用于减少β-淀粉样蛋白产生的化合物

摘要

本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其调节β-淀粉样蛋白肽(β-AP)的产生，且适用于治疗阿尔茨海默病及其它受β-淀粉样蛋白肽(β-AP)产生影响的病状。

说明书

技术领域

本发明涉及作为β-淀粉样蛋白肽(Aβ)产生抑制剂的化合物，以及使用这些化合物治疗阿尔茨海默病(AD)及其它与β-淀粉样蛋白产生有关的病状的方法。此外本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)为进行性神经退化性疾病，其以记忆力丧失开始且进行至包括严重认知障碍、行为改变和运动功能降低(Grundman, M.等人，Arch Neurol. (2004) 61: 59-66；Walsh, D.M.等人，Neuron (2004) 44: 181-193)。其为最普通的痴呆形式且代表继心血管病症和癌症后的第三大死因。AD的代价巨大且包括患者和家属受苦以及患者和护理者的生产力损失。目前尚无可有效预防AD或逆转临床症状和潜在病理生理学的疗法。

痴呆患者的AD的确诊需要剖检后神经炎斑块和神经原纤维缠结的数目和定位的组织病理学评估(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2)。在21-三体综合症(唐氏综合症(Down syndrome))患者中观测到类似变化。斑块主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)肽构成，β-淀粉样蛋白肽是由β-位APP裂解酶(BACE)(产生N端)和γ-分泌酶(产生C端)对淀粉样前体蛋白(APP)的逐步蛋白水解分裂而形成(Selkoe, D.J., Physiol  Rev. (2001) 81: 741-766)。γ-分泌酶为跨膜蛋白复合物，其包括Nicastrin、Aph-1、PEN-2和早老蛋白-1(Presenilin-1；PS-1)或早老蛋白-2 (PS-2)(Wolfe, M.S.等人，Science (2004) 305: 1119-1123)。据信PS-1和PS-2含有γ-分泌酶的催化中心。

Aβ40为最丰富的合成Aβ形式(80-90%)，而Aβ42与AD发病机制最紧密相关。具体地，产生稀有、家族形式的AD的APP、PS-1和PS-2基因的突变暗示Aβ42聚集体为主要有毒物质(Selkoe, D.J., Physiol  Rev., (2001) 81: 741-766)。当前证据表明寡聚、原纤维体和细胞内Aβ42在疾病进程中起显著作用(Cleary, J.P.等人，Nat  Neurosci. (2005) 8: 79-84)。形成Aβ42的酶(如γ-分泌酶)的抑制剂代表治疗AD的有可能改善疾病的治疗剂。

有证据表明通过抑制γ-分泌酶使脑部Aβ含量减少可预防AD的发病和发展(Selkoe, D. Physiol.  Rev. (2001) 81: 741-766；Wolfe, M., J.  Med.  Chem. (2001) 44: 2039-2060)。有新近数据显示Aβ在其它疾病中的作用，这些疾病包括轻度认知障碍(MCI)、唐氏综合症、大脑淀粉样血管病(CAA)、路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和年龄相关的黄斑变性。有利的是，抑制γ-分泌酶和减少Aβ产生的化合物可用于治疗这些或其它Aβ依赖性疾病。

Aβ的过量产生和/或减少的清除引起CAA(Thal, D.等人，J.  Neuropath.  Exp.  Neuro. (2002) 61: 282-293)。在这些患者中，血管淀粉样蛋白沉积物引起血管壁退化和动脉瘤，其可能为10-15%老年患者出血性中风的起因。与AD中相同，编码基因Aβ的突变引起CAA的早期发病形式，称为伴有荷兰型(Dutch type)淀粉样变性的脑出血，且表现该突变蛋白的小鼠显现与患者类似的CAA。降低Aβ含量的化合物可减少或预防CAA。

DLB表现有视幻觉、妄想和帕金森氏病(parkinsonism)。有趣的是，产生Aβ沉积物的家族性AD突变亦会引起路易体和DLB症状(Yokota, O.等人，Acta  Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648)。此外，偶发性DLB患者具有与AD中类似的Aβ沉积物(Deramecourt, V.等人，J  Neuropathol  Exp  Neurol (2006) 65: 278-288)。基于该数据，Aβ可能促进DLB中的路易体病变，因此降低Aβ含量的化合物可减少或预防DLB。

约25%的ALS患者患有明显痴呆或失语症(Hamilton, R.L.等人，Acta  Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522)。多数(约60%)这些患者(称为ALS-D)含有泛素阳性包涵体，其主要包含TDP-43蛋白(Neumann, M.等人，Science (2006) 314: 130-133)。约30%的ALS-D患者具有与引起其痴呆的Aβ一致的淀粉样蛋白斑块(Hamilton, R.L.等人，Acta  Neuropathol  (Berl) (2004) 107: 515-522)。这些患者应可用淀粉样蛋白显影剂识别，且可能可用降低Aβ含量的化合物治疗。

IBM为罕见的、与年龄相关的骨骼肌退化疾病。在IBM肌肉中出现Aβ沉积物和在转基因小鼠中通过将APP过表现引向肌肉而重演该疾病的数个方面可证明Aβ在IBM中的作用(综述于Murphy, M.P.等人，Neurology (2006) 66: S65-68中)。降低Aβ含量的化合物可减少或预防IBM。

在年龄相关的黄斑变性中，Aβ经识别为脉络膜小疣(即视网膜色素上皮(RPE)下的细胞外沉积物)的数个组分的一(Anderson, D.H.等人，Exp  Eye  Res (2004) 78: 243-256)。一项新近研究显示，在小鼠中Aβ与黄斑变性之间有潜在关联(Yoshida, T.等人，J  Clin  Invest (2005) 115: 2793-2800)。已在AD患者中发现Aβ沉积和核上白内障的增加(Goldstein, L.E.等人，Lancet (2003) 361: 1258-1265)。降低Aβ含量的化合物可减少或预防年龄相关的黄斑变性。

抑制γ分泌酶的化合物亦可适用于治疗与髓鞘形成缺失相关的病状，例如多发性硬化(Watkins, T.A.等人，Neuron (2008) 60: 555-569)。

乔治敦大学医疗中心(Georgetown University Medical Center)研究人员的新近研究表明γ分泌酶抑制剂可防止来自创伤性脑损伤的长期损害(Loane, D. J.等人，Nature  Medicine (2009): 1-3)。

降低Aβ含量的合乎逻辑的方法为阻断分泌酶的作用。一种补充方法为通过用于引导γ-分泌酶介导的APP裂解的某些化合物的作用来选择性降低Aβ1-42的产生以作为替代产生Aβ的较短形式。这些较短形式似乎不易聚集，且较短形式的Aβ的溶液与Aβ1-42的溶液相比神经毒性较低(参见Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs  in  R&D  (2006), 7(2), 87-97)。因此，选择性减少Aβ1-42产生的化合物及其药物组合物为有益药剂，其将防止来自Aβ过度产生的损害且适用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合症、CAA和包涵体肌炎、DLB及其它过度产生Aβ的病症。

因此，本领域中需要可抑制β-淀粉样蛋白肽(Aβ)产生的新的化合物以及含有这些化合物的组合物，和利用这些化合物的治疗方法。

发明内容

在第一方面中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中R¹为腈基或含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳环；其中该杂芳环任选地用一或两个选自卤基、卤基C_1-6烷基、羟基、氨基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的基团取代；

A选自O和CH₂，或为键；

B选自-(CH₂)_n-、-CH=CH-(顺式)、-CH=CH-(反式)和-(CH₂)_nCH(R³)-；

D选自O、NR³、-CH(OH)-、-CH(OR³)-和-CH(N[R³]₂)-，或为键；

E选自-(CH₂)_n-、-CH=CH-(顺式)、-CH=CH-(反式)和-(CH₂)_nCH(R³)-；

F选自O和NR³，或为键；

G选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、NR³和-N(R³)-CH₂-；

S、T和U独立地选自碳和氮，但S、T和U中不超过一个为氮；

R²任选地为以下中的一个、两个或三个：卤素、C_1-4烷氧基、OCF₃、C_1-4烷基和CN；

R³独立地为C_1-4烷基或氢；且

n为0-3。

在第一方面的第一实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中R¹为含有两个氮原子的5元杂芳环，其中该环是用卤基取代的。

在第一方面的第二实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中R¹为含有三个氮原子的5元杂芳环，其中该环是用烷基取代的。

在第一方面的第三实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中R¹为CN。

在第一方面的第四实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中A为氧。

在第一方面的第五实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中B-D-E为-CH₂-CH=CH-(CH₂)_n-，其中该烯烃为顺式或反式的。

在第一方面的第六实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中B-D-E为-(CH₂)_n-。

在第一方面的第七实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中F为NH、NMe或NEt。

在第二方面中，本发明提供一种用于治疗对减少β-淀粉样蛋白肽产生有反应的病症的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在第三方面中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗对减少β-淀粉样蛋白肽产生有反应的病症的方法，其包含给药该哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)。在第三方面的第一实施方案中，该病症选自阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合症、轻度认知障碍(MCI)、大脑淀粉样血管病(CAA)、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)、年龄相关的黄斑变性和癌症。在第三方面的第二实施方案中，该病症选自阿尔茨海默病和唐氏综合症。在第三方面的第三实施方案中，该病症为阿尔茨海默病。

本发明的其它方面可包括本文中公开的实施方案的适当组合。

其它方面和实施方案可见于本文中所提供的描述中。

实施方式

本文中，本发明的描述应依照化学键合的规律和原理加以解释。在一些情况下，可能需要移除氢原子以便在任何给定位置处容纳取代基。

应了解，本发明所涵盖的化合物为可适当地稳定用作药剂的化合物。

在某一分子中的特定位置处的任何取代基或变量的定义意欲与其在该分子中的其它位置处的定义无关。

本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献均以全文引用的方式并入本文中。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。

在一些情况下，任何特定基团中的碳原子数显示在该基团之前。举例而言，术语”卤基C_1-6烷氧基”表示含有1至6个碳原子的卤烷氧基，术语”C_1-4烷氧基C_1-2烷基”表示含有1至4个经由一或两个碳原子的烷基连接至母体分子部分的烷氧基的烷氧基。当这些名称存在时，其代替本文中所含的所有其它定义。

除非上下文另外清楚地规定，否则如本文中所用的单数形式”一”和”该”包括复数个指示物。

除非本文中另外明确说明，否则以下术语应具有以下含义：

如本文中所用的术语”烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的烷基。

如本文中所用的术语”烷氧基烷基”是指用一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。

如本文中所用的术语”烷氧基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的烷氧基。

如本文中所用的术语”烷基”是指衍生自含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。

如本文中所用的术语”烷基氨基”是指-NHR^x，其中R^x为烷基。

如本文中所用的术语”烷基氨基烷氧基”是指经由烷氧基连接至母体分子部分的烷基氨基。

如本文中所用的术语”烷基羰基”是指经由羰基连接至母体分子部分的烷基。

如本文中所用的术语”烷基磺酰基”是指经由磺酰基连接至母体分子部分的烷基。

如本文中所用的术语”烷基磺酰基酰氨基”是指-C(O)NHS(O)₂R^x，其中R^x为烷基。

如本文中所用的术语”氨基”是指-NH₂。

如本文中所用的术语”氰基”是指-CN。

如本文中所用的术语”环烷基”是指具有3至14个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环体系。

如本文中所用的术语”环烷基氨基”是指-NHR^x，其中R^x为环烷基。

如本文中所用的术语”二烷基氨基”是指-NR^xR^y，其中R^x和R^y各为烷基。

如本文中所用的术语”二烷基氨基烷氧基”是指经由烷氧基连接至母体分子部分的二烷基氨基。

如本文中所用的术语”二甲基氨基”是指-N(CH₃)₂。

如本文中所用的术语”卤基”和”卤素”是指F、Cl、Br和I。

如本文中所用的术语”卤烷氧基”是指用一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷氧基。

如本文中所用的术语”卤烷基”是指用一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。

如本文中所用的术语”氢”或”H”是指氢，包括其同位素。

如本文中所用的术语”羟基”是指-OH。

如本文中所用的术语”甲基氨基”是指-NHCH₃。

如本文中所用的术语”磺酰基”是指-SO₂-。

应理解，本发明涵盖具有减少β-淀粉样蛋白肽产生的能力的所有立体化学形式或其混合物。

本发明的某些化合物亦可以以可分离的不同稳定构形形式存在。由于绕不对称单键的受限旋转(例如由于位阻或环应力)产生的扭转不对称性使得可以分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物的每一构象异构体及其混合物。

本发明的某些化合物可以以两性离子形式存在且本发明包括这些化合物的每一两性离子形式及其混合物。

本文中公开的化合物的药学上可接受的盐和前药(prodrug)属于本发明的范畴内。如本文中和权利要求书中所用的术语”药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。合适的盐包括自有机酸和无机酸(诸如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲烷磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸及其类似物)获得的盐。如本文中所用的术语”药学上可接受的盐”还意欲包括酸基(如羧酸根)与相对离子(如铵)形成的盐、碱金属盐(尤其钠盐或钾盐)、碱土金属盐(尤其钙盐或镁)和与合适的有机碱(诸如低碳烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺及其类似物))或与取代的低碳烷基胺(例如，羟基取代的烷基胺，诸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷)或与碱，如哌啶或吗啉，形成的盐。

如上所述，本发明化合物还包括”前药”。如本文中所用的术语”前药”涵盖术语”前药酯”和术语”前药醚”两者。如本文中所用的术语”前药酯”包括通过使用本领域技术人员已知的步骤使式I的化合物的一或多个羟基与用烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酰化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(诸如丙二酸酯、丁二酸酯或者戊二酸酯)及其类似物而形成的酯和碳酸酯。在某些实施例中，氨基酸酯可为尤其优选的。

这样的前药酯的实例包括

、、、、、和。

术语”前药醚”包括磷酸酯缩醛和O-葡萄糖苷。这样的前药醚的代表性实例包括

、。

如上所述，本发明提供式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐：

其中R¹为腈基或含有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元杂芳环；其中该杂芳环任选地用一或两个选自卤基、卤基C_1-6烷基、羟基、氨基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基的基团取代；

A是选自O和CH₂，或为键；

B选自-(CH₂)_n-、-CH=CH-(顺式)、-CH=CH-(反式)和-(CH₂)_nCH(R³)-；

D选自O、NR³、-CH(OH)-、-CH(OR³)-和-CH(N[R³]₂)-，或为键；

E选自-(CH₂)_n-、-CH=CH-(顺式)、-CH=CH-(反式)和 --(CH₂)_nCH(R³)-；

F选自O和NR³，或为键；

G选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、NR³和-N(R³)-CH₂-；

S、T和U独立地选自碳和氮，但S、T和U中不超过一个为氮；

R²任选地为以下中的一个、两个或三个：卤素、C_1-4烷氧基、OCF₃、C_1-4烷基、CN；

R³独立地为C_1-4烷基或氢；且

n为0-3。

R¹优选为含有两个氮原子的5元杂芳环，其中该环是用卤基取代的。

在另一实施例中，R¹为含有三个氮原子的5元杂芳环，其中该环是用烷基、更优选地甲基取代的。

还优选R¹为-CN。

在式(I)的化合物的又一实施方案中，A为氧。

在另一实施方案中，B-D-E为-CH₂-CH=CH-(CH₂)_n-，其中烯烃为顺式或反式的。在又一实施方案中，B-D-E为-(CH₂)_n-，其中n为3或4。还优选B-D-E为-CH₂-CH(OH)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(OH)-CH₂-、-CH₂-CH₂-N(R³)-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-。

在另一实施方案中，B-D-E-F为-(CH₂)_n-CH(R³)-NR³-或-(CH₂)_n- NR³-(CH₂)_n-。

还优选F为NH、NMe或NEt，其中”Me”表示甲基，”Et”表示乙基。

此外，G优选为-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-N(R³)-CH₂-。

在本文中，一些优选的化合物包括以下：

和

。

此外，以下化合物也是优选的：

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥(azeno))-8,4-(次甲基桥(metheno))环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯(cycloheptadecine)；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-3,10,13,14,15, 17,18,19-八氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯(cyclooctadecine)；

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-19-苯基-3,10, 13,14,15,17,18,19-八氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-19-苯基-3,10, 13,14,15,17,18,19-八氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-10,11,13,14,15,17,18,19-八氢-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]二氧杂三氮杂环十八碳九烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯(cyclohexadecine)；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-13-甲基-17-苯基-11,12,13, 15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-3,10,11,12,13,14, 15,17,18,19-十氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,11,12, 13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10, 11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-17-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-11, 12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

(11Z)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-19-(4-氟苯基)-11,12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯；

7-氰基-19-(4-氟苯基)-12-甲基-11,12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11, 13]氧杂四氮杂环十八碳九烯；

(11Z)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,13,14,16,17, 18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6, 10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-13-甲基-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,11,12,13,14, 16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-17-(2,4-二氟苯基)-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-17-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

(11Z)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-14-甲基-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

14-甲基-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 18-苯基-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11E)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

19-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11,12,13, 14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯；

19-(4-氟苯基)-12-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11,12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯；

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

(11E)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-17-苯基-11, 12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12, 13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯；

17-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11, 12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10, 11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-17-(4-氟苯基)-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯；

18-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-3H-15,2-(次氮基桥)-4,8-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

18-(4-氟苯基)-3,11,12,13,14,16,17,18-八氢-10H-2,15-(次氮基桥)-4,8-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,4,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-7-甲腈；

(11E)-7-氰基-18-(4-氟苯基)-18-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

(11Z)-7-氰基-18-(4-氟苯基)-18-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

19-(4-氟苯基)-17-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11,12,13,14,16,17,18,19-八氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

7-氰基-19-(4-氟苯基)-17-甲基-11,12,13,14,16,17,18,19-八氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h][1,6, 10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；

18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12, 13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇；

7-氰基-18-(4-氟苯基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15, 2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇，和

(11Z)- 14,17-二甲基-7-氰基-19-(4-氟苯基)-13,14,16,17, 18,19-六氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯；或其药学上可接受的盐。

当治疗有效量的式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)以粗化学物形式给药以用于疗法中时，可以以药物组合物形式呈现活性成分。因此，本发明进一步提供包括治疗有效量的式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)和一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。式(I)的化合物，包括其药学上可接受的盐如上文所描述。载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上为可接受的。根据本发明的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括混合式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

达到治疗效果的式I化合物的剂量将不仅视诸如患者年龄、体重和性别和投药模式的因素而定，而且视所需β-AP降低程度和正用于相关疾病的特定病症的特定化合物的效能而定。还预期了可以以单位剂型给药特定化合物的疗法和剂量，且可由本领域技术人员相应地调节单位剂型以反映相对活性水平。关于所用特定剂量(和每天给药次数)的决策属于医生的判断范畴，且可通过针对本发明的特定情况进行剂量滴定而改变以产生所需治疗效果。

当不经肠道给药时，用于患有或可能患有本文所描述的任何与β-AP产生有关的病状的哺乳动物(包括人)的式I化合物或其药物组合物的适合每日剂量将为约0.05 mg/kg至约10 mg/kg，且优选为约0.1 mg/kg至2 mg/kg。对于口服给药，剂量可在约0.1 mg/kg至约75 mg/kg且优选0.1 mg/kg至10 mg/kg体重范围内。优选每天以1至4次相等剂量给药活性成分。然而，通常给药小剂量，且逐渐增加剂量直至确定接受治疗的宿主的最佳剂量为止。根据良好的临床实践，优选以将产生有效抗淀粉样作用而不引起任何有害或不良副作用的浓度给药本发明化合物。然而，应了解，实际上给药化合物的量将由医生根据相关情况确定，这些相关情况包括所治疗的病状、所给药化合物的选择、所选给药途径，个体患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重性。

药物制剂可适于通过任何适合途径给药，例如通过口服(包括颊内或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括颊内、舌下或经皮)、阴道或不经肠道(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径投药。这些制剂可通过药剂学技术中已知的任何方法，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合来制备。

适于口服给药的药物制剂可呈现为独立单位，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或发泡体(whips)；或水包油型液体乳液或油包水型乳液。

举例而言，对于以片剂或胶囊形式口服给药，可使活性药物组分与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水及其类似物)组合。粉末是由化合物粉碎至适合细微尺寸和与类似粉碎的医药载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合制备。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充入成形的明胶外壳中制造的。在填充操作之前，助流剂和润滑剂，诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇，可添加至粉末混合物中。还可添加崩解剂或增溶剂，诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改良摄取胶囊时药物的可用性。

此外，在有需要或有必要时，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂还可并入混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇及其类似物。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、氯化钠及其类似物。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶及其类似物。举例而言，片剂是通过制备粉末混合物、粒化或腾涌(slugging)、添加润滑剂和崩解剂，和压成片剂来调配。粉末混合物是通过将经适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基体，和任选地与粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯啶酮)、阻溶剂(如石蜡)、再吸收促进剂组(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备的。粉末混合物可通过用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)，或纤维素材料的或聚合物材料的溶液)润湿和强迫通过筛网来粒化。作为粒化的替代法，可使粉末混合物通过压片机，结果为不完全成形的块(slugs)破碎成颗粒。通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，可以润滑颗粒以防止粘着至片剂形成模具上。接着，将经润滑的混合物压成片剂。还可使本发明的化合物与自由流动的惰性载体组合，和在不进行粒化或腾涌步骤下直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物材料的涂层、和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可将染料添加至这些涂层中以区分不同单位剂量。

可以以单位剂量形式制备口服液体，如溶液、糖浆和酏剂，以使得给定量含有预定量化合物。糖浆可通过使化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备，而酏剂是经由使用无毒载体(vehicle)来制备。还可添加增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异十八醇和聚氧化乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(诸如薄荷油或天然甜味剂，或糖精或其它人工甜味剂)及类似物。

适当时，用于口服给药的剂量单位制剂可以是微胶囊化的。还可例如通过涂布或包埋颗粒物质于聚合物、蜡或类似物中来制备制剂以延长或持续释放。

式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)还可以以脂质体给药系统(诸如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)的形式给药。脂质体可由各种各样的磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱，形成。

式(I)的化合物(包括其药学上可接受的盐)还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的独立载体来传递。这些化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或用棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，这些化合物可与一类适用于实现药物受控释放的生物可降解聚合物偶合，这些聚合物为例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可以以意欲保持与接受者表皮紧密接触较长时段的独立贴片形式呈现。举例而言，活性成分可通过如通常描述于Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的离子导入法自贴片给药。

适于局部投药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于治疗眼或其它外部组织(例如口腔和皮肤)，制剂优选以局部软膏剂或乳膏形式施用。当配制为软膏剂时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分可与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制于乳膏中。

适于局部给药眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适载体，尤其水溶剂中。

适于局部给药口腔中的药物制剂包括口含剂、锭剂和漱口剂。

适于经直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂形式呈现。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粗粉，其是以获取鼻粉的方式给药，即通过自紧挨鼻端固定的粉末容器经鼻部通道快速吸入。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。

适于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾状物，其可借助于多种类型的定剂量加压气雾剂、雾化器或吹入器产生。

适于经阴道给药的药物制剂可以以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂形式呈现。

适于不经肠道给药的药物制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

应了解，除以上特定提到的成分以外，考虑到所讨论的制剂的类型，制剂还可包括所属领域中习知的其它药剂，例如适于口服给药的制剂可包括调味剂。

现将结合某些实施例描述本发明，这些实施例不意欲限制本发明的范围。相反地，本发明涵盖权利要求书的范围内可包括的所有替代物、修改和等效形式。因此，包括特定实施方案的下列实施例将说明本发明的一种实践方式，应了解这些实施例是用于达到说明特定实施方案的目的且其给出是用于提供据信对其程序和概念方面最适用且最易于理解的描述。

如本领域技术人员所了解，本申请案的化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学技术中已知的合成方法或其变体合成。优选方法包括(但不限于)下文描述的方法。本文中所引用的所有参考文献据此均以全文引用的方式并入本文中。

可使用本章节中所述的反应和技术制备化合物。反应是在适于所用试剂和物质的溶剂中执行的且适于所实施的转化。又，在下文所述合成方法的描述中，应了解，所有所提出的反应条件(包括溶剂、反应氛围、反应温度、实验持续时间和处理程序的选择)均选为该反应的标准条件，其应由本领域技术人员容易地识别。有机合成领域的技术人员应了解，分子的各部分上的官能基必须与所提出的试剂和反应相容。这些对与反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员而言将是显而易见的并因而须使用替代方法。

适用于合成本发明化合物的起始物质为本领域技术人员所知且可易于制造或可购得。

下文阐述的以下方法是为达到说明性目的而提供的并不意欲限制权利要求书的范围。应认识到，可能需要制备其中使用习知保护基来保护官能基的化合物，然后移除保护基以提供本发明的化合物。与本发明的保护基的使用有关的细节为本领域技术人员所知。

用于本申请中(尤其包括在以下说明性流程和实施例中)的缩写为本领域技术人员所熟知。使用的一些缩写如下：

本说明书和实施例中所用的化学缩写如下定义：”dba”表示二苯亚甲基丙酮；”t-Bu”表示叔丁基；”DCM”表示二氯甲烷；”LDA”表示二异丙氨基锂；”Ph”表示苯基；”TFA”表示三氟乙酸；”Et”表示乙基；”DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺；”OAc”表示乙酸酯；”h”表示小时；”min”表示分钟；且”THF”表示四氢呋喃。

一般流程：

适用于制备本发明化合物的方法的实施例说明于流程1-15中。流程1-3概述了合成用于制备标题化合物的取代的苯胺片段的不同途径。如流程1中所说明，多种末端烯醇可添加至氯-硝基酚或氟-硝基酚1中以产生氯-烯氧基硝基苯或氟-烯氧基硝基苯2。在碱性条件下，多种杂环3(包括(但不限于)1H-咪唑、4-甲基-1H-咪唑、4-氯-1H-咪唑和4-(二氟甲基)-1H-咪唑)可添加至该中间体2中以提供用杂芳基取代的硝基芳烃4。使用不与烯烃官能基反应的试剂(包括在酸性介质中的铁或SnCl₂)或本领域技术人员已知的其它条件还原化合物4得到取代的苯胺5。尽管流程1说明了4-(1H-咪唑-1-基)苯胺4的制备，但本领域技术人员应认识到该方法广泛适用于合成其它4-杂芳基苯胺，包括(但不限于)各种取代的4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺和4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺。此外，可使用取代的硝基吡啶酚代替式1的硝基酚以最终提供氨基取代的吡啶。

如流程2中所说明，多种杂环3(包括(但不限于)1H-咪唑、4-甲基-1H-咪唑、4-氯-1H-咪唑、4-(二氟甲基)-1H-咪唑)可添加至二氟-硝基芳烃或氯-氟-硝基芳烃6中以产生氟-杂芳基硝基苯7。末端烯醇与中间体7在碱性条件下反应产生杂芳基取代的硝基芳烃4。使用不与烯烃官能基反应的试剂(包括在酸性介质中的铁或SnCl₂)或本领域技术人员已知的其它条件还原化合物4得到取代的苯胺5。尽管流程1说明4-(1H-咪唑-1-基)苯胺4的制备，但本领域技术人员应认识到该方法广泛适用于合成其它4-杂芳基苯胺，包括(但不限于)不同取代的4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺和4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺。

