视黄酸受体相关（RAR）孤儿核受体（ROR）的4,5,6,7-四氢-L-苯并噻吩调节剂

摘要

本发明涵盖由下面的式(I)、(II)、(III)和(IV)表示的新型化合物，所述新型化合物是RORγt的调节剂。本发明还涵盖包括上述化合物的药物组合物以及在需要其的患者中治疗或预防自身免疫性疾病和抗体介导的排斥的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及视黄酸受体相关(RAR)孤儿核受体(ROR)α(RORα或RORA)和γ(RORC、RORγ或RORγt)的新型调节剂及其在控制自身免疫性疾病、抗体介导的同种异体移植物排斥和涉及RORα或RORγt或其受控基因和基因产物的增加或降低的活性的其他相关疾病中的用途，所述相关疾病包括许多类型的癌症、代谢性和炎性障碍。

背景技术

自身免疫性疾病是由对正常身体部位的异常免疫应答引起的病症。至少存在多种类型的自身免疫性疾病。几乎任何的身体部位都可能涉及。常见的症状包括低烧和感觉疲倦。通常，症状会反复出现。

病因通常是未知的。一些自身免疫性疾病(诸如狼疮)在家族中传播，并且某些病例可能是由感染或其他环境因素引发的。通常被视为自身免疫性的一些常见疾病包括乳糜泻、1型糖尿病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。诊断可能很难确定。

治疗取决于病症的类型和严重程度。经常使用非甾体抗炎药(NSAID)和免疫抑制剂。也可以偶尔使用静脉免疫球蛋白。虽然治疗通常能改善症状，但它们通常不会治愈疾病。

慢性抗体损伤是对同种异体移植物结果的严重威胁，并且因此是积极研究的中心。在同种异体移植物排斥的连续过程中，抗体的发展起着至关重要的作用。近年来，对分子和组织学变化的提高的认识已经提供了对抗体介导的排斥(AMR)以及潜在的治疗干预的更好的理解。然而，若干途径仍然是未知的，这解释了用于治疗排斥的一些当前可用药剂缺乏疗效的原因。

基于与视黄酸和类视黄醇X受体家族的序列相似性，最初鉴定出孤儿核受体的视黄酸受体相关(ROR)亚家族。通过可替代的启动子使用和外显子拼接，ROR基因编码RORα、β和γ的不同的同种型，这些同种型表现出不同的组织表达和功能。RORγt是RORγ的一种差异剪接同种型，仅在N末端不同，在RORγ中存在21个额外的氨基酸。RORγt的内源性生理配体最近已经被鉴定为7β-27-二羟基胆固醇和两种其他胆固醇生物合成中间体。

RORγt仅在免疫系统的细胞中表达，包括CD4

人类遗传学研究已经显示，Th17细胞表面受体、IL-23R和CCR6的基因的多态性与对炎性肠病(IBD)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)和银屑病的易感性相关。通过靶向IL-12/23、IL-23、IL-17A或IL-17RA的作用方式对IL-23/IL-17途径进行临床调节已经证实了其在人类自身免疫性疾病中的关键作用。RORγt是IL-23/IL-17途径中的核受体靶点，并且已经被证明易于通过口服小分子调节。事实上，其他核受体已经被作为目前市售药物的口服可用小分子成功地靶向。

需要具有抑制ROR的活性以控制自身免疫性疾病和抗体介导的排斥的调节剂。其他调节剂可以活化ROR并且可以用于治疗多种类型的淋巴瘤和癌症。调节剂效应是一种药理学效应，其可以是刺激性的或抑制性的。调节剂可以被分为活化剂或抑制剂。它们也可以被分为激动剂、拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。

发明内容

根据一个方面，提供了一种式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，

R

R

R

R

在一个实施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体选自由以下组成的群组：

N-(3-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氟苯甲酰胺；

N-(3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺；

5-氯-N-(3-{[(1,1-二氧杂四氢-3-噻吩基)氨基]-羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2- 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶-甲酰胺；

N-(6-乙基-3-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 甲酰胺；

N-{6-叔丁基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}-2-氟苯甲酰胺；

2-氟-N-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}苯甲酰胺；

N-苄基-2-[(三氟乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-({[(4-甲基-2-嘧啶基)硫代]乙酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-[(1-哌啶基乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌啶基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-((2R,4R)-2,4-二甲基哌啶-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-(3-乙基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-苄基-2-(2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代)乙酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺；

N-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(6,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

N-(3-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

(S)-N-(3-((1-氰乙基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；以及

N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酰胺。

根据一个方面，提供了一种药物组合物，其包括至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV) 的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及药学上可接受的载体。

根据一个方面，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于在患者中调节ROR和/或控制自身免疫性疾病和抗体介导的排斥的药物中的用途。

根据一个方面，提供了治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物中的任一种、其药学上可接受的盐或其立体异构体用于预防或治疗需要治疗的患者中的ROR介导的疾病或自身免疫性疾病或患者中的抗体介导的排斥的用途。

在一个实施例中，所述ROR介导的疾病或自身免疫性疾病是癌症、乳糜泻、1型糖尿病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、皮炎、脂肪性肝病、克罗恩病、心血管疾病、炎性疾病、神经障碍、多发性硬化和动脉硬化。

在一个实施例中，所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、脑癌、神经胶质瘤、肺癌、涎腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。

根据一个方面，提供了一种药物组合物，其包含：

(1)根据权利要求1至2中任一项所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)的第一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体；

(2)一种或多种选自由以下组成的群组的另外的化合物：

(a)细胞毒性剂；

(b)抗代谢药；

(c)烷化剂；

(d)蒽环类药物；

(e)抗生素；

(f)抗有丝分裂剂；

(g)激素疗法；

(h)信号转导抑制剂；

(i)基因表达调节剂；

(j)凋亡诱导剂；

(k)血管生成抑制剂；

(l)免疫治疗剂；

和

(3)药学上可接受的载体。

在一个实施例中，所述细胞毒性剂是紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春花碱、秋水仙碱、阿霉素、柔红霉素、二羟基蒽环二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾丸素、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、其类似物或同系物或其组合。

在一个实施例中，所述抗代谢药是甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(decarbazine)或其组合。

在一个实施例中，所述烷化剂是二氯甲基二乙胺、塞替派苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂或其组合。

在一个实施例中，所述蒽环类药物是柔红霉素、阿霉素或其组合。

在一个实施例中，所述抗生素是放线菌素D、博来霉素、光辉霉素、氨茴霉素(AMC)或其组合。

在一个实施例中，所述抗有丝分裂剂是长春新碱、长春花碱或其组合。

在一个实施例中，所述信号转导抑制剂是伊马替尼、曲妥单抗或其组合。

在一个实施例中，所述基因表达调节剂是siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、HDAC抑制剂或其组合。

在一个实施例中，所述免疫治疗剂是单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)T细胞或其组合。

在一个实施例中，所述激素疗法是黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂。

在一个实施例中，所述凋亡诱导剂是重组人TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)。

在一个实施例中，所述血管生成抑制剂是索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、依维莫司或其组合。

在一个实施例中，所述第一化合物选自由以下组成的群组：

N-(3-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氟苯甲酰胺；

N-(3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酰胺；

5-氯-N-(3-{[(1,1-二氧杂四氢-3-噻吩基)氨基]-羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2- 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶-甲酰胺；

N-(6-乙基-3-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 甲酰胺；

N-{6-叔丁基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}-2-氟苯甲酰胺；

2-氟-N-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}苯甲酰胺；

N-苄基-2-[(三氟乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-({[(4-甲基-2-嘧啶基)硫代]乙酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-[(1-哌啶基乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌啶基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-((2R,4R)-2,4-二甲基哌啶-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-(3-乙基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-苄基-2-(2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代)乙酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺；

