包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物

摘要

本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，该组合物包含布洛芬和去氧肾上腺素或其可药用盐的组合作为活性物质，以及羟丙甲纤维素、黄原胶、液体麦芽糖醇、甘油和水。所述组合物是稳定的，具有良好的感官特性，并且显示出优异的药代动力学谱，提供了对药物的快速吸收。本发明还涉及所述组合物用于治疗流感和普通感冒的症状，特别是在成人和超过7岁的儿童中治疗流感和普通感冒的症状的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及包含布洛芬和去氧肾上腺素(phenylephrine)之组合的混悬剂形式的液体药物组合物，其是稳定的且特别适合于在成人和儿童中治疗流感和普通感冒的症状。

现有技术

组合使用镇痛药和减充血药(decongestant)来减轻与普通感冒或流感相关的症状(例如头痛、发热、窦压力(sinus pressure)和轻微的身体疼痛)是一种公知的治疗策略。

例如，一种特定的方法是布洛芬和去氧肾上腺素的组合。布洛芬是一种非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，其具有解热和抗炎特性，而去氧肾上腺素是一种拟交感神经胺，其主要通过直接作用于α-肾上腺素能受体而发挥作用，并且是一种经口的鼻减充血药。

到目前为止，布洛芬/去氧肾上腺素的组合仅作为固体经口剂型在市场上可得，并且值得注意的是，所有可得的药物仅旨在用于成人和12岁及超过12岁的儿童。

因此，例如，药物“

类似地，药物“Care Cold&Flu Relief”(UK，Thornton&Ross)是膜包衣片剂形式，并且每个剂量包含200mg布洛芬和5mg去氧肾上腺素HCl。或者，膜包衣片剂

人们认识到，使用固体经口剂型可能不适合于一些可能难以吞咽整个片剂或胶囊剂的患者群体，包括儿科、老年或残疾患者。对于这些患者群体，液体制剂的使用通常被认为是有利的。另外，液体制剂可更适合于根据患者年龄来调整活性物质的剂量以及更好地控制所施用药物的量。这一点在治疗的目标是小于12岁的儿童时至关重要。

然而，液体药物组合物的配制通常比固体组合物的配制更困难。例如，由于组合的药物之间以及药物与赋形剂之间的相互作用更密切，因此稳定性方面通常存在更多问题。具体地，去氧肾上腺素是一种容易降解的药物，特别是在液体制剂中，并且尤其是在高温下容易降解。

此外，每种特定药物组合的配制必须被视为是一个特定的、独特的待解决的挑战，源于待组合的特定药物与赋形剂内的复杂相互作用，因此不能通过简单地组合每种单独药物的先前已知的制剂来解决。

另外，对于具有令人不快味道的药物，制备适口的液体制剂也具有挑战性，因为当在固体制剂中时，不良味道可以通过将药物填充到明胶胶囊中或通过膜包衣片剂制剂来简单地掩盖，而在液体制剂中时，难以避免在摄入药物时不良味道的药物与口腔味觉细胞直接接触。例如，布洛芬以具有特别令人不快的苦味、灼烧味而闻名，而且去氧肾上腺素也显示出特征性的苦味。

另一个附加困难在于待组合的药物的溶解度。例如，布洛芬几乎不溶于水，虽然其可药用盐可更易溶解，但它们的使用会加剧适口性问题。由于布洛芬的水溶性差，因此它们的水性制剂通常是混悬剂，其中布洛芬颗粒必须处于平衡状态以避免聚集和沉降现象。这些现象频繁出现，并且不易避免。

从药代动力学的视角来看，需要有这样的制剂，其提供活性物质的高生物利用度和随后的早期且强效的治疗效果。药物生物利用度主要通过达到血浆中观察到的最大浓度的时间(T

因此，对于本领域技术人员而言，配制稳定的、感官上可接受的并且提供适当的药物生物利用度的包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物并不是显而易见的。