流程3

另一种制备权利要求1的类似物的方法描述于流程3中。可用NBS在光化学条件下溴化已知的2-氟-5-硝基甲苯8得到9。如WO200815569中所描述，可用多种醇置换其中的溴化物。广义而言，这可应用于合适的所述末端烯醇以得到氟-硝基芳烃10。接着用杂环在碱性条件下置换氟取代基得到11。如上所述，针对烯烃以正交方式进行硝基还原得到苯胺12。

以下流程概述了合成用于制备标题化合物的2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶的不同途径。如流程4中所说明，环戊酮13可与多种芳基卤化镁反应产生叔醇14。在脱水剂(诸如无机酸或亚硫酰氯)存在下，这些叔醇可经历脱水而产生烯烃15。在用过氧化剂(诸如过甲酸)处理后，烯烃15可转化为2-芳基环戊酮16。Abu Thaher, B.; Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.; Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228。

或者，如流程5中所指示，可通过在铜盐(诸如碘化亚铜)存在下用各种芳基卤化镁处理1,2-环氧环戊烷17，接着氧化所得醇18来制备2-芳基环戊酮16。该氧化可用本领域技术人员已知的许多氧化剂进行，使用戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂获得较佳结果。Dess, D. B.; Martin, J.C. J. Org. Chem.1983, 48, 4155-4156。

适用于制备权利要求1的化合物的其它酮可使用O. Dirat等人，Tetrahedron Letters, 2006,47, 1295中描述的方法制备。该方法(描述于流程6中)依赖于可获得的酮19的α-芳化作用(Fox等人，Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360)。

如流程7中所指示，可用强碱(诸如LDA)对2-芳基环戊酮23进行去质子化并用氰基甲酸烷基酯处理得到酮酯21，其在与S-甲基异硫脲(2-methyl-2-thiopseudourea)反应后产生2-氨基-7-芳基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4(5H)-酮22。2-氨基-7-芳基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4(5H)-酮22经历酸催化的水解而形成7-芳基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮23。Larsen, J. S.; Christensen, L.; Ludvig, G.; J?rgensen, P. T.; Pedersen, E. B.; Nielsen, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2000, 3035-3038。

或者，可通过2-芳基环戊酮16与N-(氯羰基)异氰酸酯的反应获得7-芳基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4 (3H,5H)-二酮23(流程8)。随后用氨水处理7-芳基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮23，接着用氧氯化磷氯化得到2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶25。

以与流程8中所描述的合成类似的方式，其它的酮可与N-(氯羰基)异氰酸酯反应而得到其它的噁嗪二酮26，其可与氨反应而得到嘧啶二酮27(流程9)。接着进行氯化得到中间体二氯化物28。

还可根据流程10中所描述的途径合成2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶25。4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶29可用强碱(诸如正丁基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶)去质子化并用烯丙基溴淬灭得到5-烯丙基-4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶30。Nencka, R.; Votruba, I.; H?ebabecky, H.; Jansa, P.; Tlou?t'ová, E.; Horská, K.; Masojídková, M.; Holy, A. J. Med. Chem.2007, 50, 6016-6023。5-烯丙基-4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶30可与α-苯乙烯基硼酸(borinic acid)在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯)存在下反应而得到式31的化合物，其可在Grubbs条件下经历闭环烯烃复分解反应以形成2,4-二甲氧基-7-芳基-5H-环戊二烯并[d]嘧啶32。Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003，第一版，Wiley-VCH。可使化合物32中的双键还原而得到2,4-二甲氧基-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶33，其在酸催化水解接着用氧氯化磷氯化后得到中间体25。

2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶25选择性地与含有末端烯烃的伯胺和k仲胺反应而得到4-氨基衍生物34，其在加热下可与苯胺5偶合而形成闭环复分解反应基质35(流程11)。该偶合可在酸性条件下(例如使用乙酸)或在碱性条件下(例如使用氢化钠)进行。或者，该偶合可在文献中已知的条件下在金属催化下完成，例如于水性共溶剂混合物(通常为THF/水或二噁烷/水)中在强碱(NaOt-Bu)或Na₂CO₃存在下使用Pd(dba)₂和Xantphos催化剂。

如流程12所示，双烯烃35可在稀释条件下经由闭环复分解进行反应(Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003，第一版，Wiley-VCH.)以形成顺式和反式烯烃36。可使用Pd/C和H₂或类似条件使这些化合物进一步反应以还原烯烃从而得到大环37。

利用类似化学过程，适当取代的苯胺可包含关键化合物的结构，诸如39-顺式、39-反式和40。原理描述于流程13中。该一般流程的其它变化为本领域技术人员所显而易见。

另一种制备权利要求1的类似物的方法描述于流程14中。用适当的杂环3置换已知的3,4-二氟-硝基苯41。用经适当官能化且任选地受保护的氨基醇43在碱性条件下置换另一氟基团。利用本领域技术人员已知的条件(Green, T.W., Wuts, P. G. M. Protective  Groups  in  Organic Synthesis, 1999，第三版，John Wiley & Sons)移除任何存在的保护基，接着进行适当的嘧啶二氯化物45的4位的置换产生结构46的化合物。在与氯基团正交的条件下还原硝基得到苯胺，接着利用流程11中描述的条件置换2-氯取代基得到标题大环47。

可通过本领域技术人员已知的手性方法分离外消旋标题化合物得到独立的对映异构体(流程15)。这显示在以下环戊二烯并[d]嘧啶系列中，但同样适用于本文中所描述的其它外消旋化合物。

可如流程16中所示制备权利要求1的化合物类别的其它成员。对苯甲腈进行羧化，接着使用金属催化(钯碳催化剂(palladium on carbon)或类似方法)进行简单还原得到取代的β-氨基酯53。与丙烯酸酯进行缩合得到中间体54，其可在氮上被烷基化以直接用R³取代基取代。接着在碱(通常为KOt-Bu)存在下对中间体55进行环化得到β-酮酯56。β-酮酯56与脲在碱性条件下缩合而得到嘧啶二酮中间体57，接着其可在标准条件下被氯化而得到二氯化物58。该二氯化物可以以常用方式(参见下文)转化为权利要求1的化合物。

可如流程17中所示制备权利要求1的化合物类别的其它成员。对氨基酸进行酯化，接着用4-溴丁酸乙酯进行烷基化得到中间体61，其可在氮上被烷基化以直接用R³取代基取代。接着中间体62在碱(通常为KOt-Bu)存在下被环化而得到β-酮酯63。β-酮酯63与脲在碱性条件下缩合而得到嘧啶二酮中间体64，接着其可在标准条件下被氯化而得到二氯化物65。该二氯化物可以常用方式(参见下文)转化为权利要求1的化合物。

可如流程18中所示制备权利要求1的化合物类别的其它成员。当F为键时，嘧啶C(4)直接连接至碳。这是通过在催化剂(通常为Fe(acac)₂)存在下与格氏试剂(Grignard reagent)交叉偶合而实现。2,4-二氯-7-芳基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶25选择性地与有机金属化合物反应而形成取代的嘧啶66，其可在加热下与苯胺5偶合而形成闭环复分解反应基质67。该偶合可在酸性条件下(例如使用乙酸)或在碱性条件下(例如使用氢化钠)进行。或者，该偶合可在文献中已知的条件下在金属催化下完成，例如于水性共溶剂混合物(通常为THF/水或二噁烷/水)中在强碱(NaOt-Bu)或Na₂CO₃存在下使用Pd(dba)₂和Xantphos催化剂。双烯烃67可在稀释条件下经由闭环复分解进行反应(Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003，第一版，Wiley-VCH.)以形成顺式和反式烯烃68。可使用Pd/C和H₂或类似条件使这些化合物进一步反应以还原烯烃从而得到大环69。如本领域技术人员将显而易见，可使用替代性嘧啶二氯化物代替二氯化物25。

“HPLC”为本文中用于高压液相色谱的缩写。”LC-MS”是指通过质谱分析侦测器根据HPLC的定义进行的高压液相色谱。HPLC溶剂条件：当描述为在”标准条件”下进行时，将样品溶解于甲醇(1 mg/mL)中且使用梯度程序在1 mL/min的溶剂流动速率下进行。逆相制备型HPLC：当描述为在”标准条件”下进行时，将样品(约20 mg)溶解于甲醇(10 mg/mL)中并在40毫升/分钟下使用从0%至100%缓冲液B的缓冲液A(缓冲液A=10% CH₃OH/90%水/0.1% TFA且缓冲液B=90% MeOH/10%水/0.1% TFA)的10分钟梯度洗脱在30 mm×100 mm Waters-Atlantis S5柱上纯化。

用Bruker 400或500光谱仪获得质子NMR光谱。数据涉及到所选用的溶剂(lock solvent)。

所提供的实施例意欲帮助进一步理解本发明。所用特定材料、物质和条件意欲进一步说明本发明的特定实施例且不限制其合理范围。

化合物的合成

制剂A

4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-烯丙氧基苯胺

中间体A(1)

2-氯-5-硝基苯酚

在-78℃下于氮气流下向搅拌的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(20 g，106.6 mmol)于二氯甲烷(500 mL)中的溶液中逐滴添加BBr₃(747 mmol)于二氯甲烷中的溶液。在-20℃下搅拌该反应(reaction)过夜，接着在4℃下搅拌1小时。向反应物中逐滴添加10 mL MeOH和100 mL水。用10% NaOH溶液使所得混合物呈碱性。接着使水层呈酸性并用氯仿萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩得到黄色固体2-氯-5-硝基苯酚(12.5 g，68%)。

中间体A(2)

2-(烯丙氧基)-1-氯-4-硝基苯

向搅拌的2-氯-5-硝基苯酚(13.0 g，75.1 mmol)于DMF(150 mL)中的溶液中添加K₂CO₃(15.5 g，113 mmol)。使混合物冷却至0℃且逐滴添加烯丙基溴(9.60 mL，113 mmol)。接着在氮气下在室温下搅拌该反应过夜。浓缩该反应以移除DMF，接着将EtOAc添加至残余物中。混合物用水和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层并在真空中浓缩得到高度黄色的固体2-(烯丙氧基)-1-氯-4-硝基苯(11.5 g，产率72%)。LC-MS (M+H)⁺ 212.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81-7.77 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.54-5.37 (2H, m), 4.72-4.70 (2H, m)。

中间体A(3)

1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-4-氯-1H-咪唑

在90℃下于氮气下加热4-氯-1H-咪唑(3.31 g，32.0 mmol)、2-(烯丙氧基)-1-氯-4-硝基苯(6.50 g，30.8 mmol)和氢氧化钾薄片(1.90 g，33.9 mmol)于无水DMSO(50 mL)中的混合物20小时。冷却反应混合物至室温并添加冰冷的(ice cold)水。通过真空过滤收集所得沉淀。干燥产物并通过柱色谱(5% EtOAc/己烷)纯化得到黄色固体1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-4-氯-1H-咪唑(3.48 g，产率40%)。LC-MS (M+H)⁺ 280.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.97-7.93 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.98 (1H, m), 5.45-5.37 (2H, m), 4.70-4.65 (2H, m)。

制剂A

4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-烯丙氧基苯胺

将325目的铁粉(737 mg，12.5 mmol)添加至装有1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-4-氯-1H-咪唑(500 mg，1.8 mmol)、无水甲醇(10 mL)和氯化铵(768 mg，14 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持30分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩得到4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-3-烯丙氧基苯胺(380 mg，产率83%)。LC-MS (M+H)⁺ 250.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 6.97-7.02 (m, 2 H), 6.26-6.32 (m, 2 H), 5.87-5.98 (m, 1 H), 5.20-5.34 (m, 2 H), 4.48 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.86 (br s, 2H)。

制剂B和C

B：3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺

C：3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺

中间体B(1)和C(1)

B(1)：1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑

C(1)：1-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑

在80℃下加热3-甲基-1H-1,2,4-三唑(15.0 g，181 mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(28.7 g，181 mmol)和碳酸氢钠(15.2 g，181 mmol)于DMSO(100 mL)中的混合物48小时。冷却反应混合物至室温且倒入水(800 mL)中。水性混合物用EtOAc(3×200 mL)萃取。合并的有机萃取物依次用水(500 mL)和盐水溶液(100 mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱层析(30-80% EtOAc/己烷，线性梯度)纯化粗反应混合物得到两种区域异构产物。合并极性较低的区域异构体的纯洗脱份(pure fractions)且浓缩得到呈灰白色固体状的1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(7.2 g，30.8 mmol，产率17%)。1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑[B1]的数据：LC-MS (M+H)⁺=223.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.15-8.26 (m, 3 H), 2.53 (s, 3 H)。合并极性较高的区域异构体的纯洗脱份且浓缩得到呈灰白色固体状的1-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(6.23 g，产率15%)。1-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑[C1]的数据：LC-MS (M+H)⁺=223.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.18-8.24 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69-7.78 (m, 1 H), 2.47-2.53 (m, 3 H)。

中间体B(2)

1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑

在0℃下冷却NaH(2.295 g，57.4 mmol，于矿物油中的60%分散液)于DMF(85 mL)中的悬浮液并逐滴添加1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(8.50 g，38.3 mmol)溶液。在10分钟时间内借助于注射器添加烯丙醇(2.67 g，49.9 mmol)。使反应混合物加温至室温。30分钟后，TLC显示反应完成。反应混合物用水(20 mL)缓慢淬灭，用200 mL盐水处理并用EtOAc(3×200 mL)萃取。合并的有机萃取物用水(3×200 mL)和盐水溶液(100 mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱层析(20-80% EtOAc/己烷，线性梯度)纯化粗反应混合物。在减压下浓缩纯洗脱份得到呈黄色固体状的1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(5 g，19.21 mmol，产率50%)。LC-MS (M+H)⁺=261.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.906 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.99-7.94 (m, 2H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, 2H), 4.80-4.79 (m, 2H), 2.497 (s, 3H)。

中间体C(2)

1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑

冷却NaH(0.675 g，16.88 mmol，于矿物油中的60%分散液)于DMF(25 mL)中的悬浮液至0℃。逐滴添加1-(2-氟-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.50 g，11.25 mmol)溶液。在5分钟时间内借助于注射器添加烯丙醇(0.784 g，13.5 mmol)。使反应混合物加温至室温。30分钟后，TLC显示反应完成。用水(10 mL)缓慢淬灭，用盐水(100 mL)稀释并用EtOAc (3×50 mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。使用硅胶柱层析(20-80% EtOAc/己烷，线性梯度)纯化粗反应混合物。在减压下浓缩纯洗脱份得到呈黄棕色固体状的1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.5 g，产率51%)。LC-MS (M+H)⁺=261.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.02-7.94 (m, 3 H), 7.58 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 5.98-5.89 (m, 1 H), 5.37-5.32 (m, 2 H), 4.69-4.70 (m, 2 H), 2.403 (s, 3 H)。

制剂B

3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺

将325目的铁粉(565 mg，9.6 mmol)添加至装有1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(500 mg，1.921 mmol)、无水甲醇(5 ml)、水(1 mL)和氯化铵(517 mg，9.61 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持50分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩得到3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(270 mg，产率61%)。LC-MS (M+H)⁺=231.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.434 (s, 1 H), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.34 (s, 1 H), 6.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.42 (s, 2 H), 5.29-5.18 (m, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。

制剂C

3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺

将325目的铁粉(4.52 g，76.86 mmol)添加至装有1-(2-(烯丙氧基)-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(4 g，15.37 mmol)、无水甲醇(40 mL)、水(8 mL)和氯化铵(4.11 g，76.86 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持50分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩得到呈深棕色固体状的3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(1.5 g，产率42%)。LC-MS (M+H)⁺=231.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.880 (s, 1 H), 6.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.35 (s, 1H), 6.24 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.95-5.89 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 5.19-5.16 (dd, 2H, J=1.6, 13 Hz), 4.47 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.20 (s, 3H)。

制剂D

2-(烯丙氧基)-4-氨基苯甲腈

中间体D(1)

2-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲腈

向搅拌的2-羟基-4-硝基苯甲腈(5.0 g，30.48 mmol)于DMF(50 mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(19.9 g，60.97 mmol)。使混合物冷却至0℃并逐滴添加烯丙基溴(4.39 g，36.58 mmol)。在90℃下在氮气下搅拌反应混合物12小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩以移除DMF，接着添加EtOAc (50 mL)至残余物中。混合物用水(2×30 mL)和盐水(30 mL)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩得到呈黄色固体状的2-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲腈(4 g，产率65%)。LC-MS (M+H)⁺=205.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87-7.86 (m, 1 H), 7.811 (s, 1 H), 7.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.56-5.55 (dd, 1 H, J=1.6, 3.2 Hz), 5.52 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 4.79 (d, 2H, J=4.8 Hz)。

制剂D

2-(烯丙氧基)-4-氨基苯甲腈

将325目的铁粉(5.7 g，98.0 mmol)添加至装有2-(烯丙氧基)-4-硝基苯甲腈(4.0 g，19.6 mmol)、无水甲醇(40 mL)、水(8 mL)和氯化铵(5.2 g，98 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持50分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中且溶液用水和盐水洗涤。有机层在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩得到呈浅棕色固体状的2-(烯丙氧基)-4-氨基苯甲腈(3.2 g，产率94%)。LC-MS (M+H)⁺=175.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4 Hz), 6.14 (s, 1 H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.48 (dd, 1 H, J=1.6, 3.2 Hz), 5.44 (dd , 1H, J=1.6, 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J=1.6 Hz)。

制剂E

2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙胺

中间体E(1)

(2-(2-羟基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向冰冷的2-(2-氨基乙氧基乙醇)(10 g，95.23 mmol)于二氯甲烷(500 mL)中的溶液中添加三乙胺(19.23 g，190.47 mmol)，接着在15分钟时间内逐滴添加Boc酸酐(22.62 g，104.76 mmol)。使反应混合物加温至室温并搅拌18小时同时通过TLC进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(400 mL)中并用饱和氯化铵溶液(2×250 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到呈无色液体状的(2-(2-羟基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(10.9 g，55.8%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.76 (1H, s), 4.56 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.50-3.46 (2H, m), 3.41-3.36 (4H, m), 3.10-3.05 (2H, m), 1.38 (9H, s)。

中间体E(2)

(2-(2-溴)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向冰冷的(2-(2-羟基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5 g，24.5 mmol)于二氯甲烷(200 mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(9.63 g，36.7 mmol)和四溴化碳(12.18 g，36.7 mmol)。反应混合物加温至室温并搅拌18小时。在减压下移除溶剂并使用含5-10%乙酸乙酯的石油醚通过硅胶柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化残余物得到呈浅棕色液体状的3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(4.9 g，70.73%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.90 (1H, s), 3.77 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.55 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.46 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.32 (2H, q, J=5.2 Hz), 1.44 (9H, s)。

中间体E(3)

2-(2-(2-氯-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-氯-5-硝基苯酚(2 g，11.62 mmol)、碳酸铯(5.66 g，17.44 mmol)于DMF(20 mL)中的混合物中依次添加中间体E(2)(4.95 g，17.44 mmol)和碘化四丁铵(0.214 g，0.581 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(200 mL)中并用盐水(2×100 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩得到呈浅棕色固体状的2-(2-(2-氯-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.1 g，50%)。LC-MS (M-100)⁺=260.7。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87-7.81 (2H, m), 7.54-7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 4.31-4.29 (2H, m), 3.92-3.90 (2H, m), 3.66-3.64 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.37-3.33 (2H, m), 1.44 (9H, s)。

中间体E(4)

2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向搅拌的中间体E(3)(4.0 g，11.1 mmol)、KOH(0.93 g，16.6 mmol)于DMSO(30 mL)中的混合物中添加氯咪唑(1.69 g，16.6 mmol)。在90℃下搅拌反应混合物18小时同时通过LC-MS和TLC进行监测。反应混合物倒入碎冰(50 g)中并用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使用含60-70%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到呈黄色固体状的2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0 g，63.29%)。LC-MS (M-100)⁺=326.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01-7.97 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.46-7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.27 (1H, m), 4.92 (1H, s), 4.34-4.33 (2H, m), 3.86-3.83 (2H, m), 3.59-3.57 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.37-3.34 (2H, m), 1.43 (9H, s)。

制剂E

2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙胺

向冰冷的中间体E(4)(1 g，2.34 mmol)于THF(20 mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(20 mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下浓缩反应混合物并溶解于(taken in up)冰冷的水(100 mL)中。用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)调节pH值并用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈浅黄色液体状的制剂E(0.72 g，94.11%)。LC-MS (M+H)⁺= 327.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 4.42-4.40 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.0 Hz) 2.69-2.66 (2H, m)。

制剂F

3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

中间体F(1)

3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向3-氨基丙-1-醇(10 g，133.3 mmol)于二氯甲烷(500 mL)中的溶液中添加三乙胺(26.9 g，266.6 mmol)，接着在15分钟时间内逐滴添加Boc酸酐(31.82 g，146.6 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(400 mL)中，用饱和氯化铵溶液(2×250 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到呈无色液体状的3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(9.8 g，42.06%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.72 (1H, s), 4.36 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.41-3.37 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.99-2.94 (2H, q, J=6.4 Hz), 1.55-1.50 (2H, m), 1.38 (9H, s)。

中间体F(2)

3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(5 g，28.57 mmol)于二氯甲烷(200 mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(11.52 g，42.85 mmol)和四溴化碳(14.22 g，42.85 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。在减压下移除溶剂且使用含5-10%乙酸乙酯的石油醚通过硅胶柱色谱(60-120目硅胶)纯化残余物得到呈浅棕色液体状的3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(4.5 g，66.46%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.63 (1H, s), 3.45-3.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.29-3.24 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.08-2.01 (2H, m), 1.44 (9H, s)。

中间体F(3)

3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向搅拌的2-氯-5-硝基苯酚(2 g，11.62 mmol)、碳酸铯(5.66 g，17.44 mmol)于DMF(20 mL)中的溶液中依次添加3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(4.13 g，17.44 mmol)和碘化四丁铵(0.214 g，0.581 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(200 mL)中并用盐水(2×100 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈浅棕色固体状的3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.2 g，57.4%)。LC-MS (M-100)⁺= 230.7。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.82-7.76 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.99 (1H, s), 4.20 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.41-3.37 (2H, q, J=6.0 Hz), 2.12-2.01 (2H, m), 1.43 (9H, s)。

中间体F(4)

3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向搅拌的3-(2-氯-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(4.0 g，12.12 mmol)和KOH(1.018 g，18.1 mmol)于DMSO(30 mL)中的混合物中添加氯咪唑(1.84 g，18.1 mmol)。在90℃下搅拌反应混合物18小时。反应混合物倒入碎冰(50 g)中，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取并用盐水(2×100 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。使用含60-70%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到呈黄色固体状的3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(3.2 g，66.6%)。LC-MS (M-100)⁺=296.8。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.98-7.93 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.06-2.00 (2H, m), 1.42( 9H, s)。

中间体F(5)

3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体F(4)(1.2 g，3.030 mmol)于THF(40 mL)中的溶液中添加氢化钠(60%于油中，1.2 g，30.3 mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。接着在室温下添加碘甲烷(4.3 g，30.30 mmol)。在70℃下加热反应混合物2小时。将粗混合物倒入碎冰(250 g)中，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取并用盐水(150 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈黄色固体状的3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，80.64%)。LC-MS (M+H)⁺=411.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.98-7.93 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (1H, s), 4.19-4.16 (2H, m), 3.38-3.24 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.06-2.00 (2H, m), 1.42( 9H, s)。

制剂F

3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

向冰冷的中间体F(4)(1 g，2.5 mmol)于THF(20 mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(20 mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩并用50 mL饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)处理。混合物用二氯甲烷(2×100 mL)萃取并用盐水(2×50 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(0.62 g，83.78%)。LC-MS (M+H)⁺=297.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.68 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.89-1.81 (2H, m)。

制剂G

3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)-N-甲基丙-1-胺

向冰冷的中间体F(5)(1 g，2.439 mmol)于THF(15 mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(15 mL，4.0 M)。在室温下搅拌反应混合物3小时同时通过LC-MS和TLC进行监测。在减压下移除溶剂。粗混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)处理并用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(0.6 g，75%)。LC-MS (M+H)⁺=311.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77-7.73 (2H, m), 4.28 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.87 (2H, t, J=6.8 Hz)。

制剂H

3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

中间体H(1)

3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向搅拌的2-羟基-4-硝基苯甲腈(4 g，24.37 mmol)和碳酸铯(11.91 g，36.6 mmol)于DMF(40 mL)中的混合物中添加3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(8.71 g，36.6 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(250 mL)中，用盐水(2×100 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到呈黄色固体状的3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(5 g，63.8%)。LC-MS (M+H)⁺=321.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89-7.87 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.40-3.36 (2H, q, J=6.4, 12.8 Hz), 2.15-2.09 (2H, m), 1.43 (9H, s)。

制剂H

3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体H(1)(3 g，9.34 mmol)于DCM(60 mL)中的溶液中添加TFA(15 mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液(150 mL)处理和用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩获得呈浅棕色固体状的3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.3 g，62.9%)。LC-MS (M+H)⁺=222.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.97-7.93 (1H, m), 7.70 (1H, s), 4.40 (2H, t, J=6 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.12-2.05 (2H, m)。

制剂I

2-(3-(甲氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈

中间体I(1)

3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的制剂H(1)(2 g，6.22 mmol)于THF(40 mL)中的溶液中添加氢化钠(2.48 g，62.2 mmol，于矿物油中的60%悬浮液)并在室温下搅拌混合物10分钟。逐滴添加碘甲烷(8.83 g，62.2 mmol)并在室温下继续搅拌3小时。粗混合物倒于碎冰(350 g)上，用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取并在无水硫酸钠上干燥。浓缩乙酸乙酯层后获得的粗化合物使用含12%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈固体状的3-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，52.7%)。LC-MS (M-56)⁺= 279.9。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.23 (2H, t, J=4 Hz), 3.48 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.91(3H, s), 2.17-2.11 (2H, m), 1.46 (9H, s)。

制剂I

2-(3-(甲氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈

向冰冷的中间体I(1)(2.1 g，2.439 mmol)于DCM(40 mL)中的溶液中添加TFA(10 mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液(150 mL)处理并用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(1.1 g，74.4%)。LC-MS (M+H)⁺=236.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (1H, s), 7.94-7.91 (1H, m), 4.38 (2H, t, J=6 Hz), 2.84 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 2.05-1.98 (2H, m)。

制剂J

1-(2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑

中间体J(1)

1-氯-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-硝基苯

在室温下向2-氯-5-硝基苯酚(10 g，57.6 mmol)于乙腈(100 mL)中的溶液中依次添加碳酸钾(11.7 g，86 mmol)和4-甲氧基苄基溴(13.9 g，69.1 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。接着过滤并用乙酸乙酯(100 mL)洗涤固体。在减压下移除溶剂并使用含2% MeOH的CHCl₃通过柱色谱(60-120目硅胶)纯化残余物得到呈黄色固体状的1-氯-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-硝基苯(15 g，89%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.85 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41-7.39 (2H, m), 6.95-6.87 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.82 (3H, s)。

