维持乙内酰脲化聚合物处于杀生物活性状态的含苯甲酸组合物

摘要

一种含有苯甲酸和三氯异氰尿酸的片剂。该片剂在水中提供游离有效氯以保持含N－卤胺的聚合物的杀生物性，而不会使水由于高氯含量而不能饮用。该片剂可用于具有含N－卤胺聚合物的筒的水净化设备，以提供安全的饮用水。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2005年3月30日的美国临时申请 No.60/667,207的权益，其特别以参考方式并入本文。

发明领域

本发明涉及水净化系统，包括使用含有杂环胺侧基的聚合物的系 统，所述聚合物例如具有乙内酰脲和卤代乙内酰脲侧基的聚苯乙烯； 及维持所述聚合物处于杀生物活性状态的组合物和方法。

发明背景

已知杂环N-卤胺(halamine)基团具有杀生物性质，可以用于水净 化。与聚苯乙烯聚合物相连的杂环N-卤胺基团描述在Worley等人的 美国专利第5,490,983号中。Worley等人的美国专利第6,548,054 号中描述了具有类似杂环N-卤胺侧基的交联聚苯乙烯聚合物。交联聚 苯乙烯聚合物通常以“珠粒(bead)”或颗粒提供，其没有’983专利 中描述的粉末形式的所述聚合物有关的问题。

珠粒可购自Vanson HaloSource of Redmond，Washington。这两 篇专利中描述的典型杂环胺基是乙内酰脲基。当乙内酰脲基具有与乙 内酰脲的一个或两个氮原子键合的氯原子或溴原子时，乙内酰脲是杀 生物的。’054专利描述了使用多种游离有效氯源(例如次氯酸钠、次 氯酸钙、二氯异氰尿酸钠)从非杀生物的聚苯乙烯乙内酰脲(PSH)聚合 物产生杀生物的卤代聚苯乙烯乙内酰脲(HPSH，一种N-卤代乙内酰脲 化聚合物)聚合物。然而随着时间，在受处理介质中由于与生物需求 (biodemand)相接触，卤素原子耗尽的结果是杀生物的HPSH聚合物转 化成非杀生物的PSH聚合物。然而，PSH聚合物具有被卤素再负荷 (recharge)或再卤代以恢复其抗微生物特性的能力。

’054专利描述了一旦聚合物丧失其杀生物效力就使用工业强度液 体漂白剂的浓缩溶液通过卤化PSH聚合物而使PSH聚合物再负荷。已 经测定了’054专利溶液中卤素水平是如此的高浓度，以至于当在水处 理装置中原位使用时，随后提供的净化水是不可饮用的，需要进行大 量的后处理以去除过量的卤素以使净化水可饮用。

在滤水器中使用HPSH聚合物的缺点之一是一旦卤素从HPSH聚合 物中耗尽，必须通过使卤素耗尽的PSH聚合物再负荷而补充卤素，或 者整个PSH聚合物块必须被丢弃并更换新鲜HPSH聚合物。到现在为止， 还没有实用的替代方案在水处理系统中使PSH聚合物再负荷或更换 它。用新鲜HPSH聚合物更换卤素耗尽的PSH聚合物增加了水处理系统 的基本费用和运行费用。使丧失杀生物效力的PSH聚合物再负荷要求 水处理系统停用。脱机将PSH聚合物再负荷成HPSH聚合物产生了相当 可观的无法工作的时间和系统复杂性。

HPSH聚合物的另一个缺点是在使用过程中杀生物效力下降。由于 HPSH聚合物中卤素的消耗，HPSH聚合物的杀生物效力降到低于通常要 求的杀生物性能标准，例如美国环境保护局(EPA)6对数去除克雷伯氏 菌和4对数去除脊髓灰质炎病毒的标准。尽管杀生物效力的下降是预 期的，因为卤素被生物需求所消耗，该降低效力发生的速度对例如在 家庭滤水器或作为应急供水中的HPSH聚合物的实际应用产生了一些 困难。希望将HPSH聚合物技术应用到商业产品的产品设计者和工程师 必须增加HPSH聚合物的初始量以达到期望的产品性能期限，或者增加 系统复杂性，允许脱机使PSH聚合物再卤化。