现有技术中存在试图解决相关问题的一些公开内容。

因此，例如，国际专利申请WO2008/008944-A1公开了含有去氧肾上腺素和至少一种基本上不溶于水的活性剂(特别是对乙酰氨基酚)的药物混悬剂，其pH值为约4至约6。该组合物包含非-还原糖、多元醇和高强度甜味剂作为甜味体系；优选的甜味剂是山梨糖醇，其任选地与蔗糖组合。优选的增稠组分包含0.1至0.25％(w/v)的黄原胶作为主要结构剂以及微晶纤维素和羧甲基纤维素的共加工组合作为次要结构剂。没有公开包含去氧肾上腺素和布洛芬的特定组合的组合物。

国际专利申请WO2007/098128-A2公开了包含减少量的山梨糖醇以促进去氧肾上腺素的稳定性的去氧肾上腺素经口液体药物组合物。具体地，该组合物包含甘油和山梨糖醇的组合，其中甘油的量为至多约45％w/v，优选地18至30％w/v的甘油，以及至多约10％w/v的山梨糖醇，优选地3至10％w/v的山梨糖醇。没有公开包含去氧肾上腺素和布洛芬的特定组合的组合物。

国际专利申请WO2006/022996-A2总体上公开了包含第一药物和第二药物的药物组合物，这两种药物均选自减充血药、镇咳药、祛痰药、镇痛药和抗组胺，它们提供了有效的药物血浆浓度。实施例2、25、45、69和72公开了包含与另一些药物(即与异丙嗪、可待因(codeine)、枸橼酸喷托维林(carbetapentane)或苯海拉明(diphenhydramine))组合的去氧肾上腺素的混悬剂。混悬剂制剂包含多元醇山梨糖醇、甘油和木糖醇的组合作为甜味剂，以及胶态无水二氧化硅和羟乙基纤维素的组合作为助悬剂。没有公开包含去氧肾上腺素和布洛芬的特定组合的组合物。

国际专利申请WO2008/008364-A2公开了包含去氧肾上腺素和基本上不含醛的聚乙二醇的经口液体药物组合物，其具有降低的去氧肾上腺素降解倾向。该组合物也是适口的。所提供的实施例另外包含甘油、山梨糖醇和微粉化三氯蔗糖的组合作为甜味体系。没有提供去氧肾上腺素的稳定性数据。没有公开包含去氧肾上腺素和布洛芬的特定组合的组合物。

因此，仍然需要提供包含去氧肾上腺素和布洛芬的组合的液体制剂，该制剂是稳定的、感官上可接受的、可用于儿科群体的，并且能够提供有效的药理活性和两种活性成分的快速吸收，以便提供流感和普通感冒的症状的快速减轻。

发明目的

本发明的目的是包含布洛芬和去氧肾上腺素的组合的液体药物组合物。

本发明的另一方面是用于制备该组合物的方法。

本发明的另一方面是用于医学的包含布洛芬和去氧肾上腺素的组合的液体药物组合物。

发明详述

本发明的目的是混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v；

e)液体麦芽糖醇；

f)甘油；和

g)水。

本发明的作者开发了混悬剂形式的水性液体药物组合物，其包含布洛芬和去氧肾上腺素的组合作为活性成分，具有最佳的物理化学特征，特别地，其非常稳定并且具有良好的感官特性。此外，该制剂还具有优异的药代动力学特性，提供了对两种药物的极快速吸收以及最佳的生物利用度。

在本说明书中以及在权利要求书中，除非上下文另有明确指示，否则没有数量词修饰的名词意指也包括复数形式。此外，前面有术语“约”或“大约”的数值意在包括确切的规定值以及在这样的值上下的特定变化，即所述量的±5％的变化。由下端点和上端点限定的数值范围意指也包括所述端点。

除非另有说明，否则对于组合物的每种组分所公开的百分比是重量/体积(％w/v)，即每种组分在100ml组合物中的克数。

用于制备本发明组合物的赋形剂是本领域中公知的，并且可以广泛获得，并且例如在参考书R.C.Rowe,P.J.Sheskey and P.J.Weller,Handbook of PharmaceuticalExcipients,Sixth Edition,Pharmaceutical Press,2009中描述。此外，用于制备所述组合物的常用赋形剂和程序描述于书籍J.P Remington and A.R.Genaro,Remington TheScience and Practice of Pharmacy,20

