通过施用糖皮质激素受体调节剂治疗库欣综合征中的高凝血病

摘要

本文公开了用于在具有升高的发生高凝血病风险的库欣综合征患者中预防高凝血病、降低发生高凝血病的风险以及治疗高凝血病的新方法。所述方法还可用于预防深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和静脉血栓栓塞(VTE)，降低发生深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和静脉血栓栓塞(VTE)的风险以及治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和静脉血栓栓塞(VTE)；以及治疗炎性状态。所述方法包括：将杂芳基‑酮稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂(HKGRM)施用至处于发生高凝血病风险的库欣综合征患者，从而治疗高凝血病。预防库欣综合征患者中DVT、PR或VTE，降低库欣综合征患者中发生DVT、PR或VTE的风险以及治疗库欣综合征患者中DVT、PR或VTE的方法包括向所述患者施用HKGRM。暴露和随后减轻炎性状态的方法包括向库欣综合征患者施用有效量的HKGRM，以有效地先增加所述患者的炎性症状，然后随后减轻所述患者的所述炎性症状。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年12月21日提交的美国专利申请62/784,270的权益和优先权，所述美国专利申请的内容在此通过引用以其整体并入。

背景

血液的凝固是健康所需的重要能力，对于伤口修复、避免出血和其它原因是至关重要的。缺少或缺乏负责凝血的一个或多个因子是血友病(一种严重的遗传性病症)的原因。然而，血液高凝状态(血液凝固的倾向过度)可导致显著的，有时威胁生命的病况，包括静脉内和动脉内血凝块(血栓)，其可导致栓塞和中风(当栓塞停留在脑脉管系统中时，发生中风，切断对凝块下游脑部区域的血液供应)。在深静脉中，通常在腿中形成或存在血栓，尽管这种血栓也可以在上肢中形成，被称为深静脉血栓形成(DVT)。肺栓塞(PE)是由肺动脉或其分支的阻塞引起的；这种栓塞通常由最初形成在深静脉中的血栓引起。DVT和PE的组合被称为静脉血栓栓塞(VTE)，并且是一种严重的病况。库欣综合征是一种其中可以表现出过度凝血的病症。

皮质醇增多症，通常被称为库欣综合征，是由应激激素皮质醇的过度活性引起的。当库欣综合征由糖皮质激素(GC)药物的施用引起时，它被称为“外源性库欣综合征”；患者产生过量皮质醇的情况被称为“内源性库欣综合征”。内源性库欣综合征通常由垂体肿瘤(通常为腺瘤)引起，然后被称为库欣病。由皮质醇的非垂体来源引起的内源性库欣综合征的情况被称为“异位库欣综合征”。内源性库欣综合征是最常见的影响20-50岁成人的孤儿疾病。在美国，估计有20,000名患者患有库欣综合征，每年诊断出约3,000名新患者。症状多样，但大多数人经历一种或多种以下表现：高血糖(高血糖症)、糖尿病、高血压、上身肥胖、圆脸、颈部周围脂肪增加、手臂和腿部变细、容易瘀伤、面部多血症、痤疮、全身红紫色条纹、严重疲劳和肌肉无力。易怒、焦虑、认知障碍和抑郁症也是常见的。库欣综合征可影响体内的每个器官系统，并且如果没有有效治疗，则可能是致命的。库欣综合征患者的一个死亡原因是由与综合征相关的高凝血病引起的栓塞。高凝血病与动脉血栓形成或静脉血栓栓塞(VTE)(包括肺栓塞和深静脉血栓形成)相关并且可导致动脉血栓形成或静脉血栓栓塞(VTE)(包括肺栓塞和深静脉血栓形成)。这种栓塞可能发生并且通常是致命的。中风是由于高凝血病引起的栓塞的另一种常见结果。

库欣综合征患者可以通过手术治疗以尽可能多地去除过量皮质醇的来源，以及通过其它手段治疗。库欣综合征患者可以接受医药治疗，如通过施用糖皮质激素受体调节剂，如米非司酮，以减少或阻断过量皮质醇的作用(参见，例如，美国专利9,943,526；美国专利9,956,216，这两个专利在此通过引用以其整体并入)。然而，库欣综合征患者经历的高凝血病通常在针对库欣综合征的手术之后持续存在。凝血因子因子VIII和血管性血友病因子在手术之后一个月增加，并花费6个月或更长时间下降到手术前发现的水平以下(Casonato等人,Blood Coagulation and Fibrinolysis 10(3):145-151(1999))。

因此，本领域中缺乏并且需要用于治疗库欣综合征患者以降低发生高凝血病、DVT、PE、VTE或其它栓塞病症的风险的方法。

概述

申请人提供了用于预防或治疗高凝血病的新方法。在实施方案中，这些新方法有效预防或治疗以下库欣综合征患者的高凝血病：处于患与升高的发生高凝血病风险相关的疾病或病况或者与发生深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和静脉血栓栓塞(VTE)的升高的风险相关的疾病或病况的风险中，或者患有与升高的发生高凝血病风险相关的疾病或病况或者患有与发生深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)和静脉血栓栓塞(VTE)的升高的风险相关的疾病或病况。在实施方案中，这些新方法有效治疗患有与升高的发生高凝血病风险相关的疾病或病况，或者患有与升高的发生DVT、PE和VTE风险相关的疾病或病况的库欣综合征患者的炎性状态。在实施方案中，这些新方法有效暴露库欣综合征患者的炎性状态，所述患者患有高凝血病、DVT、PE或VTE或者处于发生高凝血病、DVT、PE或VTE的风险中。

在实施方案中，所述方法包括适于并且有效降低库欣综合征患者发生高凝血病的风险的预防方法。在实施方案中，所述方法包括适于并且有效降低库欣综合征患者中发生DVT、PE和VTE的风险的预防方法。

在实施方案中，申请人在本文中公开了治疗患有库欣综合征的患者的高凝血病的方法，其包括：向所述患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，由此治疗所述高凝血病。在实施方案中，治疗患有库欣综合征的患者的高凝血病的方法还包括确定所述库欣综合征患者患有高凝血病或处于发生高凝血病的升高的风险中。在实施方案中，GRM是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，GRM或GRA是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷GRM(HKGRM)。在实施方案中，HKGRM是瑞拉可兰(relacorilant)。

在实施方案中，申请人在本文中公开了降低患有库欣综合征的患者中发生DVT、PE或VTE的风险的方法，其包括：施用针对库欣综合征的医药治疗，所述医药治疗包括向所述患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，由此与先前没有接受针对库欣综合征的医药治疗的库欣综合征患者中发生DVT、PE或VTE的风险相比，降低了发生DVT、PE或VTE的风险。在实施方案中，相比在已经接受了针对库欣综合征的手术治疗的库欣综合征患者中在手术后一个月发生DVT、PE或VTE的风险相比，在所述医药治疗一个月时，库欣综合征患者中发生DVT、PE或VTE的风险降低。在实施方案中，降低患有库欣综合征的患者中发生DVT、PE或VTE的风险的方法还包括确定库欣综合征患者患有高凝血病或处于发生高凝血病的升高的风险中。

