用于评估玻璃封装装置的脱层倾向的快速测试方法

摘要

本发明涉及一种用于评估玻璃封装装置中的脱层倾向的快速测试方法，尤其用于制药工业，该方法具有以下步骤：步骤(1)：使该玻璃封装装置暴露于由蒸汽组成的气氛以便形成一个腐蚀区；并且随后进行一个选自步骤(2a)、步骤(2b)或步骤(2c)的另外步骤，包括步骤(2a)：使用光学显微镜观察该腐蚀区；步骤(2b)：通过一个着色过程以及一个随后的检查过程来观察该腐蚀区；或步骤(2c)：去除超纯水中的玻璃组分并且对这些去除的玻璃组分进行定量。提供了一种快速检测方法，该快速检测方法以一种简单和可靠的方式并且在相对短的时间跨度内提供关于一个玻璃封装装置是否展现脱层倾向的结论。

说明书

说明

本发明涉及一种用于评估玻璃封装装置的脱层倾向的快速测试方 法，尤其用于制药工业。

发明背景

几十年来，药物一直被封装在由玻璃制成的西林瓶、安瓿瓶、卡 式瓶或注射器中。玻璃的不同材料特性的组合，具体地高透明性、机 械耐受性、低渗透性以及透过性与高化学耐受性的组合，对于维持这 些药物的品质以及因此其功效是关键性的。

尽管玻璃材料有这种普遍的适用性，但药物的不同特性(例如， 存在的离子强度、pH、缓冲剂的组成)在某些制造和存储条件下可能 导致甚至与高耐受性玻璃，如硼硅酸盐玻璃的化学反应。此类反应的 可能结果是腐蚀过程，其中形成处于薄层或薄片形式的颗粒，这些颗 粒在存储期间仍可能从玻璃壁上脱离。玻璃的这种行为还被称为“脱 层”，由于这些颗粒从玻璃壁的脱离。

将通常表示化合物材料中层的脱离，或钢部件上的腐蚀层的脱离 的表述“脱层”应用于这种现象的玻璃领域。

玻璃的脱层源自化合物与玻璃表面的相互作用，这些相互作用是 高度复杂并且未被完全理解。主要地，该过程经由2种机制进行：第 一种机制是通过扩散控制的离子交换过程从玻璃的表面提取组分。第 二种机制是碱性侵蚀(也被称为水解或网络侵蚀)，该碱性侵蚀附加 于该第一机制并且与该第一机制同时进行，并且影响玻璃表面的溶解 并且因此影响玻璃基质的组分释放。这两种机制促进玻璃的脱层；例 如离子强度上的增加、pH的升高、表面与体积之比的增大、以及还有 热处理可以放大该脱层。

玻璃组成同样在这些机制中发挥作用。如果玻璃具有高含量的难 溶组分，如例如二氧化硅、氧化铝、二氧化钛和/或稀土族的氧化物， 实际上未观察到从玻璃基质的提取，并且也没有局部腐蚀发生。其他 组分，如碱金属氧化物和碱土金属氧化物，以及还有网络形成剂氧化 硼和氧化磷相比之下可以从该玻璃基质中更容易地被提取。

脱层的程度除了取决于药物配制品的类型和组成、和玻璃组成之 外，很大程度上也取决于所选择的玻璃封装的制造工艺，如西林瓶、 安瓿瓶、卡式瓶、注射器等等。例如，从玻璃管形成的西林瓶仅在如 下情况下展现脱层，其中在再成形中被大幅度加热的壁区域中形成所 述的薄层。

在2009、2010和2011年，不得不从市场召回大量药物批次，因 为发生该玻璃封装装置的脱层，其中许多不同产品和公司受到影响。 除了此类召回造成的重大经济损失和名誉损害之外，特别是对病人的 保护要求避免此类损坏的封装材料。

