一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺

摘要

本发明提出一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺，其以式2所示化合物为起始物料，经N‑烷基化，羰基化、胺保护、肟化、环合、脱保护及成盐等共6步反应合成得到目标产物。相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，其缩短了反应历程，降低单批次的生产周期和生产成本，可适用于工业化大生产的操作性。本发明所述的合成路线及制备工艺为全新的、未见文献报道。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺。

背景技术

Umbralisib(别名：乌帕利斯，研发代号RP5264或TGR-1202)是一种口服的、P13Kδ和CK1-ε双重靶向抑制药，由瑞士从事抗肿瘤药物临床前开发的Rhizen(理森)制药公司首先研制，2012年8月16日该公司与专注于开发治疗B细胞相关疾病创新疗法的美国TGtherapeutics公司签署全球授权协议，授予TG公司独家开发乌帕利斯用于治疗血液恶性肿瘤，开展临床试验研究，争取获得药政当局上市许可，并实现商业化。2021年2月5日FDA加速批准乌帕利斯对甲苯磺酸盐(umbralisib tosylate)上市，商品名

乌帕利斯的活性药物成分是乌帕利斯对甲苯磺酸盐，分子式C

式1。

乌帕利斯的原研企业理森制药在专利CN201080060611.5中，设计了两种合成路线：

路线一：以3-氟苯乙酸为起始物料，经氯代、烷基化、脱甲基化、环缩合、溴代、斯文氧化、不对称还原、手性翻转后得到关键中间体a；以4-溴-2-氟苯酚为起始物料，经醚化，Miyaura硼化和Suzuki偶联，得到关键中间体b；关键中间体a与关键中间体b进行N-烷基化反应，得到目标产物1的游离碱，再成对甲苯磺酸盐，得到目标产物式1所示化合物。

路线二：以1-(5-氟基-2-羟苯基)-2-(3-氟苯基)乙基-1-酮为起始物料，经环缩合、脱羟基保护得到关键中间体a；以4-溴-2-氟苯酚为起始物料，经醚化，Miyaura硼化和Suzuki偶联，得到关键中间体b；关键中间体a与关键中间体b进行N-烷基化反应，得到目标产物1的游离碱，再成对甲苯磺酸盐，得到目标产物式1所示化合物。

上述两条路线，其反应过程中使用了高危化学物质三苯基膦；也使用了高危和剧毒物质草酰氯；使用了价格昂贵的试剂钯试剂；反应过程中出现深冷反应；反应后处理中经常使用柱层析手段来纯化反应产物。这些操作，都导致原研企业公开的合成路线进行产业化转变的难度较大，也会导致该路线产业化后，存在严重的环保和安全风险，从而导致生产该产品的各种成本倍增。

因此，目前针对式1所示化合物的制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺。相对于现有技术，本发明的发明人创新性地使用新起始物料为本合成工艺路线的起点，整个合成路线规避了有毒有害试剂的使用，降低危险工艺及危险试剂对人员的伤害及对环境的污染，降低发生安全事故的可能性；采用效率高及操作简单的纯化手段，降低生产时间和提高反应产物的收率，目标产物HPLC纯度可达到99.4％以上；且相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，其缩短了反应历程，降低单批次的生产周期和生产成本，可适用于工业化大生产的操作性。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺。根据本发明的实施例，该制备工艺包括：

(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；

(2)使式4所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(3)使式6所示化合物和邻苯二甲酸酐接触，以便获得式7所示化合物；

(4)使式7所示化合物和盐酸羟胺接触，以便获得式8所示化合物；

(5)使式8所示化合物和甲磺酰氯接触，以便获得式9所示化合物；

(6)使式9所示化合物先后和水合肼、对甲苯磺酸接触，以便获得式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐，