中间体J(2)和J(3)

J(2)：1-(2-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑

J(3)：1-(2-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-硝基苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑

在室温下向1-氯-2-(4-甲氧基苯甲氧基)-4-硝基苯(15 g，51.1 mmol)于DMSO(45 mL)中的溶液中依次添加氢氧化钾(4.3 g，77 mmol)和甲基三唑(6.39 g，77 mmol)。在95℃下加热反应混合物18小时。反应混合物倒入碎冰(1.5 Kg)上并用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。接着用盐水(3×250 mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(25 mL)中且吸附于二氧化硅(25 g)上。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(120 g RediSep二氧化硅柱，用含50%乙酸乙酯的石油醚))获得呈黄色固体状的中间体J(2)(6 g，34.5%)和呈深棕色固体状的中间体J(3)(4.5 g，24.9%)。

J(2)的分析数据：LC-MS (M+H)⁺=341.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.83 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.29 (2H, s), 3.83 (3H, s), 2.47 (3H, s)。

J(3)的分析数据：LC-MS (M+H)⁺=341.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03-7.96 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.32 (3H, s)。

制剂J(4)

2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯酚

在室温下向中间体J(2)(6 g，17.63 mmol)于DCM(30 mL)中的溶液中添加TFA(6 mL)并搅拌溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(2×50 mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈黄色固体状的中间体J(4)(3 g，77%)。LC-MS (M+H)⁺=221.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.61 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7.97-7.82 (3H, m), 2.38 (3H, s)。

制剂J

1-(2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑

在室温下向搅拌的2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯酚(3 g，13.63 mmol)和K₂CO₃(2.4 g，17.79 mmol)于MeCN(30 mL)中的混合物中添加1,2-二溴乙烷(3.3 g，17.71 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(100 mL)中并用盐水(2×25 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到呈浅橙色固体状的1-(2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.2 g，49.5%)。LC-MS (M+H)⁺= 327.13。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.15 (1H, s), 8.09-8.04 (3H , m), 4.70-4.69 (2H, m), 3.99-3.97 (2H, m), 2.40 (3H, s)。

制剂K

3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

制剂K(1)

3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯

在室温下向中间体J(4)(2 g，9.08 mmol)于DMF(2.5 mL)中的溶液中依次添加碳酸铯(4.44 g，13.62 mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.24 g，13.62 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂并使用含2% MeOH的CHCl₃通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化残余物得到呈黄色固体状的3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.4 g，40.8%)。LC-MS (M+H)⁺=378.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99-7.94 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.66 (1H, br s), 4.28 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.32 (2H, q, J=6 Hz), 2.50 (3H, s), 2.10 (2H, t, J=6.4 Hz), 9.45 (9H, s)。

制剂K

3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

向冰冷的中间体K(1)(1 g，2.65 mmol)于DCM(10 mL)中的溶液中添加TFA(1 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂且粗混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)处理。将其用(2×50 mL)萃取并用盐水(2×20 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(600 mg，82%)。LC-MS (M+H)⁺=278.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.98-7.97 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.95-2.92 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.07-2.03 (2H, m)。

制剂L

N-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

中间体L(1)

甲基(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的中间体K(1)(1.4 g，3.71 mmol)于THF(30 mL)中的溶液中添加氢化钠(0.742 g，18.5 mmol，60%分散于矿物油中)并在室温下搅拌10分钟，接着添加碘甲烷(5.27 g，37.1 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。粗混合物倒入碎冰(250 g)上，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，用盐水(150 mL)洗涤且在无水硫酸钠上干燥。在减压下移除溶剂。粗化合物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含15% EtOAc的己烷))得到呈黄色固体状的甲基(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4 g，96%)。LC-MS (M+H)⁺=392.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.96-8.87 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.2 Hz), 4.25 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.86 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.61-2.09 (1H, m), 1.4 (9H, s)。

制剂L

N-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺

向冰冷的中间体L(1)(1.4 g，3.58 mmol)于DCM(50 mL)中的溶液中添加TFA(20.22 g，195 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂且粗混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)处理。将其用(2×100 mL)萃取并用盐水(2×50 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(1 g，100%)。LC-MS (M+H)⁺= 292.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.92 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=2 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.09 (2H, t, J=6.4 Hz)。

制剂M

N-甲基丁-3-烯-1-胺

制剂M(1)

N-Boc-丁-3-烯-1-胺

向冰冷的丁-3-烯-1-胺(5 g，69.4 mmol)于二氯甲烷(50 mL)中的溶液中添加三乙胺(8.41 g，83.3 mmol)，接着在15分钟时间内逐滴添加Boc酸酐(15.12 g，69.4 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(200 mL)中，用饱和氯化铵溶液(2×150 mL)和盐水(100 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到呈无色液体状的N-Boc-丁-3-烯-1-胺(7.2 g，60.5%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.78-5.68 (1H, m), 5.09-5.03 (2H, m), 4.57 (1H, s), 3.16 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.224-2.189 (2H, m), 1.416 (9H, s)。

制剂M(2)

N-Boc-N-甲基-丁-3-烯-1-胺

向冰冷的中间体M(1)(5 g，29.2 mmol)于THF(100 mL)中的溶液中添加氢化钠(9.35 g，23.39 mmol，于矿物油中的60%悬浮液)并在室温下搅拌1小时，接着在室温下逐滴添加碘甲烷(41.22 g，290 mmol)。使反应混合物回流18小时。粗物质用冰(500 g)处理并用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。有机层用盐水(150 mL)洗涤且在无水硫酸钠上干燥。在减压下移除溶剂得到呈黄色液体状的N-Boc-N-甲基-丁-3-烯-1-胺(5.4 g，87.4%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.82-5.71 (1H, m), 5.09-5.00 (2H, m), 3.26 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.29-2.23 (2H, q, J=21.2 Hz), 1.467 (9H, s)。

制剂M

N-甲基丁-3-烯-1-胺

向冰冷的中间体M(2)(4.6 g，24.8 mmol)于DCM(50 mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(20 mL，4.0 M)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在减压下移除溶剂得到呈浅棕色吸湿性盐酸盐形式的N-甲基丁-3-烯-1-胺(2.69 g，89.39%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.048 (2H, s), 5.86-5.75 (1H, m), 5.18-5.09 (2H, m), 2.92 (2H, s), 2.51 (3H, s), 2.43-2.38 (2H, q, J=21.2 Hz)。

制剂N

2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向2-羟基-4-硝基-苯甲腈(2 g，12.19 mmol)和K₂CO₃(3.36 g，24.39 mmol)于MeCN(20 mL)中的混合物中添加1,2-二溴乙烷(3.4 g，18.29 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(100 mL)中并用盐水(2×25 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥且浓缩得到呈浅红色固体状的2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯甲腈(1.6 g，49%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94-7.92 (1H, m), 7.82-7.78 (2H , m), 4.52 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.4 Hz)。

制剂O

2-(4-氨基丁氧基)-4-硝基苯甲腈

中间体O(1)

4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向冰冷的4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(5 g，26.41 mmol)于二氯甲烷(200 mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(10.38 g，39.61 mmol)和四溴化碳(13.15 g，39.61 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂并使用含10%乙酸乙酯的石油醚通过硅胶柱色谱(60-120目硅胶)纯化残余物得到呈浅绿色液体状的4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(4.2 g，63.3%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.53 (1H, s), 3.45-3.41 (2H, m), 3.18-3.13 (2H, m), 1.93-1.83 (2H, m), 1.68-1.61 (2H, m), 1.47 (9H, s)。

中间体O(2)

4-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯

向搅拌的2-羟基-4-硝基苯甲腈(2 g，12.19 mmol)、碳酸铯(6 g，18.29 mmol)和DMF(20 mL)的混合物中添加4-溴丁基氨基甲酸叔丁酯(4.59 g，18.29 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(100 mL)中，并用盐水(2×50 mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到呈浅黄色固体状的4-(2-氰基-5-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(2.1 g，52%)。LC-MS (M+H)⁺=335.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (1H, br s), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.53 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.98-2.89 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.48 (9H, s)。

制剂O

2-(4-氨基丁氧基)-4-硝基苯甲腈

向冰冷的中间体O(2)(2.1 g，6.26 mmol)于DCM(10 mL)中的溶液中添加含HCl的二噁烷(10 mL，4 M)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂且残余物用饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)处理并用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到浅黄色液体(1.2 g，81.6%)。LC-MS (M+H)⁺=236.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.90 (2H , d, J=8.8 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.62 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m)。

制剂P

5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-胺

中间体P(1)

5-羟基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的4-氨基戊-1-醇(1.0 g，9.69 mmol)于二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加三乙胺(4.05 g，29.1 mmol)，接着在10分钟时间内逐滴添加Boc酸酐(6.75 g，29.1 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。反应混合物用饱和氯化铵溶液(200 mL)处理，分离有机层，在无水硫酸钠上干燥并在真空中蒸发得到(5-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g，60.9%)。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.35 (1H, br s), 3.68-3.65 (3H, m), 1.57-1.43 (4H, m), 1.44 (9H, s ), 1.13 (3H, d, J=6.4 Hz)。

中间体P(2)

5-溴戊-2-基氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的(5-羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.6 g，17.71 mmol)于二氯甲烷(150 mL)中的溶液中依次添加三苯基膦(6.97 g，26.6 mmol)和四溴化碳(8.81 g，26.6 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC进行监测。在减压下移除溶剂并使用含2-5%乙酸乙酯的石油醚通过硅胶柱色谱(60-120目硅胶)纯化残余物得到呈浅棕色液体状的(5-溴戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5 g，53%)。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.29 (1H, br s), 3.68 (1H, br s), 3.42 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.59-1.46 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=6.4 Hz)。

中间体P(3)

(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向搅拌的2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯酚(1.1 g，5.00 mmol)、碳酸铯(2.44 g，7.49 mmol)于DMF(20 mL)中的溶液中添加(5-溴戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.45 g，9.25 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(250 mL)中并用盐水(2×100 mL)洗涤。有机层在减压下浓缩并使用Teledyne ISCO仪器(40 g二氧化硅柱，含2-3%甲醇的氯仿)通过快速柱色谱纯化得到呈浅棕色固体状的(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g，74.1%)。LC-MS (M+H)⁺=406.2。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.86 (1H, s), 8.09-8.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99-7.93 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.73 (1H, br s), 2.50 (3H, s), 1.98-1.95 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.17-1.15 (3H, d, J=8 Hz)。

制剂P

5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-胺

向冰冷的(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g，3.70 mmol)于DCM(50 mL)中的溶液中添加TFA(5 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液(150 mL)处理和用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-胺(920 mg，81%)。LC-MS (M+H)⁺=306.2。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.97 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.00-7.91 (2H, m), 4.29-4.23 (2H, m), 3.27-3.25 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.16-2.03 (4H, m), 1.32-1.27 (3H, m)。

制剂Q

2-(2-氨基乙氧基)-4-硝基苯甲腈

中间体Q(1)

(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向搅拌的2-羟基-4-硝基苯甲腈(5.0 g，30.48 mmol)于DMF(25 mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(14.89 g，45.7 mmol)。冷却混合物至0℃并在室温下添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.17 g，32 mmol)。在90℃下在氮气下搅拌反应混合物12小时。冷却反应混合物至室温并在真空中移除DMF。残余物用乙酸乙酯(50 mL)处理并用盐水(30 mL)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))获得呈黄色固体状的(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4 g，42.7%)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.04 (1H, br s), 4.27-4.24 (2H, m), 3.66-3.60 (2H, m), 1.45 (9H, s)。

制剂Q

2-(2-氨基乙氧基)-4-硝基苯甲腈

向冰冷的(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4 g，13.02 mmol)于DCM(20 mL)中的溶液中添加TFA(10 mL)。在室温下搅拌反应混合物60分钟。在减压下移除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)处理并用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈黄色固体状的2-(2-氨基乙氧基)-4-硝基苯甲腈(2.4 g，89%)。LC-MS (M+H)⁺=208.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.23 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.22 (2H, t, J=5.2 Hz)。

制剂R

2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

中间体R(1)

环戊烯基苯

向3.0 M苯基溴化镁的乙醚溶液(49.7 mL，149 mmol)中添加THF(300 mL)。冷却该溶液至0℃，添加环戊酮(13.23 mL，149 mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，接着在回流下搅拌2小时。依次添加冰(20 g)和6 N HCl直至沉淀溶解。产物用乙醚萃取。合并的乙醚层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈无色油状的环戊烯基苯(21.49 g，149 mmol，产率100%)。LC-MS (M+H)⁺=145.1。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.48 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=2.1 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m)。

中间体R(2)

2-苯基环戊酮

在40℃下加热30%过氧化氢(23 mL，149 mmol)与85%甲酸(100 mL，2619 mmol)的混合物15分钟。混合物小心添加至环戊烯基苯(21.49 g，149 mmol)中并在室温下剧烈搅拌所得二相体系4小时。开始时观测到放热反应。搅拌结束时，溶液变为均质。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液小心淬灭。产物用乙醚萃取。合并的乙醚层在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化产物得到呈棕色油状的2-苯基环戊酮(19.995 g，125 mmol，产率84%)。LC-MS (M+H)⁺=161.0。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.38 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.19 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.28-3.37 (1H, m), 2.71 (1H, td, J=4.6, 2.7 Hz), 2.58-2.63 (1H, m), 2.43-2.55 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, J=19.0, 10.5, 9.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m)。

中间体R(3)

2-氧代-3-苯基环戊烷甲酸乙酯

在-78℃下向二异丙胺(6.62 mL，46.8 mmol)于THF(200 mL)中的溶液中添加1.6 M正丁基锂的己烷溶液(29.3 mL，46.8 mmol)。在-78℃下搅拌溶液30分钟并用2-苯基环戊酮(5 g，31.2 mmol)于50 mL无水THF中的溶液处理。在-78℃下搅拌30分钟后，将氰基甲酸乙酯(3.36 mL，34.3 mmol)添加至反应混合物中。在搅拌下于3小时时间内使所得溶液加温至25℃。反应混合物用10 mL水淬灭，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化得到呈无色油状的2-氧代-3-苯基环戊烷甲酸乙酯(5.3 g，22.82 mmol，产率73%)。LC-MS (M+K)⁺=273.2。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.32-7.39 (2H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 3.29-3.55 (2H, m), 1.87-2.62 (4H, m), 1.28-1.39 (3H, m)。

中间体R(4)

2-氨基-7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4(5H)-酮

使2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(1.336 g，9.61 mmol)溶解于水(10 mL)中并添加KOH(1.128 g，20.10 mmol)。在搅拌下添加2-氧代-3-苯基环戊烷甲酸乙酯(2.03 g，8.74 mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用水和乙醚洗涤，且在无水硫酸钠上干燥得到呈白色固体状的2-氨基-7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4 (5H)-酮(1.22 g，5.35 mmol，产率61.2%)。LC-MS (M+H)⁺=229.1。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.57-7.85 (2H, m), 7.08-7.47 (5H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 1.72-2.73 (3H, m), 1.09-1.31 (1H, m)。

中间体R(5)

7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮

在搅拌下使2-氨基-7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-4(5H)-酮(900 mg，3.94 mmol)溶解于3 M氯化氢水溶液(32 mL，96 mmol)中。在回流下加热混合物1小时。冷却反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱纯化得到7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(350 mg，1.527 mmol，产率38.7%)。LC-MS (M+H)⁺=230.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m)。

或

在58℃下搅拌2-苯基环戊酮(19.995 g，125 mmol)和异氰酸酯羰基氯(carbonisocyanatidic chloride)(23.70 g，225 mmol)的溶液1小时并在130℃下搅拌45分钟。所得焦油溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层在无水硫酸镁上干燥并过滤。产物在硅胶上通过柱色谱纯化得到呈淡褐色固体状的7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(3.751 g，16.36 mmol，产率13%)。LC-MS (M+H)⁺=230.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34 (1H, br s), 7.35 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m)。

中间体R(6)

7-苯基-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮

在350 mL高压烧瓶中加热7-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(3.751 g，16.36 mmol)于浓氨水(80 mL，16.36 mmol)中的溶液5小时。在真空中移除溶剂得到呈棕色固体状的7-苯基-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(3.73 g，16.34 mmol，产率100%)。LC-MS (M+H)⁺=229.1。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.18 (2H, d, J=7.3 Hz), 5.39 (1H, br s), 4.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.43-2.68 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m)。

制剂R

2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

在微波中于110℃下加热7-苯基-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(1.241 g，5.44 mmol)于三氯氧磷(14.93 mL，163 mmol)中的溶液1小时。添加所得物质至冰中。冰融化后，产物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化得到呈浅棕色固体状的2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(3.132 g，72%)。LC-MS (M+H)⁺=265.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.31-7.37 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 4.44 (1H, t, J=8.2 Hz), 3.09-3.18 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 2.73 (1H, ddd, J=9.0, 4.7, 4.6 Hz), 2.26 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 6.7 Hz)。

制剂Ra

N-烯丙基-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(1 g，3.80 mmol)于乙腈(10 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.973 g，7.54 mmol)和烯丙胺(0.29 g，4.12 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈灰白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.7 g，70%)。LC-MS (M+H)⁺=286.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.75-7.72 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.24-7.13 (2H, m), 5.96-5.91 (1H, m), 5.22-5.11 (2H, m), 4.22-4.20 (1H, t, J=7.20 Hz), 4.02 (2H, t, J=4.00 Hz), 2.82-2.80 (1H, m), 2.79-2.55 (2H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。

制剂Rb

N-烯丙基-2-氯-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(0.5 g，1.88 mmol)于乙腈(5 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.48 g，2.28 mmol)和甲基烯丙胺(0.22 g，3.75 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈灰白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.36 g，63.6%)。LC-MS (M+H)⁺=300.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31-7.29 (2H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.26-5.17 (2H, m), 4.20-4.16 (3H, m), 3.20-3.16 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.09-3.07 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.07-2.03 (1H, m)。

制剂Rc

N-丁-(3-烯基)-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(1 g，3.71 mmol)于乙腈(10 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.86 g，7.51 mmol)和3-丁烯-1-胺(0.29 g，4.13 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈白色固体状的N-丁-(3-烯基)-2-氯-7-苯基-6-7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.71 g，63.3%)。LC-MS (M+H)⁺ =300.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.61 (1H, s), 7.53-7.52 (2H, m), 7.51-7.32 (1H, m), 7.29-7.13 (2H, m), 5.88-5.82 (1H, m), 5.13.-5.039 (2H, m), 4.18 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.45-34.40 (2H, m),  2.77 (1H, t, J=4.8 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.36-2.31 (2H, m), 2.00-1.98 (1H, m)。

制剂Rd

N-(丁-3-烯基)-2-氯-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(2 g，7.5 mmol)于乙腈(50 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.95 g，15.1 mmol)和N-甲基丁烯-1-胺(制剂M，1.064 g，8.25 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含20%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈棕色固体状的N-(丁-3-烯基)-2-氯-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1.1 g，46.4%)。LC-MS (M+H)⁺=314.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30-7.12 (5H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 5.15-5.06 (2H, m), 4.2-4.163 (1H, m), 3.68-3.63 (2H, m), 3.2 (3H, s) 3.19-3.15 (1H, m), 3.09-3.06 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.42-2.40 (2H, m), 2.09-2.06 (1H, m)。

制剂Re

2-氯-N-(2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(0.58 g，2.208 mmol)于乙腈(20 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.56 g，4.417 mmol)和制剂E(0.72 g，2.208 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%至40%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-氯-N-(2-(2-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.5 g，40.98%)。LC-MS (M+H)⁺=555.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.00-7.45 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.12 (6H, m), 5.50 (1H, s), 4.36-4.26 (2H, m), 4.24-4.22 (1H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.77-3.75 (4H, m), 2.84-2.62 (3H, m), 2.15-2.04 (1H, m)。

制剂Rf

2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(0.552 g，2.11 mmol)于乙腈(20 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.54 g，4.189 mmol)和制剂F(0.62 g，2.11 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%至40%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.45 g，36.2%)。LC-MS (M+H)⁺=527.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.16 (1H, s), 7.99-7.94 (2H, m), 7.80-7.76 (2H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 4.19-4.15 (1H, m), 3.54-3.48 (2H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.05-2.02 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m)。

制剂Rg

2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(0.553 g，2.09 mmol)于乙腈(20 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.54 g，4.19 mmol)和制剂G(0.62 g，2.09 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含50%至60%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.55 g，49.1%)。LC-MS (M+H)⁺=539.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (1H, s), 8.00-7.98 (2H, m), 7.78-7.76 (2H, m), 7.31-7.11 (5H, m), 4.32 (2H, t , J=5.6 Hz), 4.11 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.70-3.65 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.13-3.08 (3H, m), 2.52-2.50 (1H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.99-1.90 (1H, m)。

制剂Rh

4-(丁-3-烯基)-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

将2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(2 g，7.54 mmol)、Fe(acac)₂(0.400 g，1.131 mmol)、THF(84 mL)和NMP(6.4 mL)装入配备有回流冷凝器和氮气入口的250 mL三颈圆底烧瓶中。冷却所得溶液至-78℃且在20分钟时间内逐滴添加丁-3-烯基溴化镁(20 mL)。在添加期间，反应混合物的颜色自深红色变为棕色。在-78℃下搅拌1小时后，添加另一份20 mL丁-3-烯基溴化镁且再搅拌1小时。使反应混合物加温至0℃并用饱和氯化铵溶液(250 mL)淬灭。接着用MTBE(2×200 mL)萃取，用盐水(25 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩得到粗棕色油。使用40 g二氧化硅柱和含4-7%乙酸乙酯的石油醚通过Teledyne Isco仪器纯化该油得到4-(丁-3-烯基)-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(1.1 g，51.2%)。LC-MS (M+H)⁺= 285.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.33-7.24 (3H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.09-5.00 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.04-3.01 (1H, m), 2.94-2.92 (1H, m), 2.85-2.81 (2H, m), 2.71-2.66 (1H, m), 2.55-2.51 (2H, m), 2.23-2.19 (1H, m)。

制剂Ri

2-氯-N-甲基-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向N-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺(制剂L，1.20 g，4.15 mmol)于乙腈(50 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.731 g，5.66 mmol)和2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂R，1 g，3.77 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))得到呈浅黄色固体状的2-氯-N-甲基-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1.2 g，61.2%)。LC-MS (M+H)⁺=518.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.95 (1H, s), 8.05-7.93 (3H, m), 7.30-7.11 (5H, m), 4.35-4.31 (2H, m), 4.18-4.14 (1H, m), 3.87-3.70 (2H, s), 3.28 (3H, s), 3.21-3.07 (2H, m), 2.54-2.50 (1H, m), 2.27-2.24 (2H, m), 2.01-1.98 (1H, m)。

制剂Rj

2-(3-((2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向制剂R(1.24 g，4.68 mmol)于乙腈(250 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.20 g，9.35 mmol)和制剂I(1.10 g，4.68 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含60-80%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-(3-((2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.8 g，36.9%)。LC-MS (M+H)⁺= 464.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.82-7.78 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.13 (5H, m), 4.37-4.32 (2H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.32-3.30 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.13-2.04 (1H, m)。

制剂Rk

2-(4-(2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂R，1.1 g，4.163 mmol)于乙腈(40 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.807 g，6.245 mmol)和2-(4-氨基丁氧基)-4-硝基苯甲腈(制剂O，1.174 g，4.99 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))得到呈浅黄色固体状的2-(4-(2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁氧基)-4-硝基苯甲腈(0.9 g，47%)。LC-MS (M+H)⁺=464.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H , d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, m), 7.32-7.13 (5H, m), 4.39-4.35 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.19-4.15 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 2.85-2.75 (1H, m), 2.60-2.50 (2H, m), 1.99-1.00 (1H, m), 1.88-1.75 (4H, m)。

制剂S

2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

中间体S(1)

1-环戊烯基-4-氟苯

在0℃下向0.5 M 4-氟苯基溴化镁(298 mL，149 mmol)的THF溶液中小心添加环戊酮(13.23 mL，149 mmol)。添加结束后，在回流下加热反应混合物2小时。添加冰(10 g)和6 N盐酸水溶液。反应混合物用乙醚萃取。将合并的有机萃取物用饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈无色油状的1-环戊烯基-4-氟苯(24.155 g，149 mmol，产率100%)。LC-MS (M+H)⁺=163.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.35-7.42 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 6.06-6.13 (1H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 2.47-2.56 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m)。

中间体S(2)

2-(4-氟苯基)环戊酮

将80%甲酸(100 mL，2618 mmol)与30%过氧化氢(23 mL，149 mmol)的混合物在40℃下加温10分钟。在搅拌下小心地添加所得溶液至1-环戊烯基-4-氟苯(24.155 g，149 mmol)中。起初在室温下搅拌二相体系。一段时间后，发生自发性放热反应且温度升至约50℃。在室温下搅拌反应混合物1小时。通过小心添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。添加乙醚且剧烈振动分液漏斗内含物。分离有机层并用乙醚萃取水层。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈无色油状的2-(4-氟苯基)环戊酮(18.557 g，104 mmol，产率69.9%)。LC-MS (M+H)⁺=177.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12-7.18 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=11.6, 8.5 Hz), 2.42-2.54 (2H, m), 2.27 (1H, ddd, J=19.1, 10.5, 8.9 Hz), 2.12-2.20 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m)。

中间体S(3)

7-(4-氟苯基)-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮

在58℃下加热2-(4-氟苯基)环戊酮(18.557 g，104 mmol)与异氰酸酯羰基氯(19.77 g，187 mmol)的混合物1小时并在130℃下加热2小时。冷却至室温后，所得焦油溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈棕色固体状的7-(4-氟苯基)-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(13.527 g，54.7 mmol，产率52.5%)。LC-MS (M+H)⁺=248.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.80 (1H, br s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m)。

中间体S(4)

7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮

在高压(350 mL)容器中于100℃下加热7-(4-氟苯基)-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(13.527 g，54.7 mmol)于浓氢氧化铵(150 mL，3852 mmol)中的溶液过夜。冷却反应混合物至0℃并过滤。沉淀用水连续洗涤并通过使空气通过过滤器进行干燥且随后在真空中干燥得到7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(4.670 g，18.97 mmol，产率34.7%)。LC-MS (M+H)⁺=247.3。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.70-11.81 (2H, br s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m)。

制剂S

2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

在110℃下搅拌7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(1 g，4.06 mmol)于氧氯化磷(11.81 mL，127 mmol)和N,N-二甲基苯胺(3.94 mL，31.1 mmol)中的溶液过夜。将反应混合物小心倒于冰上。冰融化后，用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化得到呈深酒红色固体状的2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(700.0 mg，2.472 mmol，产率60.9%)。LC-MS (M+H)⁺=283.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.09-7.15 (2H, m), 7.03 (2H, t, J=8.5 Hz), 4.42 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.2, 4.6 Hz), 3.01 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.73 (1H, d, J=8.9 Hz), 2.15-2.27 (1H, m)。