在实施方案中，申请人在本文中公开了在患有库欣综合征的患者中暴露和随后减轻炎性状态的方法，其包括：向所述患者施用有效量的GRM，在开始所述施用的约4周内有效地增加所述患者的炎性症状，以及在开始所述施用之后约3至4个月有效地随后减少所述患者的所述炎性症状，由此在库欣综合征中减轻所述炎性状态。在暴露和随后减轻患有库欣综合征的患者的炎性状态的方法的实施方案中，炎性症状包括高于正常的C反应蛋白水平。在实施方案中，在患有库欣综合征的患者中暴露和随后减轻炎性状态的方法还包括确定库欣综合征患者患有高凝血病或处于发生高凝血病的升高的风险中。

在本文公开的方法的实施方案中，GRM是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷GRM，并且可以是瑞拉可兰。在本文公开的方法的实施方案中，GRM是甾体GRM，并且可以是米非司酮。

申请人在本文中公开了与基线相比，用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者的凝血特性得到了改善。与手术治疗的库欣综合征患者的先前观察结果相比，瑞拉可兰施用不会导致因子VIII或血管性血友病因子的增加，并且在瑞拉可兰治疗仅几个月下降。在接受瑞拉可兰的库欣综合征患者中，APTT测量值增加，表明凝血的风险以及DVT、PE和VTE的风险降低。这些结果显示瑞拉可兰治疗改善了库欣综合征患者的凝血特性。这些结果进一步表明与手术相比，库欣综合征患者的瑞拉可兰治疗在治疗之后更早地提供了更好的凝血因子分布。

因此，申请人在本文中提供了以比手术安全得多的方式治疗库欣综合征患者中所见的高凝血病的方法。与针对库欣综合征的成功手术相关的皮质醇活性或皮质醇水平的急剧下降在术后期-长达约4个月造成恶化高凝血病的风险，这是由于潜在炎症的作用造成的，所述炎症被皮质醇过量阻抑，并在成功手术后爆发(flare)。通过本文公开的方法提供的对慢性皮质醇过量的渐进治疗防止了潜隐性炎症的急性加重，并且改善了处于DVT、PE和VTE的高风险的患者的凝血特性。

将成功的库欣综合征手术后的凝血因子变化与用GRM医药治疗的患者的凝血因子变化进行比较，显然与甾体诱导的高凝血病相关的两种主要凝血因子(因子VIII和VWF)在用医药治疗时逐渐降低，而在进行手术的患者中，这两种因子在手术后增加并且在手术后至少一个月保持升高(Casonato等人，Blood Coagulation and Fibrinolysis 10(3):145-151(1999))。这也与在成功治疗库欣综合征后增加的DVT、PE和VTE风险的观察一致以及推荐在成功手术之后至少3个月使用抗凝血剂的库欣综合征治疗指南一致。因此，本发明的GRM治疗提供了优于手术治疗的优势。

当用作高凝血病的唯一治疗时；或者用于治疗DVT、PE或VTE时；或者用于暴露和治疗炎性状态时，本发明的方法被认为与先前的手术或医药治疗相比提供了针对潜在的高凝血病的病况，DVT、PE或VTE的风险，以及炎性状态更好的治疗。当与其它治疗结合使用时，本发明的方法被认为与此类其它治疗协同起作用以提供比通过单独的其它治疗所提供的针对高凝血病；DVT、PE或VTE的风险；以及炎性状态的治疗更有效的治疗。本文公开的方法提供了通过施用单独的GRM，或者当通过增加和改善现有治疗与第二抗凝疗法结合施用时，治疗库欣综合征患者的高凝血病、DVT、PE、VTE和炎性状态的优势。本文公开的方法被认为提供这样的治疗，其导致了至少与手术程序所产生的结果一样有利或者比手术程序所产生的结果更好的结果，但其不需要手术，并且可用于不能或不愿进行手术的患者，或者手术被证明是不能完全成功或不成功的患者。

根据以下详细描述和附图，本文所公开的方法的其它目的、特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。

附图简述

图1A显示了在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中凝血因子因子VIII和血管性血友病因子随时间的水平。(纵坐标显示为％；正常对象的水平为100)。在瑞拉可兰施用之前的基线处(最左边的一对柱)；在瑞拉可兰治疗4周之后(中间的一对柱)；和在瑞拉可兰治疗3个或4个月之后(最右边的一对柱)显示因子VIII(在每对柱的左边的较深的柱)和血管性血友病因子(在每对柱的右边的较浅的柱)。与基线相比，在瑞拉可兰治疗的第4周以及3个或4个月之后，因子VIII水平降低。血管性血友病因子水平最初稍微升高(在第4周时)，然后在瑞拉可兰治疗3个或4个月之后回到基线水平。

图1B显示了在手术之后(上图)和在用瑞拉可兰治疗期间(下图)库欣综合征患者中随时间的血管性血友病因子。

图1C显示了在手术之后(上图)和在用瑞拉可兰治疗期间(下图)库欣综合征患者中随时间的因子VIII。上图中显示手术患者中因子VIII变化的数据来自Casonato等人,1999。箭头表示因子VIII正常水平的上限。

图2A显示了在接受瑞拉可兰之前和之后在库欣综合征患者中测量的活化的凝血酶原时间(APTT)。与基线APTT测量相比，在长达16周的瑞拉可兰施用之后测量的APTT在这些患者中增加。

图2B：瑞拉可兰对凝血的作用：在患有库欣综合征的患者中存在高风险的血栓形成事件；用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者显示了凝血因子的改善。该结果表明在处于高风险的血栓形成事件的库欣综合征患者中，瑞拉可兰可用于改善术前的凝血控制(在针对库欣综合征的手术之前)。

图3显示了用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中随时间的C反应蛋白水平。C反应蛋白水平与患者的炎症水平相关。C反应蛋白水平最初稍微升高(在4周时)，然后在瑞拉可兰治疗的3个月或4个月之后回到基线水平。C反应蛋白水平的这些变化也与针对血管性血友病因子水平所观察到的那些相似。

详述

引言

本文提供了用于治疗处于高凝血病或与高凝血病相关的症状和不良事件的风险中的患者的方法。在实施方案中，处于高凝血病风险中的患者处于发生深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)或静脉血栓栓塞(VTE)的风险中。在实施方案中，处于高凝血病风险中的患者患有炎性状态或处于发生炎性状态的风险中。在实施方案中，此类处于高凝血病的风险中；或者处于发生DVT、PE或VTE的风险中；或者患有炎性状态或处于发生炎性状态的风险中的患者是患有库欣综合征的患者。在实施方案中，此类库欣综合征患者可能患有内源性库欣综合征，包括ACTH依赖性库欣综合征；库欣综合征可能是垂体库欣综合征(即库欣病)，以及可能是ACTH非依赖性库欣综合征。

