肥満で増加する腸内細菌の代謝物による肝癌発症機構

摘要

近年，肥満は糖尿病や心筋梗塞だけでなく，様々ながんを促進することが指摘されている。しかし，その分子メカニズムの詳細は十分には明らかになっていない。今回我々は，全身性の発癌モデルマウスを用いて，肥満により肝がんの発症が著しく増加することを見出した。興味深いことに，肥満すると，2次胆汁酸を産生する腸内細菌が増加し，体内の2次胆汁酸であるデオキシコール酸の量が増え，これにより腸肝循環を介して肝臓の間質に存在する肝星細胞が「細胞老化」を起こすことが明らかになった。「細胞老化」とはもともと，細胞に強いDNA損傷が生じた際に発動される生体防御機構（不可逆的細胞増殖停止）である。しかし最近，細胞老化をおこすと細胞が死滅せず長期間生存し，細胞老化関連分泌因子（SASP因子）と呼ばれる様々な炎症性サイトカインやプロテアーゼ等を分泌することが培養細胞で示された。実際我々の系でも，細胞老化を起こした肝星細胞は発がん促進作用のある炎症性サイトカイン等のSASP因子を分泌することで，周囲の肝実質細胞のがん化を促進することが明らかになった。さらに臨床サンプルを用いた解析から，同様のメカニズムがヒトの肥満に伴う肝がんの発症に関与している可能性も示された。