N-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(6,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

N-(3-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

(S)-N-(3-((1-氰乙基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酰胺；以及

其组合。

如附图所示，根据以下对所选实施例的详细描述，其主题的特征和优点将变得更加明显。如将认识到的，所公开和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，所有这些都不脱离权利要求的范围。因此，附图和描述在本质上被认为是说明性的，而不是限制性的，并且在权利要求中阐述了主题的全部范围。

附图说明

结合附图，从以下详细描述中，本公开的另外的特征和优点将变得明显，其中：

图1示出了淋巴细胞中的RORγt受控基因。图示代表分泌一种、几种或若干种由RORγt 核受体调节的细胞因子的淋巴细胞。淋巴细胞是基于分泌的主要细胞因子命名的(例如，Th17、 Tc17、TFH、Th17/TFH或Th22)；

图2(I)、(II)、(III)和(IV)示出了本公开的化合物的取代的4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩环的四个化学通式；

图3A-B示出了由通式(I)表示的化合物的两步合成方案，其从带有R

图4A-B示出了由通式(II)表示的化合物的两步合成方案，其从带有R

图5A-B示出了由通式(III)表示的化合物的两步合成方案，其从带有R

图6A-B示出了由通式(IV)表示的化合物的两步合成方案，其从带有R

具体实施方式

本公开涉及式(I)、(II)、(III)和(IV)(其中“*”指示手性中心，也如图2所示)的化合物以及其药学上可接受的盐及其立体异构体，它们在下面由以下化学结构和基团定义表示：

式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的R

R

R

R

R

本发明包括如所示出的化合物，并且还包括(在可能的情况下)化合物的单个非对映异构体、对映异构体和差向异构体，以及其非对映异构体和/或对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)。尽管本文公开的特定立体化学是优选的，但其他立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体及其混合物)也可以是有用的。无活性或更少活性的非对映异构体和对映异构体可用于与核受体靶向和活化机制相关的科学研究。

本文公开的化合物可以用于药物组合物，所述药物组合物包含：(a)化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。这些化合物可以用于包括一种或多种其他活性药物成分的药物组合物中。这些化合物也可以用于其中式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分的药物组合物中。

根据一个实施例，所述化合物是RORα和RORγt的调节剂，并且可用于控制自身免疫性疾病和抗体介导的排斥。这类化合物可用于治疗自身免疫性疾病和抗体介导的排斥，并且也可用于治疗其他RORγt介导的疾病或病症。

根据另一个实施例，可以使用口服、静脉内、局部、鼻内、肺内、皮下(缓释植入剂或贴剂)、舌下、吸入或肌内施用，将化合物直接给予需要这种治疗的患者。

RORα和RORγt均在成熟期间在淋巴细胞中表达。ROR基因表达的不规则性可能导致癌症、自身免疫性疾病。RORγt是Th17的主调节器。Th17细胞产生许多促炎和多效性细胞因子IL17A、IL17F(也可以是抗炎的)、IL21、IL22、IL24、IL26。此外，Th17细胞分泌GM-CSF和TNFα。T细胞毒性17也是一种分泌所有上述细胞因子的淋巴细胞。T滤泡辅助细胞分泌IL21，并参与许多炎症性疾病和癌症类型。

所述化合物结合至RORα和RORγ，并阻断IL17A、IL21、IL17F、IL24、IL26和由任一种T辅助性17、T细胞毒性17、T滤泡性辅助细胞产生的其他细胞因子和由所有变体或细胞毒性T细胞、辅助T细胞以及产生上述细胞因子的B细胞的变体产生的其他细胞因子的产生。

Th17细胞在巨噬细胞和白细胞募集中起作用以引起炎症。RORC和RORA在某些类型的癌症和自身免疫性疾病中高度表达。在器官移植名单上等待并被归类为高度致敏患者的患者具有高活性的T辅助性17、T滤泡细胞和产生上述细胞因子的所有T细胞变体。本发明将为该类别和所有接受同种异体移植的其他人提供治疗益处。

当任何上述细胞因子直接或间接参与免疫系统的活化时，该化合物可用于治疗涉及免疫系统的疾病。该化合物可用于治疗涉及血液、肝脏、乳腺、胃肠道的癌症。

可以由化合物治疗的自身免疫性疾病的类型包括但不限于癌症、乳糜泻、1型糖尿病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、皮炎、脂肪性肝病、克罗恩病、心血管疾病、炎性疾病、神经障碍、多发性硬化和动脉硬化。

可以由化合物治疗的癌症的类型包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、脑癌、神经胶质瘤、肺癌、涎腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、胃癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌和肝癌。

化合物可以用于治疗以RORγt、RORγ、RORα及其产物诸如IL17、IL21、IL22、IL24、IL26和其他受RORE调节的基因产物的增加的、减少的、不规则的或失调的表达为特征的疾病和病症。

肢端肥大症、类风湿性关节炎、乳腺恶性肿瘤、念珠菌病、肥厚性心肌病、结肠直肠癌、克罗恩病、糖尿病(diabetes)、糖尿病(diabetes mellitus)、非胰岛素依赖型糖尿病、错构瘤、炎性肠病、分枝杆菌感染、系统性硬皮病、结节性硬化症、关节肿胀、洛博芽生菌病(lobomycosis)、肝炎、自身免疫性肺恶性肿瘤、分泌生长激素的垂体腺瘤、前B细胞急性淋巴细胞白血病、前列腺恶性肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、家族性多发性毛发上皮瘤(familial multiple trichoepitheliomata)、原发性肺恶性肿瘤、结肠直肠癌、弗里德里希共济失调1 (Friedreich ataxia 1)、过敏性鼻炎(障碍)、先天性指甲肥厚3(pachyonychia congenita 3)、早期类风湿性关节炎、胎儿或新生儿坏死性小肠结肠炎、自身免疫性疾病、Roberts-sc短肢畸形综合征(Roberts-sc phocomelia syndrome)、功能障碍-皮肤障碍、肥胖、淋巴水肿、烟草使用障碍、炎症、睡眠障碍、昼夜节律、免疫缺陷-42、抗体介导的排斥、急性实体器官移植排斥 (肝、心、肺、肾)、慢性实体器官移植排斥(肝、心、肺、肾)、同种免疫超敏反应。

双相情感障碍、精神抑郁、抑郁障碍、自闭症障碍、胃肿瘤、季节性情感障碍、缺氧、年龄相关性黄斑变性、动脉粥样硬化、绒毛膜癌、血脂异常、烟草使用障碍、脉络膜新生血管形成、睡眠障碍、重度抑郁障碍、癌发生、肝癌、骨病、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、结肠炎、上皮囊肿、乙型肝炎、甲状腺功能减退、肝病、肝肿瘤、代谢性疾病、成神经细胞瘤、退行性多关节炎、骨质疏松症、皮肤障碍、创伤后应激障碍、肝衰竭、抑郁症状、完全性房室传导阻滞、慢性、乳腺癌、结肠癌、中枢成神经细胞瘤、小脑萎缩、腺病毒感染、自闭症谱系障碍、脂肪性肝炎、慢加急性肝衰竭、抗体介导的排斥、急性实体器官移植排斥(肝、心、肺、肾)、慢性实体器官移植物排斥(肝、心、肺、肾)、同种免疫超敏反应。

