曲马朵的多剂量单位制剂

摘要

本发明公开了一种多剂量单位的药物制剂,所述药物制剂含有缓释程度相同或不同的个体微丸,微丸是由用曲马多或其生理可接受盐包被的起始材料组成,并被至少一种可药用的缓释性物质的单层或多层膜包衣。多剂量单位制剂可以以胶囊或片剂形式给药。

说明书

本发明涉及由缓释微丸组成的口服多剂量单位制剂及其制备方法，所述缓释微丸含有曲马朵或其生理可接受盐以及至少一种可药用的缓释物质。

曲马朵((1RS；2RS)-2-〔(二甲基氨基)甲基〕-1-(3-甲氧基苯基)环己醇)是一种对重度与中度疼痛皆有效的镇痛剂。

市售曲马朵的口服缓释药物形式以片剂型制剂为基础，并且它们的单剂量单位剂型存在多剂量单位剂型所没有的缺陷。单剂量单位为个体药物形式，它们例如可以不崩解地通过胃肠道(基质片)、随着分解而逐渐变小(侵蚀片)或仅在肠道内释放出活性化合物(肠溶衣片)。

多剂量单位是指服用后可分解为大量亚单位的药物形式，其中的亚单位是药物形式特性的载体。在多剂量单位缓释药剂的情况下，药剂的胃内停留时间可能会出现显著的差异，这将造成药剂在胃肠道中的不规则转运并由此导致血药浓度值的不同。此外，与单剂量单位的药物形式相比，多剂量单位的药物形式更不易受到局部刺激的影响。同样它能避免“剂量倾卸”的风险性，“剂量倾卸”指缓释药剂内的活性化合物释放得太快。(H.Blume，“多剂量单位剂型的生物药物学性能；与单剂量单位的对比”，由Capsugel出版，巴塞尔(瑞士)，经1988年11月在Hamburg举行的专题讨论会发表)。

在EP 147 780、EP 624 366、EP 654 263、EP731 694和DE 4329 794中特别记载的曲马朵药物形式也都是此类存在上述缺陷的单剂量单位药物形式。具有缓释包衣的药物制剂在例如EP 147 780中业已公开，这些制剂为包括活性化合物内芯和聚乙烯醇膜包衣的片剂及颗粒剂形式。EP 624 366公开了曲马朵的口服缓释制剂，所述制剂优选以片剂形式给药。特别是，这种情况下的活性化合物包埋在缓释基质的亲水性或疏水性聚合物、长链脂肪酸或脂肪醇以及一种或多种聚乙二醇中。

除此之外，还描述了薄膜衣球状体。活性化合物包埋在“团成球状”的材料(例如微晶纤维素)中并以受控释放的薄膜包衣。在EP 731694(WO 95/14460)中，公开了至少在口服给药后的24个小时内具有镇痛作用的阿片样物质缓释制剂，例如微丸。微丸是由含有活性化合物并被适于缓释的聚合物薄膜包被的内芯组成。除聚合物之外，薄膜特别含有酸溶性化合物以及软化剂。然而，软化剂的采用会产生更大的不利之处。软化剂可迁移出膜是这些物质的公知缺点，这样将对储存过程中活性化合物的释放产生影响。

EP 147 780的第2页中认为，软化剂与活性化合物之间还可能发生化学反应，这将缩短产品的半衰期。在Sucker,Fuchs,Speiser所著的“制药技术”，席默出版社，斯图加特，1978中记载，除了实际的膜改良特性外，软化剂还影响着水蒸气的渗透性以及分解。虽然较低但却明显的蒸气压力进一步造成软化剂的蒸发、并伴以物理特性的改变，例如薄膜溶解速率的改变。

迄今为止，市场上还未出现曲马朵的微丸剂型。微丸制剂的区别在于其极大的表面积，而这应归因于每个治疗剂量中存在的许多、通常是数以百计的亚单位。对于易溶的物质例如曲马朵盐酸盐，这可能会导致对缓释材料的需求，它会以不适当的方式来明显减少微丸制剂中活性化合物的含量。对于那些以较高剂量给药的活性化合物而言尤其不适宜，这是由于所需量的微丸将需采用较大量的硬明胶胶囊。而这对患者来说是不愉快的，所以在治疗中不希望出现上述情况。