用于治疗高凝血病；或者DVT、PE或VTE；或者炎性状态的方法包括施用糖皮质激素受体调节剂(GRM)。在实施方案中，施用GRM包括施用糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在一些实施方案中，GRA是糖皮质激素受体的选择性抑制剂。在实施方案中，GRM是非甾体GRM化合物。在实施方案中，GRM是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷GRM(HKGRM)。在实施方案中，HKGRM是瑞拉可兰。在实施方案中，GRM是甾体化合物。在实施方案中，GRM是米非司酮。

在实施方案中，申请人公开了治疗患有高凝血病的库欣综合征患者的高凝血病的方法，所述方法包括：

向所述患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，所述GRM施用包括第一抗凝疗法，由此治疗所述高凝血病。在实施方案中，第一抗凝疗包括瑞拉可兰施用。在进一步的实施方案中，向患者施用第二抗凝疗法；第二抗凝疗可以在所述第一次抗凝疗法之前施用，与所述第一次抗凝疗法一起施用，在所述第一次抗凝疗法之后施用或以上的组合。

在实施方案中，申请人公开了治疗处于高凝血病的升高的风险中的库欣综合征患者的高凝血病的方法，所述方法包括：

确定库欣综合征患者处于发生高凝血病的升高的风险中，

向所述患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，所述GRM施用包括第一抗凝疗法，由此治疗所述高凝血病。在实施方案中，第一抗凝疗法包括瑞拉可兰施用。在进一步的实施方案中，向患者施用第二抗凝疗法；第二次抗凝疗法可以在所述第一次抗凝疗法之前施用，与所述第一次抗凝疗法一起施用，在所述第一次抗凝疗法之后施用或以上的组合。在实施方案中，所述升高的风险由以下中的一种或多种确定：凝固时间(其中短的凝固时间表明高凝血病的升高的风险)；凝血因子的水平(其中凝血因子(例如，因子VIII、因子IX、因子X、血管性血友病因子和其它凝血因子)的水平升高表明高凝血病的升高的风险)；血小板水平(其中升高的血小板水平表明高凝血病的升高的风险)；纤维蛋白、纤连蛋白、D-二聚体的升高的水平和其它纤维蛋白相关分子的水平表明高凝血病的升高的风险；并且患者中血凝块的存在表明高凝血病的升高的风险。

在这些方法的实施方案中，患者患有库欣综合征，并且与在尚未接受所述第一抗凝疗法的库欣综合征患者中发生高凝血病的风险相比，所述方法降低了所述发生高凝血病的风险。在实施方案中，患者患有库欣病。在实施方案中，患者患有ACTH依赖性库欣综合征或ACTH非依赖性库欣综合征。在实施方案中，患者患有异位库欣综合征。

在降低库欣综合征患者中发生高凝血病的风险的方法的实施方案中，发生高凝血病的风险在医药治疗一个月时降低，这相比于已经接受针对库欣综合征的手术治疗的库欣综合征患者中手术后一个月发生高凝血病的风险。

在实施方案中，申请人公开了降低处于发生DVT、PE或VTE的风险中的患者发生DVT、PE或VTE的风险的方法，所述方法包括：

向所述库欣综合征患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，所述GRM施用包括第一抗凝疗法，由此降低所述发展DVT、PE或VTE的风险。在实施方案中，第一抗凝疗法包括瑞拉可兰施用。在进一步的实施方案中，向患者施用第二抗凝疗法；第二抗凝疗法可以在所述第一抗凝疗法之前施用，与所述第一次抗凝疗法一起施用，在所述第一次抗凝疗法之后施用或以上的组合。

在降低处于发生DVT、PE或VTE的风险中的患者发生DVT、PE或VTE的风险的方法的实施方案中，所述患者患有库欣综合征，并且所述发生DVT、PE或VTE的风险降低，这与未接受所述第一抗凝疗法的库欣综合征患者中发生DVT、PE或VTE的风险相比。在实施方案中，患者患有库欣病。在实施方案中，患者患有ACTH依赖性库欣综合征或ACTH非依赖性库欣综合征。在实施方案中，患者患有异位库欣综合征。

在降低处于发生DVT、PE或VTE的风险中的患者的DVT、PE或VTE的风险的方法的实施方案中，发生DVT、PE或VTE的风险在医药治疗一个月时降低，这与已经接受针对库欣综合征的手术治疗的库欣综合征患者手术后一个月发生DVT、PE或VTE的风险相比。

在实施方案中，申请人公开了暴露和随后减轻患有库欣综合征的患者中的炎性状态的方法，所述方法包括：

向所述患者施用有效量的糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其中所述有效量的GRM在开始所述GRM施用的约4周内有效地增加所述患者的炎性症状，以及

在开始所述GRM施用之后约3个与至约4个月，有效地随后减轻所述患者的所述炎性症状，

由此减轻了所述库欣综合征患者中的所述炎性状态。在实施方案中，GRM是瑞拉可兰。

在暴露和随后减轻患有库欣综合征的患者的炎性状态的方法的实施方案中，所述炎性状态的症状包括所述库欣综合征患者中的C反应蛋白水平，其高于通常在正常对象中发现的C反应蛋白水平。

在本文公开的方法的实施方案中，在进行针对库欣综合征的手术之前，用GRM(例如，瑞拉可兰)治疗患者，有效地降低在此类手术之后高凝血病的风险。认为根据本文公开的方法施用GRM(例如，瑞拉可兰)有效地降低术后高凝血病的风险，例如，在进行手术的库欣综合征中。因此，本文公开的方法被认为提供针对库欣综合征中高凝血病的预防；并且在特定的实施方案中，本文公开的方法被认为提供针对库欣综合征计划或准备手术中的高凝血病、针对经历手术的库欣综合征中的高凝血病、以及在手术之后不久(例如，在手术后几天内)的库欣综合征患者的高凝血病的预防。

在本文公开的任何方法的实施方案中，患者通过被鉴定为具有短的凝血时间、凝血因子水平过高(例如，血管性血友病因子、因子VIII、异常血小板水平或表明凝血病症的增加的风险的异常凝血的其它指示)而被鉴定为可能从治疗方法中获益的患者。

在本文公开的方法的实施方案中，GRM是GRA。在实施方案中，GRM是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷GRM化合物(HKGRM)。在实施方案中，HKGRM是瑞拉可兰。在实施方案中，GRM是米非司酮。

