一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂

摘要

本发明公开了一种噻托溴铵胶囊型粉雾剂，其包括噻托溴铵或者噻托溴铵一水合物和乳糖微粉，0.04至1.5％重量比的噻托溴铵或者噻托溴铵一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒径均小于15μm，而且约90％小于8μm。此外，本发明还提供了制备上述粉雾剂的方法。本发明的噻托溴铵胶囊型粉雾剂，其制备工艺简单，颗粒具有良好的流动性，活性成份分布均匀。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，更具体地说，本发明是涉及一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

噻托溴铵是一种抗胆碱能药物，其化学名为：溴化(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-环氧-9-氮三环辛烷[3.3.1.0.^2.4]壬烷一水合物，其化学结构如下：

勃林格殷格翰公司和辉瑞公司2002年在荷兰和菲律宾上市了噻托溴铵吸入剂，商品名：Spiriva^TM。噻托溴铵是一种长效的抗毒蕈碱药物，对毒蕈碱受体的亚型M1至M5具有相似的亲合性。对于呼吸道而言，它通过抑制平滑肌上的M3受体而发挥药理作用，从而舒张支气管。试验表明，这种拮抗剂是竞争性和可逆的，用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。一天给药一次(吸入18μg/天)可显著改善慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能，作用可持续24小时以上。噻托溴铵是季铵盐，口服吸收差，适合吸入给药，而且吸入给药后全身抗胆碱作用不显著，因此副作用小，毒性低(Drugs of the Future，2000.25(7)：693-699)。

目前，已经开发了多种制备噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的方法：例如，勃林格殷格翰公司在中国专利CN1210017C(公告日为2005年7月13日)中公开了一种含噻托溴铵的可吸入粉末剂，首先将较粗粒赋形剂(200M)和较细粒赋形剂(5μm)乳糖一水合物混合得到赋形剂的混合物，然后再与微粉化噻托溴铵一水合物，得到可吸入的粉雾剂。

此外，该公司在中国专利申请(公开号CN1717225A，公开日2006年1月4日)中公开了另外一种制备方法，将平均粒径10-50μm的乳糖一水合物与微粉化噻托溴铵混合。上述两件申请制备的噻托溴铵粉雾制剂都采用了多个交替层混合的方法，制备工艺复杂。

南昌弘益科技有限公司在中国专利申请公开号CN1439362A(公开日：2003年9月3日)中公开了一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备工艺，该制剂是以单剂量含量为10μg至30μg、粒径为1μm至5μm的噻托溴铵无水物超微粉与10mg至30mg、平均粒径为30μm至80μm的氨基酸类药用载体微粉，例如甘氨酸充分混匀后填充胶囊制备而成。

复旦大学在中国专利申请CN1557308A(公开日：2004年12月29日)中也公开了一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法，其含有药物噻托溴铵和载体氨基酸与重结晶乳糖，通过下述方法制备，将噻托溴铵和氨基酸混合溶液喷雾干燥微粉化形成微粉，再与重结晶乳糖混合填充胶囊或制成其它制剂。

上海华拓医药科技发展有限公司在中国专利申请CN1593414A(公开日：2005年3月16日)中也公开了一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，该胶囊型吸入粉雾剂由噻托溴铵载药超细粉和赋形剂组成，其中噻托溴铵载药超细粉采用喷雾干燥方法制备，噻托溴铵载药超细粉的粒径为80％的微粒粒径在0.5μm-5μm范围内，90％的微粒粒径小于10μm。

目前，无论是上市的还是以上文献报道的噻托溴铵可吸入粉雾剂，为了使少量的噻托溴铵均匀分布，它们的制备工艺都比较复杂，都是将噻托溴铵或者其一水合物或与氨基酸的混合物进行微粉化，然后再与赋形剂混合而制备的。

发明内容

本发明克服了上述现有技术存在的不足，提供了一种制备工艺新颖、简单而且噻托溴铵在粉雾剂中分配均匀、稳定的噻托溴铵胶囊型可吸入粉雾剂。

本发明的目的是提供一种噻托溴铵胶囊型可吸入粉雾剂。

本发明的另一目的是提供该噻托溴铵胶囊型可吸入粉雾剂的制备方法。

发明人在研究噻托溴铵可吸入粉雾剂的实验中，令人惊奇地发现，乳糖微粉吸附噻托溴铵而制备的噻托溴铵可吸入粉雾剂，其具有活性成份分布均匀，稳定，制备工艺简单等优点。

本发明提供了一种噻托溴铵可吸入粉雾剂，其中，0.04至1.5％重量比的噻托溴铵或者噻托溴铵一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒径均小于15μm，而且约90％小于8μm，优选乳糖微粉粒径均小于12μm，而且约90％小于7μm，更优选乳糖微粉粒径均小于10μm，而且约90％小于5μm；噻托溴铵或噻托溴铵一水合物的重量比优选0.09至1.2％，更优选，0.3至0.9％，特别优选0.5至0.8％。