发明人发现，本发明所述的制备工艺，其以(R)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(式2所示化合物)为起始物料，经N-烷基化，羰基化、胺保护、肟化、环合、脱保护及成盐等步骤合成目标产物式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐，总反应过程为六步：第一步，卤代物和伯胺，在碱的作用下，发生N-烷基化反应，而生成式4所示化合物；第二步，式4所示化合物和格氏试剂发生羰基化反应，而生成式6所示化合物；第三步，用邻苯二甲酸酐保护式6所示化合物中伯胺，而生成式7所示化合物；第四步，式7所示化合物与盐酸羟胺进行合成肟的反应，而生成式8所示化合物；第五步，式8所示化合物在磺酰氯及缚酸剂的作用下，发生环合反应，而生成式9所示化合物；第六步，式9所示化合物在水合肼的作用下，脱保护，得到的乌帕利斯游离碱，再与对甲苯磺酸成盐生成对甲苯磺酸盐，从而得到目标产物式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式1所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式1所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物、式3所示化合物、与碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物、式3所示化合物、碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应容器中加入溶剂A，搅拌下加入式2所示化合物、式3所示化合物和碱，加完后，将反应体系升温至90～120℃，保温反应9～14h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物。由此，可以提升式2所示化合物、式3所示化合物、与碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述溶剂A为选自DMF、DMAC、或DMSO的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、或氢氧化钠的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:(1.2～1.7):(1.5～2.5)，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:1.5:2.0。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物与溶剂A的质量体积比为1:(8～15)(W/V)，优选式2所示化合物与溶剂A的质量体积比为1:10。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的接触搅拌的反应温度为100℃，反应时间为10小时。由此，可以提升式2所示化合物、式3所示化合物、碱接触反应的效率，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入DMF(300ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(23.2g，0.15mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)，加完后，将反应体系升温至100℃，保温反应10h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(33.1g)，收率78.9％。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、镁的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物、镁接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入干燥的溶剂B，搅拌下加入镁，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物和溶剂B的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物和溶剂B的混合液，并继续回流反应6～9h，再向反应体系中加入盐酸溶液，并保持73℃～77℃下搅拌反应8～12h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物。由此，可以提升式4所示化合物与式5所示化合物、镁接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述溶剂B为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或乙二醇二甲醚的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、镁的摩尔比为1:(0.95～1.1):1.2，优选式4所示化合物与式5所示化合物、镁的摩尔比为1:1:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(17.80g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，并继续回流反应7h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应10h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(32.02g)，收率73.0％。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物、氨基保护剂和碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式6所示化合物、氨基保护剂和碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入溶剂C，搅拌下加入式6所示化合物、氨基保护剂和碱，升温至回流搅拌反应6～10h，反应结束后，降温至室温，加入水，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物。由此，可以提升式6所示化合物、氨基保护剂和碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述溶剂C为选自乙腈、乙醇或四氢呋喃的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式6所示化合物、氨基保护剂、碱的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～1.5)，优选式6所示化合物、氨基保护剂、碱的摩尔比为1:1.2:1.2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式7所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述氨基保护剂为选自邻苯二甲酸酐。