在实施方案中，将GRM口服施用至患者。在实施方案中，每天施用一次GRM。在实施方案中，每天施用两次GRM。在实施方案中，每天施用三次GRM。在实施方案中，每隔一天施用一次GRM。在实施方案中，每三天施用一次GRM。

适用于本文公开的方法的HKGRM化合物包括但不限于：

(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(称为“瑞拉可兰”；也称为“CORT125134”)，其具有以下结构：

(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,-7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(称为“CORT122928”)，其具有以下结构：

(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1-H-吡唑并P,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(称为“CORT113176”)，其具有以下结构：

在实施方案中，GRM是选自瑞拉可兰、CORT122928和CORT113176的杂芳基酮稠合的氮杂萘烷化合物。在实施方案中，将HKGRM的剂量口服施用至患者。在实施方案中，HKGRM的剂量选自50毫克(mg)、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg和700mg。在实施方案中，HKGRM剂量是日剂量。在实施方案中，HKGRM的剂量每天施用一次。在实施方案中，HKGRM是瑞拉可兰。

在实施方案中，GRM是甾体化合物。在实施方案中，GRM是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在实施方案中，GRM是米非司酮。在实施方案中，将米非司酮的剂量口服施用至患者。在实施方案中，米非司酮的剂量选自300毫克(mg)、600mg、900mg和1200mg。在实施方案中，米非司酮的剂量是日剂量。在实施方案中，米非司酮的剂量每天施用一次。

在实施方案中，除了GRM抗凝疗法之外，还向患者施用第二抗凝疗法。在实施方案中，第二抗凝疗法可以包括，例如，施用溶栓剂、施用抗凝剂、施用抗血小板剂(抑制血小板聚集的药剂)或其它药剂。在实施方案中，第二抗凝疗法包括施用选自组织纤溶酶原激活物(tPA)、链激酶和尿激酶的溶栓剂。在实施方案中，第二抗凝疗法包括施用选自阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和阿昔单抗的抗血小板剂。在实施方案中，第二抗凝疗法包括施用肝素，包括低分子量肝素。在实施方案中，第二抗凝疗法包括施用选自肝素、华法林(香豆素)、磺达肝癸钠(Arixtra)、利伐沙班(拜瑞妥(Xarelto))、达比加群(泰毕全(Pradaxa))、阿哌沙班(艾乐妥(Eliquis))、依度沙班(Savaysa)和依诺肝素(Lovenox)的药剂。在实施方案中，第二抗凝疗法与GRM抗凝疗法的施用同时或在时间上接近地施用。在实施方案中，在施用GRM抗凝疗法之后的某时施用第二抗凝疗法。在实施方案中，所述施用GRM抗凝疗法之后的时间是选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、1天、2天、3天、1周和2周的时间。在实施方案中，在施用GRM抗凝血疗法之前的某时施用第二抗凝血治疗。在实施方案中，所述施用GRM抗凝疗法之前的时间是选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、1天、2天、3天、1周和2周的时间。

在实施方案中，本文公开的方法可以涉及治疗不另外需要用GRM或GRA治疗的患者。此类“不另外需要用GRM或GRA治疗”的患者是不患有本领域已知的用GRM或GRA可有效治疗的病症的患者。本领域已知的用GRM或GRA可有效治疗的病症可以包括但不限于：药物戒断、精神病、痴呆、应激障碍和精神病性重度抑郁症。因此，在实施方案中，本发明的方法涉及不另外需要或没接受用GRM或GRA治疗的患者。

申请人在本文中公开了在库欣综合征患者的高凝血病的改善方面，瑞拉可兰治疗至少与手术(以去除导致过量皮质醇水平的一个或多个肿瘤)一样有效。用手术进行治疗的库欣患者中因子VIII水平变化的研究确定，因子VIII水平在手术后最初升高，在手术治疗后一个月显示因子VIII水平恶化(Casonato等人,Blood Coagulation and Fibrinolysis10(3):145-151(1999))。如图1所示，在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中因子VIII的水平显示逐渐下降到没有手术时因子VIII水平的正常范围。与手术后因子VIII水平的变化(手术治疗后一个月时的恶化水平)相比，这些结果显示出用医药治疗(瑞拉可兰施用)时因子VIII水平的更有利的变化。因此，在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中观察到的凝血特性优于在用手术治疗的库欣综合征患者中观察到的凝血特性。瑞拉可兰还具有不升高皮质醇和不增加低钾血症风险的优点(参见2018年12月20日提交的美国专利申请62/783,015，将其在此通过引用以其整体并入)。

与用手术治疗的库欣综合征患者中观察到的DVT、PE和VTE结果相比，在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中观察到的DVT、PE和VTE结果与图1中所示的凝血因子的结果一致。在35例用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者的临床研究中未观察到血栓栓塞事件，而在已公开的手术系列中，未用抗凝剂治疗的患者的VTE率较高。

如上所述，在用瑞拉可兰治疗的患者中，因子VIII的水平在第4周时提高，并且在研究结束时(第3个月或4个月)正常化。申请人注意到，在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中观察到的血管性血友病因子水平的观察到的变化(参见图1)与在用手术治疗的库欣综合征患者中观察到的那些相似。因此，血管性血友病因子水平遵循与在成功手术的患者中观察到的相同趋势：血管性血友病因子水平在手术后立即增加，并且在手术之后3个月开始下降。

不受理论的束缚，申请人注意到血管性血友病因子在患有炎性病况的患者中升高，并且还注意到糖皮质激素降低血管性血友病因子水平。C反应蛋白(一种炎症标志物)的时间趋势与用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中血管性血友病因子水平的时间趋势相似。因此，看起来GRM治疗暴露潜在的炎性状态；此类潜在炎性状态在库欣综合征患者中被皮质醇过量长期阻抑。GRM(例如，瑞拉可兰)治疗减轻了这种皮质醇过量的影响，从而暴露了潜在的炎性状态，然后随时间减轻了炎症(通过在开始GRM治疗之后第3个月或第4个月C反应蛋白的随后降低而看出的)。因此，C反应蛋白水平的变化与我们观察到的血管性血友病因子水平的变化密切相关。另外，这些变化还提供了瑞拉可兰治疗的GR拮抗作用的另外的药效学证据。

定义

本文使用的术语“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有一个以上成员的方面。例如，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个此类细胞，以及提及“药剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种药剂，等等。

本文使用的术语“垂体肿瘤”包括但不限于泌乳素腺瘤或催乳素瘤、ACTH分泌型腺瘤、促生长腺瘤(somatotrophic adenomas)、促肾上腺皮质腺瘤、促性腺腺瘤、促甲状腺腺瘤和无细胞腺瘤。ACTH分泌型垂体肿瘤可以在垂体的前叶中发现，通常测量直径小于约5mm。大多数垂体ACTH分泌型腺瘤(约90％)的尺寸较小(即，微腺瘤)。

