纤溶系统酶原激活小分子调节剂与溶栓先导化合物的研究

摘要

纤溶/凝血系统(coagulation and fibrinolytic systems)是止血机制的核心,其主要作用是防止血液渗漏,其次担负组织修复和伤口愈合.血浆中多种酶和非酶成分之间的相互作用主导纤溶凝血系统的精细调控过程.纤溶/凝血系统的绝大部分酶是丝氨酸蛋白酶,以非活性酶原如凝血酶原(prothrombin)、纤溶酶原(plasminogen)或低活性酶原单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(sigle chain urokinase-type plasminogen activator)的状态存在,酶原活化是它们功能发挥的先决条件,而在反应的调节和终止过程中,抑制其活性或使之失活也相当重要.PAI-1是血栓性疾病的重要危险因素和分子标记物，特异、有效抑制PAI-1水平与活性，为心血管疾病，特别是血栓性疾病的治疗提供了新的靶标。从微生物次级代谢物中可筛选出抑制PAI-1抑制剂，属于二酮哌嗪类化合物XR334。XR334是从链霉菌属生物中分离得到的，在一系列酞胺分解试验中能可逆性地抑制PAI-1的活性，增强实验动物的纤维蛋白溶解和预防大鼠的血栓形成。