抗体介导的排斥、急性实体器官移植排斥(肝、心、肺、肾)、慢性实体器官移植物排斥 (肝、心、肺、肾)、同种免疫超敏反应、关节炎、实验性、自身免疫性疾病、炎症、结肠炎、肺炎、超敏反应、移植物抗宿主病、脑缺血、慢性酒精中毒、CNS障碍、急性早幼粒细胞白血病、淋巴增生性障碍、坏死、酒精滥用、化学和药物诱导的肝损伤、化学和药物诱导的肝损伤、牙周病、慢性阻塞性气道疾病、脊椎关节病、心肌梗塞、糖尿病、痛觉过敏、心肌再灌注损伤、类脂肾病、胸膜炎、肺纤维化、葡萄球菌皮肤感染、急性坏死性胰腺炎、抗肾小球基底膜疾病、类风湿性关节炎、哮喘、银屑病、关节炎、系统性红斑狼疮、牙周炎、多发性硬化、脑脊髓炎、溃疡性结肠炎、退行性多关节炎、炎性肠病、炎性肠病、白塞氏综合征、胃恶性肿瘤、牙龈炎、干燥综合征、幼年关节炎、念珠菌病、慢性粘膜皮肤葡萄膜炎、螺杆菌感染、克罗恩病、特应性皮炎、乳糜泻、系统性硬皮病、皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤、乳腺恶性肿瘤、癌发生、胃癌、多发性骨髓瘤、约伯综合征、动脉硬化、结肠直肠癌、结肠直肠癌、炎性皮肤病、闭塞性细支气管炎、角膜炎、冠状动脉疾病、毛细支气管炎、囊性纤维化、类风湿性结节、呼吸道合胞病毒感染、骨病、消化不良、子宫内膜异位、酒精性肝炎、骨坏死、鼻炎、血小板减少性紫癜、卵巢肿瘤、感染、银屑病关节炎、病毒性细支气管炎、胃肿瘤、烟草使用障碍、真菌病、红斑狼疮、湿疹、寻常狼疮、红斑狼疮、盘状病毒疾病、骨破坏、毛细血管畸形(障碍)、肝癌、中性粒细胞增多(障碍)、胰岛素依赖性糖尿病、肿瘤转移、肿瘤转移、皮肤障碍、强直性脊柱炎、结核、肝纤维化、肺炎、细菌感染、非小细胞肺癌、嗜酸性粒细胞增多、狼疮性肾炎、骨质减少、过敏性哮喘、肺恶性肿瘤、子宫颈癌、浅表性溃疡、乳腺癌、肺癌、炎性障碍、原发性肺恶性肿瘤、嗜酸性粒细胞障碍、功能障碍-皮肤障碍、皮肤侵蚀、念珠菌病、粘膜皮肤念珠菌病、结肠恶性肿瘤、子宫颈恶性肿瘤、组织细胞增多朗格汉斯细胞、肺肿瘤、原发性干燥综合征、年龄相关性黄斑变性、脓毒症、银屑病样湿疹、慢性牙周炎、持续性胚胎结构、幽门螺杆菌(helicobacter pylori)(幽门螺杆菌(h. pylori))感染、慢性乙型肝炎、结肠癌、子宫颈癌、难治性贫血、原发性胆汁性肝硬化、皮肌炎、糖尿病、糖尿病、脑炎(圣路易斯(St.Louis))、乙型肝炎、流感、慢性淋巴细胞白血病、粘膜皮肤淋巴结综合征、分枝杆菌感染、鼻息肉、败血症、眼弓形体病、恰加斯病(Chagas disease)、肺结核、葡萄膜脑膜脑炎综合征(uveomeningoencephalitic syndrome)、多腺体1型自身免疫综合征、完全性房室传导阻滞、肿瘤进展、慢性小斑块型银屑病、过度活跃行为、桥本病(Hashimoto disease)、肺部感染性疾病、急性冠状动脉综合征、乳房肿瘤(mammary neoplasm)、肿瘤、血管生成、过敏性鼻炎(障碍)、自身免疫性关节炎、腺瘤、牙槽骨丧失(alveolar bone loss)、外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)、阿尔茨海默病、细菌性肺炎、登革热、脂肪肝、胃炎、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、肾小球肾炎、格雷夫斯病、错构瘤综合征(多发性)、肝炎、甲型肝炎、高血压病、关节病、肝硬化、蕈样肉芽肿、肥胖症、卵巢癌、骨盆痛、腹膜炎、梅干腹综合征(prune belly syndrome)、脑血管意外、巨细胞动脉炎、溃疡、白癜风、角膜血管翳、急性心肌梗塞、腹主动脉瘤、莱姆关节炎(Lyme arthritis)、寄生虫血症、寻常型银屑病、mrsa-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、呼吸道合胞病毒(rsv)感染、急性前葡萄膜炎、神经失能、女性骨盆疼痛、急性GVH病、卵巢恶性肿瘤、真菌性角膜炎、慢性炎性障碍、肿瘤免疫、疼痛性膀胱综合征、白癜风相关的多种自身免疫性疾病易感性1(发现)、脂肪性肝炎、缺血性脑血管意外、自身免疫性多内分泌腺病综合征1型、间质性肺纤维化、寻常痤疮、获得性免疫缺陷综合征、肌萎缩性侧索硬化、贫血、动脉瘤、巴雷特食管(Barrett esophagus)、膀胱恶性肿瘤、膀胱肿瘤、支气管扩张、布鲁氏菌病、口腔念珠菌病、子宫内膜恶性肿瘤、鳞状细胞癌、心血管疾病、颅内动脉瘤、子宫颈肿瘤、结肠疾病、结肠肿瘤、常见变异性免疫缺陷、过敏性结膜炎、角膜疾病、冠状动脉硬化、冠心病、德热里纳-索塔斯病(Dejerine-Sottasdisease)(障碍)谵妄、糖尿病、非胰岛素依赖性、糖尿病性肾病、肠病毒感染、癫痫、上皮增生、眼睛感染、巨细胞瘤、淋病、慢性肉芽肿性疾病、格林-巴利综合征、心脏骤停、严重登革热、慢性肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹感染、疱疹病毒科感染(herpesviridae infection)、HIV感染、霍奇金病、高脂血症、甲状腺功能减退、免疫系统疾病、肾脏疾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、利什曼病、皮肤利什曼病、巴西利什曼虫感染、内脏利什曼病、麻风病、麻风结节性、慢性髓性白血病、肝病、酒精性肝病、莱姆病、淋巴瘤、疟疾、脑疟疾、马里内斯科-舍格伦综合征(Marinesco-Sjogren syndrome)、黑色素瘤、二尖瓣狭窄、心肌炎、神经系统障碍、结节、骨肉瘤、疼痛、掌跖脓疱病、全葡萄膜炎、牙周炎(幼年型)、垂体腺瘤、肺炎球菌感染、息肉、前列腺炎、肺嗜酸性粒细胞增多、过敏性紫癜(Henoch-Schoenlein purpura)、成人呼吸窘迫综合征、逆转录病毒科感染、沙门氏菌感染、结节病、肺结节病、精神分裂症、塞扎里综合征、内脏逆位、胃溃疡、滑膜炎、血小板减少症、胸腺瘤、甲状腺疾病、沙眼、结节性硬化症、荨麻疹、前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、牛痘病、血管疾病、血管炎、肠扭转、恶性胸腔积液、成人发作性静止疾病、自身免疫性多内分泌腺病、肝衰竭、慢性鼻窦炎、深静脉血栓形成、慢性疼痛、活动性结核病、继发性干燥综合征、肺腺癌(障碍)、洛博芽生菌病、脓疱性银屑病、系统性念珠菌病、急性心肌炎、椎间盘障碍、肾上腺脑白质营养不良、过敏性接触性皮炎、色素减退障碍、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性糖尿病、间质性肺病、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征、ki-1+间变性大细胞淋巴瘤、肝血管瘤、乳头状甲状腺癌、踝关节炎、自身免疫性肝炎、Lewis肺癌、慢性荨麻疹、皮肤上皮增生、儿童哮喘、先天性肺气肿、婴儿腹绞痛、盲肠结肠炎、获得性再生障碍性贫血、病毒性心肌炎、鼻病毒感染、白色念珠菌感染、胃腺癌、肿瘤坏死、继发性细菌性肺炎、哮喘性肺嗜酸性粒细胞增多、Lofgrens综合征、稳定型心绞痛、前壁心肌梗塞、主动脉夹层(dissection of aorta)、自身免疫性肠病、泛发性脓疱性银屑病(generalized pustular psoriasis)、前列腺恶性肿瘤、血液肿瘤、白细胞粘附缺陷1型、非酒精性脂肪性肝病、特发性新月体性肾小球肾炎(idiopathic crescenticglomerulonephritis)、原发性抗磷脂综合征、子宫内膜癌、皮肤刺伤、联合免疫缺陷、中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea)、复发性肿瘤、神经变性障碍、X连锁淋巴增生性障碍、骨的骨肉瘤(osteosarcoma of bone)、房水障碍(aqueous humor disorder)、前列腺癌、膀胱癌、气道疾病、痤疮、胸主动脉夹层动脉瘤、病毒性呼吸道感染、角膜感染、大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion)、急性肺炎、过敏症状、1 型科克因综合征、特发性炎性肌病、谷蛋白敏感性、幽门螺杆菌感染、动脉病变疾病、绿脓杆菌感染、内皮功能障碍、慢性念珠菌病、间日疟原虫感染、蕈样肉芽肿/塞扎里综合征、慢性移植物抗宿主病、全结肠炎、血管炎症、浸润性导管乳腺癌、淋巴细胞浸润、具有胸腺样分化的甲状腺梭形细胞肿瘤、粒细胞增多症、胰腺上皮内瘤形成、散发性乳腺癌、心脏纤维化、家族性特发性心肌病、潜伏性结核病、肝硬化、微小变化肾病综合征、非肿瘤性障碍、严重脓毒症、剂量敏感性性逆转、慢性骨髓增生性障碍、具有嗜酸性粒细胞增多的慢性骨髓增生性障碍、具有中枢神经系统低髓鞘化的儿童共济失调(childhood ataxia with central nervous systemhypomyelinization)、肌萎缩性侧索硬化1、散发性肌萎缩性侧索硬化、早发性冠状动脉疾病、1型交叉多指畸形、子宫体癌、结外NK-T细胞淋巴瘤、光感受器变性、慢性莱姆病、低温蛋白相关的周期性综合征、慢性肾病5期、破坏性关节炎、脂联素缺乏、无柄锯齿状腺瘤(sessile serrated adenoma)/息肉、Dianzani自身免疫性淋巴增生综合征、常染色体显性高免疫球蛋白e综合征、免疫重建炎性综合征(iris)、非酒精性脂肪性肝炎、骨髓增生异常综合征、伴多血管炎的肉芽肿病、家族性低磷血症性佝偻病(familial hypophosphatemicrickets)、过敏倾向、慢加急肝衰竭、阿司匹林加重的呼吸系统疾病、肾前急性肾损伤、治疗后莱姆病综合征、早期类风湿性关节炎、膜性狼疮性肾炎、胎儿或新生儿坏死性小肠结肠炎。

