4’-{(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基甲基}联苯-2-甲酸衍生物

摘要

本发明是4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物，属于化合物领域。本发明的目的是设计合成一种4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物及其做为药物用于血栓性疾病的治疗上。本发明是由下述通式（Ⅰ）表示：其中R为H，碱金属，C

说明书

技术领域

本发明属于化合物领域。

背景技术

抗血小板药物的临床应用日益广泛。抗血小板药具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。长期的临床实践证实，抗血小板药物可以有效地防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。近年来，随着人们对冠状动脉粥样硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合征和支架植入后血栓形成机制的深入理解，抗血小板药物在上述领域的应用越加广泛。应用于临床上的传统药物主要有阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）、噻氯匹啶、奥扎格雷钠和硫酸氯吡格雷等，这几个品种因价格便宜,目前已广泛应用于冠心病患者。

目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药三大类。从市场份额图可以看出，抗血栓药物市场呈现三分天下的态势。

从整体市场销售和领先品种市场数据分析中可以看出，近几年国内抗血栓药物市场呈现快速增长的态势，这与全球抗血栓药物市场的增长趋势相吻合。已有某些专家预言，全球抗血栓药物市场会在未来10年内获得指数级增长，将由现在的约14亿美元扩大到50亿美元以上。 

国内抗血栓药物市场增长强劲主要的原因：一是人口老龄化加剧，此类药品的市场需求稳定增长；二是对血液凝集级联和其他疾病相互关联的广泛研究，将使得此类药物的适应证范围得到扩展（适应证扩大不仅是抗血栓药物发展的一个重要方向，而且其对市场增长也具有决定性作用），众多新型抗血栓药物不断的涌现，此类药物市场前景将更为广阔。

发明内容

本发明的目的是设计合成一种4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物及其作为药物在血栓性及高血脂性疾病方面的应用。

本发明是由下述通式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

其中R为H，碱金属，C_1-3的脂肪烷基，其中R_１，R_２，R_３卤素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本发明的Ｒ为Ｈ、Nａ或Ｋ。

本发明的R_１，R_２，R_３卤素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本发明化合物的药物在血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂疾病上的应用。

本发明所列化合物具有很强的抗血小板聚集活性和降血脂活性，可用于治疗血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂等疾病。这些化合物用于治疗以上疾病时一般为口服和注射方式用药。用于口服时制成的制剂可能是片剂、粉剂、颗粒剂、硬胶襄、软胶襄、口服液等。用于注射液时制成的制剂可能是水针、粉针、输液等。制剂所用的辅料有乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁等。制剂用常规方法制备。含化合物的治疗剂量随病种、年龄、体重、而变化，但一般为每天1-100mg，口服或注射一日1次~3次。

具体实施方式

本发明是由下述通式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

其中R为H，碱金属，C_1-3的脂肪烷基，其中R_１，R_２，R_３卤素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本发明Ｒ为Ｈ、Nａ或Ｋ。

本发明R_１，R_２，R_３卤素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本发明4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸衍生物的制备可按下列反应式所示的方法制备。

化合物（Ⅱ），按照中国专利CN102167685B中所述方法制备。化合物（Ⅲ）按照J.G.Lombardino等J.Med.Chem.,1974,(17)11, 1182-1188所述方法制备。最终得到的酯用无机碱水解后酸化得到。

具体实施例

制备实施例1

4’-{[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸甲酯(K-01)的制备

将58.0g(0.150mol) 2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑、600ml二甲基甲酰胺、5.66g(70%,1.10mmol)氢化钠加到反应瓶中，搅拌10分钟，加入45.9g(0.150mol)4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯，室温反应3小时。倒入水中，有固体析出，过滤析出的固体，干燥。用450ml乙醇-乙酸乙酯(5：1)重结晶，得56.7g产物。mp.135.8~137.3℃，收率：62.0%。IR(cm^-1):2958,1722,1612,1494,1284,1250,1180.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.60(3H,s),3.76(3H,s),3.82(6H,s),5.14(2H,s),6.77~7.82(20H,m)。

制备实施例2

4’-[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑甲基]联苯-2-甲酸(K-02)的制备

将9.8g(246mmol)氢氧化钠、150ml水加到反应瓶中溶解，加300ml甲醇、30.0g(49.1mmol) 4’-{[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸甲酯，回流7小时，溶液澄清，加水，调pH1~2，用乙酸乙酯提取，过滤析出的固体，得13.3g，mp.285.6~286.9℃，收率：80.1%。IR(KBr)cm^-1:3523,1685,1608,1500,1250,1176.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.70(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.12(2H,s),6.79~7.70(20H,m),12.72(1H,s)

制备实施例3

4’-[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑甲基]联苯-2-甲酸钠(K-03)的制备

30.0g(49.1mmol) 4’-{[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸，将1.96g(49.1mmol)氢氧化钠加300ml甲醇，回流反应0.5小时，减压蒸出溶剂，4’-[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑甲基]联苯-2-甲酸钠31.5g，mp>300℃。