布洛芬是化合物(RS)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸的国际非专有药名(International Nonproprietary Name，INN)。

布洛芬是公知的非甾体抗炎药(NSAID)的成员，并且具有镇痛、解热和抗炎特性。

在本发明的上下文中，术语“布洛芬”不明确指外消旋布洛芬(RS)，以及(S)-布洛芬和(R)-布洛芬，或(R)和(S)形式以任何比例的混合物。优选地，本发明的药物组合物中使用的布洛芬选自由(RS)-布洛芬和(S)-布洛芬形成的组。

此外，术语布洛芬还包括任何水合和溶剂化形式，以及任何结晶和无定形形式。优选地，使用结晶布洛芬。

布洛芬是市售的并且也可以例如根据英国专利申请GB-A-971700中描述的程序来制备。例如，在Brushan et al.Resolution of enantiomers of ibuprofen by liquidchromatography:a review,Biomed.Chromatogr.,1998,12(6),309的文章中描述了将布洛芬拆分为其对映体。

布洛芬是包含羧酸部分的酸性分子，并且难溶于水。

布洛芬可以以酸性游离形式和作为其可药用盐(例如精氨酸布洛芬、赖氨酸布洛芬或布洛芬钠等)的两种情况用于治疗中。在本发明的上下文中，布洛芬优选地以酸性游离形式使用。

用于制备组合物的布洛芬颗粒的尺寸不是关键的，但优选地小于150μm，以使聚集和沉降现象最小化，并因此提高混悬剂的长期稳定性和均质性。布洛芬颗粒的尺寸更优选地为5μm至100μm，还更优选地为10μm至60μm，还更优选地为20μm至50μm，并且还更优选地为30μm至45μm。

布洛芬颗粒的颗粒尺寸可以通过已知方法量化，例如通过经由合适尺寸的筛进行筛分来量化。

本发明组合物中存在的布洛芬的浓度为2％至10％，优选地为2％至8％，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％至5％，并且还更优选地为约4％，以w/v百分比表示。在一个实施方案中，本发明组合物中存在的布洛芬的浓度为大于3％至10％，优选地为大于3％至8％，更优选地为大于3％至7％，还更优选地为大于3％至6％，并且还更优选地为大于3％至5％，以w/v百分比表示。在一个实施方案中，本发明组合物中存在的布洛芬的浓度为3.3％至10％，优选地为3.3％至8％，更优选地为3.3％至7％，还更优选地为3.3％至6％，并且还更优选地为3.3％至5％，以w/v百分比表示。

去氧肾上腺素是化合物3-[(1R)-1-羟基-2-(甲基氨基)乙基]苯酚((R)-(-)-去氧肾上腺素，CAS 61-76-7)的国际非专有药名(INN)。

在本发明的上下文中，术语“去氧肾上腺素”不明确指常见的R-形式，以及外消旋或S形式。优选地，使用(R)-(-)-去氧肾上腺素。

此外，术语去氧肾上腺素还包括任何水合和溶剂化形式，以及其任何结晶和无定形形式。优选地，使用结晶去氧肾上腺素。

去氧肾上腺素是包含仲胺基团的碱性化合物。去氧肾上腺素可以以游离碱性形式或其可药用盐使用。去氧肾上腺素的可药用盐包括无毒性酸加成盐。

在本发明的一个实施方案中，去氧肾上腺素作为盐使用，例如，选自与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乳酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、谷氨酸、琥珀酸、甲磺酸和苯磺酸的加成盐。

在本发明的一个实施方案中，去氧肾上腺素的可药用盐选自盐酸盐(去氧肾上腺素盐酸盐)、氢溴酸盐(去氧肾上腺素氢溴酸盐)和酒石酸氢盐(去氧肾上腺素酒石酸氢盐)。

在一个优选实施方案中，使用去氧肾上腺素盐酸盐。

本发明组合物中去氧肾上腺素或其可药用盐的浓度为0.005％至2％，优选地为0.01％至1％，更优选地为0.05％至0.5％，还更优选地为0.08％至0.2％，并且还更优选地为约0.1％，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示，以w/v百分比表示。