乳糜泻、系统性红斑狼疮、常见变异型11免疫缺陷、实验性自身免疫性脑脊髓炎、牙周病、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病、感染、多发性硬化、塞扎里综合征、滤泡性淋巴瘤、获得性免疫缺陷综合征、霍奇金病、恶性疟疾、幼年关节炎、慢性淋巴细胞白血病、阿狄森病(Addison disease)、斑秃、病毒性细支气管炎、速发型超敏反应、呼吸道合胞病毒感染、炎性肠病、寻常狼疮、盘状红斑狼疮、银屑病、红斑狼疮、乙型肝炎、多发性骨髓瘤、病毒性疾病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、免疫性血小板减少性紫癜、完全性房室传导阻滞、持续性胚胎结构、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、结肠炎、常见变异型免疫缺陷、特应性皮炎、糖尿病、糖尿病、湿疹、格雷夫斯病、成人T细胞淋巴瘤/白血病、淋巴瘤、胃恶性肿瘤、卵巢癌、血吸虫病、B细胞淋巴瘤、原发性干燥综合征、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、乳腺癌、结肠癌、胃癌、卵巢恶性肿瘤、X 连锁联合免疫缺陷病、假性高钾血症Cardiff(pseudohyperkalemia Cardiff)、获得性低丙球蛋白血症、再生障碍性贫血、关节炎、伯基特淋巴瘤、脑梗塞、包虫病、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、移植物抗宿主病、肝炎、HIV感染、血管免疫母细胞性淋巴结病、免疫缺陷综合征、肝病、肝肿瘤、慢性阻塞性气道疾病、黑色素瘤、米库利奇病(Mikulicz disease)、鼻息肉、肿瘤转移、成神经细胞瘤、退行性多关节炎、息肉、过敏性紫癜、精神分裂症、系统性硬皮病、涎腺炎、脑血管意外、弓形体病、结节性硬化症、葡萄膜脑膜脑炎综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、严重联合免疫缺陷、干燥综合征(Sicca syndrome)、口腔溃疡、特发性肺动脉高压、泪腺炎、过敏性哮喘、营养不良、自身免疫性甲状腺疾病、脑囊肿、胰腺癌、胶原性结肠炎、骨破坏、自身免疫性血小板减少症、皮肤上皮增生、家族性苔藓样淀粉样变性(familial lichen amyloidosis)、获得性再生障碍性贫血、由血小板同种免疫导致的血小板减少症、播散性成神经细胞瘤、实体瘤、恶性淋巴瘤(淋巴细胞性、中间分化性、弥漫性)、血液肿瘤、淋巴细胞性结肠炎、包虫、胸腺淋巴细胞瘤、白血病发生、桥本病、中枢成神经细胞瘤、过敏症状、急性脑血管意外、全结肠炎、脑缺血、缺血性中风、进行性多发性硬化、4期成神经细胞瘤、炎性障碍、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤、干燥综合征、良性前列腺增生、肝癌、特发性肺动脉高压、缺血性脑血管意外、慢加急肝功能衰竭、早期类风湿性关节炎、选择性免疫球蛋白a缺乏、抗体介导的排斥、急性实体器官移植排斥(肝、心、肺、肾)、慢性实体器官移植物排斥(肝、心、肺、肾)、同种免疫超敏反应。

