儿童超说明书使用静注人免疫球蛋白情况及其治疗新生儿脓毒症的Meta分析

摘要

第一部分儿童超说明书使用人免疫球蛋白的情况分析
　　 静注人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)是从大量健康人群混合血浆中分离得到的浓缩免疫球蛋白(主要成分为IgG)制剂，最初用于治疗原发性免疫缺陷病，目前其临床应用已经扩展到神经病学、血液学、风湿病学、血液肿瘤学以及皮肤病学等领域，远远超过药品说明书所标示的适应症。这些适应症中，有些是说明书标示的核准使用适应症，有足够强的循证医学证据支持使用，有些则基于经验性、无对照的个案报道和临床观察，缺乏高质量的随机对照试验或系统评价等循证医学依据作为支持。考虑到IVIG价格昂贵、来源有限以及使用血液制品可能带来的风险，如何合理使用为专业人士和社会所关注。本研究试图通过检索本院住院患儿的住院病程及医嘱记录，收集使用IVIG的信息，了解儿童临床使用IVIG的情况并评价其合理性。
　　 回顾一年住院患儿使用IVIG的情况，将临床应用诊断分为核准使用和超说明书使用，采用以循证医学为基础的临床使用指南[美国变态反应、哮喘和免疫学会IVIG使用指南(2006)、英国IVIG临床使用指南(2008第二版)、澳大利亚IVIG临床使用标准(2008)]作为超说明书使用合理性的评价依据，用获益评分方法将超说明书使用的获益等级分别定义为“肯定获益”、“很可能获益”、“可能获益”、“获益证据不充分或不可能获益”、“无法评价”。结果显示住院患儿IVIG核准使用率为24.1％；超说明书使用率为75.9％，包括“肯定获益”的临床应用为0.7％(13例)，“很可能获益”的为4.2％(80例)，“可能获益”的为28.1％(533例)，“获益证据不充分或不可能获益”为25.1％(477例)，“无法评价”的为41.9％(794例)。
　　 本研究结果提示绝大部分儿科住院患者临床应用IVIG为超说明书使用，其中有部分超说明书使用是基于足够强的循证医学证据，已经被临床所接受，使患者从中获益，可作为推荐使用；而更多的超说明书使用则缺乏高质量的循证医学依据作为支持，使用是否合理尚需更多临床证据来验证。
　　 第二部分静注人免疫球蛋白治疗新生儿脓毒症的Meta分析
　　 新生儿脓毒症是机体对细菌、病毒、真菌等各种病原微生物引起的严重感染的全身炎症反应综合征，尽管已普遍接受抗生素治疗，但仍然是新生儿死亡及并发症多发的主要原因，这一结果提示该疾病仍需接受有效辅助治疗。新生儿(特别是早产儿)体内缺乏自母体转运的免疫球蛋白(IgG)，理论上补充外源性IgG可以提高患儿的抗感染能力，因此静注人免疫球蛋白(IVIG)辅助治疗新生儿脓毒症被临床普遍采用，而这一推论的确切效果仍未被验证，IVIG治疗新生儿脓毒症的有效性还存在争议。本研究通过全面收集相关的随机对照试验，应用Meta分析方法来评价IVIG治疗新生儿脓毒症的有效性和安全性。
　　 根据拟定的检索策略检索Cochrane图书馆的系统评价和临床试验数据库、Pubmed数据库、Embase数据库以及中国生物医学数据库，收集符合纳入标准的相关文献，并进行数据提取。各纳入研究经文献质量评价后使用Cochrane图书馆提供的RevMan5.1软件对以下临床结局进行Meta分析：住院死亡率、患儿的住院时间以及药物不良反应发生率。
　　 研究共纳入11项随机对照试验，均为外文文献，患儿总计4012例。Meta分析结果显示：不能证明使用IVIG治疗新生儿脓毒症与安慰剂(或不干预)比较能降低新生儿的死亡风险[RR0.93，CI(0.81，1.07)、缩短患儿的住院时间[MD-2.86，CI(-6.14，0.43)]；不良反应发生率相当[RD0-00(-0.01，0.01)]。通过剔除高偏倚风险的研究进行敏感性分析，主要临床结局(死亡率)结果没有改变[RR0.97；CI(0.84，1.12)]。
　　 按患儿类型、IVIG制剂类型进行亚组分析，以排除可能存在的偏倚，结果显示：在住院死亡率方面，已证实脓毒症患儿接受IVIG治疗效果优于安慰剂(或不干预)[RR0.49，CI(0.28，0.88)]，怀疑组死亡率差异无统计学意义[RR0.96，CI(0.83，1.11)]；接受IVIGAM治疗亚组效果优于安慰剂(或不干预)[RR0.38；CI(0.18，0.82)]，接受标准IVIG治疗亚组死亡率差异无统计学意义[RR0.97，CI(0.84，1.12)]；早产儿组和足月儿(占主要)组之间无异质性，与安慰剂比较两组死亡率差异均无统计学意义[RR0.94，CI(0.82，1.08)][RR0.75，CI(0.39，1.47)]。
　　 本研究提示，纳入的研究不能证明使用IVIG辅助治疗新生儿脓毒症与安慰剂(或不干预)比较可降低新生儿的短期死亡率、缩短患儿的住院时间，两组不良反应发生率相当。使用IVIGAM可显著降低新生儿脓毒症的短期死亡率，使用IVIG可显著降低已证实新生儿脓毒症患儿的短期死亡率。由于有些纳入研究的方法学设计存在缺陷、样本量偏小，结果可能产生偏倚，因此IVIGAM对新生儿脓毒症的短期死亡率影响以及IVIG对已证实新生儿脓毒症短期死亡率的影响还需要大规模、设计优良的RCTs来验证。