表述“以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示”意指如果去氧肾上腺素作为游离碱或作为不同于盐酸盐的盐添加，则去氧肾上腺素的量转换为等摩尔量的去氧肾上腺素盐酸盐的当量重量。因此，例如，如果使用0.82mg/ml的去氧肾上腺素游离碱(分子量167.205g/mol)，则“以去氧肾上腺素盐酸盐(分子量203.66g/mol)的当量表示”的去氧肾上腺素的浓度将是1mg/ml或0.1％w/v。而且，可以以类似的方式对其他盐进行类似的计算，这是本领域技术人员公知的。

在本说明书以及权利要求书中，去氧肾上腺素的量和浓度总是表示为去氧肾上腺素盐酸盐的当量或浓度。

本发明的组合物包含黄原胶和羟丙甲纤维素(羟基丙基甲基纤维素)的组合，其用作助悬剂和增稠剂。

羟丙甲纤维素(也称为羟基丙基甲基纤维素或HPMC)是一种公知的用于药物制剂中的纤维素衍生物。羟丙甲纤维素可描述为部分O-甲基化和O-(2-羟基丙基化)纤维素。其以黏度和取代程度不同的数种级别可获得，并且其所有都适用于本发明的组合物。

黄原胶也是一种公知的药用赋形剂，其主要用作用于制备混悬剂的助悬剂，以及用作增稠剂。黄原胶可以被描述为一种高分子量的多糖胶。其包含D-葡萄糖和D-甘露糖作为主要的己糖单元，以及包含D-葡糖醛酸，并且作为钠盐、钾盐或钙盐制备。其在商业上广泛可用。

本发明的作者出人意料地发现，作为助悬/增稠体系的黄原胶和羟丙甲纤维素的组合，以及多元醇甘油和麦芽糖醇的组合，为组合物提供了出色的物理化学稳定性，并且还导致了提高的活性成分吸收和最佳的感官特性。

在一个实施方案中，使用具有7.0至12％羟基丙氧基含量的羟丙甲纤维素(称为羟丙甲纤维素2910型)。

组合物中羟丙甲纤维素的比例为0.1％至5％，优选地为0.2％至2％，更优选地为0.3％至1％，还更优选地为0.4％至0.6％，并且还更优选地为约0.5％，以w/v百分比表示。

组合物中黄原胶的比例为0.05％至4％，优选地为0.1％至2％，更优选地为0.2％至1％，还更优选地为0.3％至0.6％，并且还更优选地为约0.4％，以w/v百分比表示。

羟丙甲纤维素:黄原胶的重量比通常为2:1至1:1，优选地为1.5:1至1:1，并且更优选地，组合物中羟丙甲纤维素:黄原胶的重量比为约1.25:1。

本发明的组合物包含多元醇甘油和液体麦芽糖醇的组合。

甘油(或丙三醇或丙烷-1,2,3-三醇)是已知的可药用赋形剂，其在经口液体制剂中通常用作甜味剂、共溶剂(co-solvent)或黏度提升剂。

麦芽糖醇是一种二糖(4-O-α-D-葡呲喃糖基-D-葡萄糖醇)。

液体麦芽糖醇是D-麦芽糖醇水溶液，遵照现行欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)，其通常用作药用赋形剂，该药典中规定了：液体麦芽糖醇的固体物质不低于68％w/w且不超过85％w/w，D-麦芽糖醇的含量为≥50％w/w，其含有不超过8％w/w的山梨糖醇，并且其还含有少量的氢化寡糖和多糖。根据美国药典，麦芽糖醇溶液在无水的基础上包含不低于50％w/w的D-麦芽糖醇，以及不超过8.0％w/w的D-山梨糖醇。

通常来说，例如，液体麦芽糖醇含有约50％w/w至约55％w/w的D-麦芽糖醇(以无水物质的总重量为参考)；并且山梨糖醇的含量通常为约2％w/w至约7％w/w，优选地为约3％w/w至约5％w/w(也以无水物质的总重量为参考)；水的含量通常为20至30％w/w，优选地为约25％w/w，并且总固体物质通常为约70％w/w至约80％w/w，优选地，为约75％w/w。

