一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法

摘要

本发明公开了一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法，包括非洛地平和HPMC高分子材料，所述的非洛地平占整个颗粒或粉末总量的2.0％～7.0％，其中，制成的非洛地平缓释片的颗粒或粉末的粘度范围为2200±200～7040±200厘泊。本发明的非洛地平缓释片质量符合标准，与市售同类制剂具有释放相似性，并且在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。随着我国人民生活水平的提高，以及医疗卫生水平的改善，心脑血管疾病已经取代传染病成为危害人类健康的头号杀手。而高血压又是心脑血管疾病的罪魁祸首。据全国统计资料显示：我国现有高血压患者已达1.2亿，每年新增300万以上，其中约60％的病人的血压在140-160/90-95mmHg的范围内。全国每年因高血压及其并发症死亡人数超过100万，因此，有效治疗和预防高血压显得及其重要。

非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂(钙通道阻滞剂)，其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。体外研究表明，本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。本品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。本品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加5～10次/分钟，b-阻滞剂可对抗此作用。本品单用或与b-阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，本品单用或与b-阻滞剂合用对心脏传导(P-R、P-Q和H-V间期)没有显著影响。在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平。

目前，关于非洛地平缓控释制剂的专利仅停留在制备方法上，未见到有关控制非洛地平缓控释制剂释放专利。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种非洛地平缓释片。

本发明的目的之二是提供一种控制非洛地平缓释片释放的方法，通过控制非洛地平缓释片的颗粒或粉末的粘度来达到控制非洛地平缓释片的释放。

本发明的这些以及其他目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。

本发明提供了一种通过控制非洛地平缓释片的颗粒或粉末的粘度达到控制释放的方法，依据非洛地平缓释片药品质量标准WS1-(X-152)-2005Z中检查项下释放度要求，使本品在1小时、4小时、7小时的释放量应分别为标示量的20％以下、40％～70％和80％以上，并与已上市销售的非洛地平缓释片(规格5mg)8个取样点进行释放度比较，利用释放曲线相似性因子(f₂)法进行评价，判断制备的非洛地平缓释片是否与市售同类制剂具有释放相似性。

本发明通过选用二种或多种HPMC高分子材料，在生产前控制非洛地平缓释片的颗粒或粉末粘度，预先对生产过程进行控制，及时调整处方中高分子材料HPMC的比例，保证制备的非洛地平缓释片符合药品质量标准。

本发明人也已发现：当非洛地平缓释片(含二种或多种HPMC高分子材料)的颗粒或粉末的粘度范围为2200±200～7040±200厘泊时，非洛地平缓释片具有令人满意的缓释效果。

本发明的非洛地平缓释片，包括非洛地平和HPMC高分子材料，所述的非洛地平占整个颗粒或粉末总量的2.0％～7.0％，其中，制成的非洛地平缓释片的颗粒或粉末的粘度范围为2200±200～7040±200厘泊。

在本发明的非洛地平缓释片中，HPMC高分子材料的重量占整个颗粒或粉末总量的30％-55％，较好的是，HPMC高分子材料的重量占整个颗粒或粉末总量的33％-42％。所述的HPMC高分子材料为陶氏化学公司生产的E5、E15LV、E50LV、K100LV、E4M CR、E10M CR、K4M CR、K15M CR和K100M CR中的二种或多种。

在本发明的非洛地平缓释片中，所述的HPMC高分子材料为陶氏化学公司生产的HPMC K15M CR，HPMCK4M CR和HPMC K100LV的混合物，三者的混合重量比例为2∶1∶4。可以选择的是，所述的HPMC高分子材料为陶氏化学公司生产的HPMC K4M CR和HPMC K100LV的混合物，二者的混合重量比例为4∶25。较好的是，所述的HPMC高分子材料为陶氏化学公司生产的HPMC K15M CR，HPMC K100LV和HPMC E15LV的混合物，三者的混合重量比例为3∶8∶6。

本发明还提供了一种控制非洛地平缓释片释放的方法，通过控制非洛地平缓释片的颗粒或粉末的粘度来控制非洛地平缓释片的释放，所述的粘度为2200±200～7040±200厘泊。