术语“库欣综合征”是指由长期暴露于内源性或外源性糖皮质激素引起的疾病。库欣综合征患者通常患有继发于皮质醇过多症的高血糖症。库欣综合征的症状包括但不限于以下的一种或多种：高血糖症、高血压、体重增加、短期记忆不良、注意力不集中、易怒、毛发生长过度、免疫功能受损、面色发红、颈部区域脂肪过多、满月脸、疲劳、红色妊娠纹、不规则月经或它们的组合。库欣综合征的症状可以另外地或可选地包括但不限于以下的一种或多种：失眠、复发性感染、皮肤变薄、容易瘀伤、骨骼脆弱、痤疮、秃顶、抑郁症、臀部或肩部无力、四肢肿胀、糖尿病、白细胞计数升高、低钾性代谢性碱中毒或它们的组合。

术语“内源性库欣综合征”是指由患者内源性过量产生皮质醇引起的库欣综合征类型，通常是由于垂体ACTH分泌型肿瘤(库欣病)、非垂体ACTH分泌型肿瘤或皮质醇分泌型肿瘤(肾上腺或肾上腺外)导致的。ACTH分泌型肿瘤可以是，例如，垂体腺瘤、垂体腺癌、类癌瘤(carincinoid tumors)、神经内分泌肿瘤或其它肿瘤。皮质醇分泌型肿瘤包括但不限于产生皮质醇的肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌、原发性色素小结节性肾上腺疾病(PPNAD)、ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生(AIMAH)和肾上腺外皮质醇分泌型肿瘤，例如卵巢癌。

“患者”和“对象”可互换用于指可能需要库欣综合征治疗的人类对象。在一些情况下，患者可能需要针对库欣病的治疗。

术语“施用”包括口服施用、局部接触、作为栓剂施用、静脉内、腹腔内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或者向对象植入缓释装置，例如微型渗透泵。通过任何途径施用，包括肠胃外和经粘膜(例如，口腔、舌下、腭、齿龈、鼻、阴道、直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、表皮、皮下、腹腔内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。

术语“样品”是指从人类对象获得的生物样品。此类样品通常从对象中取出，并且当获得时，与对象完全分离(即，是体外样品)。样品可以是从人类对象获得的任何细胞、组织或流体样品。样品可以是例如从患者获得的血液样品、唾液样品、尿液样品或其它样品。在根据本文所述的方法进行分析之前，可以对样品进行各种处理、储存或处理程序。通常，术语“一种样品”或“多种样品”不旨在受其来源、起源、获得方式、处理、加工、储存或分析或任何修改的限制。因此，在实施方案中，样品是体外样品并且可以使用体外方法进行分析。当与从人类对象获得的和从人类对象取出的样品一起使用时，本文公开的方法是体外方法。

术语“促肾上腺皮质激素”或“ACTH”是指通常由垂体前叶产生和分泌的基于多肽的激素。ACTH刺激肾上腺皮质的特化细胞分泌皮质醇和其它糖皮质激素(GC)。在健康的哺乳动物中，ACTH分泌受到严格调节。ACTH分泌受到由下丘脑释放的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的正向调节。ACTH分泌受皮质醇和其它糖皮质激素的负向调节。对严格调节的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的破坏可导致低水平的ACTH和皮质醇，继而导致继发性肾上腺功能不全。

术语“糖皮质激素”(“GC”)包括本领域已知的结合并活化糖皮质激素受体的任何化合物，其被称为糖皮质激素受体激动剂、糖皮质激素、糖皮质类固醇、肾上腺皮质素、皮质类固醇或甾体。“糖皮质类固醇”是指结合糖皮质激素受体的甾体激素或甾体分子。糖皮质激素是GC。糖皮质类固醇的典型特征在于具有21个碳原子，在环A中具有α,β-不饱和酮和连接到环D上的α-酮醇基团。它们在C-11、C-17和C-19处的氧化或羟基化程度不同(Rawn,“Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of CholesterolDerivatives,”in Biochemistry,Daisy等人(编),1989,pg.567)。

如本文所用，术语“皮质醇”是指具有以下结构的天然存在的糖皮质激素(也称为氢化可的松)：

皮质醇是肾上腺的束状带产生的糖皮质激素。术语“总皮质醇”是指与皮质醇结合球蛋白(CBG或运皮质素蛋白(transcortin))结合的皮质醇和游离皮质醇(不与CBG结合的皮质醇)。术语“游离皮质醇”是指不与皮质醇结合球蛋白(CBG或运皮质素蛋白)结合的皮质醇。如本文所用，术语“皮质醇”是指总皮质醇、游离皮质醇和/或与CBG结合的皮质醇。

“糖皮质激素受体”(“GR”)是指与皮质醇和/或皮质醇类似物如地塞米松特异性结合的II型GR(参见，例如Turner&Muller,J Mol Endocrinol,2005 35 283-292)。GR也称为皮质醇受体。该术语包括GR的同种型、重组GR和突变GR。针对人GR受体II型(Genbank:P04150)的抑制常数(K

术语“糖皮质激素受体调节剂”或“GRM”是指改变(“调节”)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成的或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR的结合或者改变(“调节”)GR激动剂结合所产生的GR的活性的任何组合物或化合物。因此，GRM改变了在不存在GRM的情况下会发生的GR激动剂结合的效果。

术语“糖皮质激素受体拮抗剂”或“GRA”是指部分地或完全地抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如合成的或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR的结合的GRM。GRA是这样的GRM，其提供对GR激动剂结合的作用的拮抗调节，所述GR激动剂结合在不存在GRA的情况下发生。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”是指抑制与GR与激动剂结合相关的任何生物反应的任何组合物或化合物。通过“特异性”，药物优先结合GR而不是其它核受体，如盐皮质激素受体(MR)、雄激素受体(AR)或孕酮受体(PR)。优选的是特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比其对MR、AR或PR、MR和PR、MR和AR、AR和PR、或者MR、AR和PR的亲和力大10x(K

在糖皮质激素受体的上下文中，术语“选择性抑制剂”是指选择性干扰特定糖皮质激素受体激动剂与糖皮质激素受体结合的化合物。

在含有甾体骨架的糖皮质激素受体拮抗剂的上下文中，术语“甾体骨架”是指含有皮质醇(一种内源性甾体糖皮质激素受体配体)的基本结构的修饰的糖皮质激素受体拮抗剂。甾体骨架的基本结构如式I提供：

产生糖皮质激素拮抗剂的皮质醇甾体骨架的两类最常见的结构修饰包括11-β羟基的修饰和17-β侧链的修饰(参见，例如Lefebvre(1989)J.Steroid Biochem.33:557-563)。