如已经描述的，该脱层首先在存储过程中形成，并且因此无法通 过在将这些药物装入相应的玻璃封装装置之后立即进行检查来观察并 且因此被避免。然而，为了在可预测的时间内对发生损坏的封装的风 险作出预测，例如，使用加速老化测试，其中将该封装的药物或该药 物的单独组分(例如，无活性成分的空白对照溶液)例如在升高的温 度下(30℃至60℃)存储。在几天、几星期或几个月的间隔之后，然 后相对于该特征性薄层进行目视检查。

也使用药学中常见的缓冲剂，如柠檬酸盐、磷酸盐等等，或使用 某些测试物质，如含有戊二酸或甘氨酸的溶液进行类似测试。

因此，玻璃脱层的已知药物学分析主要涉及脱层对药物品质的影 响并且是基于研究本身存在的药物、其特性以及功效的改变、其纯度 等等，即这些测试研究由于玻璃容器的内壁与药物接触造成的药物变 化。此类方法描述于例如Iacocca,R.G.、Toltl,N.等人，影响用于制药 工业中的玻璃的化学耐久性的因素(Factors Affecting the Chemical  Durability of Glass Used in the Pharmaceutical Industry)，美国药学科学 家协会药物科技期刊(AAPS PharmSciTech)，2010年8月26日，DOI； 10.1208/s12249-010-9506-9；Ennis RD、Pritchard R等人，用于小体积 肠胃外药物的玻璃西林瓶：药物和制造工艺对玻璃脱层的影响(Glass  vials for small volume parenterals:influence of drug and manufacturing  process on glass delamination)，医药开发技术期刊(Pharm.Dev.and  Tech.),2001,6(3):393-405中。通常，描述于文献中的这些测试延伸 经过几个星期或几个月。

然而，上述的加速老化测试具有严重的缺点：

该评估唯一地基于相对于药物中存在的薄层的光学观察而进行。 然而，该薄层从玻璃壁的脱离或多或少偶然发生并且可以通过机械力， 例如如通过振动或其他外部操作被促进。在此背景下，仅可以证明脱 层倾向上的重大差异。

此外，这些药物的不同组成对所选择的玻璃封装具有不同的影响， 其方式为使得不能作出对于这些容器的玻璃脱层的总体陈述，而仅是 对于曾经研究过特定的单独情况。

最后，这些加速老化测试要求太多时间并且太特定，而不能在玻 璃封装装置的制造过程中在线使用它们。为此目的，要求一种在相对 短的时间内(也就是说例如一天内)递送测试结果并且因此允许控制 该制造的测试。

因此，本发明的目的是避免上述的现有技术的缺点，并且提供一 种测试方法，该测试方法在相对短的时间跨度内并且可靠地允许评估 玻璃封装装置的脱层倾向。该测试方法应该能够在将药物封装到玻璃 封装装置内之前进行，其方式为使得可以尽可能排除损坏的或不合适 的封装材料的使用。该测试方法应该甚至在制造该玻璃封装材料或玻 璃封装装置的过程中是可用的，以便以这种方式在该制造过程期间仍 能够进行该玻璃材料或该玻璃封装装置的修改和/或适配。

发明说明

根据本发明，本发明的目的是通过一种快速测试方法来实现的， 该快速测试方法用于评估玻璃封装装置中的脱层倾向，尤其用于制药 工业，具有以下步骤：

步骤(1)：使该玻璃封装装置暴露于蒸汽气氛以形成一个腐蚀区；

并且随后进行一个选自步骤(2a)、步骤(2b)或步骤(2c)的另外 步骤，包括

步骤(2a)：使用光学显微镜观察该腐蚀区；

步骤(2b)：通过着色和随后的检查来观察该腐蚀区；或

步骤(2c)：将玻璃组分溶解在超纯水中并且对这些溶解的玻璃组 分进行定量。

根据本发明的方法以一种快速脱层测试的形式来提供，并且允许 玻璃封装装置的脱层倾向的相对快速评估，尤其用于制药工业。

在本发明的背景下，“玻璃封装装置”无限制地指任何由玻璃制 成的封装物。这代表由玻璃制成的并且本领域的普通技术人员从现有 技术已知的任何类型的封装物。相对于这些玻璃封装装置的形状和尺 寸不存在限制。用于制药工业中的由玻璃制成的这些封装物是特别优 选的。作为举例可以提及的那些是瓶子，具体地西林瓶和管瓶、安瓿 瓶、卡式瓶、胶囊瓶和注射器。