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述碱为选自三乙胺、DIPEA、或吡啶的至少一种。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入乙腈(450ml)，搅拌下加入式6所示化合物(31.02g，53.99mmol)、邻苯二甲酸酐(9.59g，64.75mmol)和三乙胺(6.55g，64.75mmol)，升温至回流搅拌反应8h，反应结束后，降温至室温，加入水(500ml)，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物(35.36g)，收率91.0％，式7所示化合物直接投入至下一步反应。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物、盐酸羟胺、和碱的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式7所示化合物、盐酸羟胺、和碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：将式7所示化合物投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺、碱、水和乙醇，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物。由此，可以提升式7所示化合物、盐酸羟胺、和碱接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述碱为选自氢氧化钠、乙酸钠、或碳酸钠的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式7所示化合物、盐酸羟胺、和碱的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～1.5)，优选式7所示化合物、盐酸羟胺、和碱的摩尔比为1:1.3:1.3。由此，可以进一步提高利用该方法制备式8所示化合物的效率。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(4)中，包括如下步骤：将式7所示化合物(35.36g,49.14mmol)投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺(4.44g，63.87mmol)、氢氧化钠(2.55g，63.87mmol)、水(20ml)和乙醇(350ml)，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物(26.40g)，收率71.7％。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物、三乙胺、和甲磺酰氯的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式8所示化合物、三乙胺、和甲磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式9所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入二氯甲烷、式8所示化合物，再加入三乙胺，反应体系室温搅拌15min，降温至-5～5℃，控制反应温度在-5～5℃下，滴加含甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制反应温度-5～5℃搅拌反应2～5h，反应结束后，加入水，搅拌分液，有机相用适量无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，向浓缩液中加入乙酸乙酯进行重结晶，过滤，减压干燥得到式9所示化合物。由此，可以提升式8所示化合物、三乙胺、和甲磺酰氯接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式9所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，式8所示化合物、三乙胺、和甲磺酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.5～2.5)，优选式8所示化合物、三乙胺、和甲磺酰氯的摩尔比为1:1.2:2。由此，可以进一步提高利用该方法制备式9所示化合物的效率。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(5)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入二氯甲烷(500ml)，式8所示化合物(26.0g，36.15mmol)，再加入三乙胺(7.32g，72.30mmol)，反应体系室温搅拌15min，降温至-2～2℃，控制反应温度在-2～2℃下，滴加甲磺酰氯(4.97g，43.38mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液，滴加完毕后，控制反应温度-2～2℃搅拌反应3h，反应结束后，加入水(200ml)，搅拌分液，有机相用适量无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，向浓缩液中加入乙酸乙酯(200ml)进行重结晶，过滤，减压干燥得到式9所示化合物(21.04g)，收率83.0％。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，式9所示化合物和水合肼、对甲苯磺酸的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式9所示化合物和水合肼、对甲苯磺酸接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入溶剂D，搅拌下加入式9所示化合物和水合肼，升温至回流，并保持回流反应15～24h，反应结束后，降温至室温，缓慢加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取上述反应液，所得有机相减压浓缩至干，用异丙醇溶解浓缩液，并加入对甲苯磺酸，升温至回流，并保持回流反应1h，反应结束后，反应液浓缩至干，加入水，搅拌析晶30min，过滤，石油醚洗涤，减压干燥，得到目标产物式1所示化合物。由此，可以提升式9所示化合物和水合肼、对甲苯磺酸接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述溶剂D为选自C1-C6的醇类，优选所述溶剂D为选自乙醇、甲醇、或异丙醇的至少一种。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，式9所示化合物和水合肼、对甲苯磺酸的摩尔比为1:(1.3～1.8):(1.05～1.25)，优选式9所示化合物和水合肼、对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.5:1.1。由此，可以进一步提高利用该方法制备式1所示化合物的效率。

