围产期环境因素和全基因组关联研究提示的SNPs与婴儿乙肝疫苗免疫应答关联研究

摘要

目的：探讨围产期环境因素和全基因组关联研究中提示的SNPs与婴儿接种乙肝疫苗后低/无应答的关系。
　　方法：采用病例对照研究设计，从5所协作医院选取年满1岁的研究对象，收集研究对象及父母的社会人口学信息和母亲孕产期状况等信息，分析围产期环境因素与乙肝疫苗低/无应答的相关性。运用酶联免疫发光分析法定量检测血清乙肝表面抗体浓度，剩余的血凝块用于提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（MALDI-TOF MS）进行基因分型，采用χ2检验进行Hardy-Weinberg平衡检验。用Bonferroni法对多重检验进行校正，将单个假设检验得到的每个位点的P值乘以研究中同时进行假设检验的次数（即乘以所选择的遗传标记的数目）。如果校正后的P值仍然小于0.05，可判断该位点与疾病之间的关联有显著性。采用XTGEE广义估计模型（该模型可调整研究对象内表型的相关性）分析遗传因素、环境因素及基因-环境交互作用与婴儿乙肝疫苗低/无应答的关系。
　　结果：排除母亲HBsAg阳性（55人）及研究对象HBsAg阳性（25人），最终纳入分析的研究对象370人，19.46％（72例）在接种乙肝疫苗后发生低/无应答。⑴低出生体重（OR=2.55，95%CI:1.33-4.87）和父亲吸烟（OR=4.50，95%CI:2.52-8.03）可能增加乙肝疫苗低/无应答风险。Apgar评分高和0-1周岁体重增长量大可能降低乙肝疫苗低/无应答的风险。⑵在乙肝疫苗正常应答组中位点rs9277535、rs3135363和rs17401966偏离Hardy-Weinberg平衡（P≤0.031）；在低/无应答组位点rs3077和rs9277535偏离Hardy-Weinberg平衡（P≤0.027）。⑶位点rs9277535的等位基因频率在两组的差异有统计学意义（P=0.026）；位点 rs1414275的基因型频率在正常应答组和低/无应答组中的差异有统计学意义（P=0.031），经Bonferroni法对多重检验进行校正后，差异不再具有显著性。⑷未发现位点rs9277535和rs1414275与围产期环境因素存在交互作用。
　　结论：⑴按照0-1-6方案接种乙肝疫苗后，低出生体重、父亲吸烟、Apgar评分和0-1周岁体重增长量与婴儿发生乙肝疫苗低/无应答相关。⑵未发现7个SNPs与婴儿发生乙肝疫苗低/无应答相关。⑶尚不能认为位点rs9277535和rs1414275与低出生体重、父亲吸烟、Apgar评分和0-1周岁体重增长量4个危险因素存在交互作用。

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前言

1 乙型病毒型肝炎的流行现状

2 乙肝疫苗低/应答的定义

3 乙肝疫苗低/无应答的影响因素

研究内容和方法

1 研究对象

2 内容与方法

3 质量控制

4 统计学分析

5 本研究技术路线图

结果

1 研究对象一般特征

2 乙肝疫苗低/无应答相关围产期环境因素的单因素分析

3 乙肝疫苗低/无应答相关围产期环境因素的多因素分析

4 全血DNA提取结果

5 Hardy-Weinberg平衡检验及基因分型结果

6 SNPs与婴儿乙肝疫苗低/无应答的关联分析结果

7 基因-环境交互作用分析

讨论

1 性别与乙肝疫苗低/无应答的关系

2 父亲吸烟与乙肝疫苗低/无应答的关系

3 全基因组关联研究提示的SNPs和婴儿乙肝疫苗低/无应答的关系

4 基因-环境交互作用

5 本研究的优势和局限性

小结

致谢

参考文献

附录

综述

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