因此，本发明的目的是提供曲马朵的多剂量单位制剂，这种制剂特别易于为患者所接受并且简便易行，同时还克服了单剂量单位的缺陷，并由此保证了释放的延迟和高度再现。

本发明涉及含有延迟程度相同或不同的个体微丸的多剂量单位制剂，所述制剂是由用曲马朵或其生理可接受盐包衣的起始材料组成，并且这种制剂还被至少一种可药用的缓释物质的单层膜或多层膜包被，所述活性物质以延迟方式自微丸中释放至胃肠道内。

控制活性化合物从微丸中释放的机制本质上可以用下列功能性原理来解释：

第一种可能性是缓释微丸制剂由外层膜来控释；

另一种获得适当缓释的途径是，微丸构成中不含外层膜，但微丸的释放通过控释基质来完成；

最后，第三种可能性是，将上述两种方式相结合，即将基质控释与膜控释相结合来得到预期的释放性质。

本发明所述多剂量单位制剂中所用的盐酸曲马朵的溶解特性出众，它被利用来制备按本发明的多剂量单位制剂，以制成典型的膜控扩散微丸制剂。

多剂量单位制剂中的微丸由含活性化合物的内芯组成，该内芯包被有用于控制活性化合物释放的单层或多层包衣膜。可以利用适当的粘合剂将快速分解或迅速溶解的活性化合物层(初始剂量)涂布在膜上，在服用后上述活性化合物层应适合于释放控制。

活性化合物可以以本身的形式或混合物的形式进行加工，但混合物的形式应对活性化合物的可加工性能具有有益作用。例如，可以采用与胶体二氧化硅例如Aerosil 200、蔗糖或其它适宜物质的混合物。

微丸内芯本身是由惰性的内用起始材料组成，并且活性化合物以适当的溶液形式涂布于该起始材料上。作为微丸制剂的起始材料，可例如采用蔗糖结晶或另外的蔗糖-玉米淀粉微丸(Nonpareils，中性颗粒、糖球、USP 23/NF18)。

由于低级醇例如乙醇、异丙醇以及醇/水混合液或丙酮的良好水溶性，活性化合物可以用以它们作为溶剂的溶液形式来涂布于起始材料上。可以采用粉末形式和溶解形式的活性化合物或通过单独使用溶剂来加快上述过程。

上述制备步骤的另一种优选形式是，用一种适当的粘合剂溶液将粉末形式的活性化合物涂布于起始材料上。这种活性化合物的涂布可如此按层进行，在或多或少较大量涂布后，该涂布过程可或长或短地中断一段时间。

仅使用可令活性化合物附着在起始材料上足量的粘合剂溶液，所述粘合剂溶液可以含有一种粘合剂或数种粘合剂的混合物。因此，活性化合物层主要由活性化合物本身以及仅仅至多达到10％或更少的一种或多种粘合剂组成。

所用粘合剂和/或缓释性物质可以是聚乙烯吡咯烷酮例如PVP 25、亲水性纤维素醚例如羟丙基甲基纤维素、乙基化程度不同并且链长各异的乙基纤维素、紫胶、与USP(美国药典)23/NF 18所述的A、B和C型异丁烯酸类共聚物相应的、具有阴离子特性并以异丁烯酸和异丁烯酸甲酯或丙烯酸乙酯为基础的共聚物例如Eudragit L^、EudragitS^和Eudragit L100-55^或A型和B型的异丁烯酸氨共聚物例如Eudragit RL^和Eudragit RS^)、邻苯二甲酸乙酸纤维素酯和邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素酯。

适用于粘合剂和/或缓释性物质的溶剂优选为水、低级醇例如乙醇、异丙醇、醇/水混合液或丙酮。

缓释性物质可以单独处理或彼此结合地处理。优选采用选自乙基纤维素系列和/或紫胶系列的物质。例如，可以采用合用的、并且配比为1∶9-9∶1的乙基纤维素与紫胶，此外，还适宜采用合用的乙基纤维素与Eudragit S^。

按本发明的一个特别优选的实施方案中，采用了同时作为粘合剂和缓释性物质的乙基纤维素和紫胶的混合物。通过采用与为进行缓释所用聚合物相同的聚合物来进行活性化合物在起始材料上的施加或涂布，可得到组成特别简单的曲马朵微丸，这种微丸易于制备，并且仅含有少许不同的辅剂，因此对于患者是很有利的。