根据本发明的一个具体实施例，在步骤(6)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入乙醇(250ml)，搅拌下加入式9所示化合物(21g，29.95mmol)和水合肼(2.25g，44.92mmol)，升温至回流，并保持回流反应18h，反应结束后，降温至室温，缓慢加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(100ml)，用二氯甲烷(300ml)萃取上述反应液，所得有机相减压浓缩至干，用异丙醇(500ml)溶解浓缩液，并加入对甲苯磺酸(5.68g，32.98mmol)，升温至回流，并保持回流反应1h，反应结束后，反应液浓缩至干，加入水(250ml)，搅拌析晶30min，过滤，石油醚洗涤，减压干燥，得到目标产物式1所示化合物(18.42g)，收率82.7％，HPLC纯度99.7％。

根据本发明的实施例，式1所示化合物的合成路线可以如下所示：

相对于现有技术，本发明所述的一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺，其至少具有以下有益效果：

(1)本发明所述的合成路线及制备工艺，为申请人开发的一条全新的合成路线和制备方法，该新路线未见文献报道。

(2)本发明所述的制备工艺，其以(R)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮为起始物料，经N-烷基化，羰基化、胺保护、肟化、环合、脱保护及成盐等步骤合成目标产物式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐，总反应过程为六步：第一步，卤代物和伯胺，在碱的作用下，发生N-烷基化反应，而生成式4所示化合物；第二步，式4所示化合物和格氏试剂发生羰基化反应，而生成式6所示化合物；第三步，用邻苯二甲酸酐保护式6所示化合物中伯胺，而生成式7所示化合物；第四步，式7所示化合物与盐酸羟胺进行合成肟的反应，而生成式8所示化合物；第五步，式8所示化合物在磺酰氯及缚酸剂的作用下，发生环合反应，而生成式9所示化合物；第六步，式9所示化合物在水合肼的作用下，脱保护，得到的乌帕利斯游离碱，再与对甲苯磺酸成盐生成对甲苯磺酸盐，从而得到目标产物式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐。

(3)为应对原研企业设计路线的不足，本发明所述的合成路线创新性地使用新起始物料为本路线的起点，整个合成路线选择常规反应类型及常规反应条件，也规避有毒有害试剂的使用，降低危险工艺及危险试剂对人员的伤害及对环境的污染，降低发生安全事故的可能性；采用效率高及操作简单的纯化手段—重结晶和萃取，降低生产时间和提高反应产物的收率，目标产物HPLC纯度可达到99.4％以上；相对于原研工艺，缩短反应历程，降低单批次的生产周期和生产成本。

(4)本路线的上述优点，都有利于该合成路线转化至大生产阶段，使用该路线进行大生产，可以降低生产的各项成本，且降低人员伤害、环境污染和生产安全等风险发生的可能性。相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，可适用于工业化大生产的操作性。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入DMF(300ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(23.2g，0.15mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)，加完后，将反应体系升温至100℃，保温反应10h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(33.1g)，收率78.9％。

LC-MS(ESI):m/z＝420.12(M+1)

实施例2式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入DMF(300ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(18.5g，0.12mol)和碳酸钾(20.7g，0.15mol)，加完后，将反应体系升温至90℃，保温反应14h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(31.9g)，收率76.1％。

实施例3式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入DMF(450ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(26.3g，0.17mol)和碳酸钾(34.6g，0.25mol)，加完后，将反应体系升温至120℃，保温反应9h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(32.3g)，收率77.0％。

实施例4式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入二甲基乙酰胺(DMAC)(240ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(21.6g，0.14mol)和叔丁醇钠(19.2g，0.2mol)，加完后，将反应体系升温至110℃，保温反应10h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(32.0g)，收率76.3％。

实施例5式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入DMAC(300ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(23.2g，0.15mol)和氢氧化钾(10.1g，0.18mol)，加完后，将反应体系升温至100℃，保温反应11h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(32.1g)，收率76.5％。

实施例6式4所示化合物的合成

向反应瓶中加入DMSO(350ml)，搅拌下加入式2所示化合物(30.1g，0.1mol)、式3所示化合物(24.7g，0.16mol)和氢氧化钠(8.8g，0.22mol)，加完后，将反应体系升温至110℃，保温反应10h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水(600ml)，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物(31.4g)，收率74.9％。

实施例7式6所示化合物的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(17.80g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，并继续回流反应7h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应10h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(32.02g)，收率73.0％。

LC-MS(ESI):m/z＝575.18(M+1)

实施例8式6所示化合物的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(16.91g，72.53mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，并继续回流反应6h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应8h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(31.13g)，收率69.6％。

实施例9式6所示化合物的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(19.58g，83.99mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和四氢呋喃(150ml)的混合液，并继续回流反应9h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应12h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(31.13g)，收率71.0％。

实施例10式6所示化合物的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的甲基四氢呋喃(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(17.80g，76.35mmol)和甲基四氢呋喃(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和甲基四氢呋喃(150ml)的混合液，并继续回流反应7h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应10h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(31.85g)，收率72.6％。