Bridges等人的美国专利申请公开No.2005/0104034，特别以参 考方式并入本文，描述了一种能够在水中以低浓度范围释放游离有效 氯和/或游离有效溴的片剂。当含有低浓度氯或溴的水半连续或连续地 与杀生物N-卤代乙内酰脲化聚合物接触时，该聚合物能够维持正常杀 生物活性。然而，低浓度的卤素并不会使水不能饮用。Bridges的申 请还描述了一种在保持N-卤代乙内酰脲化聚合物杀生物有效性同时， 向N-卤代乙内酰脲化聚合物补充卤素的方法。虽然Bridges的申请确 实提供了一种有用的片剂和方法，需要更新的在延长时间洗脱(elute) 均一浓度的片剂，其还具有延长的贮存期并且总体上是温度稳定的。 本发明提供了这些优点并具有额外的益处。

发明概述

本发明的一个实施方式是一种含有苯甲酸和三氯异氰尿酸的片 剂，其能够达到游离有效氯浓度，在N-卤代乙内酰脲化聚合物在水中 持续发挥抗微生物的杀生物有效性的同时补充N-乙内酰脲化聚合物 的氯，并且不会使水因高水平氯而不适合饮用。相应地，本发明的片 剂消除了再负荷或替换N-卤代乙内酰脲化聚合物的需求。此外，本发 明的片剂与不含有苯甲酸和三氯异氰尿酸的片剂相比，在高温时较为 不易腐败，并提供均一的游离有效氯(FAC)释放速率。本发明进一步 提供一种保持N-卤代乙内酰脲化聚合物上杀生物有效的卤素负荷而 不会不利地影响水质的方法，并且由于片剂保持N-卤代乙内酰脲化聚 合物不耗尽卤素的能力，消除了再负荷或替换N-卤代乙内酰脲化聚合 物的需求。

本发明的一个实施方式，通过将氯供给待用聚合物处理的水，用 低浓度游离有效氯处理N-卤代乙内酰脲化聚合物。氯由片剂中的三氯 异氰尿酸供给。之后将含氯的水与N-卤代乙内酰脲化聚合物接触，由 此保持聚合物的杀生物性。水中的氯单独可能不足以杀死微生物，然 而，N-卤代乙内酰脲化聚合物将对许多微生物有效。游离有效氯是指 水中可以利用以与杂环胺上的氮原子键合的氯。除保持N-卤代乙内酰 脲化聚合物处于杀生物活性状态之外，片剂在高温时化学稳定，与氯 源相容；提供均一的时间释放曲线；满足慢性和急性毒理学限制以使 长期消费者消费成为可能；且成本适合商业生产。片剂的使用期限据 估计为(但不限于)处理约40升至约1,000升水。

片剂包含三氯异氰尿酸(TCCA)和苯甲酸。尽管本发明可在片剂 的上下文进行讨论，该术语的使用不应解释为限制本发明。任何能够 提供相似益处的固相物品均可使用。在一个实施方式中，片剂可仅包 括TCCA和苯甲酸，或者在另一个实施方式中，片剂还可包含一种或多 种可有助于制备片剂或增加水营养价值的化合物。附加组分，例如为 达到促进制备片剂或其他物品的目的而可包括在内的硬脂酸镁，不认 为对游离有效氯从片剂释放具有实质影响。根据本发明，当根据以下 结合附图9描述的试验程序进行测试时，室温下(大约20℃)在水中 片剂可释放约0.1ppm(mg/L)至约3ppm(mg/L)的氯。除非另有说明， FAC的测定使用附图9的装置进行，并且FAC用ppm(mg/L)单位表示。

一个实施方式是一种片剂，其包括苯甲酸和TCCA的协同组合，和 仅那些其它化合物，例如硬脂酸镁，所述其它化合物不会实质上影响 片剂温度稳定并能够递送基本上均一水平氯的基本特征。在一个实施 方式中，片剂基本上由苯甲酸和三氯异氰尿酸组成。在另一实施方式 中，片剂基本上由约4％至约10％的三氯异氰尿酸和约90％至约96％的苯 甲酸组成，以重量计。

