水杨酸钠对顺铂所致耳毒性拮抗作用的研究

摘要

目的:探讨水杨酸钠(sodium salicylate，NaSA)对抗顺铂(cisplatin，CDDP)耳毒性的作用，为临床上防治顺铂耳毒性提供科学依据和新的思路。 方法:实验步骤分为两步。一、第一步，在45只豚鼠中取15△只豚鼠随机分为3组，每组5只:①CDDP+NaSA(50 mg/kg):每天腹腔同时注射顺铂4 mg/kg和水杨酸钠50 mg/kg，间隔5小时后第2次注射水杨酸钠，剂量同前。②CDDP+NASA(100 mg/kg):每天腹腔同时注射顺铂4 mg/kg和水杨酸钠100 mg/kg,间隔5小时后第2次注射水杨酸钠,剂量同前。③CDDP+NaSA(150 mg/kg):每天腹腔同时注射顺铂4 mg/kg和水杨酸钠150 mg/kg，间隔5小时后第2次注射水杨酸钠，剂量同前。上述各组药品连续注射6天，第7天即停药第1天，将各组豚鼠用2％戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉后在隔声室内采用听性脑干反应(auditory brainstem response，ABR)测试技术对15△只豚鼠右耳进行检测，观察用药前后各组ABR阈值的变化。从所得指标中初步筛查出水杨酸钠(100 mg/kg)在50mg/kg、100 mg/kg及150mg/kg这三种剂量当中为可拮抗顺铂(4 mg/kg)所致豚鼠耳毒性的剂量，并作为第二步实验步骤中水杨酸钠的剂量。二、第二步，剩余30★只豚鼠随机分为2组，每组15只:(1)CDDP+NaSA组:每天腹腔同时注射顺铂4 mg/kg和水杨酸钠100 mg/kg，间隔5小时后第2次注射水杨酸钠，剂量同前。(2)CDDP+NS(对照组):每天腹腔同时注射顺铂4 mg/kg和生理盐水(physiologic saline，NS)100 mg/kg，间隔5小时后第2次注射生理盐水，剂量同前。上述各组药品连续注射6天，第7天即停药第1天，将两组豚鼠用2％戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉后在隔声室内采用听性脑干反应测试技术对其右耳进行检测，观察用药前后各组ABR阈值的变化。在检测ABR阈值后豚鼠麻醉未醒的状态下在隔声室内采用畸变产物耳声发射(distortion product otoacoustic emission，DPOAE)测试技术继续检测其右耳，观察用药前后各组DPOAE幅值的变化。在检测DPOAE幅值后各组随机取10只豚鼠迅速断头处死，取出血清和耳蜗标本，测试其血清和耳蜗组织中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性和丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，观察用药后两组间各指标的差异。在检测DPOAE幅值后各组剩余5只豚鼠迅速断头处死取出其右耳耳蜗制备耳蜗石蜡切片标本，行光镜下观察。 结果:一、ABR检测表明，在实验第一步中，各组用药前后自身对照，OCDDP+NASA(50 mg/kg)组豚鼠用药后ABR阈值较用药前显著升高(P<0.01)，(②)CDDP+NASA(100 mg/kg)组和(③)CDDP+NASA(150 mg/kg)组豚鼠用药后ABR阈值较用药前略升高，差异不显著(P>0.05)。用药后，①CDDP+NASA(50 mg/kg)组和③CDDP+NASA(150 mg/kg)组分别与②CDDP+NASA(100 mg/K(g)组相比，ABR阈值差异均不显著(P>0.05)，而OCDDP+NASA(50 mg/kg)组ABR阈值明显大于(~)CDDP+NASA<150 mg/kg)组(P<0.05)。从上述指标中初步筛查出水杨酸钠(100 mg/kg)在50 medkg、100 mg/kg及150 mg/Kg这三种剂量当中为可拮抗顺铂(4 mg/kg)所致豚鼠耳毒性的剂量，并作为第二步实验步骤中水杨酸钠的剂量。在实验第二步中，各组用药前后自身对照，(1)CDDP+NaSA组用药后ABR阈值较用药前稍有升高，差异不显著(P>0.05)，对照组用药后ABR阈值较用药前显著升高(P<0.01)。用药后，(1)CDDP+NaSA组的ABR阈值明显小于对照组(P<0.01)。二、DPOAE检测表明，在相同畸变产物耳声发射分析频率下，(1)CDDP+NaSA组和对照组用药前后自身对照，分析频率为1、2、3、4、6、8kHz时两组的DPOAE幅值均明显降低P<0.01)。用药后，(1)CDDP+NaSA组在分析频率为1、2、4、6、8 kHz时DPOAE幅值明显大于对照组(1 kHz，P<0.05；2、4、6、8 kHz，P<0.01)，但在分析频率为3 kHz时两组DPOAE幅值差异不显著P<0.05)。三、血清MDA含量和SOD活性检测表明，(1)CDDP+NaSA组血清MDA含量较对照组明显降低(P<0.05)，血清SOD活性显著升高P<0.01)。四、耳蜗组织中MDA含量和SOD活性检测表明，(1)CDDP+NaSA组耳蜗组织中MDA含量较对照组明显降低(P<0.01)，耳蜗组织中SOD活性明显升高(P<0.01)。五、光镜显示对照组外毛细胞受损程度较重，(1)CDDP+NaSA组比对照组外毛细胞受损程度明显为轻。 结论:水杨酸钠对顺铂所致的耳毒性具有明显拮抗作用。

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药物性耳聋防治的研究进展综述