本发明的检测方法如下：

A、按上述比例称取非洛地平、HPMC高分子材料等辅料，混合均匀，(或以适量30％～95体积％浓度的乙醇制软材，干燥，0.8μm～2.0μm筛整粒)，加入适量硬脂酸镁和/或微粉硅胶，混合均匀，得非洛地平缓释片的粉末(或颗粒)，压片制成非洛地平缓释片，即得；

B、称取上述非洛地平缓释片颗粒或粉末，加入热蒸馏水分散后，加蒸馏水至一定重量，配制成含有1％～3％重量HPMC的溶液；

C、采用高剪切混合乳化机或搅拌机充分搅拌30～60分钟；

D、采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择转子#1～#4，转速10～100rpm条件进行粘度测定；

E、粘度在2200±200～7040±200厘泊之间，制备的非洛地平缓释片释放符合质量标准要求。

在本发明中如有必要还可以添加其他常规的添加剂，其品种和添加量本专业技术人员不需要花费创造性劳动即可知道。

本发明的有益效果：

1)、保证生产的非洛地平缓释片质量符合标准，与市售同类制剂具有释放相似性。

2)、在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率。

在本发明中使用的所有原材料和添加剂等均是常规使用的，可以从市场购得。在本发明中，如非特指，所有的量、百分比均为重量单位。

下面结合实施例对本发明进行具体的描述。由技术常识可知，本发明可以通过其他的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，下列实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。

附图说明

图1为本发明的实施例1溶出曲线相似性f2因子评价；

图2为本发明的实施例2溶出曲线相似性f2因子评价；

图3为本发明的实施例3溶出曲线相似性f2因子评价；

图4为本发明的实施例4溶出曲线相似性f2因子评价；

图5为本发明的实施例5溶出曲线相似性f2因子评价。

具体实施方式

实施例1：

称取非洛地平缓释片颗粒15.2g(其中HPMC K15M CR、HPMC K4M CR和HPMC K100LV CR的总量占颗粒总重量的33％；三者的重量比为：HPMCK15M CR∶HPMC K4M CR∶HPMC K100LV CR＝2∶1∶4)，加入50g热蒸馏水，玻璃棒搅拌使之分散，加入蒸馏水434.8g，高剪切混合乳化机充分搅拌40分钟，配制成含1％HPMC的水溶液，采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择#1转子，转速30rpm条件测定粘度为7040厘泊。此时制备的非洛地平缓释片释放度见表1，溶出曲线相似性f2因子法评价见图1。

表1实施例1的释放度

  时间(h)  实施例1释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％) 时间(h)  实施例1释放  度平均值(％)  市售制剂释  放度平均值  (％)  0.5  7.3  6.9 5  59.7  70.6  1  14.6  13.1 7  80.7  99.7  2  27.9  36.0 11  98.6  100.0  4  46.3  58.0 15  100.0  100.4

结论：实施例1根据溶出曲线相似性f2因子进行评价，f2＝52＞50，判断其释放与市售制剂相似。故处方中选用含33％该三种型号HPMC制备的非洛地平缓释片释放符合药品质量标准。

实施例2：

称取非洛地平缓释片颗粒12.1g(其中HPMC K4M CR和HPMC K100LVCR的总量占颗粒总重量的41.4％；二者的重量比为：HPMC K4M CR∶HPMCK100LV CR＝4∶25)，加入50g热蒸馏水，玻璃棒搅拌使之分散，加入蒸馏水437.9g，高剪切混合乳化机充分搅拌40分钟，配制成含1％HPMC的水溶液，采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择#1转子，转速30rpm条件测定粘度为2820厘泊。此时制备的非洛地平缓释片释放度见表2，溶出曲线相似性f2因子法评价见图2。

表2实施例2的释放度

  时间  (h)  实施例2释放  度平均值(％)  市售制剂释放  度平均值(％) 时间(h)  实施例2释放  度平均值(％)  市售制剂释  放度平均值  (％)  0.5  8.3  6.9 5  69.6  70.6  1  16.8  13.1 7  97.1  99.7  2  31.6  36.0 11  99.1  100.0  4  62.5  58.0 15  99.7  100.4