制剂Sa

N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-4-胺

在室温下向制剂S(1.2 g，4.25 mmol)于乙腈(10 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.824 g，6.38 mmol)和丙-2-烯-1-胺(0.393 g，5.52 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含30%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈浅棕色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1 g，78%)。LC-MS (M+H)⁺= 304.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25-7.07 (2H, m), 7.00-6.95 (2 H, m), 5.99-5.93 (1H, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 4.26-4.17 (3H, m), 2.78-2.64 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m)。

制剂Sb

N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂S(5 g，17.66 mmol)于乙腈(100 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(3.42 g，26.5 mmol)和N-甲基丙-2-烯-1-胺(1.507 g，21.19 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含50%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(4.5 g，80%)。LC-MS (M+H)⁺=318.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11-7.07 (2H, m), 6.99-6.95 (2 H, m), 5.89-5.82 (1H, m), 5.29-5.17 (2H, m), 4.2-4.14 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.16-3.05 (2H, m), 2.56-2.51 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。

制剂Sc

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺

制剂Sc步骤(1)

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二胺

在室温下向2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H 环戊二烯并[d]嘧啶(0.5 g，1.77 mmol)于乙腈(5 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.343 g，2.659 mmol)和乙烷-1,2-二胺(0.138 g，2.30 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈深棕色固体状的标题化合物N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二胺(0.35 g，64.5%)。LC-MS (M+H)⁺=307.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11-7.08 (2H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 5.40 (1H, br s), 4.25-4.22 (1H, m), 3.61-3.57 (2H, m), 2.99-2.98 (2H, m), 2.78-2.62 (3H, m), 2.10-2.09 (1H, m)。

制剂Sc

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺

在室温下向N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二胺(0.5 g，1.63 mmol)于DMF(3 mL)中的溶液中依次添加TEA(0.247 g，2.44 mmol)和1-(2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.798 g，2.44 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅中所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈棕色固体状的N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(0.25 g，27.7%)。LC-MS (M+H)⁺=553.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.33-6.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (1H, br s), 4.16-4.12 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.22-3.09 (6H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.99-1.98 (1H, m)。

制剂Sd

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺

制剂Sd步骤(1)

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺

在室温下向2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H 环戊二烯并[d]嘧啶(2.0 g，7.06 mmol)于乙腈(50 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.369 g，10.60 mmol)和N-1-甲基乙烷-1,2-二胺(0.628 g，8.48 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈浅棕色固体状的N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺(1.6 g，70.6%)。LC-MS (M+H)⁺=321.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.13 (2H, br s), 7.22-7.11 (4H, m), 4.21-4.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.82-3.79 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.19-3.04 (4H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

制剂Sd

N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺

在室温下向N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺(0.2 g，0.623 mmol)于DMF(3 mL)中的溶液中依次添加TEA(0.095 g，0.935 mmol)和1-(2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(制剂J，0.245 g，0.233 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅中所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈深棕色固体状的N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基-N2-(2-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(0.04 g，13.12%)。

LC-MS (M+H)⁺=567.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1H, s), 7.14-7.08 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39 (2H, br s), 4.14 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.22-3.09 (6H, m), 2.55-2.54 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.99-1.98 (1H, m)。

制剂Se

2-氯-7-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂L(1.1 g，3.78 mmol)于乙腈(50 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.976 g，7.55 mmol)和制剂S(1.28 g，4.53 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含20%至30%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-氯-7-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1.2 g，59.2%)。LC-MS (M+H)⁺=539.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.91 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.99-7.92 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.97 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.33 (2H, t, J=6 Hz), 4.13 (2H, t, J=8 Hz), 3.88-3.76 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.18-3.05 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.25 (2H, q, J=6.4 Hz), 2.00-1.96 (1H, m)。

制剂Sf

2-(2-(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二胺{制备Sc步骤(1)，1.0 g，3.265 mmol}于DMF(5 mL)中的溶液中依次添加TEA(0.495 g，4.89 mmol)和2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯甲腈(制剂N，1.05 g，3.91 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅中所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈浅黄色固体状的2-(2-(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.35 g，21.7%)。LC-MS (M+H)⁺= 497.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93-7.91 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.86-7.85 (1H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 5.30 (1H, br s), 4.34-4.32 (2H, m), 4.26-4.24 (1H, m), 3.70-3.66 (2H, m), 3.21-3.19 (2H, m), 3.04-3.02 (2H, m), 2.78-2.63 (3H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

制剂Sg

2-(2-((2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向N1-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N2-甲基乙烷-1,2-二胺{制备Sd步骤(1)，0.5 g，1.56 mmol}于DMF(5 mL)中的溶液中依次添加TEA(0.234 g，2.34 mmol)和2-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.423 g，1.56 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅中所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈深棕色固体状的2-(2-((2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.3 g，37.68%)。LC-MS (M+H)⁺=511.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91-7.89 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.72-7.70 (1H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 6.98-6.96 (2H, m), 4.42-4.39 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.35-3.26 (2H, m), 3.18-3.12 (4H, m), 2.78-2.63 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

制剂Sh

2-(5-氨基-2-氰基苯氧基)乙基(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

制剂Sh步骤(1)

2-(2-(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈

在氮气下于110℃下使2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(0.1 g，0.353 mmol)、三丁基乙烯基锡烷(0.118 g，0.371 mmol)、四(三苯基膦)钯(0.0081 g，0.0070 mmol)于甲苯(20 mL)中的混合物回流2小时。在减压下(高真空)移除溶剂且残余物溶解于4 mL THF/MeOH(3:1)中。添加2-(2-氨基乙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.088 g，0.424 mmol)并在75℃下使混合物回流18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(4 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈深棕色胶粘液体状的2-(2-((2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)氨基)乙氧基)-4-硝基苯甲腈(0.035 g，20.56%)。LC-MS (M+H)⁺=482.0。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 4.45-4.44 (2H, m), 4.36 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.44-3.41 (4H, m), 3.11-3.09 (2H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m)。

制剂Sh步骤(2)

2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向冰冷的(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.025 g，0.052 mmol)、TEA(0.0052 g，0.052 mmol)于DCM(3 mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(0.011 g，0.052 mmol)并在室温下搅拌混合物60分钟。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(3 mL)和二氧化硅(0.5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(4 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈浅棕色固体状的(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)(2-(2-氰基-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.02 g，66.2%)。LC-MS (M+H)⁺=582.2。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 4.38-4.34 (3H, m), 3.87-3.77 (4H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.73-2.69 (1H, m), 2.25-2.19 (1H, m), 1.42 (9H, s)。

制剂Sh

2-(5-氨基-2-氰基苯氧基)乙基(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将325目的铁粉(0.0095 g，0.172 mmol)添加至装有(2-(5-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)-(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.02 g，0.034 mmol)、3 mL甲醇:水(2:1)和氯化铵(0.0091 g，0.172 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持150分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(4 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.01 g，52.7%)。LC-MS (M+H)⁺=552.2。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29-7.25 (1H, m), 7.13-6.99 (4H, m), 6.23-6.11 (2H, m), 4.31 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.15-4.06 (4H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.15-2.95 (4H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.56 (9H, s)。

制剂T

2,4-二氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

中间体T(1)

1-环戊烯基-2,4-二氟苯

在0℃下向0.497 M (2,4-二氟苯基)溴化镁(32.4 g，149 mmol)的THF溶液中小心添加环戊酮(13.23 mL，149 mmol)。添加结束后，在回流下加热反应混合物2小时。添加冰(10 g)和6 N盐酸水溶液。反应混合物用乙醚萃取。合并的有机萃取物用饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈无色油状的1-环戊烯基-2,4-二氟苯(7.064 g，39.2 mmol，产率26.3%)。LC-MS (M+H)⁺=181.0。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.22-7.31 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.26-6.31 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m)。

中间体T(2)

2-(2,4-二氟苯基)环戊酮

在40℃下温热90%甲酸(26.4 mL，689 mmol)与30%过氧化氢(6.0 mL，39.2 mmol)的混合物10分钟。在搅拌下小心地添加所得溶液至1-环戊烯基-2,4-二氟苯(7.064 g，39.2 mmol)中。起初在室温下搅拌二相体系。一段时间后，发生自发性放热反应且温度升至约50℃。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过小心添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。添加乙醚且剧烈振动分液漏斗内含物。分离有机层并用乙醚萃取水层。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈无色油状的2-(2,4-二氟苯基)环戊酮(3.503 g，17.85 mmol，产率45.5%)。LC-MS (M+H)⁺=195.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.08 (1H, td, J=8.4, 6.4 Hz), 6.76-6.86 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=12.2, 8.9 Hz), 2.42-2.53 (2H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 1.86-2.10 (2H, m)。

中间体T(3)

7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮

在58℃下加热2-(2,4-二氟苯基)环戊酮(1.014 g，5.17 mmol)与50重量%异氰酸酯羰基氯的甲苯溶液(1.963 g，9.30 mmol)的混合物1小时并在120℃下加热3小时。反应混合物溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂并在硅胶上通过柱色谱纯化残余物得到呈棕色固体状的7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢环戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H,5H)-二酮(499.3 mg，1.883 mmol，产率36.4%)。LC-MS (M+H)⁺=266.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.19-8.64 (1H, m), 7.10 (1H, td, J=8.5, 6.3 Hz), 6.78-6.92 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 2.59-2.78 (2H, m), 2.08 (1H, ddd, J=9.3, 6.9, 6.7 Hz)。

中间体T(4)

7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮

以与关于制备中间体S(4)所描述的条件类似的方式将中间体T(3)转化为7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮。LC-MS (M+H)⁺=265.1。

制剂T

2,4-二氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

将7-苯基-6,7-二氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(248.5 mg，0.940 mmol)于三氯氧磷(10 mL)中的溶液在微波中于130℃下加热2小时。反应混合物倒入装有冰的烧杯中。冰融化后，产物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥并过滤。在真空中移除溶剂且残余物在硅胶上通过柱色谱纯化得到呈浅棕色固体状的2,4-二氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(267.9 mg，95%)。LC-MS (M-H)⁺=299.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.08-7.01 (1H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.17-3.09 (1H, m), 3.05-2.97 (1H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m)。

制剂Ta

N-烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂T(2 g，7.5 mmol)于乙腈(25 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(2.58 g，19.9 mmol)和丙-2-烯-1-胺(0.569 g，9.9 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含25%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈灰白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1.6 g，75.7%)。LC-MS (M+H)⁺=321.5。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.97-6.93 (1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 6.00-5.93 (1H, m), 5.31-5.30 (2H, m), 4.67 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.20-4.17 (2H, m), 2.75-2.66 (3H, m), 2.03 (1H, m)。

制剂Tb

N-烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂T(1.4 g，4.65 mmol)于乙腈(25 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.8 g，13.9 mmol)和N-甲基丙-2-烯-1-胺(0.397 g，5.58 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含25%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈灰白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.9 g，57%)。LC-MS (M+H)⁺=336.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.94-6.91(1H, m), 6.81-6.76 (2H, m), 5.89-5.83 (1H, m), 5.27-5.17 (2H, m), 4.40 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.20 (3H, s), 3.15-3.10 (2H, m), 2.56 (1H, t, J=4.4 Hz)。

制剂Tc

2-(3-(2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向制剂T(1.77 g，5.88 mmol)于乙腈(250 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.51 g，11.75 mmol)和制剂H(1.30 g，5.88 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含10%乙酸乙酯的氯仿通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-(3-(2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈(1.3 g，45.5%)。LC-MS (M+H)⁺=486.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.91-7.89 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.76-7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.97-6.93 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.99 (1H, br s), 4.47-4.45 (1H, m), 3.38-3.35 (2H, m), 3.86-3.82 (2H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 2.32-2.29 (2H, m), 2.04-2.03 (1H, m)。

制剂Td

2-(3-((2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈

在室温下向制剂T(1.997 g，6.63 mmol)于乙腈(250 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.071 g，8.29 mmol)和制剂I(1.30 g，5.53 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含5%至10%乙酸乙酯的氯仿通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-(3-((2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)-4-硝基苯甲腈(1.1 g，39.8%)。LC-MS (M+H)⁺=500.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87-7.85 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.71-7.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37-4.33 (3H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.59-2.57 (1H, m), 2.29-2.25 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m)。

制剂Te

2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向2,4-二氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂T，0.717 g，2.38 mmol)于乙腈(40 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(0.420 g，3.25 mmol)和3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙-1-胺(制剂K，0.60 g，2.164 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))得到呈浅黄色固体状的2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-(3-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.65 g，55.4%)。LC-MS (M+H)⁺=542.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.95 (1H, s), 8.05-7.93 (3H, m), 6.95-6.77 (3H, m), 4.86 (1H, br s), 4.86-4.85 (1H, m), 4.37-4.34 (2H, m), 3.75-3.75 (2H, s), 2.69-2.50 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.29-2.26 (2H, m), 2.01-1.98 (1H, m)。

制剂Tf

2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向制剂R(1.31 g，4.38 mmol)于乙腈(300 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.13 g，8.75 mmol)和制剂G(1.36 g，4.38 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除溶剂且残余物使用含15-20%乙酸乙酯的石油醚通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到2-氯-N-(3-(2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丙基)-7-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(1.6 g，63.5%)。LC-MS (M+H)⁺=576.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96-7.93 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 6.94-6.90 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=8.4 Hz), 4.29-4.26 (2H, m), 3.88-3.84 (1H, m), 3.67-3.64 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.15-3.06 (2H, m), 2.58-2.56 (1H, m), 2.19-2.04 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m)。

制剂Tg

2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

在室温下向2,4-二氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(907 mg，3.01 mmol)于乙腈(150 mL)中的溶液中依次添加二异丙基乙基胺(1.05 g，6.03 mmol)和5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-胺(920 mg，3.01 mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下移除溶剂且残余物使用含2-3%甲醇的氯仿通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化得到呈黄色固体状的2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(650 mg，1.140 mmol，产率37.8%)。LC-MS (M+H)⁺=570.0。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.85 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00-7.96 (2H, m), 7.00-6.97 (1H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 4.47-4.31 (5H, m), 2.72-2.64 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.04-1.98 (3H, m), 1.78-1.74 (2H, m), 1.32-1.25 (3H, m)。

制剂U

2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶

在-78℃下向2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂S，3.56 g，12.57 mmol)于DME(体积：84 mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS(0.91 M于THF中，15.20 ml，13.83 mmol)。10分钟后，添加MeI(2.36 mL，37.7 mmol)。使反应物保持在-78℃下10分钟，接着使其达到室温。将在反应物仍然冷时获得的等分试样用水淬灭并用EtOAc萃取。TLC(10% EtOAc/Hex)和LC/MS显示完全转化为新产物。接着如上所述对大部分物质进行淬灭和萃取。合并的有机萃取物在MgSO₄上干燥，过滤并在真空中移除溶剂。SG色谱(0至40% EtOAc/Hex)得到2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(3.01 g，10.13 mmol，产率81%)。LC-MS (*M*+H)⁺=293.1 (*分析期间产物与甲醇反应*)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.21-7.29 (2 H, m), 6.96-7.04 (2 H, m), 2.88-3.02 (2 H, m), 2.62 (1 H, ddd, J=13.28, 7.93, 5.04 Hz), 2.26-2.35 (1 H, m), 1.68 (3 H, s)。

制剂Ua

N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

向2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂U，1.00 g，3.37 mmol)于DCM(13.46 mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.176 ml，6.73 mmol)和烯丙胺(0.303 ml，4.04 mmol)。在室温下搅拌反应溶液。在真空中浓缩该反应。残余物施加于硅胶上并用0至50% EtOAc/己烷梯度洗脱得到呈白色固体状的N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(896.2 mg，2.82 mmol，产率84%)。LC-MS (M+H)⁺=316.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.18-7.23 (2 H, m), 6.91-6.98 (2 H, m), 5.90-6.00 (1 H, m), 5.26 (1 H, dd, J=17.2, 1.4 Hz), 5.20 (1 H, dd, J=10.1, 1.2 Hz), 4.62 (1 H, br. s), 4.17 (1 H, td, J=5.7, 1.7 Hz), 2.56-2.62 (2 H, m), 2.43-2.50 (1 H, m), 2.19-2.28 (1 H, m), 1.63 (3 H, s)。

制剂V

2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶

中间体V(1)

2-氰基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯

在-10℃下向氢化钠(4.2 g，177.7 mmol)于THF中的溶液中添加4-氟苯基乙腈(10 g，74.0 mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。添加碳酸二乙酯(10.5 g，88.0 mmol)至反应混合物中并使反应混合物达到室温且加热至40℃(警告：反应将突然开始且放热)。一旦反应开始则立即移除加热路径并在冰/丙酮下冷却反应混合物。使溶液达到室温并搅拌1小时。冷却反应物至0℃并用饱和氯化铵水溶液淬灭和用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合并的有机层用水(50 mL)、盐水溶液(50 mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发得到呈粗化合物状的2-氰基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(10 g)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS (M-H)⁺=206.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.44 (2H, m), 7.11 (2H, m), 4.69 (1H, s), 4.27-4.22 (2H, q, J=7.2 Hz).1.26 (3H, m)。

中间体V(2)

3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯

在室温下向中间体V(1)(10.0 g，40.0 mmol)于乙酸中的溶液中依次添加钯碳催化剂(10%，w/w)和H₂SO₄(0.5体积，5 mL)。在5 kg氢压下氢化反应混合物18小时。反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。在减压下蒸发滤液且残余物用碳酸氢盐饱和水溶液中和。水溶液用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取。合并的有机层用盐水溶液(100 mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发得到粗化合物。使用含10%甲醇的二氯甲烷作为流动相通过柱色谱(硅胶，60-120目)纯化粗化合物得到呈油性液体状的3-氨基-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(6.0 g，59%)。LC-MS (M+H)⁺=212.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.26-7.22 (2H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 4.15 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.99 (1H, m).1.20 (3H, m)。

中间体V(3)

3-(3-乙氧基-3-氧代丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯

在室温下向中间体V(2)(3.0 g，14.0 mmol)于乙醇中的溶液中添加丙烯酸乙酯(1.7 g，17.0 mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物18小时。在减压下蒸发溶剂且使用含50%乙酸乙酯的石油醚作为流动相通过柱色谱(硅胶，60-120目)纯化粗化合物得到呈浅黄色油性液体状的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(2.5 g，60%)。LC-MS (M+H)⁺=313.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.27-7.21 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.13 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.23(1H, m), 2.89 (3H, m), 2.48 (2H, m), 1.22 (6H, m)。

中间体V(4)

3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(4-甲氧基苯甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯

在0℃下向中间体V(3)(12.0 g，38.5 mmol)于丙酮中的溶液中依次添加K₂CO₃(6.38 g，46.3 mmol)和碘甲烷(6.5 g，46.3 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下移除溶剂并用水稀释残余物。用乙酸乙酯(50×3)萃取水层。合并的有机层用盐水溶液(75 mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发得到粗化合物。使用含20%乙酸乙酯的石油醚作为流动相通过柱色谱(硅胶，60-120目)纯化粗化合物得到呈油性液体状的3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)(甲基)氨基)-2-苯基丙酸乙酯(6.0 g，50%)。LC-MS (M+H)⁺=326.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.01 (2H, m), 6.98, (2H, m), 4.16-4.07 (4H, m), 3.77 (1H, m), 3.13 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.75-2.51 (5H, m), 2.17 (3H, s), 1.26-1.19 (6H, m )。

中间体V(5)

5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯

向冷却的中间体V(4)(6.0 g，18.4 mmol)于THF中的溶液中添加t-BuOK(4.1 g，36.9 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应物用水淬灭接着在减压下蒸发溶剂。残余物用水稀释并用乙酸乙酯(25 mL×4)萃取。合并的有机层用盐水溶液(30 mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发得到粗化合物。使用含20%乙酸乙酯的石油醚作为流动相通过柱色谱(硅胶，60-120目)纯化粗化合物得到呈油性液体状的5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(3.0 g，51%)。LC-MS (M+H)⁺=278.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.35 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.12 (1H, m), 6.98 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.19-1.08 (3H, m)。

中间体V(6)

8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

向冷却的中间体V(5)(3.0 g，10.75 mmol)于乙醇中的溶液中依次添加t-BuOK(3.0 g，26.8 mmol)和脲(1.6 g，26.8 mmol)。在回流下加热反应混合物36小时。反应物用水淬灭并在减压下蒸发溶剂。残余物用水稀释并用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合并的有机层用盐水溶液(30 mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发得到粗化合物。使用100%乙酸乙酯作为流动相通过柱色谱(硅胶，60-120目)纯化粗化合物得到呈淡黄色固体状的8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5 g，51%)。LC-MS (M+H)⁺=276.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 11.08 (1H, s), 10.59 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.13 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.80-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s)。

制剂V

2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶

在回流下加热中间体V(6)(1.5 g，5.45 mmol)和催化剂量的DMF于POCl₃(20体积)中的溶液10小时。在减压下蒸发过量POCl₃。残余物倒入碎冰中且搅拌15分钟。水溶液用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。合并的有机层用NaHCO₃饱和水溶液(10 mL×2)、盐水溶液(10 mL)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥并在减压下蒸发得到呈棕色固体状的2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.7 g，56%)。LC-MS (M+H)⁺=312.2。

制剂Va

2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，TFA盐

在室温下搅拌4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-1-胺，2 TFA(46.6 mg，0.090 mmol)、2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(20 mg，0.064 mmol)和DIEA(55.9 μL，0.320 mmol)于乙腈(320 μL)和2滴MeOH中的混合物过夜。通过制备型HPLC纯化粗产物得到2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2 TFA(43.6 mg，产率82%)。LC-MS (M+H)⁺=567.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.00 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 6H), 1.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.84 (td, J=7.2, 3.4 Hz, 2H)。

制剂Vb

4-氨基-2-(4-(2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)丁氧基)苯甲腈

在室温下搅拌4-氨基-2-(4-氨基丁氧基)苯甲腈，2 TFA盐(制剂X，23.32 mg，0.054 mmol)、2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(制剂V，14 mg，0.045 mmol)和DIEA(39.2 μL，0.224 mmol)于乙腈(224 μL)中的混合物4小时。通过制备型HPLC纯化粗产物得到4-氨基-2-(4-((2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁氧基)苯甲腈(5.0 mg，产率15.72%)。LC-MS (M+Na)⁺=481.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 7.26-7.18 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.01-1.80 (m, 4H)。

制剂Vc

N-烯丙基-2-氯-8-(4-氟苯基)-N,6-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

向2,4-二氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(制剂V，408 mg，1.307 mmol)于NMP(13 mL)中的混合物中添加N-甲基丙-2-烯-1-胺(465 mg，6.53 mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。添加水(50 mL)至混合物中且搅拌30分钟。过滤混合物得到浅棕褐色固体，干燥并通过快速柱柱色谱(用30%至100% EtOAc/己烷洗脱)纯化得到N-烯丙基-2-氯-8-(4-氟苯基)-N,6-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(453 mg，产率100%)。LC-MS (M+H)⁺=347.1。

制剂W

4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-1-胺，TFA盐

中间体W(1)

4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯

使氢化钠(0.405 g，10.13 mmol)悬浮于THF(6 mL)中，然后添加含(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.278 g，6.75 mmol)的THF(6.0 mL)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，接着添加含1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.0 g，4.50 mmol)的THF(10.0 mL)。在0℃下搅拌混合物1小时并接着在室温下再搅拌2小时。反应物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。在浓缩合并的EtOAc层后，通过快速柱色谱(硅胶，300 g，0至80% EtOAc/己烷)纯化残余物得到(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.75 g，产率99%)。LC-MS (M+Na)⁺=414.5。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.22 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

制剂W

4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-1-胺，TFA盐

在0℃下用TFA(2 mL，26.0 mmol)处理(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(515 mg，1.316 mmol)于CH₂Cl₂(4 mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物且残余物用乙醚磨碎得到白色固体，通过过滤收集白色固体得到4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-1-胺，TFA(440 mg，产率83%)。LC-MS (M+H)⁺=292.4。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 8.99 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.1, 1.3 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (dd, J=8.8, 6.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J=7.5 Hz, 2H)。

制剂X

4-氨基-2-(4-氨基丁氧基)苯甲腈

在50℃下加热2-(4-氨基丁氧基)-4-硝基苯甲腈TFA盐(制剂O，25 mg，0.072 mmol)和肼(112 μL，3.58 mmol)于乙醇(358 μL)中的混合物4.5小时。通过制备型HPLC纯化粗产物得到4-氨基-2-(4-氨基丁氧基)苯甲腈，2 TFA盐(23 mg，产率74.2%)。LC-MS (M+H)⁺=206.1。

制剂Y

4-氨基-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇

中间体Y(1)

2-(3,4-二羟基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮

向2-(丁-3-烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.20 g，25.8 mmol)于THF(86 mL)中的溶液中添加4-氧化4-甲基吗啉(4.54 g，38.8 mmol)，接着逐滴添加含氧化锇(VIII)的水(3.16 mL，0.517 mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。添加饱和Na₂S₂SO₃溶液至反应混合物中且再搅拌10分钟。分离水层并用EtOAc萃取3次，且合并的有机层用水、盐水洗涤并在Na₂SO₄上干燥。滤除固体并在真空中浓缩滤液得到2-(3,4-二羟基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮，其按原样用于下一步骤。LC-MS (M+Na)⁺=258.1。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.65 (dtd, J=9.1, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H)。

中间体Y(2)

2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基胺甲酰基)苯甲酸

使氢化钠(0.827 g，20.67 mmol)悬浮于THF(10 mL)中，接着添加含2-(3,4-二羟基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.24 g，13.78 mmol)的THF(20.0 mL)。在0℃下搅拌该反应混合物10分钟，接着添加含1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑(2.041 g，9.19 mmol)的THF(16.0 mL)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下再搅拌2小时。反应物用水淬灭并用EtOAc洗涤。水层酸化至pH 2-4，然后用EtOAc萃取。在真空中浓缩合并的EtOAc层得到2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基胺甲酰基)苯甲酸，其按原样用于下一步骤。LC-MS (M+H)⁺=456.1。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.31 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 3H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H)。

中间体Y(3)

2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮

在100℃下加热2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基胺甲酰基)苯甲酸(2.56 g，5.62 mmol)和氯化氢于二噁烷(42.2 mL，169 mmol)中的混合物45分钟。冷却反应物至室温，然后用EtOAc稀释。浓缩合并的有机层得到2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮，其按原样用于下一步骤。LC-MS (M+H)⁺=438.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.26 (s, 1H), 8.13-7.97 (m, 3H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 2H), 4.36 (dd, J=9.9, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H)。

制剂Y

4-氨基-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇

向2-(3-羟基-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.458 g，5.62 mmol)于EtOH(28.1 mL)中的混合物中添加肼(8.82 mL，281 mmol)。在50℃下加热混合物1.5小时。冷却反应混合物至室温并过滤。浓缩滤液并溶解于CH₂Cl₂中。再次滤除固体，浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化得到4-氨基-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇(1.4 g，产率81%)。LC-MS (M+H)⁺=308.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 2H)。

