一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统

摘要

一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，涉及一种进行心律失常研究的辅助分析工具。本发明包括：用于电刺激的区域设置和刺激参数设置的电刺激设置模块；用于设置仿真对象的参数并结合电刺激设置模块的电刺激信息输出仿真对象的信息的仿真对象设置与输出模块，包括：用于CaMKII调控蛋白信息的查看、修改和编辑录入的亚细胞仿真单元，用于记录细胞膜动作电位的信息的细胞仿真单元，用于记录动作电位在纤维中传导的信息的纤维仿真单元，用于记录动作电位在组织中传导的信息的组织仿真单元，用于记录动作电位在心室中传导的信息的全心室仿真单元。本发明用于心律失常研究的辅助分析。

说明书

技术领域

本发明涉及一种进行心律失常研究的辅助分析工具。

背景技术

心血管疾病可致心源性猝死。据统计，我国每年约有350万人死于心血管疾病，每10秒钟就有1人死于心血管疾病，其中90％以上由室性心动过速、心室颤动等恶性室性心律失常所致。心血管疾病的致死率已经超过癌症，成为人类健康的第一杀手。

大多数的心律失常不仅局限于单个通道功能的改变，而且与年龄、缺氧、缺血、炎症、组织损伤和整体疾病密切相关，这些因素致使心脏的电和结构重构，促进了致命性心律失常的发生。近年来，越来越多的研究表明，多功能的CaMKII(Ca/CaM kinase II，钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II)与细胞内氧化增多、离子通道的高度激活、细胞内钙和钠紊乱、组织损伤等致病因素密切相关，而高度激活的CaMKII通过调节离子通道和转录因子，促进了离子通道功能障碍引起的电重构和细胞凋亡纤维化引起的组织结构重构，CaMKII几乎参与了形成心律失常的整个过程。

目前，对于CaMKII致室性心律失常的研究，心脏生理病理学家大都从细胞、基因、蛋白、分子等微观层次上对心脏机理进行研究，通常实验得到的结果也往往仅反映亚细胞或单细胞的局部特性，无法进一步阐明从微观病变演变为宏观整体心脏病的过程；临床心脏学家则将工作重心放在宏观层次上，他们往往关注的是整体心脏病症的表现，而忽略病症的微观起源，对心脏疾病的诊断也大都建立在体表心电图的分析和经验的决断上。目前还没有一种反应CaMKII微观变化和室性心律失常宏观表现之间关系的辅助分析工具，当前这种宏观与微观两极发展，使得对于心脏病的认识存在差异和矛盾，无法确切的理解心脏病变的过程，导致心脏病的治疗和诊断仍不乐观，严重影响了抗心律失常药物开发的效率，大大增加了病理机理研究和新疗法开发的经费支出。

发明内容

本发明为了解决目前还没有一种反应CaMKII微观变化和室性心律失常宏观表现之间关系的辅助分析工具的问题，进而提出了一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，以帮助人们分析CaMKII微观变化与室性心律失常宏观表现之间关系。

一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，包括：电刺激设置模块和仿真对象设置与输出模块；

所述电刺激设置模块(CaseParams)，用于电刺激的区域设置(Regions)和刺激参数设置(StimulateParams)，具体的刺激参数包括：仿真时间(time)、细胞间电导(DD)、仿真步长(dt)、刺激类型名称(name)、电刺激针对的细胞类型(voxel)、电刺激强度(strength)、电刺激起始时间(startTime)和截止时间(endTime)；

所述仿真对象设置与输出模块(VolumeControl)，用于设置仿真对象的参数，并结合电刺激设置模块的电刺激信息输出仿真对象的信息；包括：

亚细胞仿真单元，用于CaMKII调控蛋白信息的查看、修改和编辑录入，包括细胞膜离子通道蛋白信息和细胞内钙相关蛋白信息的修改和录入；

细胞仿真单元，用于记录细胞膜动作电位的信息，包括静息电位、最大去极化速率、最大去极化电位和动作电位时程；

纤维仿真单元，用于记录动作电位在纤维中传导的信息，包括传导速度、复极时间、复极离散度和伪心电图；

组织仿真单元，用于记录动作电位在组织中传导的信息，包括组织表面电位，波峰的轨迹，波峰动作电位和波峰动作电位的频率；

全心室仿真单元，用于记录动作电位在心室中传导的信息，包括心室表面电位，波峰动作电位和波峰动作电位的频率。

优选地，所述亚细胞仿真单元，通过输入CaMKII调控参数、CaMKII的激活量(CaMKa)和门控参数，实现CaMKII调控蛋白信息的查看、修改和编辑录入；同时亚细胞仿真单元输出离子通道电流。

优选地，所述细胞仿真单元，通过输入细胞类型、细胞外电刺激、细胞膜上所有的离子通道电流，实现记录细胞膜动作电位的信息；同时细胞仿真单元输出细胞膜电位。

优选地，所述纤维仿真单元，通过输入纤维电刺激大小和位置、细胞类型、细胞数目、细胞间电导、细胞膜电位，实现记录动作电位在纤维中传导的信息；同时纤维仿真单元输出纤维表面电位。