因此应理解，本发明的组合物固有地还包含少量山梨糖醇，以及与麦芽糖醇一起出现在所用“液体麦芽糖醇”赋形剂中的其他少量糖类。因此，无论何时在本说明书和权利要求书中所述制剂被描述为包含特定量的“液体麦芽糖醇”，应理解的是，除了麦芽糖醇之外，还包含特定量范围的小比例的山梨糖醇和其他糖类。

如果需要的话，计算组合物中存在的麦芽糖醇的量和剩余的山梨糖醇的量完全在制药技术领域的技术人员的技能范围内。

液体麦芽糖醇在经口液体制剂中通常用作甜味剂，并且还用作助悬剂。

麦芽糖醇通常被认为是一种“活性赋形剂”，因为其通过提高蠕动性运动和减少活性物质在肠腔中的停留时间来改变肠运动性。

通常来说，组合物中液体麦芽糖醇的比例为30％至70％，优选地为35％至65％，更优选地为45％至55％，并且还更优选地为约50％，以w/v百分比表示。

通常来说，组合物中甘油的比例为5％至15％，优选地为7％至13％，更优选地为9％至11％，并且还更优选地为约10％，以w/v百分比表示。

本发明药物组合物中液体麦芽糖醇:甘油的重量比通常为10:1至1:1，优选地为7:1至3:1，并且更优选地为约5:1。

如上所公开的，多元醇甘油和麦芽糖醇的组合，以及作为助悬/增稠体系的黄原胶和羟丙甲纤维素的组合，为组合物提供了出色的物理化学稳定性、活性成分的速效作用(fast-acting effect)和提高的布洛芬吸收以及最佳的感官特性。

pH调节剂

本发明的组合物可以含有pH调节剂以将混悬剂的pH保持在期望的pH范围内。组合物的pH通常为2至7，优选地为2至6，更优选地为2.5至5，还更优选地为3至4.5，还更优选地为3.3至4.3，还更优选地为3.5至4，并且还更优选地为3.5至3.9。

组合物中pH调节剂的量使得足以提供期望的pH值程度，这可以由本领域技术人员容易地调节。如果存在的话，pH调节剂通常以约0.1％至约2％的量存在，以w/v百分比表示。

pH调节剂可以是例如酸化剂，例如柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸或硫酸，和/或例如碱化剂，例如氨溶液、二乙醇胺、单乙醇胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、碳酸氢钠或硼酸钠。优选地，pH调节剂是例如缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂或磷酸盐缓冲剂等。

优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂，其通常可以用柠檬酸和柠檬酸钠来制备，例如使用重量比为2:1至1:2，优选2:1至1:1的无水柠檬酸和柠檬酸钠，并且更优选地无水柠檬酸与柠檬酸钠的重量比为约1.5:1。

防腐剂

所述组合物可以包含防腐剂以确保其免受微生物污染。合适的防腐剂是，例如如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝醇、氯己定、氯甲酚、氯二甲酚、咪脲、甲酚、苯酚、苯甲酸钠、山梨酸或硫柳汞等。

如本领域所公知的，防腐剂的量通常取决于所使用的具体防腐剂，并且通常可以为约0.001％至约5％，以w/v百分比表示。本领域技术人员应在每种情况下没有困难地选择合适的量，如本领域参考书中所公开的。

在本发明的一个实施方案中，组合物包含防腐剂。优选地，防腐剂选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地，防腐剂选自苯甲酸钠和苄醇，并且还更优选地，防腐剂为苯甲酸钠，其通常以0.02至0.5％w/v的量使用。

甜味剂

任选地，组合物可以包含甜味剂以增强多元醇混合物的甜味效果，特别地，可以使用强甜味剂。强甜味剂通常意指那些非营养性的高强度甜味剂，其通常是蔗糖的约100至约13000倍甜。

用于本发明组合物中的合适的强甜味剂是例如乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、或其混合物。