制剂Ya

4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇

在室温下搅拌4-氨基-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇，TFA盐(1.4 g，3.32 mmol)、2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(1.223 g，4.32 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.321 mL，13.29 mmol)于乙腈(16.61 mL)中的混合物过夜。浓缩反应混合物并通过快速柱柱色谱(用5%至25% MeOH/CH₂Cl₂洗脱)纯化得到4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇(791 mg，产率43.0%)。LC-MS (M+H)⁺= 554.3。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.08-9.02 (m, 1H), 8.10-7.93 (m, 3H), 7.18-6.97 (m, 5H), 5.23 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.52 (dt, J=14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.83-2.65 (m, 3H), 2.54-2.48 (m, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H)。

制剂Z

4-氨基-2-(4-氨基-2-羟基丁氧基)苯甲腈

中间体Z(1)

2-(4-(2-氰基-5-硝基苯氧基)-3-羟基丁基胺甲酰基)苯甲酸

使2-(3,4-二羟基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮如中间体Y(2)中所描述的与氢化钠和2-氟-4-硝基苯甲腈于THF中反应产生2-(4-(2-氰基-5-硝基苯氧基)-3-羟基丁基胺甲酰基)苯甲酸，其按原样用于下一步骤中。LC-MS (M+H)⁺=400.1。

中间体Z(2)

2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基丁氧基)-4-硝基苯甲腈

使2-(4-(2-氰基-5-硝基苯氧基)-3-羟基丁基胺甲酰基)苯甲酸如中间体Y(3)中所描述的与氯化氢于二噁烷中反应产生2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基丁氧基)-4-硝基苯甲腈，其按原样用于下一步骤中。LC-MS (M+Na)⁺= 404.1。

制剂Z

4-氨基-2-(4-氨基-2-羟基丁氧基)苯甲腈

向2-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基丁氧基)-4-硝基苯甲腈(2.96 g，7.76 mmol)于EtOH(28.1 mL)中的混合物中添加肼(12.18 mL，388 mmol)。在50℃下加热反应混合物1.5小时。冷却反应混合物至室温并过滤。浓缩滤液并溶解于CH₂Cl₂中。再次滤除固体，并浓缩滤液和通过制备型HPLC纯化得到4-氨基-2-(4-氨基-2-羟基丁氧基)苯甲腈(1.015 g，产率59.1%)。LC-MS (M+H)⁺=222.1。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.35-6.26 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.05 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.08 (td, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.01-1.86 (m, 1H)。

制剂Za

4-氨基-2-(4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-2-羟基丁氧基)苯甲腈

在室温下搅拌4-氨基-2-(4-氨基-2-羟基丁氧基)苯甲腈，2 TFA盐(制剂Z，50 mg，0.111 mmol)、2,4-二氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(制剂R，31.5 mg，0.111 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(97 μL，0.556 mmol)于乙腈(556 μL)中的混合物24小时。浓缩反应混合物并通过制备型HPLC纯化得到4-氨基-2-(4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-2-羟基丁氧基)苯甲腈，TFA(14.73 mg，产率22.75%)。LC-MS (M+H)⁺=468.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 7.27-7.15 (m, 3H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.40-6.24 (m, 2H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.14 (td, J=7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H)。

合成子RaA

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂Ra(0.5 g，1.754 mmol)和制剂A(0.483 g，1.754 mmol)20分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经柱色谱(60-120目二氧化硅)(使用含5%甲醇的氯仿作为流动相)得到呈灰褐色(off-brown)固体状的N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺(0.480 g，26.3%)。LC-MS (M+H)⁺=499.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.17 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 2.80-2.79 (1H, m), 2.78-2.49 (2H, m), 1.95-1.92 (1H, m)。

合成子RbA

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂Rb(0.500 g，1.610 mmol)和制剂A(0.41 g，1.610 mmol)20分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经柱色谱(60-120目，二氧化硅)(使用含5%甲醇的氯仿作为流动相)得到呈灰白色固体状的N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺(0.420 g，50.6%)。LC-MS (M+H)⁺= 513.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.17 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.29-7.19 (2H, m), 7.17-7.13 (6H, m), 6.04-5.89 (2H, m), 5.25-5.10 (4H, m), 4.31 (2H, m), 4.15-4.12 (3H, m), 3.12 (3H, s) 2.80-2.79 (1H, m), 2.78-2.49 (2H, m), 1.95-1.92 (1H, m)。

合成子RcA

N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(丁-3-烯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂Rc(0.700 g，2.31 mmol)和制剂A(0.581 g，2.31 mmol)20分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经柱色谱(60-120目二氧化硅)(使用含5%甲醇的氯仿作为流动相)得到呈白色固体状的N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(丁-3-烯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺(0.590 g，54.5%)。LC-MS (M+H)⁺= 513.2。

合成子RdA

N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(丁-3-烯基)-N4-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂Rd(1.1 g，3.5 mmol)和制剂A(0.785 g，3.15 mmol)20分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经柱色谱(60-120目二氧化硅)(使用含5%甲醇的氯仿)得到呈棕色固体状的标题化合物(1.0 g，54.34%)。LC-MS (M+H)⁺= 527.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.10 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.40-7.37 (4H, m), 7.32-7.23 (4H, m), 6.02-6.00 (1H, m), 5.98-5.82 (1H, m), 5.31-5.27 (2H, m), 5.26-5.24 (2H, m), 4.55 (2H, m), 4.39 (1H, m), 3.80-3.72 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.36-3.33 (2H, m), 2.61-2.59 (1H, m), 2.52-2.50 (2H, m), 1.99 (1H, m)。

合成子ReA

N-(2-(2-(5-氨基-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.252 g，4.5 mmol)添加至装有制剂Re(0.5 g，0.903 mmol)、无水甲醇(20 mL)和氯化铵(0.24 g，4.5 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持5小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(0.35 g，74.15%)。LC-MS (M+H)⁺=527.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.72(1H, s), 8.70 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.38-7.28 (7H, m), 7.14-7.12 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 5.41 (1H, s), 4.19-4.02 (3H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.59-3.51 (4H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.93 (1H, m)。

合成子RfA

N-(3-(5-氨基-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.239 g，4.29 mmol)添加至装有制剂Rf(0.45 g，0.858 mmol)、无水甲醇(20 mL)和氯化铵(0.229 g，4.29 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持5小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(0.23 g，54.24%)。LC-MS (M+H)⁺=495.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.73(1H, s), 7.54 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.30-7.09 (6H, m), 7.01-6.99 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.37-6.36 (1H, m), 6.21-6.18 (1H, m), 4.18-3.96 (3H, m), 3.47-3.31 (2H, m), 2.78-2.50 (3H, m), 1.99-1.92 (3H, m)。

合成子RgA

N-(3-(5-氨基-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.519 g，9.29 mmol)添加至装有制剂Rg (0.5 g，0.929 mmol)、无水甲醇(10 mL)、水(10 mL)和氯化铵(0.496 g，9.29 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持5小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(0.20 g，42.37%)。LC-MS (M+H)⁺= 539.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.78 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.32-7.01 (8H, m), 6.36 (1H, s), 6.22-6.20 (1H, m), 4.11-4.03 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.12-3.0 (3H,m), 2.51-2.47 (2H, m), 1.99-1.92 (3H, m)。

合成子TaA

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂A(0.300 g，1.245 mmol)和制剂Ta(400 g，1.245 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈浅黄色固体状的标题化合物(200 mg，30%)。LC-MS (M+H)⁺=535.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.86 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.26-7.03 (4H, m), 6.84-6.78 (3H, m), 6.01- 5.98 (1H, m), 5.86-5.84 (1H, m), 5.32-5.20 (4H, m), 4.55-4.46 (2H, m), 4.32-4.29 (2H, m), 4.23-4.19 (1H, m), 2.71-2.61 (3H, m), 2.12-1.98 (2H, m)。

合成子RhA

N-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(丁-3-烯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺

在150℃下加热制剂A(0.6 g，2.4 mmol)和制剂Rh(0.6 g，2.11 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(50 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(0.5 g，47.6%)。LC-MS (M+H)⁺=498.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.34-7.18 (7H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 6.77-6.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.93-5.82 (2H, m), 5.26-5.02 (4H, m), 4.29-4.19 (3H, m), 2.89-2.55 (7H, m), 2.15-2.05 (1H, m)。

合成子TbA

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯基) -7-(2,4-二氟苯基)-N4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d] 嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂A(1.48，mmol)和制剂Tb(2 g，5.961 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(3 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.2 g，37%)。LC-MS (M+H)⁺=549.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.41 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.27-7.06 (4H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 5.94-5.85 (2H, m), 5.34-5.22 (4H, m), 4.43-4.29 (5H, m), 3.30 (3H, s), 3.24-3.15 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.09 (1H, m)。

合成子TfA

N-(3-(5-氨基-2-(4-氯-1H-咪唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(1.553 g，27.8 mmol)添加至装有制剂Tf(1.6 g，2.78 mmol)、无水甲醇(20 mL)、水(20 mL)、THF(15 mL)和氯化铵(1.48 g，27.8 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持3小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(1.3 g，产率86%)。LC-MS (M+H)⁺=545.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45 (1H, s), 6.99-6.89 (3H, m), 6.79-6.74 (2H, m), 6.30-6.27 (2H, m), 4.38-4.34 (1H, t, J=8 Hz), 4.08-3.99 (2H, m), 3.99 (2H, br s), 3.68-3.60 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.08-2.99 (2H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.06-2.03 (2H, m), 1.95-1.91 (1H, m)。

合成子RaD

4-(4-(烯丙基氨基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

在150℃下加热制剂D(1.22 g，0.70 mmol)和制剂Ra(2.0 g，0.70 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(6 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈棕色固体状的标题化合物(2.0 g，67.5%)。LC-MS (M+H)⁺=424.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.48 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.43- 7.13 (7H, m), 6.01-5.95 (2H, m), 5.42-5.37 (4H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.39-4.15 (2H, m), 2.67-2.49 (3H, m), 1.98-1.85 (1H, m)。

合成子RkN

4-氨基-2-(4-(2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(0.600 g，10.79 mmol)添加至装有制剂Rk(1.0 g，2.158 mmol)、3:1的甲醇:水(60 mL)和氯化铵(0.580 g，10.79 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(700 mg，产率75%)。LC-MS (M+H)⁺= 434.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.56-7.53 (1H, m), 7.32-7.14 (6H, m), 6.25 (1H, s), 6.24-6.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.13 (2H, s), 4.20-4.16 (1H, t, J=8 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.45-3.32 (2H, m), 2.85-2.67 (3H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.82-1.71 (4H, m)。

合成子TaD

4-(4-(烯丙基氨基)-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

在150℃下加热制剂D(0.271 g，1.557 mmol)和制剂Ta(0.500 g，1.557 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(150 mL)和二氧化硅(1.5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈棕色固体状的标题化合物(380 mg，53.3%)。LC-MS (M+H)⁺=460.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.84 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 6.86-6.79 (2H, m), 5.97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22-3.19 (2H, m), 2.65 (1H, m), 1.93 (1H, m)。

合成子SfN

4-氨基-2-(2-(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基氨基)乙氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(0.205 mg，3.52 mmol)添加至装有制剂Sf (0.35 g，0.704 mmol)、3:1的甲醇:水(20 mL)和氯化铵(0.187 g，3.52 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(250 mg，产率76%)。LC-MS (M+H)⁺=467.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.67 (1H, br s), 7.29-7.13 (6H, m), 6.26-6.23 (3H, m), 4.27-4.04 (3H, m), 3.81-3.80 (2H, m), 3.69-3.60 (2H, m), 3.32-3.27 (2H, m), 2.85-2.67 (3H, m), 2.01-1.97 (1H, m)。

合成子SgN

4-氨基-2-(2-((2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)乙基)(甲基)氨基)乙氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(530 mg，9.80 mmol)添加至装有制剂Sg (0.5 g，0.980 mmol)、1:1的甲醇:水(30 mL)和氯化铵(0.508 g，9.80 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持150分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈深棕色固体状的标题化合物(350 mg，产率74.4%)。LC-MS (M+H)⁺=481.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.25-7.10 (5H, m), 6.25-6.15 (4H, m), 4.15-4.03 (5H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。

合成子TbD

4-(4-(烯丙基(甲基)氨基)-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

在150℃下加热制剂D(1.089 g，6.25 mmol)和制剂Tb(2.1 g，6.25 mmol)60分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(25 mL)和二氧化硅(5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈深棕色固体状的标题化合物(1.8 g，60%)。LC-MS (M+H)⁺=474.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 7.74 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07-7.06 (1H, m), 6.86-6.79 (2H, m), 5.97-5.86 (2H, m), 5.45-5.20 (4H, m), 4.42-4.21 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 2.56 (1H, m), 1.93 (1H, m)。

合成子RbD

4-(4-(烯丙基(甲基)氨基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

在150℃下加热制剂D(0.872 g，5.0 mmol)和制剂Rb(1.5 g，5.0 mmol)90分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(50 mL)和二氧化硅(5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含60%乙酸乙酯的己烷))得到呈棕色固体状的标题化合物(1.1 g，50.2%)。LC-MS (M+H)⁺=438.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45- 7.2 (8H, m), 6.02-5.86 (2H, m), 5.49-5.23 (4H, m), 4.55-4.54 (2H, m), 4.36-4.31 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.31-3.14 (3H, m), 2.66-2.63 (1H, m), 2.29-2.24 (1H, m)。

合成子RjI

4-氨基-2-(3-((2-氯-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(963 mg，17.24 mmol)添加至装有制剂Rj (0.8 g，1.724 mmol)、1:1的甲醇:水(40 mL)和氯化铵(0.92 g，17.24 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持45分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈蓬松浅黄色固体状的标题化合物(550 mg，产率73.5%)。LC-MS (M+H)⁺= 434.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.29-7.1 (6H, m), 6.21-6.17 (4H, m), 4.12-4.02 (3H, m), 3.79-3.75 (2H, m), 3.3-3.27 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.17-3.15 (1H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。

合成子TcH

4-氨基-2-(3-(2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丙氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(1.49 g，26.8 mmol)添加至装有制剂Tc(1.3 g，2.68 mmol)、1:1的甲醇:水(35 mL)和氯化铵(1.43 g，26.8 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持3小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈浅黄色固体状的标题化合物(800 mg，产率65.6%)。LC-MS (M+H)⁺=456.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28-7.25 (1H, d, J=10 Hz), 6.94-6.74 (3H, m), 6.26-6.16 (2H, m), 5.29-5.24 (1H, m), 4.47-4.45 (1H, m), 4.16-4.11 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 2.72-2.67 (4H, m), 2.24-2.19 (2H, m), 2.04-1.98 (1H, m)。

合成子TdI

4-氨基-2-(3-((2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)丙氧基)苯甲腈

将325目的铁粉(1.22 g，22.0 mmol)添加至装有制剂Td(1.1 g，2.20 mmol)、1:1的甲醇:水(60 mL)和氯化铵(1.17 g，22.0 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持3小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈浅黄色固体状的标题化合物(860 mg，产率83%)。LC-MS (M+H)⁺=470.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.25 (1H, s), 7.25-6.74 (3H, m), 6.22-6.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.10 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=8 Hz), 4.31-4.07 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.16 (5H, m), 2.57-2.55 (1H, m), 2.19-2.04 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m)。

合成子RhD

2-(烯丙氧基)-4-(4-(丁-3-烯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)苯甲腈

在150℃下加热制剂D(0.673 g，3.86 mmol)和制剂Rh(1.1 g，3.86 mmol)90分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含4% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(0.5 g，30.6%)。LC-MS (M+H)⁺=423.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 (1H, s), 7.36-7.17 (6H, m), 6.68-6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.94-5.90 (2H, m), 5.43-5.25 (2H, m), 5.12-5.02 (2H, m), 4.30-4.26 (3H, m), 2.98-2.55 (7H, m), 2.14-2.10 (1H, m)。

合成子RaB

N2-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-苯基-N4-丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂B(0.0807 g，0.350 mmol)和制剂Ra (0.1 g，0.350 mmol)30分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(5 mL)和二氧化硅(1 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(4 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈浅绿色固体状的标题化合物(0.07 g，42%)。LC-MS (M+H)⁺=480.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.25 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.64-7.56 (2H, m), 7.53-7.17 (7H, m), 6.06-5.95 (2H, m), 5.33-5.17 (4H, m), 4.58 (2H, br s), 4.44 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.91-2.74 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.05-2.03 (1H, m)。

合成子RbC

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂C(1.53 g，6.521 mmol)和制剂Rb(2 g，6.688 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(20 mL)和二氧化硅(4 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈棕色固体状的标题化合物(1.6 g，50%)。LC-MS (M+H)⁺=494.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.8 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.35-7.31 (2H, m), 7.24-7.22 (5H, m), 5.96-5.84 (2H, m), 5.25-5.11 (4H, m), 4.63-4.22 (5H, m), 3.28 (3H, s), 3.25-3.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.51 (1H, m), 1.93-1.91 (1H, t, J=4.4 Hz)。

合成子RaC

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂C(1.61 g，7.01 mmol)和制剂Ra(2 g，7.01 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(20 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.4 g，41%)。LC-MS (M+H)⁺=480.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.49-7.1 (7H, m), 6.02-5.90 (2H, m), 5.30-5.11 (4H, m), 4.52 (2H, br s), 4.40 (1H, br s), 4.12 (2H, br s), 2.90-2.69 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.99-1.94 (1H, m)。

合成子RbB

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N4-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂B(1.53 g，6.521 mmol)和制剂Rb(2 g，6.688 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(4 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈棕色固体状的标题化合物(1.6 g，50%)。LC-MS (M+H)⁺=494.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 10.01 (1H, br s), 8.71 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.40-7.38 (1H, m), 7.36-7.19 (6H, m), 6.06-5.93 (2H, m), 5.33-5.23 (4H, m), 4.56- 4.37 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.97 (1H, t, J=7.6 Hz)。

合成子SaB

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂B(1.06 g，4.618 mmol)和制剂Sa(1.4 g，4.618 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(20 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.4 g，61%)。LC-MS (M+H)⁺=498.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.15 (1H, s), 8.72 (1H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.35-7.18 (5H, m), 6.04-5.96 (2H, m), 5.34-5.18 (4H, m), 4.58 (2H, br s), 4.47 (1H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.88-2.67 (3H, m), 2.34 (3H, s), 1.99-1.94 (1H, m)。

合成子TaB

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂B(0.788 g，3.426 mmol)和制剂Ta(1.2 g，3.738 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(20 mL)和二氧化硅(3 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.2 g，63%)。LC-MS (M+H)⁺=516.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.32-7.27 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 6.92-6.82 (2H, m), 6.02-5.94 (2H, m), 5.37-5.28 (5H, m), 4.55 (3H, t, J=8 Hz), 4.25 (2H, t, J=5.2 Hz), 2.85-2.7 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.21-2.17 (1H, m)。

合成子TaC

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂C(0.322 g，1.401 mmol)和制剂Ta(0.450 g，1.401 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(1.5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈深棕色固体状的标题化合物(290 mg，40%)。LC-MS (M+H)⁺=516.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.89 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.18-7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.86-6.78 (3H, m), 6.01-5.98 (1H, m), 5.77 (1H, m), 5.32-5.12 (4H, m), 4.56-4.47 (2H, m), 4.28-4.27 (4H, m), 2.71-2.69 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.04-1.92 (1H, m)。

合成子ScJ

N1-(2-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)乙基)-N2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙烷-1,2-二胺

将325目的铁粉(0.129 mg，2.21 mmol)添加至装有制剂Sc(0.2 g，0.442 mmol)、2:1的甲醇:水(7.5 mL)和氯化铵(0.119 g，2.21 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(4 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150 mg，产率80%)。LC-MS (M+H)⁺=523.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (1H, s), 7.25-6.94 (5H, m), 6.36-6.34 (3H, m), 4.32-4.25 (2H, m), 4.22-4.20 (2H, m), 4.93-4.90 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.20 (2H, br s), 3.10 (2H, br s), 2.85-2.67 (3H, m), 2.44 (3H, s), 2.01-1.97 (1H, m)。

合成子SdJ

N1-(2-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)乙基)-N2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺

将325目的铁粉(0.345 mg，6.17 mmol)添加至装有制剂Sd(0.7 g，1.235 mmol)、2:1的甲醇:水(45 mL)和氯化铵(0.330 g，6.17 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈淡黄色固体状的标题化合物(305 mg，产率46%)。LC-MS (M+H)⁺=537.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.14-7.08 (6H, m), 6.41(1H, s), 6.33-6.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.39-4.35 (2H, m), 4.16-4.13 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.93-3.88 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.22-3.11 (6H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m)。

合成子TbB

N4-烯丙基-N2-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-7-(2,4-二氟苯基)-N4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二胺

在150℃下加热制剂B(0.686 g，2.98 mmol)和制剂Tb(1 g，2.98 mmol)60分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(15 mL)和二氧化硅(2 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含5% MeOH的CHCl₃))得到呈棕色固体状的标题化合物(700 mg，44.4%)。LC-MS (M+H)⁺=530.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.51 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.08 (2H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 5.93-5.86 (2H, m), 5.32-5.19 (4H, m), 4.42-4.21 (5H, m), 3.21 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.46 (3H, s), 1.92 (1H, m)。

合成子RhB

N-(3-(烯丙氧基)-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-4-(丁-3-烯基)-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-胺

在150℃下加热制剂B(0.873 g，3.79 mmol)和制剂Rh(0.900 g，3.16 mmol)45分钟同时通过LC-MS进行监测。反应完成后，冷却至室温且反应物溶解于二氯甲烷(10 mL)和二氧化硅(4.5 g)中。二氧化硅上所得化合物的浆料经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含4% MeOH的CHCl₃))得到呈浅棕色固体状的标题化合物(0.625 g，41.3%)。LC-MS (M+H)⁺=479.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.75 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.38-7.16 (7H, m), 5.98-5.94 (2H, m), 5.30-5.23 (2H, m), 5.13-5.01 (2H, m), 4.35-4.31 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 2.56-2.51 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m)。

合成子RiL

N-(3-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-N-甲基-7-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.644 mg，11.54 mmol)添加至装有制剂Ri(1.2 g，2.308 mmol)、3:1的甲醇:水(45 mL)和氯化铵(0.617 g，11.54 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))得到呈黄色固体状的标题化合物(900 mg，产率80%)。LC-MS (M+H)⁺=490.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.36-7.11 (6H, m), 6.35-6.33 (2H, m), 4.17-4.04 (2H, m), 3.84 (2H, br s), 3.70-3.66 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 3.55-3.48 (2H, m), 3.45 (3H, s), 2.12-2.04 (3H, m)。

合成子TeK

N-(3-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.309 mg，5.54 mmol)添加至装有制剂Te(0.6 g，1.107 mmol)、3:1的甲醇:水(16 mL)和氯化铵(0.296 g，5.54 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持120分钟。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))得到呈淡黄色固体状的标题化合物(500 mg，产率88%)。LC-MS (M+H)⁺=512.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (1H, s), 7.29-7.27 (1H, m), 6.94-6.76 (3H, m), 6.35-6.33 (2H, m), 5.34 (1H, br s), 4.44-4.13 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.13-4.06 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.62-3.59 (2H, m), 3.59-3.52 (3H, m), 3.45 (3H, s), 2.13-2.10 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m)。

合成子SeL

N-(3-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丙基)-2-氯-7-(4-氟苯基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(1.142 g，20.45 mmol)添加至装有制剂Se (1.10 g，2.045 mmol)、1:1:3的甲醇:水:THF(100 mL)和氯化铵(1.094 g，20.45 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下加热非均质混合物至65℃维持2小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中移除溶剂。将EtOAc添加至残余物中并用水和盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到呈黄色固体状的标题化合物(850 mg，产率82%)。LC-MS (M+H)⁺= 508.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.30 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09-7.07 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 6.35-6.28 (1H, m), 4.14-4.09 (3H, m), 4.10 (2H, m), 3.83 (2H, m), 3.16 (1H, s), 3.01 (2H, m), 2.49-2.4 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.09- 2.90 (4H, m)。

合成子TgP

N-(5-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)戊-2-基)-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺

将325目的铁粉(0.63 g，11.4 mmol)添加至装有2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-N-(5-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)戊-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(0.65 g，1.14 mmol)、甲醇(15 mL)、THF(30 mL)、水(15 mL)和氯化铵(0.61 g，11.4 mmol)的混合物的圆底烧瓶中。将水冷却回流冷凝器连接至烧瓶并在剧烈搅拌下在70℃下加热非均质混合物2小时。过滤反应混合物并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。添加EtOAc(250 mL)至残余物中并用盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到浅黄色固体N-(5-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)戊-2-基)-2-氯-7-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(500 mg，81%)。LC-MS (M+H)⁺=540.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.32 (1H, s), 7.32-7.30 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 6.81-6.75 (2H, m), 6.34-6.29 (2H, m), 4.83 (1H, br m), 4.44-4.43 (2H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 3.77 (2H, br s), 3.13-3.12 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94-1.80 (3H, m), 1.63-1.61 (2H, m), 1.27-1.22 (3H, m)。

合成子ShQ

7-氰基-18-(4-氟苯基)-10,11,14,16,17,18-六氢-3H-15,2-(次氮基桥)-4,8-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,4,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-12(13H)-甲酸叔丁酯

用氮气使(2-(5-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)(2-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.01 g，0.18 mmol)、Xanthphos(1.57 mg，0.0027 mmol)和碳酸铯(0.012 g，0.036 mmol)于1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物脱气1小时，然后添加Pd(OAc)₂(0.407 mg，0.00181 mmol)。在110℃下加热反应混合物60分钟。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(3 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液且使用含10%甲醇的氯仿通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.002 g，21.41%)。LC-MS (M+H)⁺= 516.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.01 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.14-7.11 (3H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.55-4.49 (2H, m), 4.24 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.80-3.75 (4H, m), 3.05-2.95 (4H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.55 (9H, s)。

合成子UaD

4-(4-(烯丙基氨基)-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

向2-(烯丙氧基)-4-氨基苯甲腈(制剂D，168 mg，0.963 mmol)和N-烯丙基-2-氯-7-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-胺(制剂Ua，204 mg，0.642 mmol)于N-甲基-2-吡咯啶酮(5135 μL)中的溶液中添加H₂SO₄(54.7 μL，1.027 mmol)。在100℃下搅拌混合物过夜。通过PREP HPLC纯化粗反应混合物：(50×250 mm HPLC XTerra C18 15%至100% A:B历时40分钟，100% B下3分钟(A为90:10:0.1的水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1的MeOH:水:TFA))。在真空中浓缩合适的洗脱份得到4-(4-(烯丙基氨基)-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈(74 mg，产率25%)。LC-MS (M+H)⁺=456.1。

合成子VaB

N-(4-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-胺

在80℃下加热2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-N-(4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，TFA盐(420 mg，0.617 mmol)、铁(207 mg，3.70 mmol)和氯化铵(330 mg，6.17 mmol)于MeOH(4.1 mL)/水(2.1 mL)中的混合物1小时。冷却反应混合物至室温并滤除固体。在真空中浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化残余物得到N-(4-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(215 mg，产率65%)。LC-MS (M+H)⁺=537.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 8.93 (br. s., 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.95 (br. s., 1H), 6.86-6.78 (m, 1H), 4.46 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J=18.3 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.15-3.08 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H)。