附图简述

本发明的上述方面和很多附带的优点将变得更容易认识到，因为 当与附图相结合时，参考以下详细说明将更好理解它们，其中：

附图1是测试片剂FAC洗脱曲线的装置的示意图。

附图2是根据本发明一个实施方式的片剂的贮存期特征的示意 图。

附图3是根据本发明一个实施方式的片剂的贮存期特征的比较的 示意图。

附图4是根据本发明一个实施方式的片剂的贮存期特征的比较的 示意图。

附图5是根据本发明一个实施方式的片剂FAC洗脱曲线的比较的 示意图。

附图6是根据本发明一个实施方式的片剂FAC洗脱曲线的比较的 示意图。

附图7是根据本发明一个实施方式的片剂FAC洗脱曲线的比较的 示意图。

附图8是根据本发明一个实施方式的片剂FAC洗脱曲线的比较的 示意图。

附图9是根据本发明一个实施方式的片剂FAC洗脱曲线的比较的 示意图。

优选实施方式详述

苯甲酸，也已知为苯羧酸(C₇H₆O₂)，广泛用作抗微生物食品添加 剂和调味剂/辅剂。意想不到的是，当与TCCA组合时苯甲酸已经证明 在保持N-卤代乙内酰脲化聚合物处于杀生物有效状态而无需再负荷 聚合物的方法中是有用的。  当用于美国专利申请公开号No. 2005/0098506和2005/0072729描述的水净化装置时，含有苯甲酸和 三氯异氰尿酸的片剂也将是有用的；这两件申请均特别以参考方式并 入本文。

在一个实施方式中，根据本发明制备的片剂，包含约5％至约5.5％ 重量的TCCA和约94.5％至约95％重量的苯甲酸。在一个实施方式中， 该片剂是约1/2英寸直径的锐边圆形片剂，并且其总重量约450mg至 约500mg。具有该形状的片剂使用实验室carver press(Parr Pellet Press，Parr Instruments Co.)制备。片剂的硬度为约40牛顿(使 用Erweka型测试仪TBH 30测定)。除非另有说明，此处所述的片剂采 用相同的实验室carver press制备。

在另一实施方式中，根据本发明制备的片剂，含有约9％至约5.5％ 重量的TCCA和约91％至约94.5％重量的苯甲酸。该片剂是约1/2英寸 直径的斜边圆形平面片剂，并且其总重量约600mg至约700mg。具有 该形状的片剂使用商业上可购得的试验压片装置(pilot tabletting unit)(Kilian单冲压操作台型号#SP300)制备。片剂的硬度为约40 至80牛顿(Erweka TBH30)。

在另一实施方式中，根据本发明制备的片剂，含有约4％至约10％ 重量的TCCA和约90％至约96％重量的苯甲酸。

根据本发明制备的片剂，在约室温(20℃)条件下在流动水中提供 约0.1ppm至约4ppm(mg/L)浓度的游离有效氯。

图1图解说明了用于测定流动水中来自物品如片剂的游离有效氯 的典型装置。该实验装置包括供水池100。供水池100与供水泵104 的抽吸侧相连。管线102将供水池100与供水泵104的抽吸侧相连。

供水泵104泵送水通过控制阀106。控制阀106计量由供水泵104泵 向室128的水量。来自控制阀106的水流动通过管线108。来自管线 108的水流入管线114。管线114输送计量量的水到室128中。室128 包括隔室118。隔室118可包含物品134，例如根据本发明制造的片剂， 或用于比较试验的其他片剂。室128包括第二隔室120，其旨在盛装 杀生物珠粒。第二珠粒隔室120为测试留空。因此，不同物品的游离 有效氯可通过读取流出室128的水流中的卤素浓度来测定。测试环境 通常控制在室温(约20℃)并且水温也为约20℃。总的水流量可通过 供水池100中水平面下降或安装计量装置以集中总的水流来测定。