优选地，所述组织仿真单元，通过输入组织电刺激大小和位置、组织的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜电位；实现记录动作电位在组织中传导的信息；同时组织仿真单元输出组织表面电位。

优选地，所述全心室仿真单元，通过输入全心室电刺激大小和位置、全心室的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜电位；实现记录动作电位在心室中传导的信息；同时全心室仿真单元输出全心室表面电位。

优选地，所述一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统还包括仿真视频控制模块(MovieControl)，用于仿真系统动态过程的仿真视频的输入输出控制；包括输入目录(inputDir)、输出目录(outputDir)、起始文件索引(startindex)、结束文件索引(endindex)、视频的播放和打印。

本发明具有以下有益效果：

本发明所述的一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，提供了一种反应CaMKII微观变化和室性心律失常宏观表现之间关系的辅助分析工具，从多尺度角度认识CaMKII(钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II)控制机理的手段，构筑了从微观CaMKII分子到宏观心脏器官的桥梁，提供了研究CaMKII微观电生理变化对于整个复杂心脏系统功能作用的分析工具。借助本发明能够促进心脏分子生物学家与临床医生之间的有效沟通，能够促进CaMKII致心律失常机制的理解，可以有效的促进抗心律失常药物开发效率和节省经费开支。

附图说明

图1电刺激设置模块仿真界面；

图2为CaMKII的激活量(CaMKa)的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为CaMKa的激活量比例分数(fraction)；

图3为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道INa电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为INa电流，μA/PF为微安/皮法；

图4为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道INaL电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为INaL电流；

图5为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道ICaL电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为ICaL电流；

图6为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道Ito电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为Ito电流；

图7为受CaMKII调节下的细胞内钙相关蛋白Irel电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为Irel对应的离子流，mM/ms为毫摩/毫秒；

图8为受CaMKII调节下的细胞内钙相关蛋白Iup电流的动力学曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为Iup对应的离子流，mM/ms为毫摩/毫秒；

图9为受CaMKII调节下的细胞膜电位曲线；横坐标为时间(Time)，纵坐标为动作电位(AP)；

图10为纤维仿真单元的仿真界面；

图11为纤维表面复极时间曲线；横坐标为细胞数量(Cell number)，纵坐标为动作电位时长(APD90)；

图12为纤维表面心电图；横坐标为时间(Time)，纵坐标为心电图(ECG)；

图13为组织仿真单元仿真界面；

图14为组织表面电位的波峰轨迹；

图15为波峰的动作电位；横坐标为时间(Time)，纵坐标为动作电位(AP)；

图16为波峰动作电位的频率(以正方形组织为例)；横坐标为频率，纵坐标为频率对应的幅度(P)；

图17为全心室仿真单元仿真界面；

图18为全心室表面的动作电位；横坐标为时间(Time)，纵坐标为动作电位(AP)；

图19为全心室表面动作电位的频率；横坐标为频率，纵坐标为频率对应的幅度(P)。

具体实施方式

具体实施方式一：

一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，包括：电刺激设置模块和仿真对象设置与输出模块；

如图1所示，所述电刺激设置模块(CaseParams)，用于电刺激的区域设置(Regions)和刺激参数设置(StimulateParams)，具体的刺激参数包括：仿真时间(time)、细胞间电导(DD)、仿真步长(dt)、刺激类型名称(name)、电刺激针对的细胞类型(voxel)、电刺激强度(strength)、电刺激起始时间(startTime)和截止时间(endTime)；

所述仿真对象设置与输出模块(VolumeControl)，用于设置仿真对象的参数，并结合电刺激设置模块的电刺激信息输出仿真对象的信息；包括：

亚细胞仿真单元，用于CaMKII调控蛋白信息的查看、修改和编辑录入，包括细胞膜离子通道蛋白信息和细胞内钙相关蛋白信息的修改和录入；

细胞仿真单元，用于记录细胞膜动作电位的信息，包括静息电位、最大去极化速率、最大去极化电位和动作电位时程；

纤维仿真单元，用于记录动作电位在纤维中传导的信息，包括传导速度、复极时间、复极离散度和伪心电图；

组织仿真单元，用于记录动作电位在组织中传导的信息，包括组织表面电位，波峰的轨迹，波峰动作电位和波峰动作电位的频率；

全心室仿真单元，用于记录动作电位在心室中传导的信息，包括心室表面电位，波峰动作电位和波峰动作电位的频率。

具体实施方式二：

本实施方式所述亚细胞仿真单元，通过输入CaMKII调控参数、CaMKII的激活量(CaMKa)和门控参数，实现CaMKII调控蛋白信息的查看、修改和编辑录入；同时亚细胞仿真单元输出离子通道电流。

亚细胞仿真单元中，CaMKII调控蛋白的表示过程：

输入：CaMKII调控参数(CaMKo表示平衡态下CaMKII的激活比例；bCaMK表示CaMKII去磷酸化的速率；aCaMK表示CaMKII磷酸化的速率；KmCaM表示钙调蛋白的米氏常数；KmCaMK表示CaMKII的米氏常数)