自身免疫性肝炎、大脑中动脉梗塞、化学和药物诱导的肝损伤、哮喘、心肌炎、克罗恩病、银屑病、炎性肠病、丙型肝炎感染、肝癌、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、HIV感染、慢性皮肤黏膜念珠菌病、肺炎、炎症、结肠炎、溃疡性结肠炎、病毒性细支气管炎、结肠肿瘤、呼吸道合胞病毒感染、特应性皮炎、湿疹、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、炎性皮肤病、结肠恶性肿瘤、皮炎、多发性硬化、癌发生、乳糜泻、胃恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、原发性干燥综合征、胃癌、淀粉样变性、关节炎、结肠直肠癌、糖尿病(胰岛素依赖性)、甲型肝炎、乙型肝炎、肝病、肝肿瘤、慢性阻塞性气道疾病、真菌病、结核病、病毒病、皮肤T细胞淋巴瘤、多腺体I型自身免疫综合征、完全性房室传导阻滞、免疫性血小板减少性紫癜、结肠直肠癌、功能障碍-皮肤障碍、细菌感染、白塞氏综合症、乳腺恶性肿瘤、念珠菌病、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、淋巴瘤、卵巢癌、血吸虫病、塞扎里综合征、皮肤障碍、葡萄膜炎、弥漫性大B细胞淋巴瘤、营养不良、ki-1+间变性大细胞淋巴瘤、肝纤维化、持续性胚胎结构、过度活跃行为、乳腺癌、幽门螺杆菌感染、卵巢恶性肿瘤、干燥综合征、急性结肠炎、脓肿、腺癌、腺病毒感染、阿尔茨海默病、主动脉瓣关闭不全、细菌性肺炎、伯基特淋巴瘤、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、鳞状细胞癌、脑梗塞、结肠疾病、巨细胞病毒感染、德热里纳-索塔斯病(障碍)、登革热、糖尿病、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、腹泻、包虫病、结节性红斑、胃肠炎、齿龈疾病、神经胶质瘤、移植物抗宿主病、严重登革热、血管免疫母细胞性淋巴结病、免疫缺陷综合征、流感、髓细胞性白血病、酒精性肝病、寻常狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性肾炎、黑色素瘤、鼻息肉、肾炎、成神经细胞瘤、结节、肥胖症、退行性多关节炎、掌跖脓疱病、胰腺炎、牙周病、息肉、过敏性紫癜、轮状病毒感染、精神分裂症、系统性硬皮病、败血症、皮肤损伤、强直性脊柱炎、脑血管意外、甲状腺疾病、弓形体病、结节性硬化症、色素性荨麻疹、病毒性肝炎、白癜风、B 细胞淋巴瘤、严重联合免疫缺陷、干燥综合征、视网膜血管炎、洛博真菌病、特发性肺动脉高压、角膜血管翳、色素减退障碍、化脓性汗腺炎、肠道传染病(障碍)、自身免疫性甲状腺疾病、肿瘤进展、脑囊肿、胰腺癌、胶原性结肠炎、乳头状甲状腺癌、肺粘膜相关淋巴组织恶性肿瘤、淋巴瘤、脓毒症、银屑病样湿疹、寻常型银屑病、皮肤上皮增生、盲肠炎、家族性苔藓样淀粉样变性、获得性再生障碍性贫血、播散性成神经细胞瘤、毛细血管畸形(障碍)、泛发性脓疱性银屑病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)感染、幽门螺杆菌(幽门螺杆菌) 感染、血液肿瘤、显微镜下结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、未指明的增生性肾炎(proliferative nephritis unspecified)、慢性小斑块型银屑病、红斑狼疮、皮肤刺痛、包虫、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、白血病发生、桥本病、肺癌、中枢成神经细胞瘤、急性脑血管意外、急性GVH 病、脑缺血、腹腔内感染、4s期成神经细胞瘤、X连锁联合免疫缺陷病、炎性障碍、慢性炎性障碍、肺原发性恶性肿瘤、间变性ALK阴性大细胞淋巴瘤、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、肠移植物抗宿主病、良性前列腺增生、染色体11p11.2缺失综合征、免疫抑制、白癜风相关多发性自身免疫性疾病易感1、剂量敏感性逆转、脱皮综合征、假性高钾血症Cardiff、免疫重建炎性综合征(iris)、特发性肺动脉高压、粘膜炎相关关节炎、缓解期溃疡性结肠炎(ulcerative colitis in remission)、肺炎、早期类风湿性关节炎、抗体介导的排斥、急性实体器官移植排斥(肝、心、肺、肾)、慢性实体器官移植物排斥(肝、心、肺、肾)、同种免疫超敏反应。

肺肿瘤、胰腺肿瘤、重度抑郁障碍、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、自然流产、单相抑郁症、牙周病、黑色素瘤、肝癌、神经胶质瘤、肺癌、肺恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、原发性肺恶性肿瘤、转移性黑色素瘤、前列腺恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌、腺癌、类风湿性关节炎、非小细胞肺癌、肿瘤转移、哮喘、病毒性细支气管炎、丙型肝炎、HIV感染、呼吸道合胞病毒感染、卵巢癌、胰腺癌、卵巢恶性肿瘤、结肠直肠癌、胰腺恶性肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、白血病、银屑病、上皮性卵巢癌、肿瘤血管生成、肾细胞癌、肝和肝内胆管癌、实体瘤、肝脏恶性肿瘤、恶性神经胶质瘤、肾癌、自身免疫性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、流感、急性淋巴细胞性白血病、髓性白血病、视网膜母细胞瘤、继发性肺恶性肿瘤、癌发生、胃癌、卵巢肿瘤、功能障碍-皮肤障碍、膀胱恶性肿瘤、膀胱肿瘤、脑肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫颈恶性肿瘤、皮炎、淋巴性白血病、急性髓细胞性白血病、系统性红斑狼疮、胃恶性肿瘤、间皮瘤、实验性肿瘤、成神经细胞瘤、掌跖脓疱病、青少年牙周炎(juvenile periodontitis)、沙门氏菌感染、皮肤障碍、伤寒(typhoidfever)、尿路感染、病毒疾病、白癜风、肿瘤进展、急性尿路感染、皮肤上皮增生、胃腺癌、常规(透明细胞)肾细胞癌、宫颈癌、泛发性脓疱性银屑病、恶性间皮瘤、多种恶性肿瘤、播散性恶性肿瘤、神经病、皮肤鳞状细胞癌、继发性淋巴结恶性肿瘤、结肠癌、膀胱癌、中枢成神经细胞瘤、小眼球(综合征7)、恶性胸膜间皮瘤、腺病毒感染、B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、间皮瘤(恶性，临床障碍)(障碍)、胰腺导管腺癌、乳腺肿瘤发生、白癜风相关的多发性自身免疫性疾病易感性1、前体细胞、成淋巴细胞白血病淋巴瘤、机械性异常性疼痛、炎性皮肤病、混合谱系白血病、持续性少关节型幼年特发性关节炎(persistentoligoarticular juvenile idiopathic arthritis)、子宫颈癌。

类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、病毒性细支气管炎、溃疡性结肠炎、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化、呼吸道合胞病毒感染、烟草使用障碍、慢性溃疡性结肠炎、闭塞性细支气管炎、移植物抗宿主病、胃恶性肿瘤、肺纤维化、结核病、胃癌、慢性移植物抗宿主病。

本文使用了在有机化学、药物化学、药理学和医学领域中通常使用并且在这些领域中的从业人员熟知的缩写和术语。代表性的缩写和定义在下面提供：

Ac是乙酰基[CH

“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其他基团(诸如烷氧基和烷酰基)是指可以是直链的或支化的碳链及其组合，除非碳链另有定义。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在指定的碳原子数允许的情况下，例如从C3-10，术语烷基还包括环烷基基团，以及与环烷基结构结合的直链的或支化的链烷基链的组合。当未指定碳原子数时，旨在是C1-6。

“环烷基”是烷基的子集并且表示具有指定的碳原子数的饱和碳环。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有说明，否则环烷基基团通常是单环的。除非另有定义，否则环烷基基团是饱和的。

术语“烷氧基”是指指定的碳原子数(例如，C1-6烷氧基)或在该范围内的任何数目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的未支化或支化的链的醇盐。

术语“烷硫基”是指指定的碳原子数(例如，C1-6烷硫基)或该范围内的任何数目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙基硫基等]的未支化或支化的链的烷基硫醚。

术语“烷基氨基”是指指定的碳原子数(例如，C1-6烷基氨基)或该范围内的任何数目[即，甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等]的未支化或支化的烷基胺。