实施例11式6所示化合物的合成

在氮气保护下，向反应瓶中加入干燥的乙二醇二甲醚(20ml)，搅拌下加入镁(2.23g，91.61mmol)，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物(17.80g，76.35mmol)和乙二醇二甲醚(150ml)的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物(32.02g，76.35mmol)和乙二醇二甲醚(150ml)的混合液，并继续回流反应7h，再向反应体系中加入1mol/L盐酸(300ml)，并保持73℃～77℃下搅拌反应10h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物(30.80g)，收率70.2％。

实施例12式7所示化合物的合成

向反应瓶中加入乙腈(450ml)，搅拌下加入式6所示化合物(31.02g，53.99mmol)、邻苯二甲酸酐(9.59g，64.75mmol)和三乙胺(6.55g，64.75mmol)，升温至回流搅拌反应8h，反应结束后，降温至室温，加入水(500ml)，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物(35.36g)，收率91.0％，式7所示化合物直接投入至下一步反应。

LC-MS(ESI):m/z＝705.19(M+1)

实施例13式7所示化合物的合成

向反应瓶中加入四氢呋喃(360ml)，搅拌下加入式6所示化合物(31.02g，53.99mmol)、邻苯二甲酸酐(8.00g，53.99mmol)和三乙胺(5.46g，53.99mmol)，升温至回流搅拌反应10h，反应结束后，降温至室温，加入水(500ml)，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物(33.92g)，收率87.3％，式7所示化合物直接投入至下一步反应。

实施例14式7所示化合物的合成

向反应瓶中加入乙醇(500ml)，搅拌下加入式6所示化合物(31.02g，53.99mmol)、邻苯二甲酸酐(12.00g，80.99mmol)和DIPEA(10.47g，80.99mmol)，升温至回流搅拌反应6h，反应结束后，降温至室温，加入水(500ml)，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物(34.78g)，收率89.5％，式7所示化合物直接投入至下一步反应。

实施例15式7所示化合物的合成

向反应瓶中加入乙腈(450ml)，搅拌下加入式6所示化合物(31.02g，53.99mmol)、邻苯二甲酸酐(9.59g，64.75mmol)和吡啶(5.12g，64.75mmol)，升温至回流搅拌反应8h，反应结束后，降温至室温，加入水(500ml)，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物(35.01g)，收率90.1％，式7所示化合物直接投入至下一步反应。

实施例16式8所示化合物的合成

将式7所示化合物(35.36g,49.14mmol)投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺(4.44g，63.87mmol)、氢氧化钠(2.55g，63.87mmol)、水(20ml)和乙醇(350ml)，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物(26.40g)，收率71.7％。

LC-MS(ESI):m/z＝720.20(M+1)

实施例17式8所示化合物的合成

将式7所示化合物(35.36g,49.14mmol)投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺(3.41g，49.14mmol)、氢氧化钠(1.97g，49.14mmol)、水(20ml)和乙醇(300ml)，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物(25.33g)，收率68.8％。

实施例18式8所示化合物的合成

将式7所示化合物(35.36g,49.14mmol)投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺(5.12g，73.71mmol)、乙酸钠(2.55g，73.71mmol)、水(20ml)和乙醇(400ml)，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物(25.77g)，收率70.0％。

实施例19式8所示化合物的合成

将式7所示化合物(35.36g,49.14mmol)投入至反应瓶中，并向反应瓶中加入盐酸羟胺(4.44g，63.87mmol)、碳酸钠(2.55g，63.87mmol)、水(20ml)和乙醇(360ml)，反应体系回流下反应，HPLC监测反应至基本完全，然后将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(200ml)萃取，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100ml)重结晶，减压干燥，得到式8所示化合物(26.18g)，收率71.1％。

实施例20式9所示化合物的合成

向反应瓶中加入二氯甲烷(500ml)，式8所示化合物(26.0g，36.15mmol)，再加入三乙胺(7.32g，72.30mmol)，反应体系室温搅拌15min，降温至-2～2℃，控制反应温度在-2～2℃下，滴加甲磺酰氯(4.97g，43.38mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液，滴加完毕后，控制反应温度-2～2℃搅拌反应3h，反应结束后，加入水(200ml)，搅拌分液，有机相用适量无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，向浓缩液中加入乙酸乙酯(200ml)进行重结晶，过滤，减压干燥得到式9所示化合物(21.04g)，收率83.0％。

