生源启发的Lycodoline型和Fawcettimine型石松科生物碱的合成研究

摘要

石松属包含上千个不同的种，且在全世界范围均有分布。石松作为药用植物，在世界上有着悠久的历史。从石松中分离得到的生物碱更是结构多样、生物活性显著，由于石松科生物碱的这些特性，它一直吸引着诸多合成化学家和药物化学家的研究兴趣。
　　本学位论文着重于围绕着lycodoline型和Fawcettimine型石松科生物碱的生源启发的全合成。以lycojaponicumin D的仿生合成为驱动，以lycodoline为基础，设计、发展了串联的碎裂化/Mannich环化反应，实现了由 lycodoline到lycojaponicumin D的生源启发的仿生转化，建立了6/6/6/6骨架结构和5/7/6/6四环体系的重排联系。基于对称化切断的策略，发展了新颖的Pd介入的串联氧化脱氢/hetero-Michael加成反应，实现了双环[3.3.1]体系桥头C-H的官能团化，为发展基于Saugesa-Ito氧化的串联反应提供了新的机遇。以lycodoline为契机的发散式合成，总共实现了9个石松科天然产物碱、4类天然石松科生物碱的合成，其中 lycojaponicumin D和6个 lycodoline型石松科生物碱(lycoposerramine G, miyoshianine A,obscurumine A,serratezomine C,huperzine O,and12-epilycodoline)属于首次全合成报道。本论文主要包含以下三个部分：
　　第一章：系统地介绍了石松科生物碱的分离、活性、分类及部分合成工作。
　　第二章：以lycojaponicumin D生源启发的仿生合成为动力，设计发展了“串联的碎裂化/Mannich环化反应”，实现了lycaponicumin D的全合成报道。在基于对称性切断策略，设计发展了新颖的“串联氧化脱氢/hetero-Michael加成反应”，为张力桥环体系中桥头 C-H键的杂原子官能团化提供了新方法。在此基础上结合“串联还原胺化/桥头胺解反应”，简洁高效地实现了lycodoline的克级化学合成。
　　第三章：采用两种不同的策略尝试12-epilycodoline的全合成研究，并最终通过羟基消除和烯烃水合的方式，完成了12-epilycodoline的首次合成。同时基于lycodoline的发散式合成，完成了4个lycodoline型石松科生物碱以及4个类天然产物的合成。
　　第四章：针对fawcettimine类石松科生物碱的合成，首先尝试了aza-semipinacol重排反应的仿生合成策略。随后设计了以Pauson-Khand插羰环化为关键反应的汇聚式合成路线，并对关键的Pauson-Khand反应做了初步的化学探讨。