本发明还提供了一种制备上述噻托溴铵胶囊型可吸入粉雾剂的制备方法，其包括：

1.制备乳糖微粉。称取乳糖，加入0.5-3.0(与乳糖的重量比)倍、优选0.8-2.0倍、特别优选1.0-1.8倍的水，加热使上述乳糖完全溶解；放冷，滤过；搅拌下缓慢地向滤液加入异丙醇优选无水异丙醇适量使析出结晶，滤过；滤层置于异丙醇溶液，优选95％异丙醇溶液，更优选无水异丙醇中洗涤，过筛，可选择200目，优选240目，更优选300目筛，滤过；干燥，粉碎，即得到的乳糖微粉，其粒径均小于15μm，而且约90％小于8μm，优选乳糖微粉粒径均小于12μm，而且约90％小于7μm，更优选乳糖微粉粒径均小于10μm，而且约90％小于5μm；

2.将噻托溴铵吸附于步骤1得到的乳糖微粉上。称取噻托溴铵无水粉末或噻托溴铵一水合物，加200至1000倍重量比的无水乙醇，完全溶解，备用；称取步骤1得到的乳糖微粉，与上述噻托溴铵溶液混匀，其中噻托溴铵或噻托溴铵一水合物与乳糖微粉的重量比优选0.09至1.2％，更优选，0.3至0.9％，特别优选0.5至0.8％；制软材，140目、优选地120目筛制颗粒，干燥，100目、优选地80目、更优选60目筛整粒，填充胶囊。

发明人参考了关于乳糖结晶的文献，制备了符合本发明要求的乳糖微粉

采用溶媒结晶法制备乳糖微粉，溶媒是指乙醇、丙酮、异丙醇等药学上常用的溶剂，优选异丙醇，更优选无水异丙醇。

试验结果表明，溶媒结晶法可用来制备乳糖微粉，粒径符合要求，经乳糖微粉化制备工艺的验证，工艺可行，可得到粒径均小于10μm，约90％粒径小于5μm的乳糖微粉。

按溶媒结晶法制备载体物质乳糖微粉三批(第一批、第二批、第三批)，结晶粉碎后下列的方法检查乳糖微粉粒子的粒径，结果表明，工艺可行。检查结果如下：

                               表1乳糖微粉粒子的分布(第一批)

                                               粒径范围(μm)    视野    0    0～2.5    2.5～5    5～7.5    7.5～10    10～15    15～20    20～30    30～50    ＞50    1    0    119    55    8    3    0    0    0    0    0    2    0    105    46    8    2    0    0    0    0    0    3    0    128    68    6    1    0    0    0    0    0    4    0    107    35    4    2    0    0    0    0    0    5    0    96    43    7    4    0    0    0    0    0    6    0    83    47    3    2    0    0    0    0    0    7    0    130    22    7    3    0    0    0    0    0    8    0    124    59    6    1    0    0    0    0    0    9    0    85    53    3    1    0    0    0    0    0    10    0    108    41    4    2    0    0    0    0    0    Ni    0    1002    422    53    19    0    0    0    0    0    Di    0    1.25    3.75    6.25    8.75    12.5    17.5    25    40    50    Ni*Di    0    1252.5    1582.5    331.25    166.25    0    0    0    0    0    F    0    66.98    28.21    3.54    1.27    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00    平均值    2.23

                               表2乳糖微粉粒子的分布(第二批)

                                                   粒径范围(μm)    视野    0    0～2.5    2.5～5    5～7.5  7.5～10    10～15    15～20    20～30    30～50    ＞50    1    0    131    56    9  2    0    0    0    0    0    2    0    112    59    10  3    0    0    0    0    0    3    0    123    61    6  5    0    0    0    0    0    4    0    130    43    7  1    0    0    0    0    0    5    0    115    33    5  2    0    0    0    0    0    6    0    98    60    3  2    0    0    0    0    0    7    0    86    21    8  1    0    0    0    0    0    8    0    104    44    5  3    0    0    0    0    0    9    0    118    37    4  2    0    0    0    0    0    10    0    108    57    5  1    0    0    0    0    0    Ni    0    1027    411    59  20    0    0    0    0    0    Di    0    1.25    3.75    6.25  8.75    12.5    17.5    25    40    50    Ni*Di    0    1283.75    1541.25    368.75  175    0    0    0    0    0    F    0    67.70    27.09    3.89  1.32    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00    平均值  2.22