LC-MS(ESI):m/z＝702.19(M+1)

实施例21式9所示化合物的合成

向反应瓶中加入二氯甲烷(500ml)，式8所示化合物(26g，36.15mmol)，再加入三乙胺(5.49g，54.23mmol)，反应体系室温搅拌15min，降温至-5～0℃，控制反应温度在-5～0℃下，滴加甲磺酰氯(4.14g，36.15mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液，滴加完毕后，控制反应温度-5～0℃搅拌反应5h，反应结束后，加入水(200ml)，搅拌分液，有机相用适量无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，向浓缩液中加入乙酸乙酯(200ml)进行重结晶，过滤，减压干燥得到式9所示化合物(20.58g)，收率80.2％。

实施例22式9所示化合物的合成

向反应瓶中加入二氯甲烷(500ml)，式8所示化合物(26g，36.15mmol)，再加入三乙胺(9.15g，90.38mmol)，反应体系室温搅拌15min，降温至2～5℃，控制反应温度在2～5℃下，滴加甲磺酰氯(6.21g，54.23mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液，滴加完毕后，控制反应温度2～5℃搅拌反应2h，反应结束后，加入水(200ml)，搅拌分液，有机相用适量无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，向浓缩液中加入乙酸乙酯(200ml)进行重结晶，过滤，减压干燥得到式9所示化合物(20.81g)，收率82.1％。

实施例23式1所示化合物的合成

向反应瓶中加入乙醇(250ml)，搅拌下加入式9所示化合物(21g，29.95mmol)和水合肼(2.25g，44.92mmol)，升温至回流，并保持回流反应18h，反应结束后，降温至室温，缓慢加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(100ml)，用二氯甲烷(300ml)萃取上述反应液，所得有机相减压浓缩至干，用异丙醇(500ml)溶解浓缩液，并加入对甲苯磺酸(5.68g，32.98mmol)，升温至回流，并保持回流反应1h，反应结束后，反应液浓缩至干，加入水(250ml)，搅拌析晶30min，过滤，石油醚洗涤，减压干燥，得到目标产物式1所示化合物(18.42g)，收率82.7％，HPLC纯度99.7％。

LC-MS(ESI):m/z＝572.19(M+1-PTSA)

实施例24式1所示化合物的合成

向反应瓶中加入甲醇(250ml)，搅拌下加入式9所示化合物(21g，29.95mmol)和水合肼(1.95g，38.94mmol)，升温至回流，并保持回流反应15h，反应结束后，降温至室温，缓慢加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(100ml)，用二氯甲烷(300ml)萃取上述反应液，所得有机相减压浓缩至干，用异丙醇(500ml)溶解浓缩液，并加入对甲苯磺酸(5.42g，31.45mmol)，升温至回流，并保持回流反应1h，反应结束后，反应液浓缩至干，加入水(250ml)，搅拌析晶30min，过滤，石油醚洗涤，减压干燥，得到目标产物式1所示化合物(18.03g)，收率81.0％，HPLC纯度99.5％。

实施例25式1所示化合物的合成

向反应瓶中加入异丙醇(250ml)，搅拌下加入式9所示化合物(21g，29.95mmol)和水合肼(2.70g，53.91mmol)，升温至回流，并保持回流反应24h，反应结束后，降温至室温，缓慢加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(100ml)，用二氯甲烷(300ml)萃取上述反应液，所得有机相减压浓缩至干，用异丙醇(500ml)溶解浓缩液，并加入对甲苯磺酸(6.45g，37.43mmol)，升温至回流，并保持回流反应1h，反应结束后，反应液浓缩至干，加入水(250ml)，搅拌析晶30min，过滤，石油醚洗涤，减压干燥，得到目标产物式1所示化合物(18.27g)，收率82.1％，HPLC纯度99.4％。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。