合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用

摘要

本发明涉及合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用，即涉及合成式(I)化合物的方法和在合成伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐和其水合物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法： 

并涉及它在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用。 

根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定： 

或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮， 

其可被转化为其与药学上可接受的酸的加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，且可被转化为其水合物。 

背景技术

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减慢心率的性质，这使所述化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现例如心绞痛、心肌梗死和伴随的节律紊乱，并还用于与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于心力衰竭。 

伊伐布雷定与药学上可接受的酸的加成盐可以由选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的酸制备。 

伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是其盐酸盐)的制备和治疗用途已经描述在欧洲专利说明书EP0534859中。 

所述专利说明书描述了从式(III)的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈开始，制备伊伐布雷定： 

将式(III)化合物转化为式(IV)化合物： 

将式(IV)化合物拆分得到式(V)化合物： 

使式(V)化合物与式(VI)化合物反应： 

得到式(VII)化合物： 

将式(VII)化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成它的盐酸盐。 

由式(I)化合物制备式(III)化合物描述在Tetrahedron1973,29,73-76页中。 

该文献还描述了由2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛开始，通过三步合成式(I)化合物的合成路线，总产率为65%。 

通过在溴的乙酸溶液存在下对3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈进行溴化反应来制备式(I)化合物描述在J.Org.Chem1972,vol.37,No.21,第3374-3376页，产率为48%。 

最近，Zhao等人描述了由3,4-二甲氧基苯甲醛开始，通过三步合成式(I)化合物，总产率为51%(CN101407474A和J.Chem.Res.2009,7,420-422页)。 

式(I)化合物是合成伊伐布雷定的关键中间体。 

鉴于伊伐布雷定和其盐的工业价值，亟需找到使得能够以优良产率获得式(I)的(3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的有效方法。 

发明内容

本发明涉及合成式(I)化合物的方法： 

特征在于在有机溶剂存在下，将式(VIII)化合物： 

置于N-溴代琥珀酰亚胺的作用下，得到式(I)化合物。 

在可用于实现式(VIII)化合物向式(I)化合物转化的有机溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、二氯甲烷和甲苯。 

优选用于实现式(VIII)化合物向式(I)化合物转化的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。 

式(VIII)化合物向式(I)化合物的转化在优选-10℃至30℃(包括-10℃和30℃)的温度下进行。 

本发明还涉及由式(VIII)化合物合成式(I)化合物的方法，特征在于由式(IX)化合物开始制备所述式(VIII)化合物： 

在有机溶剂中、在磷叶立德和碱存在下将式(IX)化合物转化为式(X)化 合物： 

在有机溶剂或有机溶剂的混合物中在氢化物供体剂(hydride donor agent)存在下通过还原反应将式(X)化合物转化为式(VIII)化合物： 

根据上文描述的方法将式(VIII)化合物转化为式(I)产物： 

在可用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的磷叶立德中，可以提及的是(但不意味任何限制)氰基甲基膦酸二乙酯和(三苯基正膦亚基)乙腈(即(triphenylphosphoranylidene)acetonitrile)。 

优选用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的磷叶立德是氰基甲基膦酸二乙酯。 

在可用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的碱中，可以提及的是(但不意味任何限制)叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺和碳酸氢钾。 

优选用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的碱是叔丁醇钾。 

在可用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的有机溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)四氢呋喃、乙腈和甲苯。 

优选用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的有机溶剂是四氢呋喃。 

式(IX)化合物向式(X)化合物的转化优选在-5℃至120℃(包括-5℃和 120℃)的温度下进行。 

在可用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的氢化物供体剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)硼氢化钠、Pd/C存在下的甲酸铵和Pd(OAc)₂存在下的甲酸。 

优选用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的氢化物供体剂是硼氢化钠。 

在可用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的有机溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)醇溶剂例如甲醇和乙醇，和四氢呋喃。 

有机溶剂的混合物，优选吡啶/甲醇混合物，也可用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物的转化。 

式(X)化合物向式(VIII)化合物的转化优选在25℃至110℃(包括25℃和110℃)的温度下进行。 

本发明还涉及合成伊伐布雷定的方法：由根据本发明方法制备的式(I)化合物开始，根据现有技术(Tetrahedron1973,29,73-76页)的教导在碱性介质中通过分子内环化反应将其转化为式(III)化合物，然后根据EP0534859中描述的方法将所述式(III)化合物转化为伊伐布雷定。 

具体实施方式

下面的实施例阐明本发明。 

采用B-545熔点仪(电压230VAC,频率50/60Hz,最大功率220W)测量熔点。 

所用缩写的列表

DMF:N,N-二甲基甲酰胺 

HPLC:高效液相色谱法 

NBS:N-溴代琥珀酰亚胺 

m.p.:熔点 

THF:四氢呋喃 

eq:当量 

制备A:(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈 

将7g3,4-二甲氧基苯甲醛(42.1mmol)溶解在84mL THF中，并将溶液冷却至0℃。逐渐地加入8.2g氰基甲基膦酸二乙酯(7.5mL,46.3mmol,1.1eq.)，随后逐渐地加入5.2g叔丁醇钾(46.3mmol,1.1eq.)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌过夜。使用175mL水将反应混合物水解，用二氯甲烷萃取两次。收集有机相，在减压下蒸去溶剂，得到7.69g浅褐色固体形式的标题化合物。 