本发明的快速测试方法包括2个步骤：在步骤(1)中，将该玻璃 封装装置暴露于蒸汽气氛，其结果是形成一个腐蚀区。在根据本发明 的快速测试方法的步骤(2)中，观察临界区域中的腐蚀区(步骤(2a) 或步骤(2b))，或可替代地，可以对该封装装置溶解出的玻璃组分(步 骤(2c))进行定量。

在进行步骤(1)之前，有利的是去除来自该玻璃封装装置的任何 存在的污染物，即在该蒸汽处理之前清洁该玻璃封装装置。通过这种 方式，可以确保该测试结果不被污染物损害。该清洁可以例如通过用 水，例如自来水、软化水或超纯水反复填充和排空该封装装置来进行。 优选地，至少对于最后一次冲洗或洗涤操作，使用软化水或超纯水以 便避免干燥残余物。该水可以是室温的，但还可以将它预加热至升高 的温度，例如50℃以上。在其后，将该玻璃封装装置干燥。该干燥优 选通过用惰性气体，例如氮气或纯化的、无油的压缩空气吹扫或吹干 来进行。其他清洁方法同样是可能的。然而，这些方法应该不改变该 玻璃材料的一致性，其方式为使得该测试结果并不由此失真。

在根据本发明的快速测试方法的步骤(1)中，由于热蒸汽可以发 生该玻璃材料的腐蚀。具有增加的脱层倾向的在该封装装置的玻璃壁 上的区域具有更低的化学耐受性，即腐蚀侵蚀在此更快速地进行。这 些区域还被称为“临界区域”。这些区域根据玻璃封装装置而是不同 的。在西林瓶或管瓶中，具体地该壁/底部过渡区域是一个临界区域。 化学耐受性上的这些差异可能是在从管形成玻璃封装装置中局部温度 作用的结果。

在本发明的快速测试方法中，因此首先将该空(和未密封的)玻 璃封装装置暴露于热蒸汽气氛。在其中将该玻璃封装装置暴露于蒸汽 的设备是根据本发明同样不特别受限制的。然而，优选地，该方法步 骤(1)在高压釜中进行。在这种情况下，它是一种具有任何所希望尺 寸的常规的气闭的可密封的压力容器，通常用于在超压力范围中的物 质的热处理。在本发明情况下，使用如用于对医疗器械进行杀菌的高 压釜，其中该高压釜中的空气被蒸汽取代。步骤(1)中的这个程序， 在本发明的背景下也被称为“热压处理”，根据本发明进行优选几分 钟至几小时，优选至少30分钟，优选1小时至8小时，仍更优选3小 时至6小时。该温度是100℃以上并且优选在从100℃以上至180℃， 优选110℃至150℃的范围内。当使用高压釜时，在步骤(1)建立一 个依赖于温度的超压力。然而，步骤(1)还可以在大气压力下进行。

在被研究的玻璃封装装置中，该蒸汽通过浸出和水解的组合影响 该玻璃壁上的腐蚀侵蚀。因此，在该玻璃的近表面区域，形成一个腐 蚀区域，该腐蚀区域相对于组成和形态以及结构而言与该底部玻璃相 比是被改变的。该层特别强烈地表现在这些临界区域中。

步骤(1)中产生的腐蚀层大多具有小于1μm的厚度并且因此用 肉眼是不可识别的。因此，评估必须通过其他方法进行。这在步骤(2a) 中使用光学显微镜，并且在步骤(2b)中通过着色以及随后的光学检查 进行。在已经进行步骤(1)之后，再次有利的是使该玻璃封装装置经 受如上已经所述的清洁。例如，可以进行用自来水、软化水或超纯水 冲洗或洗涤。

优选地，对于最后一次冲洗或洗涤过程，再次使用软化水或超纯 水以便避免干残余物。该水可以是室温的，但还可以被预加热至升高 的温度，例如50℃以上。在该随后的吹干中，例如使用惰性气体，如 氮气，将该清洁的玻璃封装装置干燥以便排除由于污染物对该测试的 有害影响。

