糖原合酶激酶-3导致阿尔茨海默病模型大鼠认知障碍的机制研究

摘要

目的 探讨糖原合酶激酶-3 (GSK-3)对老年阿尔茨海默病(AD)模型大鼠认知功能及海马乙酰胆碱(ACh)水平的影响,从而找寻AD记忆障碍的机制.方法 30只Wistar大鼠随机分为3组,每组10只大鼠:侧脑室注射人工脑脊液(aCSF)组(Vehicle组)、侧脑室注射Wortmannin组(Wortmannin组)和侧脑室联合注射Wortmannin和LiCl组(Wortmannin+LiCl组).每组10只.利用Morris水迷宫检测大鼠空间记忆功能;侧脑室注射PI3K抑制剂Wortmannin后,利用放射性同位素方法检测GSK-3活性,利用免疫印迹检测GSK-3及tau蛋白磷酸化水平;利用微量渗析及高压液相色谱方法检测ACh水平.结果 侧脑室注射Wortmannin后大鼠海马GSK-3活性显著升高,GSK-3β在Ser9位点及tau蛋白在Ser396、Thr231位点磷酸化水平显著改变,说明激活的GSK-3β可以磷酸化tau蛋白并诱导AD样病理改变.侧脑室注射Wortmannin后大鼠表现出明显的空间记忆障碍,同时海马ACh水平显著降低.然而,如同时注射GSK-3抑制剂LiCl后,ACh则恢复到正常水平.结论 侧脑室注射Wortmannin可以激活海马GSK-3活性,激活的GSK-3可以通过下调ACh诱导老年AD大鼠空间记忆障碍.