产率=96.5% 

m.p.=93-98℃ 

制备B:3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈 

向1g(5.3mmol)(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的9.3mL吡啶和2.8mL甲醇溶液中，逐渐地加入0.24g NaBH4(6.3mmol,1.2eq.)。将反应混合物在回流(100℃)下加热9小时。冷却至环境温度后，将反应混合物加至在24g冰中的9mL37%盐酸溶液。将溶液用二氯甲烷萃取两次。收集有机相，并在减压下蒸去溶剂，得到0.82g棕红色油状物，该油状物结晶。 

产率=82% 

m.p.=45-48℃ 

实施例1:3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈 

将1g(5.3mmol)3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈的42mL DMF溶液冷却至0℃。向得到的溶液中，逐渐地加入0.93g NBS(5.2mmol,1eq.)。在0℃搅拌30分钟后，使反应混合物返回至环境温度，并搅拌2小时。然后用170mL水进行水解，用130mL乙酸乙酯萃取两次。收集有机相，然后首 先用饱和的Na₂S₂O₅水溶液洗涤，接着用水洗涤。在减压下蒸去溶剂后，得到1.29g无色油状物，其结晶成为白色固体。 

产率=98% 

纯度(HPLC)：96.8% 

m.p.=78-80℃ 

实施例2:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈 

根据Tetrahedron1973,29,73-76页 

向由200mL液体NH₃和1g Na(催化剂:FeCl₃)制备的NaNH₂溶液中，分份加入5.4g3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。蒸去过量的NH₃后，分份加入2g NH₄Cl和200mL水。收集形成的灰色晶体，并从乙醇中重结晶，得到2.38g预期产物。 

产率=74% 

m.p.=84-85℃ 

实施例3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

根据EP0534859 

步骤1:3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺盐酸盐 

在环境温度、搅拌下，将312mL1M的与THF络合的硼烷的溶液滴加至25g3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-腈的250mL THF溶液中，并保持接触12小时；然后加入200mL乙醇，并搅拌1小时。滴加100mL3.3N HCl乙醚溶液。获得27.7g预期产物。 

产率=90% 

m.p.=205℃ 

步骤2:(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)氨基甲酸乙酯 

将1.5mL氯甲酸乙酯倒入3.4g步骤1中获得的化合物在4.5mL三乙胺和50mL二氯甲烷中的混悬液中，并放置过夜，同时在环境温度下搅拌；然后用水和1N盐酸洗涤。进行干燥，并将溶剂蒸发至干。获得3.2g对应于预期产物的油状物。 

产率=80% 

步骤3:3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

将溶解在30mL THF中的3.2g步骤2中获得化合物加至0.9g LiAlH₄的20mL THF混悬液中。回流1小时30分钟，然后使用0.6mL水和0.5mL20%氢氧化钠溶液、最终2.3mL水进行水解。然后过滤掉矿物盐，用THF淋洗，然后将获得的滤液蒸发至干。获得2.3g预期化合物。 

产率=92% 

实施例4:(7S)-3,4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-胺 

根据EP0534859 

使实施例3中获得的胺与等摩尔量的(d)樟脑磺酸在乙醇中反应。真空蒸去溶剂后，将盐首先从乙酸乙酯中重结晶，然后从乙腈中重结晶，直到获得具有超过99%光学纯度(通过HPLC在OD柱上评价)的目标对映体。 

实施例5:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮 

根据EP0534859 

用氢氧化钠将实施例4中获得的(d)樟脑磺酸盐的乙酸乙酯溶液调至碱 性pH，然后分离有机相，洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。 

然后将由5.6g碳酸钾、在100mL丙酮中的2.2g上述胺和4g3-(3-碘丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮组成的混合物回流18小时。 

在真空中蒸去溶剂，将残留物溶取在乙酯乙酸中，然后用3N盐酸萃取。 

用氢氧化钠将分离的水相调至碱性pH，然后用乙酯乙酸萃取。洗涤直到中性并用MgSO₄干燥后，在真空中蒸发，获得4.5g油状物，采用二氯甲烷/甲醇(90/10)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上将其纯化。 

产率=64% 

实施例6:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮 

根据EP0534859 

将在50mL冰醋酸中的5g实施例5中获得的化合物在Parr装置中在4.9巴氢气压下、在环境温度下、在1g10%氢氧化钯存在下氢化24小时。滤除催化剂，将溶剂蒸发，然后将干残留物溶取在水和乙酯乙酸中。用无水硫酸镁干燥有机相，在真空中浓缩，然后采用二氯甲烷/甲醇(95/5)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上将残留物纯化。从乙酯乙酸中重结晶后，获得2g预期化合物。 

产率=40% 

m.p.=101-103℃