如果对根据步骤(2c)的溶解的玻璃组分进行定量，应该可以省略 使用水进行清洁。

在该第二方法步骤中，即，在步骤(2a)、(2b)、或(2c)中，对在 步骤(1)中该玻璃中形成的腐蚀层进行评估。该第二方法步骤在下文 中进行详细描述：

步骤(2a)：

使用光学显微镜观察

使用光学显微镜根据本发明进行观察。特别优选的是使用一种立 体显微镜。这是一种特殊的光学显微镜，其中给双眼提供一个单独的 光路，其方式为使得双眼从一个不同角度看到被研究的物体，并且以 空间视觉印象的形式产生“立体效果”。使用一种光学显微镜，并且 优选掠射照明，干涉色的表现被用作一种评估基础。该腐蚀区域的折 射率由于改变的组成和结构而不同于该底部玻璃的折射率。在合适的 照明的情况下，该光中的一些在界面上被反射至该玻璃，并且与在该 层的表面被反射的光进行干涉。这种效应倾向于越显著，该腐蚀层越 强烈地显著，即这些干涉色是越清楚地可察觉的。

步骤(2b)：

通过着色和随后检查的观察

在步骤(2a)下所描述的观察方法具有的缺点是要求昂贵的显微 镜来进行。通过着色的观察相比之下不需要复杂的设备而进行。此外， 用于对玻璃进行着色的着色剂是廉价并且容易可获得的。

该腐蚀区具有与该底部玻璃不同的组分，以及主要地一个“更开 放的”结构。经常地，这些区是粗糙的或甚至多孔的。因此，可以通 过合适的着色使这些差异可见。这可以通过例如用在溶剂如例如水或 醇中的亚甲基蓝溶液填充该玻璃封装装置(在已经进行该快速测试方 法的步骤(1)之后)来进行，其结果是产生这些临界区域的蓝着色。

然后可以经由目视检查来进行评估。方便地，允许填充有亚甲基 蓝溶液的玻璃封装装置在室温下静置几分钟至几小时，以便允许这些 腐蚀区域与该染料反应。当该玻璃封装装置再次是空的时，优选参考 该玻璃封装装置检查该蓝着色。取决于该蓝着色的表现，可以推断更 大或更小或清楚地显著的腐蚀区。该蓝着色越强并且该腐蚀区越厚， 则被测的玻璃的脱层倾向越大。

步骤(2c)：

这些溶解的玻璃组分的定量

与步骤(2a)和(2b)下所描述的方法相比，这是一种定量测定。

在方法步骤(1)中该腐蚀区的形成过程中，玻璃组分，如钠、硼 或硅被溶解出该玻璃复合物并且沉积在该表面上的被称为水性凝胶层 的层中。为了对这些溶解的玻璃组分进行定量，在已经进行步骤(1)之 后，用超纯水填充该玻璃封装装置并且存储在升高的温度下，优选室 温以上，特别是50℃以上。其时间段优选是几个小时。作为存储时间 的经验法则，可以引用5小时至20小时，优选10小时至20小时。作 为该存储的替代方案，还可以使填充有超纯水的玻璃封装装置经受在 80℃与150℃之间，优选在100℃与130℃之间，特别优选在121℃ 的温度下的热压处理。该热压处理优选进行2小时的一段时间。其他 时间段是可能的并且取决于被测的封装装置的尺寸和形状以及所使用 的玻璃组成。优选的是从0.5小时至8小时的时间段。

作为这个程序的结果，该凝胶层溶解并且这些溶解的玻璃组分的 量或浓度可以使用痕量分析中熟悉的方法来测定，例如ICP-OES(电 感耦合等离子体发射光谱法)或ICP-MS(电感耦合等离子体质谱法) 或FAAS(火焰原子吸收光谱法)。溶解的玻璃元素的量越大，来自步 骤(1)的腐蚀越显著，并且该腐蚀越显著，该脱层倾向越强。

