本文公开的一种或多种TPH1抑制剂以及另外的一种或多种药用辅料。

本发明的组合物可以包含约10mg至约1000mg本文公开的一种或多种TPH1抑制剂以及一种或多种药用辅料。

上述螺环化合物及其药用盐为有用的TPH1抑制剂。其他有用的TPH1抑制剂包括苯丙氨酸衍生的TPH1抑制剂，如：对氯苯丙氨酸和对乙炔基苯丙氨酸。参见“p-Ethynylphenylalanine:A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hydroxylase”,Journal ofNeurochemistry 74,2067-73(2000)。其他有用的TPH1抑制剂包括取代的3-(4-(1,3,5-三嗪-2-基)-苯基)-2-氨基丙酸。参见“A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor,And ItsPotential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin”,Neurogastroenterology and Motility:The Official Journal of The EuropeanGastrointestinal Motility Society 23,193-200(2011)；“Substituted3-(4-(l,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan HydroxylaseInhibitors”Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19,5229-32(2009)；“Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan HydroxylaseInhibitors For The Potential Treatment Of Functional GastrointestinalDisorders”Journal of Medicinal Chemistry 51,3684-7(2008)；和“Discovery AndCharacterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors that SelectivelyInhibit Serotonin Synthesis in the Gastrointestinal Tract”,The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,325,47-55(2008)。

实施例

以下是本公开的实施例，不应解释为具有限制性。

实施例1：在大鼠中，以100mg/kg/天的剂量口服给予RVT-1201(KAR5417 AUC

在大鼠中给予75mg/kg/天的分剂量研究(血清素降低约65％)可以证明，与血清素生物标志物降低相关的是KAR5417 AUC

实施例2：

健康人类受试者(n＝～120)可以接受RVT-1201。在收到的治疗期间不良事件中，无一例严重，也不视为剂量限制性毒性。使用标准餐食后，单剂量给药后的AUC与200至1200mg的剂量成比例。

在400mg BID(每天两次)的剂量下，5-HIAA的变化在各研究中相当。第1天至第14天，血浆5-HIAA的平均变化可为约-53％，而安慰剂可为约+26％。在400mg和800mg BID给药方案之间插补KAR5417 AUC可显示，人体内500-600mg BID给药可达到与大鼠模型中疗效相关的目标暴露量。总之，在健康受试者中，以达到临床相关的AUC和降低血清素生物标志物治疗PAH所需的剂量用药时，RVT-1201耐受性良好。

应当理解的是，前面的描述仅是本公开的说明。在不脱离本公开的情况下，本领域技术人员可以作出各种替代和修改。因此，本公开旨在涵盖所附权利要求围内的所有此类替代、修改和变化。