术语“烷基磺酰基”是指指定的碳原子数(例如，C1-6烷基磺酰基)，或该范围内的任何数目[即，甲基磺酰基(MeSO

术语“烷基亚磺酰基”是指指定的碳原子数(例如，C1-6烷基亚磺酰基)，或该范围内的任何数目[即甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]的未支化或支化的链的烷基亚砜。

术语“烷氧基羰基”是指指定的碳原子数(例如，C

“芳基”是指含有碳环原子的单环或多环芳香环体系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳香环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。

“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和的非芳香环或环体系，还包括硫的氧化形式，即SO和SO

“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳族或部分芳族杂环。杂芳基因此包括与其他种类的环稠合的杂芳基，诸如芳基、环烷基和非芳族的杂环。杂芳基基团的示例包括：吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基(特别是1,3,4- 噁二唑基-2-基和1,2,4-噁二唑基-3-基)、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、吲哚啉嗪、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基基团，包括含有3-15个原子的环和环体系，形成1-3个环。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是优选的。当卤素在烷基或烷氧基基团取代时(例如CF

如本文使用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物相关的这种术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接地由任意两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，药物组合物涵盖通过混合化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。“药学上可接受的”或“可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其受者无害。

结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体出现。这些化合物旨在理解为结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的所有这些异构形式。

结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以通过例如从合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或者通过使用光学活性固定相的手性色谱法分离成其各自的非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X射线结晶学来确定，如果需要，可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂将其衍生化。

可替代地，结构通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的任何立体异构体可以通过使用光学纯的起始材料或已知绝对构型的试剂进行立体定向合成来获得。

图3A-B、4A-B、5A-B和6A-B示出了由通式(I)、(II)、(III)和(IV)表示的化合物的合成。

图3A-B、4A-B、5A-B和6A-B示出了由通式(I)、(II)、(III)和(IV)表示的化合物1至23和化学类似物的合成。本文合成和公开的化合物包含23种化合物，所述化合物根据国际纯粹化学和应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC) 命名法被命名为：

化合物1：N-(3-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氟苯甲酰胺；

化合物2：N-(3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4- 甲酰胺；

化合物3：5-氯-N-(3-{[(1,1-二氧杂四氢-3-噻吩基)氨基]-羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶-甲酰胺；

化合物4：N-(6-乙基-3-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1-甲基 -1H-吡唑-5-甲酰胺；

化合物5：N-{6-叔丁基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}-2-氟苯甲酰胺；

化合物6：2-氟-N-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基}苯甲酰胺；

化合物7：N-苄基-2-[(三氟乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

化合物8：N-苄基-2-({[(4-甲基-2-嘧啶基)硫代]乙酰基}氨基)-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3- 甲酰胺；

化合物9：N-苄基-2-[(1-哌啶基乙酰基)氨基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

化合物10：N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

化合物11：N-苄基-2-{[(4-甲基-1-哌啶基)乙酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-3-甲酰胺；

化合物12：N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物13：N-(3-((2R,4R)-2,4-二甲基哌啶-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物14：N-(3-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物15：N-(3-(3-乙基吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物16：N-苄基-2-(2-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代)乙酰氨基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3- 甲酰胺；

化合物17：N-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物18：N-(6,6-二甲基-3-(吗啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；

化合物19：N-(3-(((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩 -2-基)烟酰胺；

化合物20：(S)-N-(3-((1-氰乙基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物21：N-(3-((哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基)烟酰胺；

化合物22：N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；和

化合物23：N-(3-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4- 甲酰胺。

特别地，化合物1至23可以是药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐和用于制备它们的常用方法在本领域中是熟知的(例如，P.Stahl等人,《药用盐手册-性质、选择和使用 (Handbook of Pharmaceutical Salts-Properties,Selection and Use)》，第二修订版(Wiley-VCH, 2011)；S.M.Berge等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)》，第66卷，第1期，1977年1月)。

本领域技术人员将理解，由式(I)、(II)、(III)和(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐可以含有四个手性中心，如由图2中的“*”表示。此外，在其中R

如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，使得分离出单独的对映异构体。分离可以通过本领域熟知的方法进行，诸如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法(诸如分级结晶或色谱法)分离单独的非对映异构体。偶联反应通常是使用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后，通过裂解添加的手性残基，可以将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过利用手性固定相的色谱方法(该方法在本领域中是熟知的)直接分离。

本文所述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另有说明，否则意味着包括E和Z几何异构体。

本文所述的一些化合物可能以互变异构体的形式存在，所述互变异构体具有不同的氢连接点并伴有一个或多个双键移位。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物涵盖在化合物中。

在通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物中，原子可能表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可能被人为地富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素中。这些化合物意味着包括通式(I)、(II)、 (III)和(IV)的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕 (

应当理解，如本文所使用的，提及结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物还意味着包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其他合成操作中使用时不是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”中涵盖的碱性化合物的盐是指化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐 (esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐 (恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，当化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰(manganic)、mangamous、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

此外，在化合物中存在羧酸或醇基团的情况下，可以采用羧酸衍生物的药学上可接受的酯，诸如甲基、乙基或新戊酰氧基甲基，或醇的酰基衍生物，诸如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基和氨基酰基。包括本领域中已知的用于改变溶解度或水解特性以用作缓释或前药制剂的那些酯和酰基基团。

还包括结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的溶剂化物，特别是水合物。

根据一个实施例，结构式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可以被包括在用作药物的各种制剂中。用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊或作为软明胶胶囊呈现，在所述硬明胶胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，在所述软明胶胶囊中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯例如聚乙二醇脱水山梨醇单油酸酯的缩合产物。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油) 或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上述那些甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。

适合于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面已经提到的那些列举。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可以与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起配制。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射水性或油性混悬液的形式。这种悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提及的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射剂。

化合物也可以鼻内或通过吸入，通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独或作为混合物，例如与乳糖的干共混物，或作为混合组分颗粒，例如与磷脂诸如磷脂酰胆碱混合)，或以来自加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选地使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器的气雾剂喷雾形式在使用或不使用合适的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷) 的情况下施用。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器含有化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长活性物质的释放的合适的替代药剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，诸如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(通常小于5微米)。

这可以通过任何合适的粉碎方法(诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均化或喷雾干燥)来实现。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可以被配制成含有化合物的粉末混合物、合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉和性能调节剂诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或一水合物的形式，优选地后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

在使用电动流体动力学产生细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂每次致动可以含有大约1mg至大约20mg的化合物，并且致动体积可以从大约1微升至大约1000微升变化。典型的制剂可以含有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用来代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

合适的香料(诸如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)可以加入到那些用于吸入/鼻内施用的制剂中。

用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)被配制成立即释放和/或经修饰的释放。经修饰的释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。

在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单位通过递送计量的量的阀门来确定。单位通常被布置以施用计量的剂量或“喷气(puff)”，其含有1ng至10mg的式(I)、(II)、(III)和(IV) 的化合物。总日剂量通常将在1ng至10mg的范围内，其可以以单剂量施用，或者更常见的是在一整天以分开的剂量施用。

所有分子从纳摩尔浓度开始都是有效的，并且在高微摩尔浓度下它们在培养中不会导致细胞死亡。

式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物也可以以栓剂的形式施用，用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。

对于局部使用，采用含有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。出于本应用的目的，局部应用应当包括漱口水和含漱液。

本文具体举例说明的化合物在调节RORγt方面表现出良好的功效，如由其体外测定所示出的。

根据一个实施例，RORγt的抑制剂可以改善并且可以在预防或治疗自身免疫性疾病中具有效用。

一个方面提供了一种用于治疗和控制癌症的方法，该方法包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物和抗癌剂。

