1-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酮肟衍生物的合成及其生物活性研究

摘要

硝基咪唑类化合物广泛的应用在不同的领域之中，它们显示了抗菌、抗癌、抗病毒、抗寄生虫、抗组胺受体等多种生物活性。但由于传统硝基咪唑类药物具有在人体内毒性高、药代动力学性质差等特点，所以对其结构进行改造进而寻找新型的高效、低毒的药物仍是目前国际药化研究的重点领域之一。本论文设计合成了一系列以硝基咪唑为骨架的新型化合物，并且对所有这些化合物进行了系统的抗菌、抗癌以及细胞毒性测试，简述如下。
　　以2-甲基-4-硝基咪唑为原料，通过亲核取代2,4'-二溴苯乙酮形成新型的1-（4-溴苯基）-2-（2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酮化合物，然后在NH2OH·HCl的还原作用下将酮基还原为羟胺基团，生成新型的乙酮肟衍生物。再接上不同取代基的苯甲酸、苯乙酸和烟酸，最终合成了22个（4a-4z）新型的1-（4-溴苯基）-2-（2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酮肟衍生物。对所有化合物都进行了核磁共振氢谱和质谱检测，对中间产物3以及目的产物4t培养出了单晶并对其单晶结构进行XRD分析。
　　对合成的化合物用四种细菌进行了抗菌活性检测以及构效关系分析，所用细菌为两株G+菌（枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌）和两株G-菌（大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌）。抑菌结果表明，相对于最终目的产物而言，中间产物[1-（4-溴苯基）-2-（2-甲基-4-硝基-1H-咪唑-1-基）乙酮肟]表现出了更好的广谱抗菌活性，它对所有受试G+和G-菌株的IC50值均介于2.0-8.0μg/mL之间。另外，苯甲酸或者烟酸环上具有-Cl取代基的化合物（4h,4m,4q,4r）活性较强于其它化合物。尤其化合物4h对铜绿假单胞菌的抑菌活性非常突出，IC50<12.5μg/mL，并且在3μg/mL的浓度水平下对铜绿假单胞菌的抑制程度达到了85％，推断该药可能对铜绿假单胞杆菌具有特效性的抑制作用。
　　测试了所有化合物的抗癌活性以及对正常细胞的毒性，并对抗癌活性构效关系进行了分析讨论。实验用四种癌细胞分别为人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG-2、人乳腺癌细胞MCF-7和人宫颈癌细胞Hela，正常细胞为人肾上皮细胞293T。抗癌活性研究表明，22个硝基咪唑衍生物针对四种癌细胞都有远远优于中间产物3的体外抑制活性。其中对MGC-803细胞的抑制作用最具有潜力，所有化合物IC50<4μg/mL。构效关系研究表明，烟酸取代的乙酮肟衍生物物展现出最具潜力的抗癌活性，其中6-CH3烟酸取代的化合物（4v）表现出了最突出的抗癌效果。苯环上取代基的活性位次关系为：间位>对位>邻位，但彼此间没有太大差异。此外，苯环上没有取代基的化合物4o活性最差。所有22个化合物都有堪比阳性对照5-氟尿嘧啶的抗增殖活性，表明这一系列新型的硝基咪唑衍生物具有进一步开发为广谱抗癌药的优秀潜能。

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第一章 文献综述

1.1 引言

1.2 硝基咪唑类衍生物的研究进展

1.2.1 硝基咪唑衍生物具有很好的抗菌活性

1.2.2 硝基咪唑衍生物具有很好的抗癌活性

1.2.3 硝基咪唑衍生物其它优秀的生物活性

1.3 肟类化合物的研究进展

1.3.1 肟衍生物抗菌活性的研究进展

1.3.2 肟衍生物抗癌活性的研究进展

1.3.3 肟衍生物其它生物活性的研究进展

第二章 新型的乙酮肟衍生物的合成

2.1 实验仪器与试剂

2.1.1 实验仪器

2.1.2 实验试剂

2.2 化合物的合成

2.2.1 合成方法

2.2.2 单晶X-射线衍射分析

2.2.3 1H NMR及MS参数

2.3 结论

第三章 乙酮肟衍生物的生物活性研究

3.1 实验方法

3.1.1 药液的配制

3.1.2 MTT测试法

3.1.3 活性计量方法

3.2 抗菌活性研究

3.2.1 实验材料

3.2.2 抗菌活性测试

3.2.3 抗菌实验结果与讨论

3.2.4 结论

3.3 抗癌活性研究

3.3.1 实验材料

3.3.2 细胞培养及传代

3.3.3 抗癌活性及细胞毒性测试

3.3.4 抗癌实验结果与讨论

3.3.5 细胞毒性测试结果

3.3.6 结论

第四章 结果与讨论

参考文献

硕士期间发表的论文及获奖情况

致谢