甜味剂的量可根据甜味剂的甜味强度而广泛变化，但通常为0.0001％至0.5％w/v。

在一个实施方案中，所述组合物包含糖精钠，其量通常为0.01％w/v至0.5％w/v。

在一个实施方案中，所述组合物包含奇异果甜蛋白，其量通常为0.0001％w/v至0.01％w/v。

在一个实施方案中，所述组合物包含糖精钠和奇异果甜蛋白，其中糖精钠的量为0.01％w/v至0.5％w/v，并且奇异果甜蛋白的量为0.0001％w/v至0.01％w/v。

风味增强剂(flavour enhancer)

一些钠盐，例如氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠是苦味的抑制剂并增强其他期望的味道和风味，例如甜味。

因此，在一个实施方案中，本发明组合物包含选自氯化钠、乙酸钠、葡萄糖酸钠、及其混合物的风味增强剂，优选地包含氯化钠。

组合物中风味增强剂例如氯化钠的量通常为约0.1％w/v至约5％w/v。

矫味剂

组合物可以任选地另外包含用于赋予组合物以令人愉快的风味和/或气味的矫味剂。合适的矫味剂包括天然和人工香料。天然香料包括天然油，以及来自植物、叶、花朵和果实的提取物。一些合适的香料是例如薄荷醇、肉桂(cinnamon)、丁香(clove)、茴香(anise)、桉木(eucalyptus)、薄荷(peppermint)、留兰香(spearmint)、百里香(thyme)、香草(vanilla)、巧克力(chocolate)、水果香料(fruit flavour)，例如樱桃香料(cherryflavour)、葡萄香料(grape flavour)、橙香料(orange flavour)、香蕉香料(bananaflavour)、草莓香料(strawberry flavour)、柠檬香料(lemon flavour)、苹果香料(appleflavour)、桃香料(peach flavour)、覆盆子香料(raspberry flavour)、菠萝香料(pineapple flavour)和杏香料(apricot flavour)等，及其组合。

矫味剂的量可以由熟练的配方师很容易地调节，这取决于具体的矫味剂和期望的感官效果。通常来说，矫味剂(如果存在于组合物中的话)的量为约0.001％w/v至约0.1％w/v。

水是制剂的主要溶剂。通常来说，使用纯化水。水的确切百分比没有量化，因为其被调整到一定的最终体积，以提供每种成分的期望浓度。

本发明的组合物为混悬剂形式。正如药物制剂中公知的，混悬剂是由分散在液体中的不溶解或不混溶的固体组成的两相体系。分散的固体颗粒的平均颗粒尺寸通常可以为约1.0nm至约150μm，没有团聚物。布洛芬是一种难溶性药物，其主要构成混悬剂的固体分散相。

在一个实施方案中，本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v，优选地为2％w/v至8％w/v，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％w/v至5％w/v，并且还更优选地，量为约4％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，优选地为0.01％w/v至1％w/v，更优选地为0.05％w/v至0.5％w/v，还更优选地为0.08％w/v至0.2％w/v，并且还更优选地，量为约0.1％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v，优选地为0.2％w/v至2％w/v，更优选地为0.3％w/v至1％w/v，还更优选地为0.4％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v，优选地为0.1％w/v至2％w/v，更优选地为0.2％w/v至1％w/v，还更优选地为0.3％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.4％w/v；

e)液体麦芽糖醇，其量通常为30％w/v至70％w/v，优选地为35％w/v至65％w/v，更优选地为45％w/v至55％w/v，并且还更优选地为约50％w/v；

f)甘油，其量通常为5％w/v至15％w/v，优选地为7％w/v至13％w/v，更优选地为9％w/v至11％w/v，并且还更优选地为约10％w/v；

g)水；

h)任选地，pH调节剂，其优选地选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，更优选柠檬酸盐缓冲剂；

i)任选地，防腐剂，其优选地选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地选自苄醇和苯甲酸钠，并且更优选地为苯甲酸钠；

j)任选地，甜味剂，其优选地选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、及其混合物，更优选地为糖精钠和奇异果甜蛋白的混合物；