合成子YaB

1-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)-4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁-2-醇

在80℃下加热4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-1-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基苯氧基)丁-2-醇(70 mg，0.126 mmol)、铁(42.3 mg，0.758 mmol)和氯化铵(67.6 mg，1.264 mmol)于MeOH(842 μL)和水(421 μL)中的混合物1小时。通过制备型HPLC纯化粗产物得到1-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)-4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁-2-醇(53 mg，产率80%)。LC-MS (M+H)⁺=524.3。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.30 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.50 (d, J=1.5 Hz, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.87 (d, J=5.5 Hz, 1H)。

合成子VcD

4-(4-(烯丙基(甲基)氨基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈

在90℃下加热N-烯丙基-2-氯-8-(4-氟苯基)-N,6-二甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(制剂Vc，655 mg，1.889 mmol)、2-(烯丙氧基)-4-氨基苯甲腈(制剂D，329 mg，1.889 mmol)和H₂SO₄(232 μL，4.34 mmol)于NMP(3.8 mL)中的混合物过夜。通过制备型HPLC纯化粗产物得到4-((4-(烯丙基(甲基)氨基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈TFA盐(158 mg，产率13.98%)。LC-MS (M+H)⁺= 485.6。¹H NMR (400 MHz，甲醇-d₄) δ 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12-5.92 (m, 2H), 5.53-5.25 (m, 4H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.12-3.85 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 1H), 3.17-2.96 (m, 7H)。

实施例1和2

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RaA(2.0 g，4.016 mmol)于1,2-二氯乙烷(2 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.63 g，1.0 mmol)。在氮气下于85℃下加热混合物16小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(120 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC(手性cel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下120 mL/min 50% MeOH(0.5% DEA))进一步分离组分异构体。

实施例1：

顺-(+)-对映异构体(1A)的分析数据：(210 mg，11.2%)灰白色固体。滞留时间2.71分钟。LC-MS (M+H)⁺=471.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.74 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.79-7.47 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.30-7.26 (2H, m), 7.21-7.10 (4H, m), 6.63-6.11 (1H, m), 5.62-5.58 (2H, m), 5.1 (1H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J=14.8 Hz), 4.12-4.10 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.79-2.77 (1H, m), 2.66-2.62 (1H, m), 1.93-1.92 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(1B)的分析数据：(231 mg，12.3%)灰白色固体。滞留时间3.95分钟。LC-MS (M+H)⁺=471.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 与其对映体1A相同。

实施例2：

反-(+)-对映异构体(2A)的分析数据：(222 mg，11.7%)灰白色固体。滞留时间9.30分钟。LC-MS (M+H)⁺=471.1。¹H NMR (400 MHz, , DMSO-d₆): δ ppm 9.25 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.32-7.10 (8H, m), 6.59-6.57 (1H, m), 6.01-5.67 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.68-5.64 (1H, d, J=16 Hz), 4.80 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, t, J=16 Hz), 3.89 (2H, m), 2.81-2.76 (1H, m), 2.68-2.51 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(2B)的分析数据：(222 mg，11.7%)灰白色固体。滞留时间12.37分钟。LC-MS (M+H)⁺=471.1。¹H NMR (400 MHz, , DMSO-d₆): 与其对映体2A相同。

实施例3和4

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RbA(1 g，1.92 mmol)于1,2-二氯乙烷(2 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.1 g，0.15 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(24 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))以移除金属及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC(Chiralcel OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在150巴和35℃下70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA))进一步分离组分异构体。

实施例3：

顺-对映异构体I(3A)的分析数据：(38.8 mg，3.9%)棕色固体。滞留时间26.45分钟。LC-MS (M+H)⁺=485.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.44 (1H, s), 9.34 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.46-7.11 (6H, m), 6.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.80 (1H, d, J=10 Hz), 5.62 (1H, m), 5.16-5.01 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.32-3.15 (2H, m), 2.51-2.01 (1H, m), 1.92-1.90 (1H, m)。

顺-对映异构体II(3B)的分析数据：(35.5 mg，3.6%)棕色固体。滞留时间32.85分钟。LC-MS (M+H)⁺=485.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体3A相同。

实施例4：

反-对映异构体I(4A)的分析数据：(20.1 mg，2.1%)浅棕色固体。滞留时间19.80分钟。LC-MS (M+H)⁺=485.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.24 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.76-7.45 (2H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.19-7.09 (1H, m), 6.58-6.56 (1H, m), 6.05 (1H, t, J=16.4 Hz), 5.50 (1H, m), 4.81(2H, d, J=5.2 Hz), 4.09-4.00 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.21-3.12 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, s)。

反-对映异构体I(4B)的分析数据：(19.3 mg，2.1%)浅棕色固体。滞留时间23.46分钟。LC-MS (M+H)⁺=485.6。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体4A相同。

实施例5

(11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-3,10,13,14,15,17, 18,19-八氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯

将合成子RcA(1 g，1.95 mmol)于1,2-二氯乙烷(2 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.1 g，0.15 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(24 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性HPLC [CHRIAL PAK IC(250×4.6)mm，流动相A：正己烷(60%)，B：EtOH 40%]进一步分离其组分异构体。

实施例5A：反-(+)异构体(0.250 g，27.7%)。滞留时间7.09分钟。

LC-MS (M+H)⁺=485.4。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.87 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.34-7.20 (5H, m), 7.18-7.02 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.36 (1H, q, J=2.4 Hz), 6.10 (1H, t, J=8.00 Hz), 5.63 (1H, t, J=7.60 Hz), 4.69-4.59 (2H, m), 4.18 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.72 (2H, m), 2.77-2.62 (2H, m), 2.34-2.11 (2H, m), 2.10-2.04 (1H, m)。

实施例5B：反-(-)异构体(0.250 g，27.7%)。滞留时间8.71分钟。

LC-MS (M+H)⁺=485.4。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体5A相同。

实施例6和7

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-19-苯基-3,10,13,14, 15,17,18,19-八氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯和 (11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-19-苯基-3,10,13,14,15,17,18,19-八氢-2, 16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯

将合成子RdA(0.975 g，1.85 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.1 g，0.15 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经柱色谱(使用含60%乙酸乙酯的二氯甲烷)以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份且分两个阶段进一步分离组分异构体：通过逆相HPLC{Symmetry Shield RP18(250×4.6 mm)，流动相A：20 mM乙酸铵水溶液，流动相B：乙腈}纯化顺式/反式混合物得到顺式(100 mg)和反式(250 mg)异构体。通过手性制备型HPLC [WHELK(250×4.6)mm，流动相A：正庚烷(70%)，B：MeOH+EtOH(1:1)30%]进行顺式对映异构体与反式对映异构体的手性分离。

实施例6A：顺-(+)异构体(23 mg，2.4%)。滞留时间18.12分钟。LC-MS (M+H)⁺=499.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.08 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.32-7.13 (6H, m), 6.67-6.64 (1H, m), 5.63-5.61 (2H, m), 4.79- 4.76 (2H, m), 4.077-4.03 (1H, t), 3.54 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.33-3.29 (1H, m), 3.15-3.13 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m), 1.90-1.89 (1H, m)。

实施例6B：顺-(-)异构体(21 mg，2.27%)。滞留时间22.25分钟。LC-MS (M+H)⁺=499.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)与其对映体6A相同。

实施例7A：反-(+)异构体(45 mg，4.8%)。滞留时间16.65分钟。LC-MS (M+H)⁺=499.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.08 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.44-7.13 (6H, m), 6.56-6.55 (1H, m), 6.03-5.97 (1H, m), 5.60-5.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.08 (1H, s), 3.40-3.32 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.52-2.48 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m)。

实施例7B：反-(-)-异构体(48 mg，5.1%)。滞留时间20.54分钟。LC-MS (M+H)⁺=499.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体7A相同。

实施例8

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-10,11,13,14,15,17,18,19-八氢-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]二氧杂三氮杂环十八碳九烯

将合成子ReA(0.35 g，0.66 mmol)、Xanthphos(0.57 g，0.1 mmol)和碳酸铯(0.325 g，1.0 mmol)于1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物用氮气脱气1小时。接着，添加Pd(dba)₃(0.06 g，0.066 mmol)并在110℃下搅拌反应混合物14小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(200 mL)中并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且使用含50%-70%乙酸乙酯的氯仿作为流动相通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗残余物得到外消旋标题化合物。通过手性色谱[Chiralpak IC(250×4.6 mm)，流动相：A：含0.2% DEA的正己烷(50)，B：乙醇(50)]分离对映异构体得到两种对映异构体。

实施例8：

(+)-对映异构体(8A)的分析数据：(0.04 g，13.79%)灰白色固体。滞留时间12.67分钟。LC-MS (M+H)⁺=489.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 8.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.27-7.12 (7H, m), 6.66-6.64 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, m), 4.12-4.08 (1H, Tj=8), 3.77-3.70 (2H, m), 3.68-3.54 (4H, m), 2.77-2.50 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m)。

(-)-对映异构体(8B)的分析数据：(0.03 g，10.34%)灰白色固体。滞留时间8.84分钟。LC-MS (M+H)⁺=489.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体8A相同。

实施例9

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子RfA(0.23 g，0.46 mmol)、Xanthphos(0.040 g，0.06 mmol)和碳酸铯(0.226 g，0.696 mmol)于1,4-二噁烷(15 mL)中的混合物用氮气脱气1小时，然后添加Pd(dba)₃(0.042 g，0.046 mmol)。在110℃下加热反应混合物14小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(200 ml)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并使用含50-60%乙酸乙酯的氯仿作为流动相通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到外消旋标题化合物。通过手性色谱[Chiralpak IC(250×4.6 mm)，流动相：A：含0.2% DEA的正己烷(50%)，B：乙醇(50%)]分离对映异构体得到以下对映异构体。

(+)-对映异构体(9A)的分析数据：(6 mg，2.83%)灰白色固体：

滞留时间5.87分钟。LC-MS (M+H)⁺=459.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.01 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.32-7.02 (7H, m), 6.53 (1H, d , J=8 Hz), 4.92 (1H, m), 4.38-4.35 (2H, m), 4.18-4.16 (1H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 2.75-2.59 (3H, m), 2.39-2.34 (3H, m), 2.09-2.03 (1H, m)。

(-)-对映异构体(9B)的分析数据：(4 mg，1.88%)灰白色固体：

LC-MS (M+H)⁺=459.0。手性HPLC滞留时间7.4分钟。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体9A相同。

实施例10

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-13-甲基-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子RgA(0.17 g，0.35 mmol)、Xanthphos(0.040 g，0.05 mmol)和碳酸铯(0.163 g，0.502 mmol)于1,4-二噁烷(15 mL)中的混合物用氮气脱气1小时，然后添加Pd (dba)₃(0.042 g，0.046 mmol)。在110℃下加热反应混合物14小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(150 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并使用含50-60%乙酸乙酯的石油醚作为流动相通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到外消旋体(25 mg)。通过手性色谱[Chiralpak IA(250×4.6 mm)，流动相：A：含0.2% DEA的正己烷(70%)，B：乙醇(30%)]分离对映异构体得到对映异构体。

实施例10：

(+)-对映异构体(10A)的分析数据：(0.004 g，2.53%)灰白色固体。滞留时间10.65分钟。LC-MS (M+H)⁺=473.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.7 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.34-6.99 (8H, m), 6.75 (1H, s), 4.27-4.22 (3H, m) 3.31 (3H, s), 3.22-3.08 (2H, m), 2.61-2.58 (3H, m), 2.3-2.05 (3H, m)。

(-)-对映异构体(10B)的分析数据：(0.004 g，2.53%)灰白色固体。滞留时间14.42分钟。LC-MS (M+H)⁺=473.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体10A相同。

实施例11

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-19-苯基-3,10,11,12,13,14,15,17, 18,19-十氢-2,16-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[j][1,7,9,13]氧杂三氮杂环十八碳九烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.011 g，0.048 mmol)存在下氢化(H₂气球(ballon of H₂))含实施例5A(0.110 g，0.227 mmol)的10 mL 1:1 (MeOH:THF) 40分钟。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下移除溶剂并通过手性制备型HPLC [Chiralpak IA(250×4.6 mm)，5微米，流动相：正己烷:乙醇(50:50)]纯化残余物得到实施例11A和开环酚类化合物。以相同规模类似地氢化实施例5B得到实施例11B和相应的开环酚类化合物。

实施例11：

(+)-对映异构体(11A)的分析数据：(36 mg，32%)灰白色固体。滞留时间5.24分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.22 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.31-7.27 (2H, m), 7.25-7.14 (5H, m), 6.69-6.66 (1H, dd J=2.0, 8.8 Hz), 4.19-4.15 (2H, m), 4.10 (1H, t J=8.4 Hz), 3.40-3.06 (2H, m), 2.82-2.75 (1H, m), 2.68-2.54 (2H, m), 1.95-1.86 (3H, m), 1.72 (2H, m), 1.27-1.24 (2H, m)。

(-)-对映异构体(11B)的分析数据：(29 mg，26%)灰白色固体。滞留时间7.17分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)与其对映体11A相同。

实施例12

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.011 g，0.048 mmol)存在下氢化实施例1和2(0.250 g，0.53 mmol)于10 mL 1:1 (MeOH:THF)中的混合物40分钟。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下移除溶剂并通过手性制备型HPLC [Chiralpak IA(250×4.6 mm)，5微米，流动相：正己烷:乙醇(80:20)]纯化残余物得到实施例12和开环酚类化合物。

实施例12：

(+)-对映异构体(12A)的分析数据：(30 mg，12%)灰白色固体。滞留时间10.61。LC-MS (M+H)⁺=473.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.26 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.33-7.15 (5H, m), 7.06-7.02 (3H, m), 6.38-6.36 (1H, dd, J=5.6, 8.4 Hz), 4.86 (1H, m), 4.38-4.36 (2H, t, J=6 Hz), 4.20-4.17 (1H, m), 3.58-3.55 (2H, m), 2.75-2.61 (3H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.94-1.96 (2H, m)。

(-)-对映异构体(12B)的分析数据：(30 mg，12%)灰白色固体。滞留时间13.3分钟。LC-MS (M+H)⁺=473.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)与其(+)-对映体相同。

实施例13

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-14-甲基-18-苯基-10,11,12,13,14,16, 17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6, 10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.032 g，0.155 mmol)存在下氢化(H₂气球)实施例3(顺-外消旋，0.320 g，0.659 mmol)于20 mL 1:1 (MeOH:THF)中的悬浮液40分钟。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下移除溶剂并通过手性制备型HPLC [Chiralpak IA(250×4.6 mm)，5微米，流动相：正己烷:乙醇(50:50)]纯化残余物得到实施例13和开环酚类化合物。

实施例13：

(+)-对映异构体(13A)的分析数据：(0.024 g，2.4%)灰白色固体。滞留时间7.41分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.30 (1H, s), 9.25 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.22-7.12 (4H, m), 6.71-6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.10-4.06 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.31 (3H, s), 3.29-3.13 (2H, m), 2.52-2.50 (3H, m), 1.97-1.85 (5H, m)。

(-)-对映异构体(13B)的分析数据：(0.044 g，4.41%)灰白色固体。滞留时间9.94分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体13A相同。

实施例14和15

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在5 L圆底烧瓶中，将1,2-二氯乙烷(2 L)用氮气脱气1小时。依次添加合成子TaA(0.600 g，1.122 mmol)和第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.100 g，0.162 mmol)。在85℃下加热混合物16小时。在减压下移除溶剂。经硅胶柱色谱移除金属杂质后，经手性SFC [Chiralcel OJ-H 250×4.6 mm，5微米，含0.2% DEA的己烷(60%)/乙醇(40%)]分离组分得到实施例14和实施例15。

实施例14：

顺-(+)-对映异构体(14A)的分析数据：(30.01 mg，5.28%)黑灰色固体。滞留时间11.01分钟。LC-MS (M+H)⁺= 507.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.73 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.08-7.00 (4H, m), 6.98-6.80 (2H, m), 6.33-6.30 (1H, m), 5.73-5.65 (2H,m), 5.14-5.05 (2H, m), 4.66-4.62 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, t, J=8 Hz), 2.75-2.70 (3H, m), 2.00-1.97 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(14B)的分析数据：(32.7 mg，5.75%)黑灰色固体。滞留时间4.00分钟。LC-MS (M+H)⁺=507.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ：与其对映体14A相同。

实施例15：

反-(+)-对映异构体(15A)的分析数据：(14.48 mg，2.25%)黑灰色固体。滞留时间3.91分钟。LC-MS (M+H)⁺= 507.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.36 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.06-7.00 (4H, m), 6.84-6.81 (2H, m), 6.40-6.37 (1H, d, J=2 Hz), 6.00-5.95 (1H, d, J=6 Hz), 5.75-5.71 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.84-4.82 (2H, m), 4.44-4.40 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.06-4.00 (2H, m), 2.74-2.64 (3H, m), 2.02-1.96 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(15B)的分析数据：(17.07 mg，3.30%)黑灰色固体。滞留时间9.16分钟。LC-MS (M+H)⁺= 507.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)与其对映体15A相同。

实施例16和17

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-苯基-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯

将合成子RhA(0.4 g，0.8032 mmol)于1.5 L 1,2-二氯乙烷中的溶液用氮气脱气2小时。添加Hoveyda-GrubbsII(0.04 g，0.063 mmol)并在回流下加热混合物18小时。在减压下移除溶剂并使用含60%乙酸乙酯的氯仿通过柱色谱纯化残余物得到0.3 g实施例16和实施例17。通过手性逆相超临界流体色谱(Chiralcel OD-H 30×250 mm，5 μm柱，CO₂中150巴和35℃下70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA))将四种化合物的混合物分离为组分。

实施例16：

顺-(+)-对映异构体(16A)的分析数据：(18.6 mg)灰白色蜡：

滞留时间21.5分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.11-7.19 (3H, m), 7.07 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.32 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.62-5.73 (1H, m), 5.48-5.57 (1H, m), 5.10 (1H, t, J=11.9 Hz), 4.67 (1H, t, J=13.4 Hz), 4.24 (1H, d, J=1.2 Hz), 3.23-3.26 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(16B)的分析数据：(23.2 mg)灰白色蜡：

滞留时间43.1分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：与对映体16A相同。

实施例17：

反-(+)-对映异构体(17A)的分析数据：(12.6 mg)灰白色蜡：

滞留时间17.7分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.71 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.10 (1H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 6.37 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 5.95 (1H, dt, J=15.6, 5.9 Hz), 5.64 (1H, ddd, J=15.6, 6.3, 6.1 Hz), 4.76 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.24 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.91-3.05 (3H, m), 2.83 (1H, dt, J=15.6, 7.9 Hz), 2.59-2.73 (4H, m)。

反-(-)-对映异构体(17B)的分析数据：(11.4 mg)灰白色蜡：

滞留时间40.6分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：与对映体17A相同。

实施例18

(11Z)-7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

合成子TbA(1.2 g，2.186 mmol)于1,2-二氯乙烷(5 L)中的溶液用氮气脱气1小时。添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.200 g，0.319 mmol)并在85℃下加热混合物16小时。在减压下移除溶剂并经硅胶柱色谱以移除金属杂质。通过SFC [Chiralcel OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中150巴和35℃下70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分离两种对映异构体。

实施例18：

顺-(+)-对映异构体(18A)的分析数据：(120 mg，10.54%)深棕色固体。滞留时间11.2分钟。LC-MS (M+H)⁺=521.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.47 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.26-7.00 (4H, m), 6.99-6.83 (2H, m), 6.33-6.28 (1H, m), 5.78-5.60 (2H, m), 5.28-5.21 (1H, m), 5.05-5.02 (1H, m), 4.62-4.58 (1H, m), 4.37-4.34 (1H, m), 3.47-3.46 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.21-3.01 (2H, m), 2.52-2.55 (1H, m), 1.94-1.91 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(18B)的分析数据：(100 mg，8.78%)深棕色固体。滞留时间8.52分钟。LC-MS (M+H)⁺=521.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)与其对映体18A相同。

实施例19

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.008 g，0.032 mmol)存在下，氢化(H₂气球)实施例18A(0.10 g，0.154 mmol)于5 mL 1:1 (MeOH:THF)中的溶液40分钟。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下移除溶剂并通过手性制备型HPLC [Chiralpak IC(250×4.6 mm)，5微米，流动相：含0.2% DEA的正己烷:乙醇(70:30)]纯化残余物得到实施例19A。当使用以上条件以相同规模使18B经受氢化作用时获得实施例19B。在两种情况下还获得开环酚类异构体。

实施例19：

(+)-对映异构体(19A)的分析数据：(10.4 mg，10.4%)灰白色固体。滞留时间19.79分钟。LC-MS (M+H)⁺=523.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.20 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.27-7.24 (3H, m), 7.05-6.85 (3H, m), 6.37-6.35 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.38-4.34 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.19-3.10 (2H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.07-1.87 (5H, m), 1.60 (2H, m)。

(-)-对映异构体(19B)的分析数据：(16.4 mg，20%)灰白色固体。滞留时间14.21分钟。LC-MS (M+H)⁺=523.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)与其对映体19A相同。

实施例20

7-(4-氯-1H-咪唑-1-基)-17-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-11,12, 13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

合成子TfA(1.2 g，2.200 mmol)、Xanthphos(0.191 g，0.330 mmol)、碳酸铯(1.075 g，3.30 mmol)和Pd(OAc)₂(0.049 g，0.220 mmol)于1,4-二噁烷(60 mL)中的混合物用氮气脱气1小时，接着在100℃下加热4小时。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(500 mL)中并经硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液并使用含17-20%乙酸乙酯的氯仿作为流动相通过柱色谱(60-120目二氧化硅)纯化粗化合物得到180 mg外消旋实施例20。通过手性色谱[Chiralcel AD-H(250×4.6 mm)，流动相：A：含0.2% DEA的正己烷(70%)，B：乙醇(30%)]分离对映异构体得到对映异构组分实施例20A和实施例20B。

实施例20：

(+)-对映异构体(20A)的分析数据：(0.0115 g，1.06%)灰白色固体。滞留时间10.15分钟。LC-MS (M+H)⁺=509.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.82 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.27-7.00 (3H, m), 6.99-6.81 (3H, m), 6.50-6.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.37-4.28 (3H, m), 3.75-3.55 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22-3.03 (2H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 2.31-2.28 (2H, m), 1.99-1.94 (1H, m), 2.52-2.48 (3H, m), 1.94-1.91 (1H, m)。

(-)-对映异构体(20B)的分析数据：(0.0135 g，1.24%)灰白色固体。滞留时间16.34分钟。LC-MS (M+H)⁺=509.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体20A相同。

实施例21和22

(11Z)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RaD(1.4 g，0.0.33 mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.14 g，0.021 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的DCM))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]进一步分离组分异构体。

实施例21：

顺-(+)-对映异构体(21A)的分析数据：(50 mg，3.96%)灰白色固体。滞留时间8.61分钟。LC-MS (M-H)⁺=394.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.70 (1H, s), 9.69 (1H, s) 7.61-7.14 (7H, m), 6.63 (1H, d, J=8 Hz), 5.62 (2H, d, J=11.2 Hz), 5.20-5.19 (1H, m), 4.72-4.69 (1H, m), 4.59 (1H, t, J=15.2 Hz), 4.16-4.11 (1H, m), 3.60-3.32 (1H, m), 2.81-2.50 (2H, m), 1.93 (1H, d, J=5.6 Hz)。

顺-(-)-对映异构体(21B)的分析数据：(60 mg，4.76%)灰白色固体。滞留时间8.38分钟。LC-MS (M+H)⁺=396.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体21A相同。

实施例22：

反-(+)-对映异构体(22A)的分析数据：(60 mg，4.76%)灰白色固体。滞留时间10.4分钟。LC-MS (M+H)⁺=396.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.70 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31-7.16 (7H, m), 6.58 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.01 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.72 (1H, d, J=16 Hz), 4.7 (1H, s), 4.13 (1H, t, J=8 Hz), 3.91 (2H, m), 2.84-2.50 (3H, m), 1.94 (1H, t, J=3.6 Hz)。

反-(-)-对映异构体(22B)的分析数据：(38 mg，3%)灰白色固体。滞留时间10.7分钟。LC-MS (M+H)⁺=396.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体22A相同。

实施例23

7-氰基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RkN(0.5 g，0.1.15 mmol)、Xanthphos(0.100 g，0.173 mmol)和碳酸铯(0.560 g，1.732 mmol)于1,4-二噁烷(25 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈100 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时且，然后添加Pd(OAc)₂(0.025 g，0.11 mmol)。在110℃下加热反应混合物18小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿))纯化粗化合物得到目标化合物的对映异构混合物(130 mg)。通过手性正相HPLC [Chiralpak IA(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)]进一步分离对映异构体。

实施例23：

(+)-对映异构体(23A)的分析数据：(0.025 g，5.4%)灰白色固体。

滞留时间6.80分钟。LC-MS (M+H)⁺=397.19。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.62 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.41 -7.15 (8H, m), 6.68-6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.43 (2H, br s), 4.15-4.11 (1H, t, J=8 Hz), 3.41-3.31 (2H, br s), 2.78-2.59 (3H, m), 1.99-1.92 (5H, m)。

(-)-对映异构体(23B)的分析数据：(0.025 g，5.4%)灰白色固体。滞留时间6.84分钟。LC-MS和¹H NMR：与其对映体23A相同。

实施例24和25

(11Z)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子TaD(0.520 g，1.13 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.177 g，0.282 mmol)。在氮气下95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，10% MeOH/CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC [Chiralcel OJ H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA)]进一步分离组分异构体。

实施例24：

顺-(+)-对映异构体(24A)的分析数据：(35.12 mg，7.1%)浅棕色固体。

滞留时间4.98分钟。LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.81 (1H, s), 7.33 -7.31 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.01-6.99 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.30-6.26 (1H, m), 5.74-5.69 (2H, m), 5.16-5.08 (2H, m), 4.79-4.73 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.43 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.74-3.69 (1H, m), 2.78-2.67 (3H, m), 2.01-1.99 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(24B)的分析数据：(38.12 mg，7.7%)浅棕色固体。

滞留时间8.53分钟。LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 与其对映体24A相同。

实施例25：

反-(+)-对映异构体(25A)的分析数据：(6.57 mg，1.3%)浅棕色固体。

滞留时间3.88分钟。LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.41 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, s), 7.05-6.99 (1H, m), 6.84-6.80 (2H, m), 6.35-6.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.96 (1H, q, J=5.4 Hz) 5.84 (1H, q, J=6 Hz), 4.88 (3H, m), 4.43 (1H, t, J=6 Hz), 4.08 (2H, m), 2.78-2.62 (3H, m), 2.04-1.98 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(25B)的分析数据：(13.85 mg，2.7%)浅棕色固体。