结论：实施例2根据溶出曲线相似性f2因子进行评价，f2＝76＞50，判断其释放与市售制剂相似。故处方中选用含41.4％该两种型号HPMC制备的非洛地平缓释片释放符合药品质量标准。

实施例3：

称取非洛地平缓释片颗粒12.5g(其中HPMC K15M CR、HPMC K100LVCR和HPMC E15LV的总量占颗粒总重量的40.1％；三者的重量比为：HPMCK15M CR∶HPMC K100LV CR∶HPMC E15LV＝3∶8∶6)，加入50g热蒸馏水，玻璃棒搅拌使之分散，加入蒸馏水437.5g，高剪切混合乳化机充分搅拌40分钟，配制成含1％HPMC的水溶液，采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择#1转子，转速30rpm条件测定粘度为2200厘泊。此时制备的非洛地平缓释片释放度见表3，溶出曲线相似性f2因子法评价见图3。

表3实施例3的释放度

  时间  (h)  实施例3释放  度平均值(％)  市售制剂释放  度平均值(％) 时间(h)  实施例3释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％)  0.5  8.3  6.9 5  70.0  70.6  1  18.9  13.1 7  99.5  99.7  2  31.8  36.0 11  99.8  100.0  4  66.7  58.0 15  100.4  100.4

结论：实施例3根据溶出曲线相似性f2因子进行评价，f2＝69＞50，判断其释放与市售制剂相似。故处方中选用含40.1％该三种型号HPMC制备的非洛地平缓释片释放符合药品质量标准。

实施例4：

称取非洛地平缓释片颗粒16.6g(其中HPMC K15M CR、HPMC K4M CR和HPMC K100LV CR的总量占颗粒总重量的30.2％；三者的重量比为：HPMC K15M CR∶HPMC K4M CR∶HPMC K100LV CR＝3∶3∶10)，加入50g热蒸馏水，玻璃棒搅拌使之分散，加入蒸馏水433.4g，高剪切混合乳化机充分搅拌40分钟，配制成含1％HPMC的水溶液，采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择#1转子，转速30rpm条件测定粘度为1984厘泊。此时制备的非洛地平缓释片释放度见表4，溶出曲线相似性f2因子法评价见图4。

表4实施例4的释放度

  时间(h)  实施例4释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％) 时间(h)  实施例4释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％)  0.5  13.6  6.9 5  76.4  70.6  1  21.9  13.1 7  104.0  99.7  2  39.6  36.0 11  103.8  100.0  4  58.9  58.0 15  104.1  100.4

结论：实施例4根据溶出曲线相似性f2因子进行评价，f2＝64＞50，判断其释放与市售制剂相似，但按照药品标准中释放度第一个时间点(1h)要求，其释放度大于20％，故处方中选用含30.2％该三种型号HPMC制备的非洛地平缓释片释放不符合药品质量标准。

实施例5：

称取非洛地平缓释片颗粒17.7g(其中HPMC K15M CR、HPMC K4M CR和HPMC K100LV CR的总量占颗粒总重量的28.3％；三者的重量比为：HPMC K15M CR∶HPMC K4M CR∶HPMC K100LV CR＝4∶3∶5)，加入50g热蒸馏水，玻璃棒搅拌使之分散，加入蒸馏水432.3g，高剪切混合乳化机充分搅拌40分钟，配制成含1％HPMC的水溶液，采用Brookfield LVDV-C数显粘度计，选择#1转子，转速30rpm条件测定粘度为7560厘泊。此时制备的非洛地平缓释片释放度见表5，溶出曲线相似性f2因子法评价见图5。

表5实施例5的释放度

 时间(h)  实施例5释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％) 时间(h)  实施例5释  放度平均值  (％)  市售制剂释  放度平均值  (％)

  0.5  7.9  6.9  5  60.3  70.6  1  17.0  13.1  7  78.8  99.7  2  28.8  36.0  11  98.9  100.0  4  47.5  58.0  15  99.7  100.4

结论：实施例5根据溶出曲线相似性f2因子进行评价，f2＝51＞50，判断其释放与市售制剂相似，但按照药品标准中释放度第三个时间点(7h)要求，其释放度小于80％，故处方中选用含28.3％该三种型号HPMC制备的非洛地平缓释片释放不符合药品质量标准。