相当出乎意料的是，含有苯甲酸和TCCA的片剂在升高温度下稳 定。温度稳定性是指，在处于高于室温的温度下一段时间后，片剂不 实质性丧失其提供游离有效氯的能力。该特征的展示显示于附图2-4 中。

相当出乎意料的是，含有苯甲酸和TCCA的片剂的另一优点是，片 剂具有在水中提供均一浓度FAC的能力。此处所用的均一可包括在片 剂洗脱曲线中FAC瞬时读数的轻微变化，然而，总体洗脱曲线大体上 在上界和下界之内，以至于任何FAC瞬时读数基本上不偏离中值。该 特征的展示显示于附图5-7中。

苯甲酸具有其他优势，例如，发现当使用苯甲酸和TCCA时，并不 需要通常用于许多制剂中的润滑剂，例如硬脂酸镁。单独使用苯甲酸 和TCCA不会遇到贴片(picking)或其他通常压片制备问题。不希望 受理论束缚，推测单独的苯甲酸提供的润滑性类似于其他润滑剂。

实施例

实施例1

在高至50℃温度下苯甲酸和TCCA的贮存期测试

参考附图2，贮存于约50℃的含有400mg苯甲酸，50mgTCCA的片 剂，当与相同组成但在室温下(约20℃)贮存相同长时间的片剂相比 时，提供大致相同的游离有效氯。片剂贮存于塑料容器中，之后密封。 室温片贮存于避光小室中。高温片剂贮存于约50℃的暗色对流烘箱。 在不同的时间间隔(以天计)测量游离有效氯(FAC)。测试包括将片 剂从贮存处放置到装有4升室温去离子水的烧杯中。将烧杯和片剂置 于实验室磁力搅拌器上，缓慢混合水直至片剂溶解。从烧杯中取出水 样，使用HACH 4000U分光光度计(方法8021)以N，N-二乙基苯二胺 (DPD)试剂测量样品中的FAC。保持在室温(约20℃)的片剂和保持 在50℃的片剂在整个测试过程中提供的FAC为4升中约30ppm，指示 在约50℃温度下TCCA基本上很少降解至无降解。

实施例2

苯甲酸与多种氯源的贮存期测试对比

附图3显示了含400mg苯甲酸、25mg TCCA及2.1mg(0.5％)硬脂 酸镁的片剂的进一步实施方式。经受50℃贮存温度时苯甲酸/TCCA/硬 脂酸镁片剂递送的FAC保持基本相同的时间延长至近50天。与苯甲酸、 TCCA和硬脂酸镁片剂相比，含有替代TCCA的次氯酸钙和苯甲酸的相 同重量和相同氯可用性的片剂，在高温显示出提供FAC能力的丧失。 附图3显示四个试验。两个试验用苯甲酸、TCCA和硬脂酸镁片剂进行， 两个试验用苯甲酸和次氯酸钙片剂进行。相似片剂的数据相互关联非 常好，因此附图3显示重叠的数据点。用Carver Press(Parr Pellet Press，Parr Instruments Co.)经相同的1/2英寸直径的模具和压机 制备含有次氯酸钙和苯甲酸的片剂，但含有90mg次氯酸钙和600mg 苯甲酸，并在大约50℃温度下贮存。以合适的时间间隔(以天计)从 贮存处取出片剂。通过将片剂置于装有4升室温去离子水的烧瓶中测 定游离有效氯。将烧杯和片剂置于实验室磁力搅拌器上，并混合水直 至片剂完全溶解。从烧杯中取出水样，使用HACH 4000U分光光度计(方 法8021)以N，N-二乙基苯二胺(DPD)试剂测量FAC。如附图2中所 示，即使在50℃贮存近50天，由苯甲酸和TCCA制备的片剂所提供的 FAC量并未实质性减少，而在50℃贮存25天后具有苯甲酸和次氯酸钙 的片剂基本上丧失了产生FAC的全部能力。

