GomisinA对CYP3A的时间-及NADPH-依赖性抑制作用以及GomisinA在大鼠体内与环磷酰胺的药代动力学相互作用

摘要

中药五味子(Schisandrachinensis)可显著缓解化学物质所造成的肝损伤.环磷酰胺(CTX)是一种有效的抗癌药物及免疫抑制剂,但其CYP3A的代谢物氯乙醛可导致患者产生多种不良反应.本实验室前期研究发现,五味子提取物(SCE)的联合给药显著降低了CTX给药大鼠体内氯乙醛的产生,减轻了CTX给药大鼠肝,肾,脑的损伤.GomisinA(Gom A)被证明是S.chinensis中富含的活性木脂素成分之一,具有显著的CYP3A抑制作用.为验证Gom A在SCE对CTX的解毒作用中的具体角色,本研究检测了Gom A在体外环境中对CYP3A的抑制作用,以及Gom A和CTX之间的药代动力学相互作用.与人肝微粒体进行共孵育时,CYP3A可逆抑制孵育模型中,Gom A体现出竞争性抑制剂的特点,其Ki值为1.10mM.在CYP3A的时间依赖性抑制模型中,Gom A体现出时间依赖及NADPH依赖抑制的特点,其KI=0.35μM,kinact=1.96min-1.除对CYP3A的抑制作用外,Gom A可显著增加给药大鼠肝脏内CYP3A酶的mRNA表达量.由于这种对CYP3A的诱导作用,Gom A对于CTX给药大鼠体内氯乙醛的产生具有双重作用：若在Gom A给药后0.5及6h给予CTX,大鼠体内氯乙醛的血药浓度降低;但若在Gom A给药24及72h后给予CTX,大鼠体内氯乙醛的血药浓度反而升高.本研究表明,除对脏器的直接保护作用外,Gom A可通过阻断由CYP3A酶介导的CTX侧链代谢,减少CTX给药大鼠体内氯乙醛的产生,从而减小CTX引起的毒副作用.同时,在涉及CTX与五味子或富含Gom A成分的其他制剂时,其对CYP3A酶的诱导作用需得到重视.