用于制备制片辅助剂的方法和装置以及制片辅助剂和制片混合物

摘要

本发明涉及一种用于制备制片辅助剂的方法，该方法具有下列的方法步骤：-提供至少两种下列组分：填料/粘结剂；润滑剂；流动调节剂；分解加速剂；-将所提供的组分互相混合。

说明书

技术领域

本发明涉及根据上述标题的一种方法、一种制备以及一种物料。

背景技术

直接压制是制备片剂通常使用的方法。该方法由不同的混合步骤组成。首先作用物质和所有的辅助物料(主要为填料、粘结剂和崩解剂)除了润滑剂外互相混合。这可在单独的混合步骤中进行，其中将填料、粘结剂和崩解剂一起添加到作用物质中。代替这也可以进行多个连续的混合步骤。然后将润滑剂添加到混合物中并且再次与其进行混合。结果是得到制片混合物。在压片机上将此制片混合物进行压制。

在制药技术中存在联合的辅助物料(直接制片辅助剂)。这些都是联合制片辅助剂，其由多个单物料(非常常用的是填料、粘结剂和崩解剂)通过协同处理(例如喷雾干燥、压实或造粒)进行制备。这些多功能的材料相对于由单独的组分构成的物理混合物显示出一定的优势。参见EP 0 819 429。

所有已知的由填料、粘结剂、崩解剂构成的组合不含有润滑剂。对此有许多不同的原因，首先是过度混合危险、很低的片剂硬度和片剂的覆盖。

发明内容

本发明的目的在于，给出一种用于制备制片辅助剂的方法以及装置，同样的一种制片辅助剂以及制片混合物，以便首先获得下列优点：

-在制片混合物压制后的较低的顶出力；

-制片混合物良好的润滑性能和良好的流动性能；

-足够的片剂硬度；

-较小的片剂磨损；

-较小的湿度敏感性。

该目的通过独立权利要求所述的特征实现。

根据本发明的制片辅助剂含有多种单一物料，通常为填料、粘结剂、崩解剂以及润滑剂。从而所有上述的物料存在于唯一的物料混合物中；因此该物料混合物称作为多功能的。这具有优点：使用者、因此片剂制备者只需要将由单个的制片辅助物料构成的制成物料混合物和片剂作用物料相混合。因此其取消了掺杂单一的制片辅助物料，因此节省了工作复杂度并且掺杂单一的制片辅助物料的不准确性问题根本不会出现。

本发明还具有下列的其他的优点：

-明显很低的顶出力，因为在片剂中的润滑剂的均匀分布和进而更高的制片速度或更快的生产；

-在片剂中润滑剂更低的浓度是足够的；

-更好的片剂硬度；

-特别在低掺杂的作用物料中更好的磨损；

-片剂物料的更好的流动性能；

-更低的湿度敏感性；

-对分解和释放作用物料没有影响；

-没有过度混合或覆盖；

-只需与作用物料的混合步骤。这节省了生产时间和成本；

-更低的灰尘数量。

由上述的组分构成的混合物的制备方法优选地通过根据所有的已知方法进行，如混合制粒、孔板制粒、流化床制粒、挤压或Shugi-制粒的湿法制粒。

在流化床制粒的情况中例如有下列的可能性：

变化方案A：硅化(silicifizierte)的微结晶的纤维素和交联羧甲基纤维素(Croscarmellose)或羧甲基淀粉钠位于流化床中并且在30-97℃时利用炙热的、水状的硬脂基富马酸钠(Natriumstearylfumarat)的溶液喷洒。使颗粒在流化床中干燥。

变化方案B：微结晶的纤维素和交联羧甲基纤维素或羧甲基淀粉钠位于流化床中并且在30-97℃时利用硬脂基富马酸钠和二氧化硅的炙热的、水状的溶液/悬浮液喷洒。使颗粒在流化床中干燥。

变化方案C：微结晶的纤维素、交联羧甲基纤维素或羧甲基淀粉钠和二氧化硅位于流化床中并且在30-97℃时利用炙热的、水状的硬脂基富马酸钠的溶液喷洒。使颗粒在流化床中干燥。

变化方案D：硅化的微结晶的纤维素位于流化床中并且在30-97℃时利用硬脂基富马酸钠和交联羧甲基纤维素或羧甲基淀粉钠的炙热的、水状的溶液/悬浮液喷洒。使颗粒在流化床中干燥。

变化方案E：微结晶的纤维素位于流化床中并且在30-97℃时利用硬脂基富马酸钠、交联羧甲基纤维素或羧甲基淀粉钠和二氧化硅的炙热的、水状的溶液/悬浮液喷洒。使颗粒在流化床中干燥。