实施例3

TCCA与各种材料的贮存期测试对比

含苯甲酸、TCCA和硬脂酸镁的片剂的FAC测量再次显示于附图4 中，以便与其他制剂对比。含有400mg苯甲酸、25mgTCCA和2.1mg硬 脂酸镁的片剂在约50℃下显示温度稳定大约50天(可能更长时间)。 相比之下，120mg羟丙基甲基纤维素(HPMC)、25mg TCCA和480mg 连二磷酸钙的片剂在约5天之内丧失了所有产生游离有效氯的能力。 令人吃惊的是，由968mg石膏(硫酸钙)和32mg TCCA制备的片剂， 与苯甲酸/TCCA/硬脂酸镁片剂相比，仅显示出轻微降低的温度稳定性。 然而，石膏/TCCA片剂的洗脱曲线不类似于苯甲酸/TCCA片剂理想。还 值得注意的是，大约0.5％的硬脂酸镁基本上不影响片剂游离有效氯的 释放速率。附图4显示了五个试验。两个试验是用石膏和TCCA的片剂 进行，两个试验是用羟丙基甲基纤维素和TCCA的片剂进行。相似片剂 的数据相互关联非常好，因此附图4显示重叠的数据点。

实施例4

苯甲酸和TCCA片剂均一洗脱曲线的展示

附图5显示了与仅含有25mg TCCA的片剂的FAC时间释放曲线相 比，含有400mg苯甲酸和25mg TCCA的片剂的FAC时间释放曲线。苯 甲酸/TCCA片剂为用实验室carver press(Parr Pellet Press，Parr Instruments Co.)制备的1/2英寸直径的片剂。两种片剂中的TCCA 量相同。如附图5所示，与仅含有TCCA的片剂相比，苯甲酸/TCCA片 剂在水中提供了基本均一的FAC浓度。如附图5中可见，与仅含有TCCA 的片剂相比，由TCCA和苯甲酸制备的片剂能够在较长时期提供游离有 效氯。此处的显著意义是，25mg的TCCA中洗脱出的氯可由苯甲酸的 引入而延长。通过引入苯甲酸，苯甲酸/TCCA片剂能够将游离有效氯 洗脱从仅含TCCA的片剂的10升容量扩大至约50升。另外，不同于仅 含TCCA的片剂，由苯甲酸/TCCA片剂提供的FAC水平既满足在水中维 持N-卤代乙内酰脲化聚合物杀生物活性所需的FAC水平，也符合美国 环境保护局(USEPA)确立的游离氯推荐最大污染浓度(MCL)(4ppm)。 因此，苯甲酸/TCCA片剂可用于持续保持N-卤代乙内酰脲化聚合物的 杀生物活性，而不会导致水由于水中高氯浓度不可饮用，不需使用氯 清除剂。

实施例5

苯甲酸和TCCA片剂均一洗脱曲线的展示

附图6将结合附图5描述的苯甲酸/TCCA片剂的时间释放曲线与 使用实验室carver press(Parr Pellet Press，Parr Instruments Co.)制备的425mg仅含TCCA的1/2英寸直径片剂的时间释放曲线进 行了比较。片剂的大小和形状相同以确定表面积是否影响洗脱速率。 如附图6中所示，与仅含TCCA的片剂相比，苯甲酸/TCCA片剂提供了 均一的FAC洗脱曲线。不同于425mg仅含TCCA的片剂，由苯甲酸/TCCA 片剂提供的FAC水平既满足在水中足以维持N-卤代乙内酰脲化聚合物 的杀生物活性所需的FAC水平，也符合美国环境保护局(USEPA)确立 的游离氯推荐最大污染浓度(MCL)(4ppm)。因此，本发明的片剂可 用于持续保持N-卤代乙内酰脲化聚合物的杀生物活性，而不会导致水 由于水中高氯浓度不可饮用，不需使用氯清除剂。

如上实施例4和5中证明，TCCA的量和片剂的大小不是创建提供 可接受FAC洗脱曲线的片剂的决定因素。如附图5中显示的结果所证 明，FAC洗脱中的控制因素不是TCCA的量。如附图6中所证明，苯甲 酸/TCCA片剂的表面积无法解释有利的FAC洗脱曲线。