本发明所述多剂量单位制剂的其它组分可以包括可药用的常规辅剂，例如脱模剂和流动调节剂，诸如高度分散的二氧化硅、滑石和硬脂酸镁。

微丸可任选性地具有相异的缓释程度，这是由不同涂布层的膜厚度差异引起的，或者是由于采用不同缓释剂而造成的。但也因此赋予活性化合物控释以进一步的可能性。与单剂量单位制剂相反，上述含有缓释程度相同或相异的微丸的多剂量单位制剂可连续通过幽门，甚至在幽门闭合的情况下也如此，并且可以分散于整个的胃肠区域。这将使通过胃肠道的转运是极其均匀的。

微丸是利用常规方法制备的(药物制粒技术，Isaac ghebre-Sellassie编辑，Marcel Dekker出版社，纽约和巴塞尔，1989)。

一种优选的制备方法如下进行：

首先将起始内芯置于包衣锅或者另一种适当的装置内，将活性化合物或活性化合物的混合物连续或分批加入其中，并且用粘合剂溶液令它们附着在起始材料上。在起始材料载有活性化合物后，用同样的或另外的粘合剂和/释放调节剂进行膜涂布，直至释放达到所需的标准。含活性化合物的、以延迟形式释出活性化合物的微丸可以通过本领域技术人员已知的多种方法例如糖衣或溶液喷涂、用其它活性化合物进行包衣，而这些其它的活性化合物仅作为初始剂量、但并不以延迟形式释放。除了包衣锅外，还可以在流化床中进行包衣。

通过在各个操作步骤期间和/或以后进行的干燥，可以设定所用溶剂的合理阈值。

在WO 95/14460中，公开了一种制备包含乙基纤维素包衣和软化剂的微丸的复杂方法。

在所谓的“固化”过程中，微丸并未经过常规的后干燥，而是暴露在技术上难以实现的温度和湿度下，例如在60℃和80％的相对空气湿度下操作。鉴于此类严格的条件，上述过程并不适用于每种活性化合物。由于曲马多对水分的敏感性，曲马多微丸将会在如此条件下崩解。

本发明所述的曲马多微丸的颗粒直径为0.4-3.0mm,优选0.6-1.6mm之间。

为了口服给药，微丸的缓释可以任选性地达到不同的程度，并且优选将微丸分配在明胶胶囊内或结合适当辅剂压制成片。对于存在胶囊或片剂吞咽困难的患者，分配在胶囊内的优越性是显著的，即极其易于服用。通过打开胶囊，可以取出缓释微丸并佐以液体或食糜来吞咽。此外，本发明缓释微丸还可以经胃或十二指肠管给药。

在多剂量单位制剂中以延迟形式释放的活性化合物量介于30-85％(重量)之间，优选50-75％(重量)。多剂量单位制剂中的缓释性化合物的量在2-40％(重量)范围内。

根据本发明制剂的技术方案，达到预期治疗效果所需的日剂量可以通过单次(24-小时制剂)或两次给药(12-小时制剂)来给药。对于具体剂型和特定剂量范围都没有特别的限制。活性化合物的量以及活性化合物的释放可以适用于所有的治疗需要。生物利用度的试验业已证明，在施用本发明的胶囊剂制剂例如含有50-200mg盐酸曲马多的胶囊剂后，曲马多缓释制剂的全部生物药学参数都符合学科进展的需要。活性化合物的释放

适于分析性评估活性化合物释放的体外模型应能够再现胃肠道的生理pH过程，并且可以对从酸性经弱酸性达到微碱性pH的液体进行测试。用于定性评估包含具有溶解特性的活性化合物(盐酸曲马多)在内的多剂量单位缓释制剂中活性化合物释放的主要标准是：检测酸性pH范围内的足够缓释，以及除预期达到的延迟程度外，活性化合物特别在弱酸性至弱碱性范围内的完全释放。美国药典(USP 23)在1793至3012页中将适合上述研究的仪器描述为“装置3”，对于这种装置的更详细的说明公开在药学杂志，第80卷(1991)，第991-994页中。