其它4’-取代联苯-2-甲酸和其甲酯的衍生物按实施例1或实施例2制备。

4-{[4,5-二(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-04)。mp.135.8~137.3℃，收率：35.2%。IR(KBr)cm^-1: 1730,1608,1450,1257,1182.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.86(3H,s),5.28(2H,s),6.88~7.83(20H,m),12.72(1H,s)

2-[4-{［2,4-二苯基-5-(4-氯苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-05)。mp:296.5℃～304℃，收率：33.6%。IR(KBr) cm^-1: 3050,1707, 1481, 1271,1222.¹HNMR(DMSO-d₆):δ5.22(2H,s),6.78~7.81(20H,m),12.67(1H,s)

4’-{[2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-06)。mp:246℃～262℃，收率：22.8%。IR(KBr)cm-1:2547,1705,1608,1498,1259,1184.1HNMR(DMSO-d6):δ3.87(3H,s),5.28(2H,s),6.83~7.83(20H,m),12.72(1H,s)

4’-{[2-苯基-4-(4-甲苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-07) mp:286.5℃～289.0℃，收率：36.5%。IR(KBr) cm^-1: 3412,1681,1485,1404,1269,1089.¹HNMR(DMSO-d₆):δ2.35(3H,d),5.19(2H,s),6.79~7.72(20H,m),12.76(1H,s).

4’-{[4-(4-甲基苯基)-2-(4-甲氧苯基)-5-(4-氯苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-08)。 mp:281.7℃～283.3℃，收率：42.3%. IR(KBr) cm^-1:3045,2500,1716,1680,1481,1091,825.¹HNMR(DMSO-d₆):δ2.34(3H,d),3.79(3H,s),5.14(2H,s),6.78~7.60(20H,m),12.74(1H,s).

4’-{[2-苯基-4,5-二(4-氟苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-09)。mp:288.5℃～289.6℃，收率：45.6%。IR(KBr) cm^-1: 3059,1685,1516,1494,1225,839.¹HNMR(DMSO-d₆):δ5.16(2H,s),6.76~7.71(20H,m),12.63(1H,s).

4’-{[2-(4-甲氧基苯基)-4,5-二(4-氟苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-10)。 mp:309℃～310.4℃，收率：39.6% 。IR(KBr) cm^-1: 3062,1683,1608,1516,1496,1225,839.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.80(3H,s),5.13(2H,s),6.77~7.63(20H,m),12.69(1H,s).

4’-{[2-苯基-4-(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-11)。mp:285℃～293.2℃，收率：36.4%。IR(KBr) cm^-1: 3061,1685,1517,1496,1259,840.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.78(3H,d),5.16(2H,s),6.78~8.09(21H,m),12.71(1H,s).

4’-{[2,4-二(4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基) -1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-12)。mp:266.1℃～269.3℃，收率：48.2%。IR(KBr) cm^-1: 3525,1606,1517,1496,1256,837.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.77(3H,d),3.80(3H,s),5.12(2H,s),6.77~7.69(20H,m),12.75(1H,s).

4’-{[2-苯基-4,5-二(4-溴苯基)]-1H-咪唑}甲基]联苯-2-甲酸甲酯(K-13)。mp:203.7℃～205.6℃，收率：65.1%。IR(KBr)cm^-1: 3059,1716,1492,1477,1268,1126,833.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.48(3H,s), 5.21(2H,s),6.80~7.70(21H,m).

4’-{[2-苯基-4,5-二(4-溴苯基)]-1H-咪唑}甲基]联苯-2-甲酸(K-14)。mp:254℃～286℃，收率：38.1%。IR(KBr)cm-1:3045,1705,1475,1207, 1072,1008.1HNMR(DMSO-d6):δ5.21(2H,s),6.85~7.87(21H,m),12.50(1H,br).

4’-{[4,5-二(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸甲酯(K-15)。mp:191.6℃～193.8℃，收率：60.7%。IR(KBr) cm^-1: 3057,1716,1606,1477,1276,1174,840.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.49(3H,s),3.79(3H,s),5.18(2H,s),6.81~7.63(20H,m).

4’-{[4,5-二(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-16) 。mp:240.2℃～260℃分解，收率：79.2%。IR(KBr) cm^-1: 3525,1606,1517,1496,1256,837.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.77(3H,d),3.80(3H,s),5.12(2H,s),6.77~7.69(20H,m),12.75(1H,s).

4’-{[2-苯基-4,5-二(4-氯苯基)- 1H-咪唑-1-基]甲基}联-2-甲酸(K-17)。mp:254.4℃～276.6℃，收率：51.4%。IR(KBr) cm^-1: 1685,1608, 1485,1438,1267,1176,837.¹HNMR(DMSO-d₆):δ5.12(2H,s),6.85~7.87(20H,m),12.75(1H,br).