除了灵长类动物(诸如人类)，各种其他哺乳动物也可以根据该方法进行治疗。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科动物物种、羊物种、马科动物物种、犬科动物物种、猫科动物物种、啮齿动物物种，诸如小鼠。此外，该方法也可以在其他物种诸如禽类物种(例如鸡)中实施。

需要免疫疗法的患者可以同时用由式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物活化的抗原呈递细胞(APC)与医学从业人员已知的其他治疗一起治疗。使用此类多重治疗可能对患者特别有利。此类治疗可以包括但不限于手术切除、放射、化疗、靶向疗法和其他类型的免疫疗法。可以使用的化疗药剂包括：

a)细胞毒性剂，诸如紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春花碱、秋水仙素、阿霉素、柔红霉素、二羟基蒽环二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾丸素、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素及其类似物或同系物；

b)抗代谢药，诸如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(decarbazine)；

c)烷化剂，诸如二氯甲基二乙胺、塞替派苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂；

d)蒽环类药物，诸如柔红霉素和阿霉素；

e)抗生素，诸如放线菌素D、博来霉素、光辉霉素和氨茴霉素(AMC)；

f)抗有丝分裂剂，诸如长春新碱和长春花碱；

g)可以使用的靶向疗法包括但不限于：激素疗法(诸如地加瑞克，一种降低前列腺癌中睾酮水平的黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂)、信号转导抑制剂(诸如伊马替尼和曲妥单抗)以及基因表达调节剂(诸如HDAC抑制剂帕比司他和贝利司他)、凋亡诱导剂(例如重组人TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL))和血管生成抑制剂(诸如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司)；和

h)可以使用的免疫治疗剂包括单克隆抗体治疗(抗CTLA4、抗PD1)和嵌合抗原受体(CAR)T细胞。

提供以下实例以说明本发明并且不应被理解为以任何方式限制本发明。本发明的范围由所附权利要求限定。

化学合成

由化合物1至23表示的式(I)、(II)、(III)和(IV)的新型ROR调节剂可以根据图3A-B、 4A-B、5A-B和6A-B合成，或者可替代地通过组合化学合成。

图3A示出了2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩反应物的甲酰化反应。在这种情况下，2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩在3位被甲醛基团取代。随后是在3-取代的2-氨基-4,5,6,7-四氢-1- 苯并噻吩的醛部分和与R

图3B示出了3-酮基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩与带有R

特别地，在图3B所示的反应中示出了图2所示的通式(I)的化合物的制备，将3-酮基-2- 氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(在如所示的定义的位置被基团R

图4A示出了2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩反应物、POCI3、DMF和带有R

图4B示出了3-酰胺基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和带有R

特别地，在图4B所示的反应中示出了图2所示的通式(II)的化合物的制备，将3-酰胺基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(在如所示的定义的位置被基团R

图5A示出了2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩环的一锅取代反应。类似于图4A所示的反应，2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩在3位被与R

图5B示出了制备由通式(III)表示的化合物的两个步骤。第一步，将3-酰胺基-2-氨基 -4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩偶联到甲基硫醚上，如在苯甲醛(benzaledehdye)下所示出的。然后，通过向反应介质中加入TMAO来氧化氯取代的反应物。然后可以通过色谱法分离最终产物。

特别地，在图5B所示的反应中示出了图2所示的通式(III)的化合物的制备。

类似于图4A和5A，图6A示出了2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(在如所示的定义的位置被基团R

图6B示出了3-酰胺基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩反应物(在如所示的定义的位置被基团R

特别地，在图6B所示的反应中示出了图2所示的通式(IV)的化合物的制备，将3-酰胺基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(在如所示的定义的位置被基团R

可替代地，由化合物1至23表示的式(I)、(II)、(III)或(IV)的新型ROR调节剂可以通过组合化学合成。

组合化学作为快速和有效地合成大量潜在小分子药物候选物的方法在最近几十年出现。在典型的合成中，在合成方案结束时仅产生单个目标分子，其中合成中的每个步骤仅产生单个产物。在组合合成中，当仅使用单一起始材料时，可以使用相同的反应条件合成大的分子库，然后可以筛选它们的生物活性。然后将该产品池分成三个相等的部分，该三个相等的部分含有三种产品的每一者，并且然后将三个单独的池中的每一个与另一种试剂反应，从之前的3个池中产生9种独特的化合物。然后重复这一过程，直到添加所需数量的构成要素(building block)，生成许多化合物。

固相支持物的使用大大简化了大型化合物组合库的合成。这是通过将起始材料锚定到固体支持物上，并且然后运行后续反应，直到建立足够大的文库，然后将产物从支持物上裂解下来完成的。固相纯化的使用也已经被证明与标准液-液提取纯化技术结合用于溶液相合成方案。

化合物1至23的亲和力

通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)结合测定，在重组人RORγT-LBD GST标记细胞上测试化合物1至23。该测定通过量化分子抑制或增强RORγ的活性的能力来测量共活化肽RIP140和RORγT-LBD结合动力学。

在测定缓冲液中的5μl的化合物加上15μl的检测混合物，用于20μL的总测定体积(50 mM的Tris-HCl pH 7.0，150mM的NaCl，50mM的KCl，5mM的MgCl

通过使用100％的DMSO从10mM贮备液中进行0.5mM稀释来制备化合物稀释液(在纯DMSO中为200x)。然后，对于超出20μM起始浓度的11个点制备4.67倍稀释的化合物。例如，将25μl的10mM的化合物加入到475μl的DMSO中，并将4.07μl的所得溶液滴定到 97.69μl的DMSO中。随后，将在100％的DMSO中的2μl的200x的测试化合物稀释到化合物缓冲液稀释板中的98μl的测定缓冲液中，以得到4x化合物溶液。将5μl的溶液加入到15μl 的含有所有测定成分的测定缓冲液中，以得到0.5％的最终DMSO浓度。

制备含有铕标记的抗体和GST-RORy(LBD)混合物的4x溶液，然后向384孔板上的每个孔中加入5μl的每种溶液，随后加入先前在测定缓冲液中稀释的5μL每种浓度的化合物(如上所述)。将测定对照(0％抑制和100％抑制对照)添加到384孔测定OptiPlate的第1、2、23和24列中。对于0％抑制对照，将2μL的100％的DMSO加入到98μL的测定缓冲液中。对于100％抑制对照，添加2μl的20μM的GSK2981278(200x，100nM最终浓度)。

摇动平板1分钟，以1000rpm离心10秒钟，然后在4℃孵育过夜，并且随后加入5uL的4x生物素化的RIP140肽&链霉亲和素-APC，并在平板读数器上读取。

对于测定筛选，使用Enspire平板读数器。设置如下：激发：320nm，发射A：615nm；时间延迟：220μs；窗口：600μs，发射B：699nm(延迟时间400μs，窗口800μs)；闪光次数：100。

在最终的测定板设置中，每384孔板中存在十六种化合物。DMSO对照(0％抑制)在第 23列和第24列。25μM的T0901317对照(100％抑制)在第1列和第2列。化合物滴定在第 3-22列。生成十点IC50曲线，其中每浓度n＝2。