如本文所用，术语“米非司酮”是指11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮)，也称为RU486，或称为RU38.486，或称为17β-羟基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌-4,9-二烯-3-酮)。米非司酮通常以高亲和力结合糖皮质激素受体(GR)，并抑制由任何皮质醇或皮质醇类似物与GR受体结合引发/介导的生物效应。米非司酮的盐、水合物和前药都包括在本文使用的术语“米非司酮”中。因此，本文使用的“米非司酮”是指具有以下结构的分子及其盐、水合物和前药，及其药物组合物：

如本文所用，在含有非甾体骨架的糖皮质激素受体拮抗剂的上下文中的短语“非甾体骨架”是指不与皮质醇共享结构同源性或不是皮质醇的变型的糖皮质激素受体拮抗剂。此类化合物包括蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽、假肽和非肽分子实体。

非甾体GRM化合物还包括具有杂芳基酮稠合的氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂。具有杂芳基酮稠合的氮杂萘烷骨架的示例性GRM包括美国专利8,859,774；9,273,047；和9,707,223中描述的那些。本文上文和下文引用的所有专利、专利出版物和公开的文章在此通过引用以其整体并入，包括本文引用的专利、专利出版物和公开的文章中公开的所有化合物和组合物。

如本文所用，术语“瑞拉可兰”是指杂芳基酮稠合的氮杂萘烷化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实例18)，其具有以下结构：

如本文所用，术语“CORT122928”是指杂芳基酮稠合的氮杂萘烷化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,-7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实例1C)，其具有以下结构：

如本文所用，术语“CORT113176”是指杂芳基酮稠合的氮杂萘烷化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1-H-吡唑并P,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(U.S.8,859,774的实例1)，其具有以下结构：

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向对象施用活性剂并被对象吸收，并且可以包括在本发明的组合物中，而不会对患者造成显著的不良毒理学作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明中。

诊断和治疗方法

可以在不知道表征库欣综合征的过量皮质醇的来源或GC作用的情况下诊断库欣综合征。因此，尽管可以开始治疗(例如，施用GRM，如米非司酮)，但可能需要获得进一步的诊断信息，以便为患者提供对其病况的最佳治疗。本发明的方法提供了库欣综合征的GRM治疗，同时该治疗有效治疗与库欣综合征相关的病况，如患者中的高凝血病；DVT、PE和VTE；和炎性状态。

所述方法可以包括从患有库欣综合征的患者获得生物样品。生物样品可以是来自患者的唾液、尿液、全血、血浆、血清或另一种生物样品。在一些实施方案中，生物样品是血液样品。在实施方案中，使用此类样品进行凝血的内源性途径的因子的检测或测量；在实施方案中，使用此类样品进行凝血的外源性途径(也称为组织因子途径)的因子的检测或测量。在实施方案中，由从患者获得的血液样品中确定凝血参数(诸如例如凝血时间)、或血小板、或凝血因子(诸如例如因子VIII、血管性血友病因子、因子IX、因子X、因子XI、因子XII(哈格曼因子(Hageman factor))、因子XIII、纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、凝血酶原、血浆促凝血酶原激酶前体、司徒因子等))的水平。在实施方案中，由从患者获得的血液样品中确定指示患者中炎症和炎性状态的存在、程度或不存在的标志物或因子(诸如，例如，红细胞沉降率以及C反应蛋白、降钙素原、嗜酸性粒细胞计数、血小板计数、细胞因子水平(例如，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、脂联素、单核细胞化学引诱物蛋白1(MCP-1)、CD40配体，脂蛋白相关的磷脂酶A(2)(Lp-PLA(2)的水平)、纤维蛋白原、铁蛋白等的水平)。

一些此类凝血因子和炎症标志物的正常范围包括：APTT：22-34秒；血管性血友病因子：50-217％；因子VIII：50-180％；因子IX：60-160％；因子X：70-150％；D-二聚体：小于或等于0.4999μg/mL；血浆纤维蛋白原：2-4g/L；凝血酶-抗凝血酶：小于或等于3.99μg/L；骨钙素：8-37UG/L；C反应蛋白：小于或等于3.099μg/L；血小板计数：130,000-400,000个细胞/立方毫米；嗜酸性粒细胞：0.05-0.55x10

可以通过血液测试，包括测量凝血时间、纤维蛋白降解产物(例如，d-二聚体测试)、红细胞沉降率(或其它血液粘度测试)和凝血参数(例如，测量血小板、测量APTT(活化凝血酶原时间，也称为活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))或通过其它合适的测试)；通过对患者进行身体检查以检测血凝块，通过成像(例如，超声或其它合适的成像)以检测血凝块，或通过其它手段来诊断高凝血病。可以使用血液测试测量和追踪的凝血标志物包括，例如，因子VIII、血管性血友病因子、血小板计数、活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)、因子V、因子X、凝血酶-抗凝血酶和其它因子。可以通过例如APTT或其它测试来测量凝血时间。

可以通过患者的身体检查；通过血液测试(例如，针对存在纤维蛋白降解产物的d-二聚体测试或通过其它合适的测试)、血小板计数和其它血液测试；通过成像(例如，超声CT扫描、MRI或其它合适的成像)；或通过其它合适的手段来诊断深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、静脉血栓栓塞(VTE)和其它此类血栓病症。

可以通过患者的身体检查；单核细胞、肥大细胞、T细胞或其它血细胞的积聚的观察；通过针对炎性因子，诸如例如细胞因子、趋化因子、白细胞介素、组胺、前列腺素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子等的水平的血液测试来诊断炎性状态的存在。

糖皮质激素受体拮抗剂

本发明的方法通常提供了施用糖皮质激素受体调节剂(GRM)，其可以是糖皮质激素受体拮抗剂(GRA)。在一些情况下，GRM是特异性GRM。如本文所用，特异性GRM是指通过优先结合GR而不是另一种核受体(NR)来调节与糖皮质激素受体(GR)与激动剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。在一些情况下，GRA是特异性GRA。如本文所用，特异性GRA是指通过优先结合GR而不是另一种核受体(NR)来抑制与GR与激动剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。在一些实施方案中，特异性GRM优先结合GR而不是盐皮质激素受体(MR)、雄激素受体(AR)或孕酮受体(PR)。在示例性实施方案中，特异性GRM优先结合糖皮质激素受体而不是盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性实施方案中，特异性GRM优先结合GR而不是孕酮受体(PR)。在另一个示例性实施方案中，特异性GRM优先结合糖皮质激素受体而不是雄激素受体(AR)。在另一个示例性实施方案中，与MR和PR、MR和AR、PR和AR、或者MR、PR和AR相比，特异性GRM优先结合糖皮质激素受体。

合成的11-β苯基-氨基二甲基甾体包括米非司酮，也称为RU486或17-β-羟基-11-β-(4-二甲基-氨基苯基)17-α-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮)。已经显示米非司酮是孕酮和糖皮质激素(GR)受体的强效拮抗剂。因此，在一些实施方案中，GRM是米非司酮。此类治疗可用于治疗与库欣综合征相关的高凝血病、VTE和炎性状态。