4’-{[2-(4-甲氧苯基)-4,5-二(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(K-18)。 mp:232.4℃～234.6℃，收率：51.4%。IR(KBr) cm^-1: 1716,1608,1498,1257,840.¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.86(3H,s),5.28(2H,s),6.87~7.83(20H,m),12.73(1H,br).

制剂实施例1

片剂

每片含有化合物4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸实施例1)5mg的片剂是按以下配方制备的。将以下组份均匀混合，用常规方法压成每片重170mg的片剂。

                                                                                                  

成份用量4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸4.0g乳糖160.0结晶纤维素158.0羧甲基纤维素钙100.0羧甲基纤维素6.0硬脂酸镁2.0

制剂实施例2

硬胶囊

每粒含有化合物4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(实施例1)5mg的硬胶囊是按以下配方，均匀混合，装入硬胶囊

成份用量4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸4.0g乳糖200.0结晶纤维素88.0滑石粉6.0硬脂酸镁2.0

制剂实施例3

散剂

每粒含有化合物4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸(实施例1)5mg的散剂是按以下配方，均匀混合，每袋装1.0g散剂

成份用量4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸0.5g乳糖59.0淀粉40.0

制剂实施例4

注射剂

按以下配方，用常规方法配制每亳升含4‘-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸钠5毫克的注射液

成份用量4’-{[(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}联苯-2-甲酸钠5.0g注射用水1000.0ml

生物活性测定实施例

1 材料

1.1 仪器与试剂

LBY—NJ智能血小板聚集仪,由北京普利生公司提供；LDZ5-2型低速自动平衡离心机，由北京医用离心机厂提供；k系列化合物原料，由吉林省药物研究院合成室提供；二磷酸腺苷( ADP)二钠盐、花生四烯酸（AA），由长春沃特司生物系统有限公司提供进口分装产品；胶原蛋白（COL），由北京柏彬医疗器械有限公司提供，批号：4-13-5368；生理盐水，由吉林省都邦药业股份有限公司提供，批号：1010100205；枸橼酸钠，由通化市化工研究所实验厂提供，批号：910401，用蒸馏水配制成3.8％ 的溶液；吐温-80，由天津市福晨化学试剂厂提供，批号：20050415，用蒸馏水配制成0.5％ 的溶液；乌来糖（氨基甲酸乙酯），由国药集团化学试剂有限公司提供，批号：T20091109，用蒸馏水配制成25％ 的溶液；阿斯匹林（ASP）由中国北京拜耳医药保健有限公司提供，批号：BJ10855；氯比格雷（LBGL）由赛诺菲（杭州）制药有限公司提供，批号：2A724。

1.2 动物

新西兰大耳白兔，体重(2.7±0.4)kg，雌雄各半，由长春生物制品研究所有限责任公司提供； 

2 实验方法

取兔，用25％乌来糖（氨基甲酸乙酯）按4ml/kg的剂量腹腔注射麻醉，自颈总动脉取血，收集于一次性塑料试管中，按1:9 (v/v)用3.8%枸橼酸钠抗凝。血液于室温离心(800 r，9min) 取上清液得富血小板血浆(PRP)，剩余部分继续离心(3000r，l0min)得到贫血小板血浆(PPP)。用贫血小板血浆调节富血小板血浆，使富血小板血浆血小板数目大约为360×10⁹／L。以ADP、AA、COL为诱导剂，用LBY—NJ智能血小板聚集仪，测定K系列化合物、阿斯匹林、氯比格雷体外给药血小板聚集率并计算IC₅₀值。

3实验结果

3.1 和生理盐水组相比，阿斯匹林（ASP）、氯比格雷（LBGL）、9种剂量的k系列化合物在体外均能不同程度的抑制ADP诱导的家兔血小板聚集，随着剂量的增加，血小板聚集抑制率增高。其IC₅₀值见表。

3.2和生理盐水组相比，阿斯匹林（ASP）、氯比格雷（LBGL）、9种剂量的k系列化合物在体外均能不同程度的抑制AA诱导的家兔血小板聚集，随着剂量的增加，血小板聚集抑制率增高。其IC₅₀值见表2。

3.3 和生理盐水组相比，阿斯匹林（ASP）、氯比格雷（LBGL）、9种剂量的k系列化合物在体外均能不同程度的抑制COL诱导的家兔血小板聚集，随着剂量的增加，血小板聚集抑制率增高。其IC₅₀值见表。

表，K系列化合物在体外对三种诱导剂诱导的兔血小板聚集的影响（IC₅₀值）

诱导剂ADPAACOLASP5.0211.6250.766LBGL6.607.201.91k-012.553.222.09k-0213.9127.754.60k-0322.7723.905.03k-045.425.686.00k-0521.8416.821.20k-0616.9318.282.94k-0722.0013.714.36k-0823.0545.038.36k-094.626.195.43k-102.125.784.65k-113.183.500.94k-124.525.710.99k-132.723.102.06k-143.433.537.80k-153.924.228.36k-164.543.651.81k-171.972.093.07k-183.573.426.03