RORyT FRET测定是一种终点测定，其中受体/供体的读数(发射率)乘以10000。测定剂量响应测试在每个浓度的重复点进行，其中每个化合物曲线有十个稀释浓度。原始数据到％活性的转换使用测定对照进行，其中100％活性由平均DMSO对照表示。0％活性是两个100 nM、GSK2981278化合物对照孔/行的平均值。使用GraphPad Prism进行IC曲线拟合，并拟合到如下S型剂量-应答(可变斜率)方程：Y＝100/(1+10^((LoglC50-X)*HillSlope)，其中X是浓度的对数，并且Y是归一化的应答。Y从底部(0％)开始，并且以S形上升到顶部(100％)。 IC50是激动剂的浓度，其给出了底部与顶部之间的中间应答。这和Y＝50时的应答不同。根据Y表示的单位以及底部和顶部的值，IC50可能不会在“50”附近给出应答。Prism报告IC50 及其log。

化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22和23均被发现具有大于或等于12的平均pIC50值。

关于这种测定的代表性实例，参见Guendisch,U.,Weiss,J.,Ecoeur,F.,Riker,J.C., Kaupmann,K.,Kallen,J.,Guntermann,C.(2017)。RORγt的药理学抑制在体内抑制Th17途径并减轻关节炎(Pharmacological inhibition of RORγt suppresses the Th17pathway and alleviates arthritis in vivo).《公共科学图书馆·综合(PloS one)》,12(11),e0188391.doi: 10.1371/journal.pone.0188391。

化合物1至23对T-辅助17细胞极化的抑制

测试化合物1至23抑制人外周血单核细胞的Th17极化的能力。该测定测量化合物对白介素17A(IL-17A)的产生的表型效应。IL-17A基因受ROR应答元件(RORE)调节。结合至ROR(LBD)的化合物可以抑制RORγ与RORE DNA位点的结合。化合物还可以降低结合的效果，这种结合通过共活化蛋白的结合而增强。

通过密度梯度离心来分离外周血单核细胞。这种方法的原理是血液的成分具有不同的密度，并且可以根据它们的相对密度进行分离。淋巴细胞分离培养基是一种密度梯度培养基，其含有泛影酸钠、多糖和水，并且具有1.08g/ml的密度。这种介质比淋巴细胞、单核细胞和血小板密度大，并且它们保留在它周围，但比粒细胞和红细胞密度小，其将降至其以下。为了分离PBMC，全血用1X的PBS稀释，并且然后在50ml离心管中的14ml的分离培养基上轻轻分层，并且以400X g加速度0和减速度0下离心30-40分钟。形成四层，每层含有不同的细胞类型——通过移液移除含有血浆的最上层。使用10ml移液管轻轻地移除PBMC层(其为特征性白色和浑浊的“毯子”)，并将其添加到温热的培养基或PBS(1:3)中，以洗掉任何残留的血小板，并以400X g离心10分钟。对沉淀的细胞进行计数，并使用台盼蓝染色估计存活率百分比。细胞被冷冻以用于长期储存。

为了在超低温下在液氮中保存PBMC，使用二甲基亚砜(DMSO)作为冷冻保护剂，以减少冰晶的形成并防止细胞损伤。为了冷冻，将新鲜分离的PBMC重新悬浮在含有10％的DMSO 和90％的胎牛血清(FBS)的冷冻培养基中至5x10

在生物安全柜中打开500ml的4℃的RPMI瓶。将一半培养基转移到500ml的0.22um的瓶顶部过滤器(其中关闭真空)。加入59ml的经过滤的热灭活胎牛血清(FBS)、6ml的青霉素-链霉素溶液(100X)、6.0ml的L-谷氨酰胺(100X)、6.0ml的MEM非必需氨基酸100X、 6.0ml的丙酮酸钠，并且通过加入RPMI使体积达到500ml。将培养基储存在4℃下并使用两周的持续时间。

小心地解冻PBMC，以避免细胞存活率和功能性的丧失。将样品从液氮中取出并置于冰上，然后将它们在37℃水浴中解冻。一旦在试管的底部留有小冰晶，则滴加补充有10％的FBS、 1％的青霉素-链霉素和L-谷氨酰胺的500μL的温热的完全RPMI培养基。然后将细胞转移到含有10mL温热培养基的Falcon管中，并以400X g离心10分钟，以洗掉有毒的DMSO。重复该洗涤步骤，并且然后将细胞沉淀重新悬浮在培养基中，以如前所述进行计数。一旦解冻，将PBMC静置过夜以去除任何凋亡细胞，这提高了存活率并改善了功能性，并且包括在补充培养基中孵育新鲜解冻的PBMC大约18小时。在该静置期之后，洗涤细胞以用于培养。

使用完全RPMI-1640培养基(10％的FBS)将PBMC置于96孔板中，并在37℃在加湿的5％CO

用活/死(455UV)活力染料对PBMC细胞悬浮液进行细胞染色。该染料在1X PBS中以1:1000的浓度使用。将细胞在4℃下在染料溶液中孵育30分钟。使用对照孔，其中通过加热(65℃持续1分钟)杀死那些孔中的50％细胞，并且然后返回到它们相应的孔中，并且类似地染色30分钟。然后将细胞以400X g离心10分钟，并丢弃染料溶液。细胞在表面染色前用1XPBS洗涤两次。在最后一次洗涤后，丢弃上清液，并对板进行脉冲涡流，以完全解离沉淀。将针对细胞表面抗原(即CD4、CD3和CD8)的抗人抗体以在PBS中的1％BSA中的1:1000 的浓度加入到每个孔中。将细胞在4℃下孵育1小时。然后将细胞以400X g离心，并用1X PBS 洗涤两次。在最后一次洗涤后，丢弃上清液，并对板进行脉冲涡流，以完全解离沉淀。然后将细胞用FOXP3固定/透化缓冲液(100μl/孔)在4℃下处理30分钟。将板以400X g离心，并且丢弃缓冲液，随后用FOXP3透化缓冲液(200μl)进行两个洗涤步骤，并以400X g离心。将针对IL17A、RORγt、IL21、IL22和IFNγ的抗人抗体加入到在透化缓冲液中以1:1000的浓度使用的每个孔中。将细胞在4℃下孵育1小时。然后将细胞以400X g离心，并用1X PBS 洗涤两次。使用BDLSRFortessa流式细胞仪通过流式细胞术分析细胞定量、存活率和细胞内细胞因子表达。

通过IL17A阳性细胞相对于总CD4 T细胞的百分比来测量Th17极化的程度。Th17极化的抑制被定义为IL17A阳性细胞百分比的显著降低。每种测试化合物在10nM浓度下以一式三份对8个重复对照孔进行测试。数据使用单向ANOVA和Bonferroni进行分析。

化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、22和23 平均抑制Th17细胞的极化为50％(30-70％)，p<0.05。

对于该测定的代表性示例，参见Gaffen SL.“IL-17功能和信号传导的综述(Anoverview of IL-17function and signaling)”.《细胞因子(Cytokine)》.2008；43:402-407；Bettelli E,Korn T, Oukka M,Kuchroo VK.“T(H)17细胞的诱导和效应子功能(Induction and effector functions of T(H)17cells)”.《自然(Nature)》.2008；453:1051-1057；Veldhoen M,Hirota K,Christensen J, O'Garra A,Stockinger B.“培养基中芳香烃受体的天然激动剂对于Th17细胞的最佳分化是必不可少的(Natural agonists foraryl hydrocarbon receptor in culture medium are essential for optimaldifferentiation of Th17 cells)”.《实验医学杂志(J Exp Med.)》.2009；206:43-49；和Laurence A,Tato CM,Davidson TS等人,“通过STAT5的白介素-2信号传导抑制T辅助细胞17的生成 (Interleukin-2signaling via STAT5 constrains T helper 17cellgeneration)”.《免疫学(Immunity)》 2007；26:371-381。

虽然已经在上面描述并且在附图中示出了优选的实施例，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本公开的情况下可以进行修改。此类修改被认为是包括在本公开的范围内的可能变型。