作为糖皮质激素受体调节剂的非甾体抗糖皮质激素

非甾体GRM也用于本发明的方法中以治疗对象的高凝血病、VTE和炎性状态。在一些实施方案中，可以用有效量的具有杂芳基酮稠合的氮杂萘烷骨架的非甾体GRM治疗高凝血病、VTE和炎性状态。例如，可以用有效量的前述GRM之一治疗高凝血病、VTE和炎性状态。具有杂芳基酮稠合的氮杂萘烷骨架的示例性GRM包括美国专利8,859,774中描述的那些。

糖皮质激素受体调节剂的药物组合物

在本文公开的方法的实践中施用的GRM可以以任何合适的形式(包括以多种口服、肠胃外和局部剂型)制备。任一种的口服制剂包括适于患者摄入的片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液、混悬剂等。本发明的GRA组合物也可以通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹腔内施用。此外，本文所述的GRM组合物可以通过吸入(例如鼻内)施用。另外，本发明的GRM组合物可以透皮施用。本发明的GRM组合物还可以通过眼内、阴道内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂制剂(例如甾体吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明提供了GRM的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂和本文公开的GRM化合物。

为了由如本文所公开的GRM化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在科学和专利文献中充分地描述关于配制和施用技术的细节，参见例如最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA("Remington's")。

在散剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，将活性组分与具有所需结合特性的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有5％或10％至70％的本发明化合物。

合适的固体赋形剂包括但不限于碳酸镁；硬脂酸镁；滑石；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质，包括但不限于明胶和胶原。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。

糖衣丸芯提供有合适的包衣，如浓糖溶液，其还可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于产品鉴定或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可以使用例如由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及由明胶和包衣如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊口服使用。推入配合胶囊可以含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的本发明化合物。在软胶囊中，本发明的化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(具有或不具有稳定剂)中。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将本发明的化合物均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却，并从而固化。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以配制在聚乙二醇水溶液的溶液中。

适于口服使用的水溶液可以通过将一种或多种本发明的化合物溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮液可以通过将细碎的活性组分分散在具有以下物质的水中来制备：粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可以调整制剂的渗透压。

还包括固体形式制剂，其旨在在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

可以通过将本发明的化合物悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或这些的混合物中来配制油悬浮液。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。作为可注射的油媒介物的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳液的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或者这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和调味剂，如在糖浆剂和酏剂的制剂中。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。

本文提供的GRM组合物还可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以配制成通过皮内注射含有药物的微球施用，所述微球缓慢地皮下释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解的和可注射的凝胶制剂(参见，例如，GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或者作为用于口服施用的微球(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径提供数周或数月的持续递送。

在另一个实施方案中，本发明的GRM组合物可以配制用于肠胃外施用，如静脉内(IV)施用或者施用到体腔或器官的腔中。用于施用的制剂通常包含溶解在药学上可接受的载体中的本发明组合物的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水和林格氏溶液(一种等渗氯化钠)。另外，无菌不挥发性油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可用于注射剂的制备。这些溶液是无菌的并且通常不含不期望的物质。这些GRM制剂可以通过常规的众所周知的灭菌技术进行灭菌。所述制剂可以含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。本发明的组合物在这些制剂中的浓度可以广泛地变化，并且将主要基于流体体积、粘度、体重等，根据所选择的特定施用方式和患者的需要来选择。对于IV施用，GRM制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇的溶液。

在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用与脂质体连接或直接与寡核苷酸连接的配体，所述配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，导致内吞作用。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶细胞特异的配体，或者在其它方面优先针对特定器官时，可以将本发明组合物的递送集中在体内靶细胞中(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。

基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散体、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。特别地，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，它们可以在水性介质中自发地分散并形成细乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可用于本发明制剂的脂质包括任何天然或合成脂质，包括但不限于芝麻油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、

GRM组合物还可以含有其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知可用于拮抗糖皮质激素受体的其它活性剂组合使用，或与可能单独无效但可有助于活性剂功效的辅助剂组合使用。

糖皮质激素受体调节剂的施用

GRM可以是GRA，其可以是糖皮质激素受体的选择性抑制剂。GRM可以具有甾体骨架，并且可以是例如米非司酮。GRM可以具有非甾体骨架。在一些情况下，GRM的骨架是杂芳基酮稠合的氮杂萘烷。下文描述了可以用于本文提供的方法中的GRM的另外的细节。GRM可以在一天中施用一次、或两次、或更多次。GRM可以施用一天、两天、三天、或更多天。

可用于本文公开的方法中的GRM化合物或组合物可以通过任何合适的手段递送，包括口服、肠胃外(例如静脉内注射或肌内注射)和局部方法。通过局部途径的透皮施用方法可以配制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂、软膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、散剂和气雾剂。

GRM剂量可以在白天或晚上的任何时间施用。在本文提供的方法的实施方案中，GRM在早上施用；并且可以在早上早餐前施用(“禁食”施用)，或者可以在早上在患者开始进食早餐之后约30分钟内或约1小时内施用(“进食”施用)。在本文提供的方法的一些实施方案中，至少一剂的GRM在约11P.M(例如，2300h)施用，以及在GRM施用之后第二天早晨约8a.m.或不晚于10小时测量总的或游离的皮质醇(例如，早晨血浆总皮质醇，早晨血清总皮质醇，早晨唾液皮质醇，血清游离皮质醇，血浆游离皮质醇或尿游离皮质醇)水平。

药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被再分成含有适当数量的本发明化合物和组合物的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，该包装含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊和散剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的呈包装形式的这些中的任一种。

GRM可以口服施用。例如，GRM可以作为如本文所述的丸剂、胶囊或液体制剂施用。可选地，GRM可以通过肠胃外施用来提供。例如，GRM可以静脉内施用(例如，通过注射或输注)。本文描述了本文所述的化合物及其药物组合物或制剂的另外施用方法。

在一些实施方案中，GRM以一个剂量施用。在其它实施方案中，GRM以多于一个剂量，例如2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量、7个剂量或更多剂量施用。在一些情况下，所述剂量是等量的。在其它情况下，所述剂量是不同的量。剂量可以在施用期间增加或逐渐减小。该量将根据例如GRM特性和患者特征而变化。

任何合适的GRM剂量可以用于本文公开的方法中。施用的GRM的剂量可以是至少约50毫克(mg)/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约550mg/天、约600mg/天或更多。例如，当GRA是HKGRM瑞拉可兰时，HKGRM的剂量可以是例如50毫克(mg)/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、450mg/天、500mg/天、550mg/天或600mg/天。例如，当GRA是米非司酮时，GRM的剂量可以是例如300mg/天、或600mg/天、或900mg/天、或1200mg/天的米非司酮。在实施方案中，口服施用GRM。在一些实施方案中，GRM以至少一个剂量施用。换句话说，GRM可以以1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10或更多个剂量施用。在实施方案中，GRM以1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10或更多个剂量口服施用。