流化床颗粒的颗粒大小取决于纤维素种类。

用于制备新的可直接压制的制片辅助剂的其他方法是喷雾干燥法。所有组分在热水中混合并且一起喷洒。产品的颗粒大小取决于纤维素种类和喷洒速度。

根据本发明的制片辅助剂，其包括一些或所有上述的组分，即填料、粘结剂、流动调节剂、分解加速剂、润滑剂，优选地通过在流化床中的制粒进行制备。视其可能性，即下列的变化方案A和B：

变化方案A：

硅化的微结晶的纤维素(PROSOLV SMCC90，JRS Pharma)和羧甲基淀粉钠(EXPLOTAB，JRS Pharma)位于流化床中。将该材料加热至30-97℃并且利用由0.3-6％硬脂基富马酸钠(PRUV，JRS Pharma)构成的热水状溶液喷洒。

使颗粒在流化床中干燥。

变化方案B：

微结晶的纤维素(VIVAPUR102，JRS Pharma)和羧甲基淀粉钠(EXPLOTAB，JRS Pharma)位于流化床中。将该材料加热至30-97℃并且利用由1-20％二氧化硅(CarbOsil M5，Carbot或Aerosil，Degussa)和0.3-6％硬脂基富马酸钠(PRUV，JRS Pharma)构成的热水状悬浮液喷洒。

这两个变化方案提供相同质量的颗粒。表1示出四种采用上述方法所制备的实例颗粒。

表1.颗粒实例

流动角：25-28°，松散性：0.6-0.9g/s利用FloDex，

环形直径：4mm，堆积重量：340-400g/l，湿度：4-6％。

具体实施方式

根据本发明的制片辅助剂在一个安慰剂(Placebo)、40％的对乙酰氨基酚(Paracetamol)和依那普利(Enalapril)中与由单个组分构成的物理混合列表比较。结果在表2、3和4中给出。

·安慰剂片

^★根据本发明的制片辅助剂只在不同的压力下压制。

^★★除了PRUV的所有组分混合15分钟。然后添加润滑剂，再混合3分钟分钟并且以不同的压力进行压制。

表2：在制片辅助剂(颗粒1)和由单一的组分构成的物理混合物之间的直接比较；

安慰剂(Placebo)列表

根据本发明的DC-制片辅助剂显示出比物理混合物明显更好的可压缩性和片剂硬度、更低的顶出力和更小的磨损(表2，图1和2)。

·乙酰氨基酚(Paracetamol)片

^★DC制片辅助剂与乙酰氨基酚混合15分钟并且然后在不同的压力下压制。

^★★除了PRUV外的所有组分混合15分钟。然后添加润滑剂，再混合3分钟并且在不同的压力下压制。

表3：在可直接压制的制片混合物(颗粒1)和由单一的组分构成的物理混合物之间的比较；

40％-的乙酰氨基酚(Paracetamol)(PCM)列表

具有新的DC制片辅助剂的PCM片剂显示出明显更低的顶出力和在相同的分解时间时的更好的磨损。此外新材料与物理混合物相比对于相同的片剂强度必需50％的更低的压力，这表示更好的可压缩性(表3，图3和4)。

·依那普利片

^★DC制片辅助剂与依那普利混合15分钟并且然后在不同的压力下压制。

^★★除了PRUV外的所有组分混合15分钟。然后添加润滑剂，再混合3分钟并且在不同的压力下压制。

表4：在可直接压制的制片混合物(颗粒1)相对于由单一的组分构成的物理混合物进行直接地比较；

依那普利列表

颗粒列表显示出比物理混合物明显更好的可压缩性(表4，图5和6)。在相同压力下新的制片辅助剂提供了双倍的片剂硬度(图5)并且显示出有30％的更低的顶出力。

用于实施根据本发明的方法的装置在附图中示出。该装置包括下列的构件：

容器1用于容纳SSG(羧甲基淀粉钠)(Sodiumstaerkeglycolat)和SMCC。由这两种组分构成流化床。参见空气入口1.1和空气出口1.2。

润滑剂以液态形式处于第二容器2中，例如NSF(硬脂基富马酸钠)。这通过搅拌器3保持在不断的运动中并且同时通过未图示出的泵通过管道4输送至喷嘴5。由喷嘴5喷洒到流化床上。最终产品是根据本发明的制片辅助剂。这可由片剂制备者直接应用，其方法是将制片辅助剂与片剂作用物料混合。因此只需要一个唯一的掺杂过程。也可将根据本发明的制片辅助剂储存并且提供给任意的过程时间点。

图例说明表

1 用于制备流化床的容器

1.1 空气入口

1.2 空气出口

2 用于容纳润滑剂的容器

3 搅拌器

4 管道

5 喷嘴