本发明的快速测试方法的区别在于许多优点：

例如，本发明的方法不具有上述现有技术的缺点。脱层的评估不 基于装入这些容器中的不同药物配制品，例如基于相对于该药物中存 在的薄层的光学检查而进行。而是，直接测试已经以最终封装形式存 在的玻璃。因此，对该玻璃容器的脱层倾向进行检查并且独立于存在 的药物进行评估。与从现有技术已知的加速老化测试相比，根据本发 明的快速测试方法要求显著更少的时间，取决于所用研究方法的选择， 最快地如在一个工作班次内，但至少在约一天内可获得结果。该方法 可以在线用于制造该玻璃封装装置。因此，制造控制也可以使用该快 速测试方法进行。

根据本发明的方法由2个步骤组成，其中可以在方法步骤(2)的 三个变体之间作出选择。步骤(2a)、步骤(2b)和步骤(2c)还可以彼 此组合以进行对所获得的结果的另外保护。例如，在已经进行步骤(1) 之后，步骤(2a)和步骤(2b)可以组合，即一个接一个地进行，或步 骤(2a)和步骤(2b)可以彼此组合。然而，如果在步骤(1)之后，仅 进行步骤(2a)、(2b)或(2c)之一通常是足够的。

根据本发明的方法是一种可靠并且容易可用的测试，允许使用者 在相对短时间内得到关于所研究的玻璃容器具有的脱层倾向的程度的 估算。

在下文中，本发明将参考一个示例性实施例进行描述，该示例性 实施例旨在展示根据本发明的传授内容，但并非限制它。

示例性实施例：

根据本发明的快速测试方法的步骤(1)：

样品制备：

作为玻璃封装装置，使用西林瓶。为了排除这些单独西林瓶的变 化，在这个示例性实施例中，在每个情况下，使从硼硅酸盐玻璃管生 产的10个西林瓶(类型2ml规格)同时经受该测试。在开始 时，使用一种合适的工具如例如一个雕刻笔在外面对这些西林瓶进行 雕刻。然后使用60℃自来水清洁这些西林瓶。

为此目的，用该自来水将这些西林瓶各自填充3次并且再次排空。 为了避免干残余物，随后是用软化水的冲洗过程。而且，为此目的， 将这些西林瓶各自填充3次并且再次排空。该清洁程序以用氮气进行 吹扫而结束。

过热蒸汽处理：

然后使这些清洁的西林瓶经受一个过热蒸汽处理。为此目的，将 它们放入一个样品夹持件中，优选在头部上夹紧，并且放入一个标准 高压釜中。在图1A和1B中，用于热压处理的样品接收器100以示意 性简化图示出。图1A示出一个样品接收器100的平面视图并且图1B 示出图1A的侧视图。各自开口朝下被固定在这些样品夹持件15.1、 15.2、......至15.10中的西林瓶10.1、10.2、......至10.10是被测的玻 璃封装装置。使这些被夹紧的西林瓶10.1、10.2、......至10.10经受热 压处理，即，使它们经受过热蒸汽。

该热压处理在121℃的温度下进行4小时的一段时间。其他时间 段和温度是可能的并且取决于被测的封装装置的尺寸和形状以及所使 用的玻璃组成。

由于这些加热和冷却阶段，这给予步骤(1)约7小时的总时间。 在冷却之后，将这些西林瓶取出并且再次用软化水冲洗3次。在用氮 气吹干之后，步骤(1)可以在一个下游方法步骤(即步骤(2a)、(2b)或 (2c))中进行评估。对于替代的方法步骤(2c)没有用软化水的冲洗。