k)任选地，风味增强剂，其选自氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠，优选地为氯化钠，其量通常为0.1％w/v至5％w/v；

l)任选地，矫味剂，其量优选地为0.001％w/v至0.1％w/v。

其中，优选地，所述组合物包含任选成分h)至l)中的至少一种。

该实施方案中的特定组合物基本上由上面所列成分组成。

在一个实施方案中，本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v，优选地为2％w/v至8％w/v，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％w/v至5％w/v，并且还更优选地，量为约4％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，优选地为0.01％w/v至1％w/v，更优选地为0.05％w/v至0.5％w/v，还更优选地为0.08％w/v至0.2％w/v，并且还更优选地，量为约0.1％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v，优选地为0.2％w/v至2％w/v，更优选地为0.3％w/v至1％w/v，还更优选地为0.4％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v，优选地为0.1％w/v至2％w/v，更优选地为0.2％w/v至1％w/v，还更优选地为0.3％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.4％w/v；

e)液体麦芽糖醇，其量通常为30％w/v至70％w/v，优选地为35％w/v至65％w/v，更优选地为45％w/v至55％w/v，并且还更优选地为约50％w/v；

f)甘油，其量通常为5％w/v至15％w/v，优选地为7％w/v至13％w/v，更优选地为9％w/v至11％w/v，并且还更优选地为约10％w/v；

g)水；

h)pH调节剂，其优选地选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，更优选柠檬酸盐缓冲剂；

i)防腐剂，其优选地选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地选自苄醇和苯甲酸钠，并且更优选地为苯甲酸钠；

j)任选地，甜味剂，其优选地选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、及其混合物，更优选地为糖精钠和奇异果甜蛋白的混合物；

k)任选地，风味增强剂，其选自氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠，优选地为氯化钠，其量通常为0.1％w/v至5％w/v；以及

l)任选地，矫味剂，其量优选地为0.001％w/v至0.1％w/v。

该实施方案中的特定组合物基本上由上面所列成分组成。

在一个实施方案中，本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v，优选地为2％w/v至8％w/v，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％w/v至5％w/v，并且还更优选地，量为约4％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，优选地为0.01％w/v至1％w/v，更优选地为0.05％w/v至0.5％w/v，还更优选地为0.08％w/v至0.2％w/v，并且还更优选地，量为约0.1％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v，优选地为0.2％w/v至2％w/v，更优选地为0.3％w/v至1％w/v，还更优选地为0.4％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v，优选地为0.1％w/v至2％w/v，更优选地为0.2％w/v至1％w/v，还更优选地为0.3％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.4％w/v；

e)液体麦芽糖醇，其量通常为30％w/v至70％w/v，优选地为35％w/v至65％w/v，更优选地为45％w/v至55％w/v，并且还更优选地为约50％w/v；

f)甘油，其量通常为5％w/v至15％w/v，优选地为7％w/v至13％w/v，更优选地为9％w/v至11％w/v，并且还更优选地为约10％w/v；

g)水；

h)pH调节剂，其优选地选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，更优选柠檬酸盐缓冲剂；

i)防腐剂，其优选地选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地选自苄醇和苯甲酸钠，并且更优选地为苯甲酸钠；

j)甜味剂，其优选地选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、及其混合物，更优选地为糖精钠和奇异果甜蛋白的混合物；

k)任选地，风味增强剂，其选自氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠，优选地为氯化钠，其量通常为0.1％w/v至5％w/v；以及

l)任选地，矫味剂，其量优选地为0.001％w/v至0.1％w/v。

该实施方案中的特定组合物基本上由上面所列成分组成。

在一个实施方案中，本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v，优选地为2％w/v至8％w/v，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％w/v至5％w/v，并且还更优选地，量为约4％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，优选地为0.01％w/v至1％w/v，更优选地为0.05％w/v至0.5％w/v，还更优选地为0.08％w/v至0.2％w/v，并且还更优选地，量为约0.1％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v，优选地为0.2％w/v至2％w/v，更优选地为0.3％w/v至1％w/v，还更优选地为0.4％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v，优选地为0.1％w/v至2％w/v，更优选地为0.2％w/v至1％w/v，还更优选地为0.3％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.4％w/v；