                               表3乳糖微粉粒子的分布(第三批)

                                               粒径范围(μm)    视野    0    0～2.5    2.5～5    5～7.5    7.5～10    10～15    15～20    20～30    30～50    ＞50    1    0    125    46    8    1    0    0    0    0    0    2    0    133    65    11    4    0    0    0    0    0    3    0    111    63    7    2    0    0    0    0    0    4    0    92    59    7    2    0    0    0    0    0    5    0    129    41    6    3    0    0    0    0    0    6    0    127    66    3    1    0    0    0    0    0    7    0    87    28    5    1    0    0    0    0    0    8    0    124    43    6    2    0    0    0    0    0    9    0    118    32    5    3    0    0    0    0    0    10    0    121    55    4    1    0    0    0    0    0    Ni    0    1040    432    59    19    0    0    0    0    0    Di    0    1.25    3.75    6.25    8.75    12.5    17.5    25    40    50    Ni*Di    0    1300    1620    368.75    166.25    0    0    0    0    0    F    0    67.10    27.87    3.81    1.23    0.00    0.00    0.00    0.00    0.00    平均值    2.23

粒径检查方法(10×40)

取载体物质乳糖微粉适量，加无水乙醇，强力振摇后，立即用微量移液管吸取适量(相当于乳糖1μg)，置于载玻片上，照粒度测定法(中国药典2000年版二部附录IX E第一法)检查。

随机检查10个视野，分别记录各视野中不同粒径范围内(0～2.5，2.5～5，5～7.5，7.5～10，10～15，15～20，20～30，30～50，＞50μm)的载体物质乳糖微粉粒子的个数(Ni)。上述各粒径范围的平均粒径(Di)分别为1.25，3.75，6.25，8.75，12.5，17.5，15，40，50μm。由下式计算载体物质乳糖微粉的数均粒径(D)：

$>>D>=>>>>\Sigma >>i>=>1>>n>{{{}_{}}_{}}_{}$

此外，通过检测本发明可吸入粉雾剂中颗粒的流动性(休止角)、填充胶囊的排空率、有效部位沉积量、含量均匀度等，结果表明，本发明粉雾剂中的噻托溴铵颗粒具有良好的流动性；粒径分布、水分和性状，以及胶囊内容物排空率、有效部位沉积量和含量均匀度等符合相关的规定。

本发明的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，经高温(40℃、60℃)、强光(4500±5001x)照射、高湿度(RH75％±5％)条件下5，10天影响因素的试验，结果表明，除了高温60℃胶囊壳变硬，变脆--已不能测定其有效部位沉积量，高湿92.5％吸湿严重(不能检测)，高湿75％条件下，样品略有吸湿，有效部位沉积量略有下降之外；其它条件下，样品的性状、水分、有效部位沉积量、排空率和含量等理化指标，与0天比较，均无明显变化，符合相关的规定。

因噻托溴铵在粉雾剂的含量较低，将主药以微粉状态与赋形剂混合难以混匀，或者混合工艺非常复杂，这些都限制了该产品的应用。本发明的噻托溴铵可吸入粉雾剂，工艺中采用湿法制颗粒，将主药用溶媒溶解后，与微粉化赋形剂混合，使主药吸附在载体物质乳糖上，保证了含量均匀度，而且，工艺简单，更适于大规模生产的需要。

具体实施方式

下面通过实例来具体说明本发明的技术方案，对于本领域的技术人员而言，应当理解为这不是对本发明实施方式的限制，根据现有技术对实施方案中的技术特征进行替换是显而易见的，仍然属于本发明的保护范围。

实施例1.噻托溴铵胶囊型粉雾剂

1.乳糖微粉化

取乳糖100g，加水120ml，加热使完全溶解，放冷，滤过，搅拌下缓慢加入异丙醇300ml，使析出结晶，滤过，滤层置95％异丙醇溶液200ml中洗涤，过200目筛，滤过，置105℃通风干燥5小时，粉碎，即得。