滞留时间3.88分钟。LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体25A相同。

实施例26

7-氰基-19-(4-氟苯基)-11,12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯

将冰冷的(ice-cooled)合成子SfN(0.1 g，0.214 mmol)于NMP(1 mL)中的溶液装入圆底烧瓶中并用0.1 mL浓H₂SO₄处理。在100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(10 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(15 mL)处理。分离乙酸乙酯层并用乙酸乙酯(2×10 mL)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(2×10 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿)通过快速柱色谱纯化粗化合物。经手性HPLC [Chiral OD-H(250×4.6 mm)，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]分离对映异构体。

实施例26：

对映异构体-I(26A)的分析数据：(0.003 g，3.2%)灰白色固体。滞留时间7.8分钟。LC-MS (M+H)⁺=431.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.71 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.46-7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.32-7.10 (5H, m), 6.73-6.70 (1H, d J=8.8 Hz), 4.41 (2H, m) , 1.19-4.05 (1H, m) 3.67 (2H, m), 3.25-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m), 2.54-2.48 (1H, m), 2.01-1.93 (1H, m)。

对映异构体-II(26B)的分析数据：(0.003 g，3.2%)灰白色固体。滞留时间16.8分钟。LC-MS (M+H)⁺=431.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体26A相同。

实施例27

7-氰基-19-(4-氟苯基)-12-甲基-11,12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯

将冰冷的(ice-cooled)合成子SgN(0.35 g，0.72 mmol)于NMP(5 mL)中的溶液装入圆底烧瓶中并用0.35 mL浓H₂SO₄处理。在100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(20 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(25 mL)处理。分离乙酸乙酯层并用乙酸乙酯(2×10 mL)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(2×10 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿溶剂体系)通过快速柱色谱纯化粗化合物。经手性HPLC [Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(50:50)作为流动相]分离对映异构体。

实施例27：

对映异构体-I(27A)的分析数据：(3 mg，1%)灰白色固体。滞留时间12.63分钟。LC-MS (M+H)⁺=445.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.28 (1H, s), 7.37-7.35 (1H, d , J=8.4Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.45- 6.35 (1H, m), 4.33-4.30 (2H, m), 4.17-4.05 (1H, s), 3.75-3.60 (5H, m), 3.44 (3H, s), 3.35-3.05 (5H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 2.05-2.02 (1H, m)。

对映异构体-II(27B)的分析数据：(3 mg，1%)灰白色固体。滞留时间8.55分钟。LC-MS (M+H)⁺=445.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体27A相同。

实施例28

(11Z)-7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子TbD(0.400 g，0.845 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。将溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.125 g，0.199 mmol)。在氮气下于95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC [Chiralcel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下125 mL/min 40% MeOH(0.5% DEA)]进一步分离其组分异构体。

实施例28：

顺-(+)-对映异构体(28A)的分析数据：(65 mg，17.2%)棕色固体。滞留时间4.25分钟。LC-MS (M+H)⁺=446.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.47 (1H, s), 7.32-7.31 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.00-6.98 (1H, m), 6.81-6.79 (2H, m), 6.27-6.23 (1H, m), 5.81-5.76 (2H, m), 5.21-5.18 (1H, m), 5.04 (1H, t, J=10.4 Hz), 4.74 (1H, d, J=15.2 Hz), 4.37-4.34 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.20-3.19 (2H, m), 2.58-2.54 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(28B)的分析数据：(75 mg，20%)棕色固体。滞留时间8.99分钟。LC-MS (M+H)⁺=446.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体28A相同。

实施例29和30

(11Z)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RbD(0.5 g，1.143.xxmmol)于1,2-二氯乙烷(3000xxL)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。将溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.1 g，0.159 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。进行另两批相同反应，并一起进行处理。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10%乙酸乙酯的氯仿))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性HPLC [WELKO(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]进一步分离其组分异构体。

实施例29：

顺-(+)-对映异构体(29A)的分析数据：(0.042 g，3%)灰白色固体。滞留时间21.24分钟。LC-MS (M+H)⁺=410.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.65 (1H, s), 9.47 (1H, s), 7.37-7.16 (6H, m), 6.67-6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.81-5.79 (1H, m), 5.61-5.58 (1H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.61-3.58 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.39-3.12 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.99-1.95 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(29B)的分析数据：(0.058 g，4%)灰白色固体。滞留时间26.65分钟。LC-MS (M+H)⁺=410.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体29A相同。

实施例30：

反-对映异构体-I(30A)的分析数据：(0.008 g，5.3%)棕色固体。滞留时间17.5分钟。LC-MS (M+H)⁺=LC-MS (M+H)⁺=410.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.59 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.42-7.19 (6H, m), 6.61-6.59 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.08-6.04 (1H, d, J=16 Hz), 5.59-5.57 (1H, d, J=16 Hz), 4.91-4.90 (2H, m), 3.61-3.58 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.39-3.12 (2H, m), 2.52-2.48 (2H, m), 1.99-1.95 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体-II(30B)的分析数据：滞留时间23.1分钟。

实施例31

7-氰基-13-甲基-17-苯基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子RjI(0.5 g，1.152 mmol)、Xanthphos(0.1 g，0.173 mmol)和碳酸铯(0.563 g，1.728 mmol)于1,4-二噁烷(5 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈50 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时并添加Pd(dba)₃(0.026 g，0.115 mmol)。在105℃下加热反应混合物5小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，使用含50%乙酸乙酯的石油醚))纯化粗化合物得到目标化合物的外消旋混合物(90 mg)。通过手性HPLC [Chiralpak AD H(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(50:50)作为流动相]进一步分离对映异构体。

实施例31：

(+)-对映异构体(31A)的分析数据：(0.027 g，6%)灰白色固体。滞留时间15.56分钟。LC-MS (M+H)⁺=398.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.93 (1H, s), 7.34-7.22 (6H, m), 6.83 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.44-4.43 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.20-3.06 (2 H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

(-)-对映异构体(31B)的分析数据：(0.035 g，7.6%)灰白色固体。

滞留时间12.37分钟。LC-MS (M+H)⁺=398.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体31A相同。

实施例32

7-氰基-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-10,11,12,13,14, 16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.012 g，0.052 mmol)存在下氢化(球压H₂(ballon pressure H₂))含实施例28A(0.120 g，0.269 mmol)的20 mL 1:1 (MeOH:THF)30分钟。同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性制备型SFC(Chiralcel-OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中100巴和35℃下125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA))得到实施例32A和开环酚类化合物。

在室温下在氧化铂(IV)(0.012 g，0.052 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例28B(0.128 g，0.287 mmol)的12 mL 1:1 (MeOH:THF)30分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性制备型SFC(Chiralcel-OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中100巴和35℃下125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA))得到实施例32B和开环酚类化合物。

实施例32：

(+)-对映异构体(32A)的分析数据：(10 mg，8.8%)浅棕色固体。滞留时间6.68分钟。LC-MS (M+H)⁺=448.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.60 (1H, s), 9.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21-6.94 (3H, m), 6.72-6.69(1H, dd, J=2, 8.8 Hz), 4.31 (2H, m), 3.31 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.11-3.09 (3H, m), 2.47-2.44 (2H, m), 1.91-1.82 (5H, m)。

(-)-对映异构体(32B)的分析数据：(15 mg，12.5%)浅棕色固体。滞留时间7.14分钟。LC-MS (M+H)⁺=448.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体相同。

实施例33

7-氰基-17-(2,4-二氟苯基)-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子TcH(0.8 g，1.755 mmol)、Xanthphos(0.152 g，0.263 mmol)和碳酸铯(0.858 g，2.63 mmol)于1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈50 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时，然后添加Pd(OAc)₂(0.0394 g，0.175 mmol)。在110℃下加热反应混合物4小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(250 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含15-25%乙酸乙酯的氯仿梯度))纯化粗化合物得到外消旋目标化合物(130 mg)。通过手性HPLC [Chiralcel OJH(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]进一步分离对映异构体。

实施例33：

(+)-对映异构体(33A)的分析数据：(0.0428 g，5.53%)灰白色固体。滞留时间13.66分钟。LC-MS (M+H)⁺=420.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.07 (1H, s), 7.32 (1H, d , J=8.4Hz), 6.99-6.98 (1H, m), 6.83-6.76 (3H, m), 6.44-6.42 (1H, dd, J=2, 8.8 Hz), 4.82 (1H, m), 4.52-4.56 (3H, m), 3.63-3.59 (2H, m), 2.70-2.60 (3H, m), 2.43 (2H, m), 1.97-1.95 (1H, m)。

(-)-对映异构体(33B)的分析数据：(0.0437 g，5.66%)灰白色固体。滞留时间24.3分钟。LC-MS (M+H)⁺=420.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体33A相同。

实施例34

7-氰基-14-甲基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.0022 g，0.0096 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例29A(0.022 g，0.054 mmol)的8 mL 1:1 (MeOH:THF)40分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性逆相超临界流体色谱[Chiralcel OD-H (30×250)mm，5 mm柱，CO₂中101巴压力和32.7℃下20 mL/min含0.5% DEA]得到实施例34A和开环酚类化合物。类似地，以38 mg规模(scale)还原实施例29B得到实施例34B。

实施例34：

对映异构体-I(34A)的分析数据：(0.0039 g，16.5%)灰白色固体。滞留时间8.59分钟。LC-MS (M+H)⁺=412.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.17 (1H, s), 7.33-7.15 (7H, m), 6.29 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, m), 4.11 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.23-3.21 (1H, m), 3.12-3.10 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.05-1.98 (4H, m), 1.42-1.22 (3H, m)。

对映异构体-II(34B)的分析数据：(0.00711 g，18.62%)灰白色固体。滞留时间14.62分钟。LC-MS (M+H)⁺=412.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.17 (1H, s), 7.33-7.15 (7H, m), 6.29 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.45 (2H, m), 4.11(1H, t, J=7.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.23-3.21 (1H, m), 3.12-3.10 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.05-1.98 (4H, m), 1.42-1.22 (3H, m)。

实施例35

7-氰基-17-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-11,12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子TdI(0.76 g，1.67 mmol)、Xanthphos(0.14 g，0.243 mmol)和碳酸铯(0.79 g，2.42 mmol)于1,4-二噁烷(40 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈100 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时并添加(0.0363 g，0.162 mmol)。在100℃下加热反应混合物4小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(250 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含8%乙酸乙酯的氯仿))纯化粗化合物得到外消旋目标化合物(200 mg)。通过手性正相HPLC [Chiralcel AD-H(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]进一步分离对映异构体。

实施例35：

(+)-对映异构体(35A)的分析数据：(0.0617 g，8.37%)灰白色固体。滞留时间12.06分钟。LC-MS (M+H)⁺=434.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.90 (1H, s), 7.365-7.344 (1H, d , J=8.4Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 6.48- 6.46 (1H, m), 4.49-4.36 (3H, m), 3.85-3.505 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.2-3.05 (2H, m), 2.60-2.56 (1H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 1.96-1.93 (1H, m)。

(-)-对映异构体(35B)的分析数据：(0.0522 g，7.08%)灰白色固体。滞留时间17.95分钟。LC-MS (M+H)⁺=434.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体35A相同。

实施例36和37

(11Z)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-氰基-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯

将合成子RhD(0.5 g，1.183 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.05 g，0.080 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。以相同规模进行另外两批反应并一起处理。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含20%乙酸乙酯的氯仿))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性逆相超临界流体色谱[Chiralcel OJ-H(30×250)mm，5 mm柱，CO₂中96巴压力和32.7℃下15 mL/min 0.5% DEA]进一步分离其组分异构体。

实施例36：

顺-(+)-对映异构体(36A)的分析数据：(0.16 g，12.3%)灰白色固体。滞留时间11.7分钟。LC-MS (M-H)⁺=395.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.62 (1H, s), 7.34-7.13 (8H, m), 6.28-6.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.68-5.58 (2H, m), 5.15-5.09 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 4.26-4.25 (1H, m), 3.30-2.81 (5H, m), 2.37-2.11 (2H, m)。

顺-(-)-对映异构体36B的分析数据：(0.18 g，13.8%)灰白色固体。滞留时间6.45分钟。LC-MS (M-H)⁺=395.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体36A相同。

实施例37：

反-(+)-对映异构体(37A)的分析数据：(0.09 g，6.92%)灰白色固体。滞留时间9.87分钟。LC-MS (M+H)⁺=395.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.83 (1H, s), 7.35-7.14 (8H, m), 6.31-6.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.98-5.94 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.73-5.69 (1H, d, J=15.6 Hz) 4.89-4.87 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.03-2.93 (3H, m), 2.67- 2.62(3H, m), 2.11-2.09 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(37B)的分析数据：(0.09 g，6.92%)灰白色固体。滞留时间5.18分钟。LC-MS (M+H)⁺=395.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体37A相同。

实施例38

7-氰基-18-苯基-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯

在室温下在钯碳催化剂(0.006 g，0.056 mmol)和氨(10 mL)存在下氢化(球压H₂)含实施例37A(0.06 g，0.152 mmol)的100 mL 1:1 (MeOH:THF)14小时同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相超临界流体色谱[Chiralcel OD-H(30×250)mm，5 mm柱，CO₂中100巴压力和31.2℃下20 mL/min含0.5% DEA的甲醇]得到实施例38A。类似地，氢化实施例37B得到实施例38B。

实施例38：

(+)-对映异构体(38A)的分析数据：(0.012 g，20%)棕色固体。滞留时间5.7分钟。LC-MS (M+H)⁺=397.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 7.61 (1H, s), 7.38-7.19 (7H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 5.52-5.50 (2H, m), 4.28-4.26(1H, t, J=8.4 Hz), 2.70-2.46 (7H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.67-1.52 (4H, m)。

(-)-对映异构体(38B)的分析数据：(0.0106 g，20.02%)棕色固体。滞留时间3.76分钟。LC-MS (M+H)⁺=397.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体38A相同。

实施例39和40

(11Z)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6, 10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和(11E)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8, 4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RaB(1.2 g，2.50 mmol)于1,2-二氯乙烷(1.2 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的2 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.156 g，0.25 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]进一步分离其组分异构体。

实施例39：

顺-(+)-对映异构体(39A)的分析数据：(0.065 g，5.7%)灰白色固体。滞留时间11.47分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.77 (1H, s), 9.44 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.31-7.15 (6H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), 4.67-4.64 (2H, m), 4.13-4.11 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.68-2.56 (2H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(39B)的分析数据：(0.065 g，5.7%)灰白色固体。滞留时间10.97分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体相同。

实施例40：

反-(+)-对映异构体(40A)的分析数据：(0.065 g，5.7%)灰白色固体。滞留时间11.07分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.3 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.32-7.17 (7H, m), 6.61-6.58 (1H, m), 6.03-5.99 (1H, d, J=16 Hz), 5.68-5.64 (1H, d , J=16 Hz), 4.84 (2H, s), 4.13-4.09 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.80-2.76 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(40B)的分析数据：(0.065 g，5.7%)灰白色固体。滞留时间13.74分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体相同。

实施例41

(11Z)-14-甲基-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RbC(0.600 g，1.121 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.190 g，0.319 mmol)。在氮气下90℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，10% MeOH/CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [CHIRALPAK IA(250×4.6)mm，5微米，A：含0.2% DEA的正己烷(50)，B：乙醇(50)，流动速率：1.0 mL/min]进一步分离其组分异构体。

实施例41：

顺-(+)-对映异构体(41A)的分析数据：(65 mg，11.6%)灰白色固体。滞留时间14.5分钟。LC-MS (M+H)=466.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.50 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.35-7.29 (3H, m), 7.26-7.10 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, t, J=7.8 Hz), 5.81-5.64 (2H, m), 5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, J=13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J=14 Hz), 4.13 (1H, q, J=5.6 Hz), 3.46 (3H, s), 3.46-3.42 (1H, m), 3.27-3.12 (2H, m), 2.58-2.35 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.05-2.02 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(41B)的分析数据：(65 mg，11.6%)灰白色固体。

滞留时间8.33分钟。LC-MS (M+H)⁺=466.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体41A相同。

实施例42和43

(11Z)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13, 14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-(5-甲基-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RaC(1.4 g，2.92 mmol)于1,2-二氯乙烷(1.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的2 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.183 g，0.292 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]进一步分离其组分异构体。

实施例42：

顺-(+)-对映异构体(42A)的分析数据：(0.035 g，2.6%)灰白色固体。滞留时间16.63分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.77 (1H, s), 9.44 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.16 (3H, m), 7.06-7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.68-6.64 (1H, m), 5.76-5.4 (2H, m), 5.22-5.05 (1H, m), 4.71-4.51 (2H, m), 4.20-4.05 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 2.92-2.55 (3H, m), 2.25 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(42B)的分析数据：(0.035 g，2.6%)灰白色固体。滞留时间16.17分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体42A相同。

实施例43：

反-(+)-对映异构体(43A)的分析数据：(0.035 g，2.6%)灰白色固体。滞留时间17.39分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.32-7.22 (2H, m), 7.20-7.17 (4H, m), 7.06-7.04 (1H, d, J=8.4 Hz ), 6.62-6.60 (1H, d , J=8.4 Hz), 6.02-5.98 (1H, d, J=16 Hz), 5.65-5.61 (1H, d, J=16 Hz), 4.77 (2H, s), 4.14-4.10 (1H, t, J=8 Hz), 3.90 (2H, s), 2.80-2.50 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(43B)的分析数据：(0.025 g，2%)灰白色固体。

滞留时间25.67分钟。LC-MS (M+H)⁺=452.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体43A相同。

实施例44

(11Z)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子RbB(1.6 g，3.232 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.508 g，0.811 mmol)。在氮气下95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [CHIRALPAK IA(250×4.6)mm，5微米，A：含0.2% DEA的正己烷(50)，B：乙醇(50)，流动速率：1.0 mL/min]进一步分离其组分异构体。

实施例44：

顺-(+)-对映异构体(44A)的分析数据：(30 mg，2%)浅棕色固体。

滞留时间10.27分钟。LC-MS (M+H)⁺=466.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.46 (1H, s), 9.37 (1H, s), 8.66 (1H, s), 7.32-7.16 (5H, m), 6.68 (1H, d, J=2 Hz), 5.79 (2H, m), 5.11-5.08 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=14 Hz), 7.09-7.07 (1H, m), 6.35 (1H, t, J=7.8 Hz), 5.81-5.64 (2H, m), 5.24 (1H, m), 5.02 (1H, t, J=13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J=14 Hz), 4.13 (1H, q, J=5.6 Hz), 3.45 (1H, d J=14 Hz), 3.40 (3H, s), 3.31-3.17 (1H, m), 2.50-2.48 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.92 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(44B)的分析数据：(30 mg，2%)浅棕色固体。

滞留时间9.76分钟。LC-MS (M+H)⁺=466.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体相同。

实施例45和46

(11Z)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10, 13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子SaB(0.75 g，1.50 mmol)于1,2-二氯乙烷(0.8 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的2 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.094 g，0.15 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(24 g RediSep二氧化硅柱))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]进一步分离其组分异构体。

实施例45：

顺-(+)-对映异构体(45A)的分析数据：(0.07 g，10%)灰白色固体。滞留时间11.49分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.76 (1H, s), 9.39 (1H, s) 8.67 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.29-7.11 (5H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 5.61-5.59 (2H, m), 5.17-5.10 (1H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 4.15-4.13 (1H, m), 3.61-3.56 (1H, m), 2.78-2.53 (2H, m), 2.56-2.49 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(45B)的分析数据：(0.06 g，8.5%)灰白色固体。滞留时间10.60分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体45A相同。

实施例46：

反-(+)-对映异构体(46A)的分析数据：(0.04 g，5.7%)灰白色固体。滞留时间11.26分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.25 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.27-7.08 (6H, m), 6.61-6.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.01-5.97 (1H,d, J=16 Hz), 5.67-5.63 (1H, d , J=16 Hz), 4.84-4.82 (2H, br s), 4.15-4.11 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, br s), 2.79-2.74 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m), 2.59-2.52 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.97-1.91 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(46B)的分析数据：(0.035 g，5%)灰白色固体。滞留时间14.07分钟。LC-MS (M+H)⁺=470.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体46A相同。

实施例47

7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.0037 g，0.016 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例42A(0.03 g，0.066 mmol)的4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]得到实施例47A和开环酚类化合物。类似地，还原实施例42B(35 mg)得到实施例47B和相应的开环酚类化合物。

实施例47：

(+)-对映异构体(47A)的分析数据：(0.008 g，26%)灰白色固体。滞留时间17.54分钟。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.24 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.33-7.10 (7H, m), 6.43-6.40 (1H, d , J=8.4 Hz), 4.87-4.80 (1H, m), 4.34-4.32 (2H, m), 4.19-4.18 (1H, m), 3.55-3.50 (2H, m), 2.75-2.65 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.08-2.03 (4H, m), 1.92-1.90 (1H, m)。

(-)-对映异构体(47B)的分析数据：(0.01 g，28.5%)灰白色固体。滞留时间18.17min。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体47A相同。

实施例48

14-甲基-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.006 g，0.026 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例41A(0.05 g，0.107 mmol)的4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]得到实施例48A和开环酚类化合物。类似地，还原实施例41B得到实施例48B和相应的开环酚类化合物。

实施例48：

(+)-对映异构体(48A)的分析数据：(0.008 g，16%)灰白色固体。滞留时间45.52分钟。LC-MS (M+H)⁺=468.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.20 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.33-7.07 (7H, m), 6.39-6.36 (1H, d , J=8.4 Hz), 4.32 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, m), 3.81-3.62 (2H, m), 3.31 (3, s), 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.08-2.03 (3H, m), 1.92-1.90 (2H, m)。

(-)-对映异构体(48B)的分析数据：(0.014 g，28%)灰白色固体。滞留时间45.05分钟。LC-MS (M+H)⁺=468.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体48A相同。

实施例49

7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.006 g，0.026 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例39A(0.05 g，0.107 mmol)的4 mL 1:1 (MeOH:THF)60分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相HPLC [Chiralcel OJH(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]得到实施例49A和开环酚类化合物。类似地，还原实施例39B得到实施例49B和相应的开环酚类化合物。

实施例49：

(+)-对映异构体(49A)的分析数据：(0.011 g，22%)灰白色固体。滞留时间11.3分钟。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.28 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.15 (6H, m), 6.40-6.38(1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 4.85 (1H, m), 4.43 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.18 (1H, m), 3.66-3.57 (3H, m),2.75-265 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.10-1.97 (5H, m)。

(-)-对映异构体(49B)的分析数据：(0.014 g，28%)灰白色固体。滞留时间10.97分钟。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体49A相同。

实施例50

14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.0024 g，0.001 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例44A(0.02 g，0.0.042 mmol)的2 mL 1:1 (MeOH:THF)30分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相HPLC [Chiralpak IC(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]得到实施例50A和开环酚类化合物。类似地，还原实施例44B得到实施例50B和相应的开环酚类化合物。

实施例50：

(+)-对映异构体(50A)的分析数据：(0.002 g，10%)灰白色固体。滞留时间25.37分钟。LC-MS (M+H)⁺=468.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.22 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.48-7.46 (1H, m), 7.33-7.18 (5H, m), 6.98 (1H, br s), 6.41-6.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.42 (2H, br s), 4.13-4.09 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.81-3.62 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.27-3.12 (2H, m), 2.60-2.51 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.08-2.03 (3H, m), 1.92-1.90 (2H, m)。

(-)-对映异构体(50B)的分析数据：(0.0025 g，12.5%)灰白色固体。滞留时间24.02分钟。LC-MS (M+H)⁺=468.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体50A相同。

实施例51和52

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子TaB(0.430，0.834 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的2 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.130 g，0.208 mmol)。在氮气下95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，10% MeOH/CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份且于CO₂中在100巴和35℃下通过手性SFC(手性cel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，125 mL/min 25% MeOH(0.5% DEA))进一步分离其组分异构体。

实施例51：

顺-(+)-对映异构体(51A)的分析数据：(24 mg，6%)浅棕色固体。

滞留时间5.45分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.73 (1H, s), 8.57 (1H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 6.39-6.35 (1H, m), 5.73-5.68 (2H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.42 (1H, t, J=7.2 Hz), 3.71-3.69 (1H, m), 2.76-2.63 (3H, m), 2.48 (3H, s), 1.98-1.97 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(51B)的分析数据：(33 mg，8.2%)浅棕色固体。

滞留时间8.04分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体51A相同。

实施例52：

反-(+)-对映异构体(52A)的分析数据：(3 mg，1%)棕色固体。

滞留时间4.25分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.33 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.28-7.19 (4H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=2, 8.8 Hz), 6.29 (1H, d, J=16 Hz), 5.66 (1H, d, J=16 Hz), 4.84-4.83 (2H, m), 4.34 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.89 (2H, m), 2.78-2.61 (3H, m), 2.33 (3H, s), 1.91-1.87 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(52B)的分析数据：(6 mg，1.5%)棕色固体。

滞留时间6.43分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体52A相同。

实施例53和54

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯和 (11E)-18-(2,4-二氟苯基)-7-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子TaC(0.450 g，0.873 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的2 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.136 g，0.218 mmol)。在氮气下95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，10% MeOH/CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC [Chiralcel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下125 mL/min 25% MeOH(0.5% DEA)]进一步分离其组分异构体。

实施例53：

顺-对映异构体-I(53A)的分析数据：(13.15 mg，3.1%)棕色固体。

滞留时间6.43分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.79 (1H, s), 9.77 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.57 (1H, m), 7.22-7.01 (4H, m), 6.69-6.66 (1H, m), 5.61 (2H, m), 5.14 (1H, m), 4.56-4.35 (3H, m), 3.52 (1H, m), 2.79-2.66 (3H, m), 2.23 (3H, s), 1.91 (1H, m)。

顺-对映异构体-II(53B)的分析数据：(18 mg，4.2%)浅棕色固体。

滞留时间5.61分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体53A相同。

实施例54：

反-(+)-对映异构体(54A)的分析数据：(12 mg，2.8%)浅棕色固体。

滞留时间3.3分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.34 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.24-7.16 (3H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 6.63-6.30 (1H, dd, J=2, 8.8, Hz), 5.99 (1H, d, J=10 Hz), 5.63 (1H, d, J=10 Hz), 4.77 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8 Hz), 3.89 (1H, m), 2.79-2.76 (1H, m), 2.67-2.57 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.94-1.90 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(54B)的分析数据：(18 mg，4.2%)浅棕色固体。

滞留时间4.23分钟。LC-MS (M+H)⁺=488.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体54A相同。

实施例55

19-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 11,12,13, 14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯

将冰冷的(ice-cooled)合成子ScJ(0.1 g，0.191 mmol)于NMP(1 mL)中的溶液装入圆底烧瓶中并用0.1 mL浓H₂SO₄处理。在100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(10 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(15 mL)处理。分离乙酸乙酯层并用乙酸乙酯(2×10 mL)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(2×10 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10%甲醇的氯仿)通过快速柱色谱纯化粗化合物。经手性正相HPLC [Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5 μm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(50:50)作为流动相]分离对映异构体。

实施例55：

对映异构体-I(55A)的分析数据：(0.01 g，11%)白色固体。滞留时间17.69分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.51-7.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.02-7.00 (2H, m), 6.44-6.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.81 (1H, br s), 4.32-4.28 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.18-4.15 (1H, m), 3.67-3.65 (2H, m), 3.21-3.18 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 2.65-2.62 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.01-1.98 (1H, m)。