可以在例如2-48小时的时间内向患者施用一个或多个剂量中的至少一个剂量的GRM。可以口服施用GRM。可以向患者施用日剂量的GRM，持续一周、或两周、或三周、或四周、或两个月、持续三个月、或四个月、或五个月、或六个月、或九个月、或一年、或一年半、或两年、或更长。在一些实施方案中，以单剂量施用GRM。在一些实施方案中，以单一日剂量施用GRM。在其它实施方案中，以每天多于一个剂量，例如2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量或更多个剂量施用GRM。在一些实施方案中，历经2-48小时、2-36小时、2-24小时、2-12小时、2-8小时、8-12小时、8-24小时、8-36小时、8-48小时、9-36小时、9-24小时、9-20小时、9-12小时、12-48小时、12-36小时、12-24小时、18-48小时、18-36小时、18-24小时、24-36小时、24-48小时、36-48小时或42-48小时施用GRM。

实施例

提供以下实施例以示例但不限制所要求保护的发明。

用瑞拉可兰进行的治疗导致通常在达到治疗剂量的瑞拉可兰两周内观察到的高血糖症和高血压的改善。另外，在许多其它皮质醇相关的合并症中也观察到显著的改善，如下表1中所见：

表1：瑞拉可兰治疗引起库欣综合征患者的改善

在上表1中，P值是Wilcoxon符号秩P值；距离基线的平均变化表示从初始(基线)值到最后观察到的值的平均变化；因子VIII的值报告为正常值的百分比；血小板计数和嗜酸性粒细胞计数报告为细胞数/升；APTT表示以秒测量的活化部分促凝血酶原激酶时间；血清骨钙素测量骨外维生素K相关激素骨钙素的水平。

图1A显示了在用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中凝血因子随时间的水平。每天一次向患者施用relacoriant，持续4个月。两组库欣综合征患者接受瑞拉可兰。第1组接受100毫克/天(mg/天)，如果耐受的话，对于研究的16周，升高至200mg/天。第2组根据以下时间表接受瑞拉可兰剂量：起始剂量为250毫克(mg)/天的瑞拉可兰，持续4周，然后接下来的四周，为300mg/天的瑞拉可兰，然后对于进一步的四周，为350mg/天的瑞拉可兰，然后对于再一个四周，为400mg瑞拉可兰。(一些患者不能耐受较高剂量，在研究期间维持较低剂量，或者在16周之前结束研究。)

在图1A中，显示了因子VIII(每对柱左边的较暗柱)和血管性血友病因子(每对柱右边的较亮柱(Vwf))的归一化水平(作为正常对象中所发现水平的％)。在瑞拉可兰施用之前的基线处(最左边的一对柱)；在瑞拉可兰治疗4周之后(中间的一对柱)；和在瑞拉可兰治疗3个或4个月之后(最右边的一对柱)的因子VIII和血管性血友病因子。与基线相比，在瑞拉可兰治疗的第4周以及3个或4个月之后，因子VIII水平降低。血管性血友病因子水平最初稍微升高(在第4周时)，然后在瑞拉可兰治疗3个或4个月之后回到基线水平。

图2A显示了在接受瑞拉可兰之前和之后在12例库欣综合征患者中测量的活化凝血酶原时间(APTT)。在基线时(在瑞拉可兰施用之前)和在16周之后(或对于接受完整16周瑞拉可兰施用的那些患者，在最后一次瑞拉可兰施用后)测量接受瑞拉可兰的第2组患者的APTT。如图2A所示，在瑞拉可兰施用后，在该组中，APTT显著增加(p值：0.014)。增加的APTT表示凝血时间增加；即，高凝状态的降低。因此，这些结果表明，对于最初患有高凝血病的患者(即，如在这些库欣综合征患者中)，高凝血病被减轻，并且与高凝血病相关的凝血病症(如DVT、PE和VTE)的风险被降低。

早在用瑞拉可兰治疗一个月之后，观察到由过量的皮质醇活性引起的异常升高的凝血因子的改善/正常化。这与垂体库欣综合征病例的治疗性手术之后观察到的结果形成对比，其中凝血因子在手术后3个月开始降低，并且通常在手术后至少6个月保持升高(Trementino等人,Neuroendocrinology 92 Suppl 1:55-59(2010))。考虑到在具有活动性的库欣综合征的患者中以及在治疗性手术后的血栓事件的高风险，瑞拉可兰甚至可能是用于处于围手术期和术后血栓形成事件的高风险的患者的手术前凝血控制的选择。

图2B显示了瑞拉可兰对凝血因子(凝血酶-抗凝血酶)的影响。与基线相比，用瑞拉可兰治疗的库欣患者的凝血特性得到了改善。凝血因子以及诸如DVT、PE和VTE的病症的风险在针对库欣综合征的手术治疗之后(例如，在患有库欣病的患者中切除垂体瘤之后)发生变化。在经历手术的库欣患者中的因子VIII水平和血管性血友病因子水平在手术之前升高(正常的约150％至200％)，并且在手术之后一个月增加。将这些水平降低至手术前获得的水平需要长达6个月或更长的时间；因子VIII和血管性血友病因子水平在手术之后12个月时改善到低于正常的约125％的水平(Casonato等人,Blood Coagulation andFibrinolysis 10(3):145-151(1999))。

相比之下，如图1A、1B和1C所示，因子VIII或血管性血友病因子都不会随着瑞拉可兰施用而大幅增加。此外，因子VIII水平在瑞拉可兰治疗仅3个月或4个月之后下降。另外，如图2所示，在接受瑞拉可兰的库欣患者中，APTT测量值增加，表明凝血的风险降低以及DVT、PE和VTE的风险降低。这些结果显示瑞拉可兰治疗改善了库欣综合征患者的凝血特性。这些结果进一步表明与手术相比，用瑞拉可兰治疗库欣综合征患者在治疗之后更早地提供了更好的凝血因子分布。

图3显示了用瑞拉可兰治疗的库欣综合征患者中随时间变化的C反应蛋白水平。C反应蛋白水平与患者的炎症水平相关。C反应蛋白水平最初稍微升高(在4周时)，然后在瑞拉可兰治疗的3个月或4个月之后回到基线水平。C反应蛋白水平的这些变化也与针对血管性血友病因子水平所观察到的那些相似。因此，炎症标志物C反应蛋白的变化与针对凝血因子看到的那些变化相似。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明，但本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可以实施某些变化和修改。另外，本文引用的每个专利、专利公开和参考文献通过引用以其整体并入本文，其程度如同每个专利、专利公开和参考文献通过引用单独地并入一样。