本发明以下列实施例作更详细的说明，但它们不作为对本发明主题的限定。实施例1含活性化合物内芯的制备

借助1150g存在于约96％〔v/v〕乙醇/水混合液中的浓度为20％的乙基纤维素/紫胶(2∶8)溶液，将4020g盐酸曲马多/Aerosil混合物置于包衣锅中，以便涂布1000g具有适当尺寸(例如，直径在0.5-0.6mm的范围内)的中性微丸。随后将所得内芯干燥并分筛(0.8-1.4mm)。膜的涂布

将390g 20％浓度的乙基纤维素/紫胶(2∶8)溶液加入到约96％〔v/v〕乙醇/水混合液中，再将其涂布在5.25kg如上制得的含活性化合物的内芯上，以使之用膜包衣。作为脱模剂，可喷入780g滑石。配方

  重量份(％)    盐酸曲马多     中性微丸    乙基纤维素        紫胶    Aerosil 200        滑石    乙醇/水混合液     约96％(v/v)    65.5    16.4    1.0    4.0    0.3    12.8    适量

在USP 23/NF 18所述的装置3内，测定从实施例1所述缓释微丸中盐酸曲马多的体外释放作用。释放介质的温度为37℃，样品管的冲程计数为20冲程/分钟，并且每次检验的待测溶液量间隔175ml。

从pH为1.5的待测溶液开始检测，经过第一个小时后，各情况下试管中的样品变为pH为4.5的175ml待测溶液，在第二个小时后待测溶液的pH达到6.9，在第4个小时后得到pH6.9的新待测溶液，在第6个小时后为pH7.2的待测溶液，并且在第8个小时后待测溶液的pH为7.5。用分光光度法来测定活性化合物在上述时刻释放到溶液介质内的量。测得下列释放值：

    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)          1          2          4          6          8         12            34            51            65            75            84            98

图1图示实施例1的缓释微丸的体外释药曲线。实施例2

按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

 重量份(％)    盐酸曲马多    中性微丸    乙基纤维素    Eudragit S^    Aerosil 200^       滑石       丙酮    50.0    12.2    8.4    0.9    0.2    28.3    适量按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。测得下列释放值：    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)         1         2         4         6         8        12            30            51            70            81            88            94

图2图示实施例2的缓释微丸的体外释药曲线。实施例3按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

   重量份(％)       盐酸曲马多        中性微丸       乙基纤维素      Aerosil 200^          滑石约96％(v/v)乙醇/水混合液     40.3     10.1     6.7     0.2     42.7     适量按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。测得下列释放值：    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)          1          2          4          6          8         12            34            59            81            89            92            93

图3图示实施例3的缓释微丸的体外释药曲线。实施例4

按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

   重量份(％)        盐酸曲马多         中性微丸        乙基纤维素           紫胶        Aerosil 200           滑石约96％(v/v)的乙醇/水混合液     59.7     14.9     0.7     4.7     0.3     19.7     适量按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。测得下列释放值：    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)          1          2          4          6          8         12            35            52            72            84            95            100

图4图示实施例4的缓释微丸的体外释药曲线。实施例5

按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

   重量份(％)       盐酸曲马多        中性微丸       乙基纤维素          紫胶      Eudragit S^      Aerosil 200^          滑石约96％(v/v)乙醇/水混合液     48.8     12.2     0.6     2.3     2.2     0.2     33.7     适量按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。测得下列释放值：    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)          1          2          4          6          8         12            31            58            76            83            86            89

图5图示实施例5的缓释微丸的体外释药曲线。实施例6按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

  重量份(％)        盐酸曲马多         中性微丸        乙基纤维素           紫胶       Aerosil 200^           滑石约96％(v/v)乙醇/水混合液     64.4     16.1     3.5     2.3     0.3     13.4     适量

按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。

测得下列释放值：

    以小时计的时间    被释放的百分比例(重量)          1          2          4          6          8         12            39            57            70            78            84            93

图6图示实施例6的缓释微丸的体外释药曲线。实施例7按照类似于实施例1的方法制备配方如下的缓释微丸：

    重量份(％)        盐酸曲马多         中性微丸        乙基纤维素           紫胶       Aerosil 200^           滑石约96％(v/v)乙醇/水混合液      58.9      14.8      0.6      4.9      0.3      20.5      适量

按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究。

测得下列释放值：

  以小时计的时间   被释放的百分比例(重量)        1        2        4        6        8        12            3            11            47            69            82            98

图7图示实施例7的缓释微丸的体外释药曲线。