2.制备噻托溴铵粉雾剂

①称取噻托溴铵一水合物22.5mg，加无水乙醇10ml，加热使完全溶解，备用。

②称取乳糖微粉30.0g，与上述①溶液混匀，制软材，120目筛制颗粒，60℃通风干燥3小时，80目筛整粒。

③测定颗粒中噻托溴铵(C₁₉H₂₀NO₃S₂)的含量，调整装量使每粒胶囊含噻托溴铵为标示量的100.0％。

④填充胶囊。

⑤包装。

⑥检验。

实施例2.噻托溴铵胶囊型粉雾剂

1.乳糖微粉化

取乳糖100g，加水180ml，加热使完全溶解，放冷，滤过，搅拌下缓慢加入异丙醇200ml，使析出结晶，滤过，滤层置无水异丙醇400ml中洗涤，过300目筛，滤过，置105℃通风干燥5小时，粉碎，即得。

2.制备噻托溴铵粉雾剂

①称取噻托溴铵一水合物22.5mg，加无水乙醇10ml，加热使完全溶解，备用。

②称取乳糖微粉30.0g，与上述①溶液混匀，制软材，140目筛制颗粒，60℃通风干燥3小时，100目筛整粒。

③测定颗粒中噻托溴铵(C₁₉H₂₀NO₃S₂)的含量，调整装量使每粒胶囊含噻托溴铵为标示量的100.0％。

④填充胶囊。

⑤包装。

⑥检验。

实施例3.噻托溴铵胶囊型粉雾剂

制备方法参照实施例1，只是制粒筛为100目，而整粒筛60。

考察上述实施例1～3制得颗粒的流动性(休止角)和有效部位沉积量等，以及粉雾剂试验结果，具体见下表。

                  表4颗粒流动性检验结果

    底(厘米)    高(厘米)    休止角(度)    实施例3    5.84    1.26    28.7°    实施例1    5.84    1.72    36.7°    实施例2    5.84    3.25    52.3°

                表5颗粒的有效部位沉积量结果

    实施例3    实施例1    实施例2有效部位沉积量    11.30％    19.68％    21.22％

                  表6粉雾剂内容物检查结果

考察项目  实施例3  实施例1  实施例2性状  类白色粉末  类白色粉末  类白色粉末水分％  3.21  3.09  3.12数均粒径(μm)  2.25  2.24  2.26

                表7粉雾剂的排空率

  考察项目    实施例3    实施例1    实施例2  排空率％    97.24    97.31    97.52

另外，实施例1制备的粉雾剂经高温(40℃、60℃)、强光(4500±5001x)照射、高湿度(RH75％±5％)条件下5，10天影响因素的试验结果：

        表8噻托溴铵吸入粉雾剂高温40℃试验结果

  时间(天)  0  5  10  内容物性状  类白色粉末  类白色粉末  类白色粉末  水分％  3.05  2.98  2.97  有效部位沉积量％  19.22  17.55  18.81  排空率％  97.0  97.0  98.2  含量％  100.21  98.59  101.15

          表9噻托溴铵吸入粉雾剂高温60℃试验结果

  时间(天)  0  5  10  内容物性状  类白色粉末  类白色粉末  类白色粉末  水分％  3.05  2.95  2.93  有效部位沉积量％  19.22  /  /  排空率％  97.0  /  /  含量％  100.21  100.37  100.21

              表10噻托溴铵吸入粉雾剂光照试验结果

  时间(天)    0    5    10  内容物性状    类白色粉末    类白色粉末    类白色粉末  水分％    3.05    3.12    3.23  有效部位沉积量％    19.22    20.33    20.62  排空率％    97.0    95.3    95.3  含量％    100.21    99.96    100.13

        表11噻托溴铵吸入粉雾剂相对湿度75％±5％试验结果

  时间(天)    0    5    10  内容物性状    类白色粉末    类白色粉末    类白色粉末  水分％    3.05    3.31    3.47  有效部位沉积量％    19.22    13.68    /  排空率％    97.0    93.1    92.8  含量％    100.21    100.03    100.10  引湿率    /    1.28    1.31

             表12噻托溴铵吸入粉雾剂室温空气试验结果

  时间(天)    0    5    10  内容物性状    类白色粉末    类白色粉末    类白色粉末  水分％    3.05    3.17    3.19  有效部位沉积量％    19.22    16.19    16.64  排空率％    97.0    96.3    96.5  含量％    100.21    99.58    100.47  引湿率    /    0.23    0.24