对一些其他片剂制剂进行游离有效氯洗脱试验，改变TCCA和/或 苯甲酸组分的量，甚至排除所述组分。令人吃惊的是，与苯甲酸/TCCA 片剂的洗脱曲线相比，没有其他与苯甲酸组合的卤素源提供适当的洗 脱曲线。如上所述，令人吃惊的是，与苯甲酸/TCCA片剂的洗脱曲线 相比，没有其他与TCCA组合的赋形剂提供适当的洗脱曲线。附图7 显示使用除TCCA之外的各种卤素源和除苯甲酸之外的各种赋形剂，片 剂的FAC洗脱曲线。提供附图5和6的苯甲酸/TCCA片剂的洗脱曲线 用于对比。表1列出了所述片剂制剂的量和组分。

表1其他制剂

  片剂 直径 标称硬度   卤素源的   量     赋形剂的量   (1)苯甲酸+次氯酸   钙 1/2英寸 40牛顿   90mg次氯   酸钙     600mg苯甲酸   (2)TCCA∶CaO∶氰尿   酸 1/2英寸 40牛顿   30mg TCCA     *570mg氰尿酸     *30mg氧化钙(CaO)   (3)石膏(CaSO₄)   +TCCA 1/2英寸 40牛顿   40mg TCCA     600mg CaSO₄*1/2H₂O   (4)TCCA∶偏磷酸   钠∶HPMC 1/2英寸 40牛顿   28mg   TCCA     *540mg氰尿酸     *60mg羟丙基甲基纤维素   (5)苯甲酸钙∶苯   甲酸∶次氯酸钙 1/2英寸 40牛顿   60mg次氯   酸钙     *300mg苯甲酸     *300mg苯甲酸钙

表1中的所有片剂均使用Carver Press(Parr Pellet Press， Parr Instruments Co.)以1/2英寸模具和冲头制备，与用于制备苯甲 酸/TCCA片剂的相同。片剂(1)类似用于上述温度稳定性研究中的片 剂。片剂(2)由已知与TCCA相容并用于制备其他目的的片剂的有机 和无机化学物质制备。片剂(3)使用了无机黏结剂硫酸钙，其通常用 于制备熟石膏。据信，片剂(3)将避免TCCA从片剂中迅速洗脱。片 剂(4)使用在用于药物制剂的多种片剂的制备中常规的赋形剂。片剂 (5)含有苯甲酸的盐-苯甲酸钙，以测试质子化羧基(在苯甲酸中) 和苯甲酸盐(苯甲酸钙)之间的比较。其他苯甲酸盐例如苯甲酸钠和 苯甲酸镁被认为不适合，因为这些盐易溶于水，表现出的性质不同于 苯甲酸钙和苯甲酸。如附图7所示，表1中的片剂没有展示出如同含 苯甲酸和TCCA的片剂的洗脱曲线那样长的洗脱曲线，任何其他片剂也 不具有如同含苯甲酸和TCCA的片剂的洗脱曲线那样均一的洗脱曲线。

需特别注意的是片剂(1)和片剂(5)之间的对比。附图8显示 了这两种片剂的洗脱曲线。对这两种片剂而言，洗脱曲线的持续时间 均不如苯甲酸/TCCA片剂的洗脱曲线那样长。令人吃惊的是，含质子 化羧酸基的苯甲酸与苯甲酸钙相比，洗脱FAC近两倍体积，这一结果 是惊人的，因为苯甲酸和苯甲酸钙均微溶于水，并且预期钙盐会洗脱 相同的FAC(如果不洗脱更多FAC的话)。

实施例6

苯甲酸和TCCA片剂洗脱速率比例缩放的展示

对含苯甲酸和TCCA的片剂发现的另一优点是，峰洗脱速率可按比 例增大或缩小。如附图9中显示，将苯甲酸和TCCA片剂的重量增至两 倍(2X)或三倍(3X)，同时保持相同的1/2英寸直径及5％TCCA：95％ 苯甲酸的比例，引起峰洗脱速率增加而不影响洗脱曲线的持续时间。 这就允许通过增加片剂的整体重量来调节洗脱曲线，而保持TCCA和苯 甲酸的比例相同。

尽管图解和说明了本发明的优选实施方式，需要理解的是，可进 行各种变化而不脱离本发明的精神和范围。