根据本发明的快速测试方法的步骤(2a)：

使用光学显微镜(立体显微镜)观察

对于该评估，在每个情况下，将一个西林瓶插入一个合适的样品 夹持件中。这在图2A中示意性地并且以简化方式示出。将西林瓶10.1 夹紧到一个样品夹持件25中，其中倾斜角度是与水平方向呈45°。然 后，可以通过光学显微镜，在这个示例性实施例中通过由透镜55说明 的立体显微镜对被夹紧的西林瓶10.1视觉上进行评估(在图2A中由 眼睛45示意性示出)。在示出的示例性实施例中，这些干涉色通过具 有16倍放大以及掠射照明的立体显微镜进行表征。典型地，观察到这 些干涉色，具体地，在从西林瓶10.1的底部至壁的过渡区域中。强着 色被评估为一种脱层倾向。其中观察到干涉的区域的位置可以从西林 瓶至西林瓶变化。在图2B中，处于西林瓶10.1的壁与底部之间的过渡 区域形式的临界区域在圆中放大示出。形成的腐蚀区Z由于与该基底 玻璃相比改变的折射率而具有如下效应：该光中的一些在界面上被反 射至该玻璃并且与在该层的表面被反射的光进行干涉。干涉色的清晰 度作为一种倾向随该腐蚀层的厚度增加。如果该腐蚀层的厚度显著超 过该光的波长，与之相比，该效应将再次降低。

在图3和4中，示出了在根据方法步骤(1)的热压处理之后的两 个不同西林瓶(西林瓶1和2)的两个立体显微照片。图3示出西林瓶 1(样品A)，其中在该壁/底部过渡区域，仅观察到轻微显著的干涉色。 因此，对于西林瓶1，该脱层倾向被分级为低的。与其相比，图4中西 林瓶2(样品B)中的干涉色在该壁/底部区域中是清楚可见的。图4 中的箭头指代西林瓶2中的位置，其中可以看到强的干涉色。因此， 这个西林瓶2是比西林瓶1显著更易于脱层。

根据本发明的快速测试方法的步骤(2b)：

通过着色观察

向在热压处理后的西林瓶中装入亚甲基蓝溶液(亚甲基蓝/水重量 比＝1/1000)，并且存储在室温(RT)下12小时。根据该着色剂的名 称，在该热压处理过程中被改变的区域在靠近该表面被染为蓝色。在 将这些西林瓶用软化水冲洗(3次)之后，在冷光灯下检查这些西林瓶。 具有脱层倾向的区域通过标记的蓝着色是可识别的。具有低脱层倾向 的西林瓶在该检查中保持视觉上不显著的，即不显示显著的蓝着色。

在图5和6中，示出两个不同的西林瓶(西林瓶3和4)的照片， 如它们在热压处理之后并且用亚甲基蓝着色之后表现的。

图5中的西林瓶3(样品A)显示在该壁/底部过渡区域中无蓝着 色并且因此是一个不具有脱层倾向的西林瓶。图6中示出的西林瓶4 在热压处理并使用亚甲基蓝溶液着色之后显示在该壁/底部过渡区域中 标记的蓝着色，并且因此西林瓶4具有脱层倾向。图6中的箭头指代 西林瓶4中可以观察到强的蓝着色的位置。

根据本发明的快速测试方法的步骤(2c)：

溶解的玻璃元素的定量

在热压处理之后，不将这10个西林瓶(2ml规格)如之前在进行 步骤(1)之后进行冲洗，而是在将它们从高压釜移除之后，用1ml超 纯水(R>18.2MΩ)填充。水的量是使得该填充水平面应该在这些临 界区域，即该壁/底部过渡区域以上(将反应区用水浸湿)。然后将这 些填充的西林瓶在60℃下存储17小时。最后，将这些西林瓶的内容 物例如使用移液管取出，进行组合并且相对于溶解的玻璃元素检查。 在这种情况下通过ICP-OES测定硅，而通过ICP-MS测定Na、Al和B 的含量。高含量的玻璃元素表明高脱层倾向。相对低含量是更低敏感 度的证据。在以下表1中，汇总了对于溶液中这些玻璃元素的浓度的 典型值。

表1：玻璃元素浓度的比较

可以清楚地看出在具有脱层倾向的样品中，所分析的所有元素的 值比不具有脱层倾向的样品的值显著高了几倍。

因此，本发明首次提供了一种快速测试方法，该快速测试方法以 简单的方式可靠地并且在相对短的时间内提供关于一个玻璃封装装置 是否具有脱层倾向的信息。