输出：CaMKII的激活量(CaMKa)

编程代码如下：

亚细胞仿真单元中，CaMKII对于离子通道的调节作用过程：(以INaL为例进行说明)

输入：CaMKII的激活量(CaMKa)和门控参数

输出：离子电流(以INaL为例)

编程代码如下：

受到CaMKII调节的细胞膜离子通道电流包括INa、INaL、ICaL和Ito，图2-6是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图2为CaMKII的激活量(CaMKa)的动力学曲线；

图3为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道INa电流的动力学曲线；

图4为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道INaL电流的动力学曲线；

图5为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道ICaL电流的动力学曲线；

图6为受CaMKII调节下的细胞膜离子通道Ito电流的动力学曲线。

亚细胞仿真单元中，CaMKII调控蛋白对于细胞内钙相关蛋白的信息表示如下：

受到CaMKII调节的细胞内钙相关蛋白包括Irel和Iup，图7-8是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图7为受CaMKII调节下的细胞内钙相关蛋白Irel电流的动力学曲线；

图8为受CaMKII调节下的细胞内钙相关蛋白Iup电流的动力学曲线。

其他模块、单元和参数与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：

本实施方式所述细胞仿真单元，通过输入细胞类型、细胞外电刺激、细胞膜上所有的离子通道电流，实现记录细胞膜动作电位的信息；同时细胞仿真单元输出细胞膜电位。

细胞仿真单元，记录细胞膜动作电位的信息，包括静息电位、最大去极化速率、最大去极化电位和动作电位时程；具体实现过程如下：

输入：细胞类型、细胞外电刺激、细胞膜上所有的离子通道电流(以INaL为例)

输出：细胞膜变化电位(itot)

编程代码如下：

CaMKII通过调节细胞膜离子通道电流和细胞内钙相关蛋白，调节细胞膜动作电位，图9是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图9为受CaMKII调节下的细胞膜电位曲线。

其他模块、单元和参数与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：

本实施方式所述纤维仿真单元，通过输入纤维电刺激大小和位置、细胞类型、细胞数目、细胞间电导、细胞膜电位，实现记录动作电位在纤维中传导的信息；同时纤维仿真单元输出纤维表面电位。纤维仿真单元的仿真界面如图10所示。

纤维仿真单元，记录动作电位在纤维中传导的信息，包括传导速度、复极时间、复极离散度和伪心电图；具体实现过程如下：

输入：纤维电刺激大小和位置、细胞类型、细胞数目、细胞间电导、细胞膜变化电位(itot)

输出：纤维表面电位

程序代码如下：

在纤维层次上，通过计算复极时间和心电图两个指标来衡量心律失常的易感性，图11-12是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图11为纤维表面复极时间曲线；

图12为纤维表面心电图。

其他模块、单元和参数与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：

本实施方式所述组织仿真单元，通过输入组织电刺激大小和位置、组织的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜电位；实现记录动作电位在组织中传导的信息；同时组织仿真单元输出组织表面电位。组织仿真单元仿真界面如图13所示。

组织仿真单元，用于记录动作电位在组织中传导的信息，包括组织表面电位，波峰的轨迹，波峰动作电位和波峰动作电位的频率；具体实现过程如下：

输入：组织电刺激大小和位置、组织的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜变化电位(itot)

输出：组织表面电位

程序代码如下：

在组织层次上，通过获取组织表面电位的波峰轨迹来计算波峰动作电位的频率，以此来衡量心律失常的易感性，图14-16是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图14为组织表面电位的波峰轨迹；

图15为波峰的动作电位；

图16为波峰动作电位的频率(以正方形组织为例)。

其他模块、单元和参数与具体实施方式一至四之一相同。

具体实施方式六：

本实施方式所述全心室仿真单元，通过输入全心室电刺激大小和位置、全心室的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜电位；实现记录动作电位在心室中传导的信息；同时全心室仿真单元输出全心室表面电位。全心室仿真单元仿真界面如图17所示。

全心室仿真单元，用于记录动作电位在心室中传导的信息，包括心室表面电位，波峰动作电位和波峰动作电位的频率。具体实现过程如下：

输入：全心室电刺激大小和位置、全心室的几何结构、细胞的类型、细胞间电导、细胞膜变化电位(itot)

输出：全心室表面电位

编程代码如下：

其他模块、单元和参数与具体实施方式一至五之一相同。

在组织层次上，通过获取全心室表面动作电位的频率，以此来衡量心律失常的易感性，图18-19是通过本系统仿真获得数据所绘制的图。

图18为全心室表面的动作电位；

图19为全心室表面动作电位的频率。

具体实施方式七：

本实施方式所述一种用于分析CaMKII致室性心律失常的仿真系统，还包括仿真视频控制模块(MovieControl)，用于仿真系统动态过程的仿真视频的输入输出控制；包括输入目录(inputDir)、输出目录(outputDir)、起始文件索引(startindex)、结束文件索引(endindex)、视频的播放和打印。

其他模块、单元和参数与具体实施方式一至六之一相同。