对映异构体-II(55B)的分析数据：(0.011 g，12%)白色固体。滞留时间6.00分钟。LC-MS (M+H)⁺=487.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体55A相同。

实施例56

19-(4-氟苯基)-12-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11, 12,13,14,15,17,18,19-八氢-10H-16,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[i][1,4,7,11,13]氧杂四氮杂环十八碳九烯

将冰冷的(ice-cooled)合成子SdJ(0.15 g，0.279 mmol)于NMP(1.5 mL)中的溶液装入圆底烧瓶中并用0.15 mL浓H₂SO₄处理。在100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(10 mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(20 mL)处理。分离乙酸乙酯层并用乙酸乙酯(2×10 mL)进一步萃取水层。合并的有机层用盐水(2×10 mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使用Teledyne Isco仪器(12 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃)通过快速柱色谱纯化粗化合物。通过手性正相HPLC [Chiral OD-H(250×4.6)mm，5 mm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(70:30)作为流动相]分离对映异构体。

实施例56：

(+)-对映异构体(56A)的分析数据：(0.018 g，13%)灰白色固体。滞留时间8.81分钟。LC-MS (M+H)⁺=501.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.12 (2H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.42-6.39 (1H, d, J=8.8 Hz) , 4.3-4.26 (1H, t, J=7.2 Hz), 4.32-4.28 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.10-4.06 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.35 (3 H, s), 3.25-3.22 (2H, m), 3.16-3.08 (4H, m), 2.54-2.48 (1 H, m), 2.47 (3H, s), 2.01-1.93 (1H, m)。

(-)-对映异构体(56B)的分析数据：(0.016 g，11.5%)灰白色固体。滞留时间13.11分钟。LC-MS (M+H)⁺=501.0。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体56A相同。

实施例57

(11Z)-18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

将合成子TbB(0.500 g，0.945 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的3 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.148 g，0.236 mmol)。在氮气下95℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，10% MeOH/CHCl₃))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性SFC [Chiralcel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下125 mL/min 40% MeOH(0.5% DEA)]进一步分离其组分异构体。

实施例57：

顺-(+)-对映异构体(57A)的分析数据：(65 mg，13.5%)暗灰色固体。

滞留时间6.19分钟。LC-MS (M+H)⁺=502.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.47 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.47 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.00-6.98 (2H, m), 6.80 (2H, t, J=9.6 Hz), 6.37-6.32 (1H, m), 5.81-5.71 (2H, m), 5.22 (1H, q, J=9.2 Hz), 5.10-5.04 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=14 Hz), 4.39 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.25-3.07 (2H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.95-1.88 (1H, m)。

顺-(-)-对映异构体(57B)的分析数据：(75 mg，15%)黑灰色固体。

滞留时间2.93分钟。LC-MS (M+H)⁺=502.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体57A相同。

实施例58和59

(11Z)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14, 16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯和 (11E)-7-(3-甲基-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯

将合成子RhB(0.45 g，0.940 mmol)于1,2-二氯乙烷(2.5 L)中的溶液装入配备有回流冷凝器和氮气入口的5 L三颈圆底烧瓶中。溶液用氮气脱气1小时并添加第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.045 g，0.076 mmol)。在氮气下于100℃下加热混合物18小时同时通过LC-MS进行监测。以相同规模进行另外两批反应并一起进行处理。在减压下蒸发溶剂且残余物经快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的氯仿))以移除金属杂质及其它杂质。浓缩具有所需化合物的洗脱份并通过手性逆相超临界流体色谱[Chiralcel OD-H(30×250)mm，5 mm柱，CO₂中101巴压力和32.7℃下40 mL/min 0.5% DEA]进一步分离其组分异构体。

实施例58：

顺-(+)-对映异构体(58A)的分析数据：(0.21 g，16.5%)浅棕色固体。滞留时间14.7分钟。LC-MS (M+H)⁺=451.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.75 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.68 (1H, s), 7.33-7.18 (6H, m), 6.72-6.70 (1H, m), 5.69-5.67 (1H, m), 5.47-5.38 (1H, m), 5.12-5.05 (1H, m), 4.73-4.69 (1H, m), 4.29-4.28 (1H, m), 3.24-2.99 (4H, m), 2.86-2.60 (2H, m), 2.32 (3H, m), 2.28-2.02 (2H, m)。

顺-(-)-对映异构体(58B)的分析数据：(0.20 g，15.74%)浅棕色固体。滞留时间8.05分钟。LC-MS (M+H)⁺=451.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体58A相同。

实施例59：

反-(+)-对映异构体(59A)的分析数据：(0.12 g，9.44%)浅棕色固体。滞留时间10.5分钟。LC-MS (M+H)⁺=451.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm 9.65 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.33-7.20 (6H, m), 6.71-6.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.05-5.02 (1H, d, J=16 Hz), 5.65-5.52 (1H, d, J=16 Hz), 4.80-4.79 (2H, m), 4.30-4.26 (1H, t, J=8.4 Hz), 3.01-2.83 (4H, m), 2.68-2.58 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.01-2.00 (1H, m)。

反-(-)-对映异构体(59B)的分析数据：(0.105 g，8.26%)浅棕色固体。滞留时间6.8分钟。LC-MS (M+H)⁺=451.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：与其对映体59A相同。

实施例60

13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-17-苯基-11,12,13, 15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子RiL(0.8 g，1.633 mmol)、Xanthphos(0.142 g，0.245 mmol)和碳酸铯(0.798 g，2.449 mmol)于1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈100 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时并添加Pd(dba)₃(0.037 g，0.163 mmol)。在105℃下加热反应混合物4小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))纯化粗化合物得到标题化合物(140 mg)。通过手性正相HPLC [Chiralcel OJH(250×4.6)mm，5 μm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(60:40)作为流动相]进一步分离对映异构体。

实施例60：

(+)-对映异构体(60A)的分析数据：(0.061 g，8%)灰白色固体。滞留时间10.11分钟。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.50-7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.14 (5H, m), 6.62 (1H, br s), 6.51-6.49 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.38-4.35 (2H, m), 4.13-4.09 (1H, m), 3.66-3.60 (2H, m), 3.24 (3H, s) 3.16-3.03 (2H, m), 2.54-2.52 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.46-2.30 (2H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

(-)-对映异构体(60B)的分析数据：(0.058 g，7.5%)灰白色固体。滞留时间8.84分钟。LC-MS (M+H)⁺=454.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体60A相同。

实施例61

18-(2,4-二氟苯基)-14-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.005 g，0.022 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例57A(0.045 g，0.089 mmol)的6 mL 1:1 (MeOH:THF)30分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性制备型SFC [Chiralcel-OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中100巴和35℃下125 mL/min 40% MeOH(0.5% DEA)]得到实施例61A和开环酚类化合物。类似地还原55 mg实施例57B得到实施例61B和相应的开环酚类化合物。

实施例61：

(+)-对映异构体(61A)的分析数据：(7 mg，15%)棕色固体。

滞留时间5.01分钟。LC-MS (M+H)⁺=504.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.22 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.49-7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01-6.95 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.42-6.40 (1H, m), 4.42-4.33 (3H, m), 3.81(1H, m), 3.31 (3H, s), 3.22-3.05 (5H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.08-2.01 (3H, m)。

(-)-对映异构体(61B)的分析数据：(9 mg，20%)棕色固体。

滞留时间4.23分钟。LC-MS (M+H)⁺=504.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体61A相同。

实施例62

7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-18-苯基-10,11,12,13, 14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,10,12]氧杂二氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.016 g，0.070xx mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例58A(0.158 g，0.351 mmol)的80 mL 1:1 (MeOH:THF)40分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性正相超临界流体色谱[Chiralcel OD-H (30×250)mm，5 μm柱，CO₂中100巴压力和31.2℃下30 mL/min含0.5% DEA的甲醇]得到实施例62A和开环酚类化合物。类似地，以相同规模还原实施例58B得到实施例62B和相应的开环酚类化合物。

实施例62：

(+)-对映异构体(62A)的分析数据：(0.0583 g，34.9%)灰白色固体。滞留时间9.02分钟。LC-MS (M+H)⁺=453.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.93 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35-7.16 (5H, m), 6.45- 6.45 (1H, m), 4.39-4.38 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, t, J=8 Hz), 3.03-2.63 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.13-2.10 (1H, m), 2.02-1.91 (6H, m)。

(-)-对映异构体(62B)的分析数据：(45.58 g，27.9%)灰白色固体。滞留时间9.02分钟。LC-MS (M+H)⁺=453.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体62A相同。

实施例63

17-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11,12, 13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子TeK(0.4 g，0.781 mmol)、Xanthphos(0.068 g，0.117 mmol)和碳酸铯(0.382 g，1.172 mmol)于1,4-二噁烷(25 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈100 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时并添加Pd(dba)₃(0.018 g，0.078 mmol)。在105℃下加热反应混合物4小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(20 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(24 g RediSep二氧化硅柱，含50%乙酸乙酯的石油醚))纯化粗化合物得到目标化合物的外消旋混合物(70 mg)。通过手性正相HPLC [Chiralpak ADH(250×4.6)mm，5 μm柱，1.0 mL/min含0.2% DEA的己烷:乙醇(80:20)作为流动相]进一步分离对映异构体。

实施例63：

(+)-对映异构体(63A)的分析数据：(0.014 g，3.7%)灰白色固体。滞留时间15.56分钟。LC-MS (M+H)⁺=476.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05-6.98 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 6.55-6.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.78-4.76 (1H, m), 4.46-4.40 (3H, m), 3.62-3.56 (2H, m), 2.69-2.60 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.41-2.38 (2H, m), 1.99-1.98 (1H, m)。

(-)-对映异构体(63B)的分析数据：(0.012 g，3.2%)灰白色固体。滞留时间12.37分钟。LC-MS (M+H)⁺=476.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体63A相同。

实施例64

18-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10, 11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

在室温下在氧化铂(IV)(0.011 g，0.051 mmol)存在下氢化(球压H₂)含实施例51A(0.10 g，0.205 mmol)的4 mL 1:1 (MeOH:THF)30分钟同时通过LC-MS进行监测。反应混合物用氮气脱气并经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且残余物经手性制备型SFC [Chiralcel-OJ-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中100巴和35℃下125 mL/min 20% MeOH(0.5% DEA)]得到实施例64A和开环酚类化合物。类似地，还原实施例51B得到实施例64B和相应的开环酚类化合物。

实施例64：

(+)-对映异构体(64A)的分析数据：(15 mg，15%)棕色固体。

滞留时间14.93分钟。LC-MS (M+H)⁺=490.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 9.28 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.52-7.50 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.00-6.75 (3H, m), 6.44-6.41 (1H, m), 4.85-4.84 (1H, m), 4.42-4.40 (3H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 2.75-2.61 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.08-1.94 (5H, m)。

(-)-对映异构体(64B)的分析数据：(16 mg，16%)棕色固体。

滞留时间7.18分钟。LC-MS (M+H)⁺=490.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体64A相同。

实施例65

13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-17-(4-氟苯基)-11, 12,13,15,16,17-六氢-10H-14,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[g][1,5,9,11]氧杂三氮杂环十六碳八烯

将合成子SeL(0.600 g，1.183 mmol)、Xanthphos (0.099 g，0.176 mmol)和碳酸铯(0.776 g，2.365 mmol)于1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物装入配备有回流冷凝器和氮气入口的两颈100 mL圆底烧瓶中。混合物用氮气脱气1小时并添加Pd(OAc)₂(0.026 g，0.116 mmol)。在110℃下加热反应混合物16小时同时通过TLC和LC-MS进行监测。在减压下蒸发溶剂且残余物溶解于DCM(100 mL)中并经硅藻土过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱(使用Teledyne Isco仪器(40 g RediSep二氧化硅柱，含10% MeOH的CHCl₃))纯化粗化合物得到标题化合物的外消旋混合物(250 mg)。通过手性SFC [Chiralcel-OD-H，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中在100巴和35℃下125 mL/min 30% MeOH(0.5% DEA)]进一步分离对映异构体。

实施例65：

(+)-对映异构体(65A)的分析数据：(58 mg，10.3%)灰白色固体。

滞留时间3.8分钟。LC-MS (M+H)⁺=472.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8.82 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13-6.97 (4H, m), 6.61 (1H, s), 6.50 -6.48 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.38-4.34 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.72-3.50 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.14-3.02 (2H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.34-2.30 (2H, m), 1.95-1.90 (1H, m)。

(-)-对映异构体(65B)的分析数据：(57 mg，10.2%)灰白色固体。滞留时间7.66分钟。LC-MS (M+H)⁺=472.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)：与其对映体65A相同。

实施例66

18-(2,4-二氟苯基)-13-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-3H-15,2-(次氮基桥)-4,8-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯

合成子TgP(0.5 g，0.926 mmol)、Xanthphos(80 mg，0.139 mmol)和碳酸铯(453 mg，1.389 mmol)于1,4-二噁烷(50 mL)中的混合物用氮气脱气1小时，然后添加Pd(OAc)₂(21 mg，0.093 mmol)。在100℃下加热混合物4小时同时通过LC-MS进行监测。在减压下移除溶剂且残余物溶解于乙酸乙酯(300 mL)中并经硅藻土过滤。在减压下蒸发滤液并通过Teledyne ISCO仪器(40 g柱，含2-3%甲醇的氯仿)纯化粗化合物得到290 mg四种化合物的非对映异构混合物。LC-MS (M+H)⁺=504.2。¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.82 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, m), 7.07-6.98 (2H, m), 6.84-6.79 (2H, m), 6.44-6.41 (1H, m), 4.60 (1H, br m), 4.42-4.39 (2H, m), 4.14-3.93 (2H, m), 2.72-2.62 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.17-2.16 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.98-1.97 (1H, m), 1.54-1.48 (1H, m), 1.34-1.32 (3H, m)。

实施例67

18-(4-氟苯基)-3,11,12,13,14,16,17,18-八氢-10H-2,15-(次氮基桥)-4,8-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,4,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-7-甲腈

向冰冷的合成子ShQ(2 mg，0.0038 mmol)于DCM(2 mL)中的溶液中添加TFA(0.2 mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在减压下移除溶剂并用饱和碳酸氢钠溶液(1 mL)处理，用乙酸乙酯(2×2 mL)萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到呈外消旋混合物状的实施例67。LC-MS (M+H)⁺=416.2。

实施例68和69

(11E)-7-氰基-18-(4-氟苯基)-18-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯TFA盐和 (11Z)-7-氰基-18-(4-氟苯基)-18-甲基-10,13,14,16,17,18-六氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯，TFA盐

向合成子UaD(74 mg，0.162 mmol)于1,2-二氯乙烷(3249 μL)中的溶液中添加Hoveyda-GrubbsII催化剂(6.90 mg，8.12 μmol)。在90℃下搅拌所得溶液过夜。通过制备型HPLC(30×150 mm HPLC XTerra C18 0至100% A:B历时26分钟，100% B下4分钟(A为90:10:0.1的水:MeOH:TFA；B为90:10:0.1的MeOH:水:TFA))纯化粗反应混合物。在真空中浓缩合适洗脱份。实施例68(顺式)：LC-MS (M+H)⁺=428.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.97 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.23-7.31 (3 H, m), 6.98-7.07 (2 H, m), 6.81 (1 H, dd, J=8.24, 1.83 Hz), 5.94 (1 H, dt, J=15.87, 5.65 Hz), 5.74-5.84 (2 H, m), 4.90 (2 H, br. s.), 4.13 (2 H, app. br t), 2.76-2.85 (2 H, m), 2.60 (1 H, ddd, J=13.28, 8.24, 4.73 Hz), 2.33-2.42 (1 H, m), 1.84 (3 H, s)。实施例69(反式，滞转异构体)：LC-MS (M+H)⁺=428.1。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.72-11.83 (1 H, d, J=23.2 Hz), 9.34 (1 H, dd, J=14.95, 1.83 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.39, 2.90 Hz), 7.21-7.25 (3 H, m), 6.96-7.05 (2 H, m), 6.81 (1 H, ddd, J=8.32, 4.65, 1.98 Hz), 6.23 (1 H, t, J=5.34 Hz), 5.77 (1 H, q, J=10.88 Hz), 5.59-5.68 (1 H, m), 5.04 (1 H, ddd, J=14.34, 10.99, 3.97 Hz), 4.69-4.80 (2 H, m), 3.82-3.91 (1 H, m), 2.78-2.87 (2 H, m), 2.53-2.62 (1 H, m), 2.33-2.42 (1 H, m), 1.82 (3 H, d, J=7.32 Hz)。

实施例70 

19-(4-氟苯基)-17-甲基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-11, 12,13,14,16,17,18,19-八氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯(+/-)，TFA盐

用H₂SO₄(8.0 μL，0.150 mmol)处理N-(4-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(35 mg，0.065 mmol)于NMP(915 μL)中的溶液。在90℃下加热混合物24小时。粗产物通过制备型HPLC纯化得到呈TFA盐形式的标题化合物(8.0 mg，产率20%)。

LC-MS (M+H)⁺=501.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 8.95 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.1, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 2H), 4.33 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.93 (dd, J=12.4, 5.8 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.51-2.37 (m, 3H), 2.09 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 2H)。

通过手性SFC色谱[Chiralpak AD-H，制备级柱，30×250 mm，5 μm柱，CO₂中150巴和35℃下70 mL/min 40% MeOH(0.1% DEA)]分离实施例70(+/-)TFA盐(48 mg，0.078 mmol)得到对映异构体实施例70A(5.8 mg，产率13.35%)和实施例70B(5.6 mg，产率12.89%)。

实施例70A：LC-MS (M+H)⁺=501.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.34 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 7.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 2.02-1.85 (m, 2H)。

实施例70B：LC-MS (M+H)⁺=501.3。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.34 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.11-6.96 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (br. s., 2H), 4.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=11.7, 8.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (d, J=12.7 Hz, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H)。

实施例71

7-氰基-19-(4-氟苯基)-17-甲基-11,12,13,14,16,17,18,19-八氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯(+/-)，TFA盐

4-氨基-2-(4-((2-氯-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丁氧基)苯甲腈如实施例70中所描述的与H₂SO₄于NMP中反应产生呈双-TFA盐形式的标题化合物(产率33%)。LC-MS (M+H)⁺=445.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 8.87 (br. s., 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.34 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=15.0, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 4H)。

实施例72A-D

18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12, 13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇(4种化合物的非对映异构混合物)，TFA盐

在100℃下加热1-(5-氨基-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯氧基)-4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)丁-2-醇(250 mg，0.477 mmol)、PdOAc₂(5.36 mg，0.024 mmol)、Cs₂CO₃(311 mg，0.954 mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(27.6 mg，0.048 mmol)于二噁烷(4771 μl)中的混合物6小时。通过制备型HPLC纯化粗产物得到呈TFA盐形式的18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11, 12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇(4种化合物的非对映异构混合物)(170 mg，产率24.42%)。LC-MS (M+H)⁺=488.3。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.03 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 4.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 3H), 2.22-2.07 (m, 3H)。

通过手性SFC色谱[Chiralpak AD-H制备级柱，20×250 mm，5 μm，CO₂中150巴和35℃下45 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分离呈TFA盐形式的18-(4-氟苯基)-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇(4种化合物的非对映异构混合物)(170 mg，0.283 mmol)得到实施例72A(29 mg，产率18.94%)、实施例72B(27 mg，产率17.64%)、实施例72C(33 mg，产率21.56%)和实施例72D(28 mg，产率18.29%)。

实施例72A：LC-MS (M+H)⁺=488.3。¹H NMR (400 MHz，甲醇-d₄) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.77-8.72 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.82-2.52 (m, 3H), 2.47-2.36 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 3H)。

实施例72B：LC-MS (M+H)⁺=488.3。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.15 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.14 (br. s., 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H)。

实施例72C：LC-MS (M+H)⁺=488.3。¹H NMR (400 MHz，甲醇-d₄) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.16-1.89 (m, 3H)。

实施例72D：LC-MS (M+H)⁺=488.3。¹H NMR (400 MHz，甲醇-d₄) δ 9.24 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.62 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23-1.93 (m, 3H)。

实施例73A-D

7-氰基-18-(4-氟苯基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇(4种化合物的非对映异构体混合物)，TFA盐

呈TFA盐形式的4-氨基-2-(4-(2-氯-7-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基氨基)-2-羟基丁氧基)苯甲腈如实施例72中所描述的与Pd(OAc)2、Cs2CO3和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)于二噁烷中反应产生7-氰基-18-(4-氟苯基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇，TFA盐(4种化合物的非对映异构混合物)。LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (400 MHz，甲醇-d₄) δ 8.47 (br. s., 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 1H), 4.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.30-2.04 (m, 3H)。

通过手性HPLC [Chiralpak AD-H制备级柱，30×250 mm，5 μm，CO₂中130巴和35℃下70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分离呈TFA盐形式的7-氰基-18-(4-氟苯基)-10,11,12,13,14,16,17,18-八氢-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)环戊二烯并[h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯-11(3H)-醇(4种化合物的非对映异构体混合物)(100 mg，0.232 mmol)得到实施例73A(16 mg，产率14.40%)，实施例73B和实施例73C的混合物，以及实施例73D(17 mg，产率13.50%)。通过手性HPLC [Chiralcel OJ-H制备级柱，30×250 mm，5 μm，CO₂中150巴和35℃下70 mL/min 35% MeOH(0.1% DEA)]分离实施例73B和实施例73C的混合物得到实施例73B(17 mg，产率15.30%)和实施例73C(14 mg，产率12.60%)。

实施例73A：LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.23 (br. s., 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 2H), 6.56 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.44-4.22 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 2.83-2.59 (m, 3H), 2.11 (d, J=14.3 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 1H)。

实施例73B：LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 2H), 6.54 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 4.30-4.13 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 2.08-1.87 (m, 1H)。

实施例73C：LC-MS (M+H)⁺=432.1。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.11 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.35 (br. s., 1H), 4.27 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 2.07-1.93 (m, 1H)。

实施例73D：LC-MS (M+H)⁺=432.2。¹H NMR (500 MHz，甲醇-d₄) δ 9.22 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.10-6.92 (m, 2H), 6.56 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 4.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.11 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H)。

实施例74

(11Z)-14,17-二甲基-7-氰基-19-(4-氟苯基)-13,14,16,17, 18,19-六氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h] [1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯(+/-)

在90℃下加热4-((4-(烯丙基(甲基)氨基)-8-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(烯丙氧基)苯甲腈，TFA(135 mg，0.226 mmol)和第II代Hoveyda-Grubbs催化剂(42.5 mg，0.068 mmol)于DCE(75.3 ml)中的混合物过夜。通过制备型HPLC纯化粗产物得到(11Z)-14,17-二甲基-7-氰基-19-(4-氟苯基)-13,14,16,17,18,19-六氢-10H-15,2-(次氮基桥)-8,4-(次甲基桥)吡啶并[3,4-h][1,6,10,12]氧杂三氮杂环十七碳八烯(+/-)(6 mg，产率4.95%)。LC-MS (M+H)⁺= 457.6。¹H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 9.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.97-5.84 (m, 1H), 5.84-5.62 (m, 1H), 5.14-4.95 (m, 2H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.51 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 0.5H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.31 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.17 (ddd, J=11.8, 7.0, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 0.5H), 2.71 (m, 0.5H), 2.40 (s, 3H)。

生物学方法

抑制Aβ1-40和Aβ1-42产生的细胞测定

将用含有瑞典型突变(Swedish mutation)的APP751稳定转染的H4细胞(H4 APP751 SWE纯是8.20，BMS研发)，维持于对数期中经历每周两次的传代(1:20分裂)。在IC₅₀测定中，将含30 μl细胞(1.5×10⁴个细胞/孔)的DMEM培养基(含有0.0125% BSA(Sigma A8412))直接涂于含有0.1 μl于DMSO中连续稀释的化合物的384孔化合物板(Costar 3709)中。在37℃下于5% CO₂中培育19小时后，对板进行简短的离心分离(1000 rpm，5分钟)。将来自各孔的10 μl等分试样转移至第二测定板(Costar 3709)中用于Aβ40测量。通过稀释到含有0.2% BSA的40 mM Tris-HCl(pH 7.4)中来新鲜制备抗体混合物并添加至检定板中。在Aβ42测量中，混入对Aβ42新抗原决定基(Aβ42 neoepitope)(565，BMS研发；结合于Wallac试剂(Perkin Elmer))和Aβ肽的N端序列(26D6，SIBIA研发；结合于APC(Perkin Elmer))具特异性的抗体，并将20 μl混合物添加至经培育的细胞板的各孔中使得最终浓度为0.8奈克/孔565和75奈克/孔26D6。在Aβ40测量中，混入对Aβ40新抗原决定基(TSD，BMS研发；结合于Wallac试剂(Perkin Elmer))和如上文所述的26D6具特异性的抗体，并将20 μl混合物添加至先前自细胞板移取的10 μl等分试样中使得最终浓度为1.6奈克/孔TSD和17.5奈克/孔26D6。将含有抗体的测定板用铝箔密封并在4℃下培育过夜。使用Viewlux计数器(Perkin Elmer)测定信号并在CurveMaster中使用曲线拟合(基于Excel Fit)测定IC₅₀值。

本发明的代表性化合物的活性(基于H4 APP751 SWE纯是8.20中的Aβ42细胞IC₅₀值)说明于表1(下面)中。

表1

实施例化合物活性级别^a实施例化合物活性级别^a1A3.91B++2A++2B153A+++3B++4A+++4B++5A+++5B++6A3.66B++7A8.87B+8A+++8B+++9A+++9B1710A++10B++11A3.811B++12A+++12B++13A+++13B2614A+++14B++15A+++15B2316A+++16B++17A5.617B++18A+++18B4719A+++19B++20A+++20B1121A7.821B++22A++22B++23A++23B++24A+++24B4325A++25B5326A++26B+27A++27B+28A1328B+29A+++29B+30A++30B++31A++31B3132A++32B+33A++33B3734A2134B16035A++35B14036A+37B++38A+38B+39A4.039B++40A+++40B2541A++41B++42A6.642B++43A+++43B5344A+++44B3045A++45B++46A+46B+47A5.647B++48A+++48B8849A+++49B++50A+++50B++51A+++51B++52A1152B++53A+++53B1754A+++54B++55A++55B++56A++56B++57A5.557B++58A+++58B2459A+++59B3260A++60B++61A4.161B++62A+++62B2263A+++63B2564A5.364B++65A++65B++681606912070A++70B+++71++74++72A+++72B+++72C+++72D+++73A++74B1073C++74D+++

^a 基于H4 APP751 SWE纯是8.20中的Aβ42细胞IC₅₀值的活性

+++      =        <0.010 μM

++        =        0.010-0.100 μM

+          =        0.100-1.0 μM。

本领域技术人员将显而易见，本发明不限于前述说明性实施例且其可在不偏离其基本属性的情况下以其它特定形式具体化。因此，需要在各个方面将实施例视为说明性而非限制性的，因此对随附权利要求书而非前述实施例的参考和属于权利要求书的等效形式的含义和范围范围内的所有变化均意欲涵盖于其中。