e)液体麦芽糖醇，其量通常为30％w/v至70％w/v，优选地为35％w/v至65％w/v，更优选地为45％w/v至55％w/v，并且还更优选地为约50％w/v；

f)甘油，其量通常为5％w/v至15％w/v，优选地为7％w/v至13％w/v，更优选地为9％w/v至11％w/v，并且还更优选地为约10％w/v；

g)水；

h)pH调节剂，其优选地选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，更优选柠檬酸盐缓冲剂；

i)防腐剂，其优选地选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地选自苄醇和苯甲酸钠，并且更优选地是苯甲酸钠；

j)甜味剂，其优选地选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、及其混合物，更优选地为糖精钠和奇异果甜蛋白的混合物；

k)风味增强剂，其选自氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠，优选地为氯化钠，其量通常为0.1％w/v至5％w/v，以及

l)任选地，矫味剂，其量优选地为0.001％w/v至0.1％w/v。

该实施方案中的特定组合物基本上由上面所列成分组成。

在一个实施方案中，本发明涉及混悬剂形式的用于经口施用的液体药物组合物，其包含：

a)布洛芬，其量为2％w/v至10％w/v，优选地为2％w/v至8％w/v，更优选地为2％至7％，还更优选地为2％至6％，还更优选地为2％至5％，还更优选地为3％w/v至5％w/v，并且还更优选地，量为约4％w/v；

b)去氧肾上腺素或其可药用盐，其量为0.005％w/v至2％w/v，优选地为0.01％w/v至1％w/v，更优选地为0.05％w/v至0.5％w/v，还更优选地为0.08％w/v至0.2％w/v，并且还更优选地，量为约0.1％w/v，以去氧肾上腺素盐酸盐的当量表示；

c)羟丙甲纤维素，其量为0.1％w/v至5％w/v，优选地为0.2％w/v至2％w/v，更优选地为0.3％w/v至1％w/v，还更优选地为0.4％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.5％w/v；

d)黄原胶，其量为0.05％w/v至4％w/v，优选地为0.1％w/v至2％w/v，更优选地为0.2％w/v至1％w/v，还更优选地为0.3％w/v至0.6％w/v，并且还更优选地为约0.4％w/v；

e)液体麦芽糖醇，其量通常为30％w/v至70％w/v，优选地为35％w/v至65％w/v，更优选地为45％w/v至55％w/v，并且还更优选地为约50％w/v；

f)甘油，其量通常为5％w/v至15％w/v，优选地为7％w/v至13％w/v，更优选地为9％w/v至11％w/v，并且还更优选地为约10％w/v；

g)水；

h)pH调节剂，其优选地选自柠檬酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，更优选柠檬酸盐缓冲剂；

i)防腐剂，其优选地选自对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠，更优选地选自苄醇和苯甲酸钠，并且更优选地为苯甲酸钠；

j)甜味剂，其优选地选自乙酰磺胺酸钾、阿力甜、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、及其混合物，更优选地为糖精钠和奇异果甜蛋白的混合物；

k)风味增强剂，其选自氯化钠、乙酸钠或葡萄糖酸钠，优选地为氯化钠，其量通常为0.1％w/v至5％w/v，以及

l)矫味剂，其量优选地为0.001％w/v至0.1％w/v。

该实施方案中的特定组合物基本上由上面所列成分组成。

这些组合物的不同组分的优选特征如本说明书以上相关段落(布洛芬、去氧肾上腺素、增稠剂/助悬剂、多元醇和另外的任选成分)中所公开的。

在另一个实施方案中，在上述实施方案中的任一个中，本发明组合物中存在的布洛芬的浓度为大于3％至10％，优选地为大于3％至8％，更优选地为大于3％至7％，还更优选地为大于3％至6％，并且还更优选地为大于3％至5％，以w/v百分比表示。更具体地，本发明组合物中存在的布洛芬的浓度为3.3％至10％，优选地为3.3％至8％，更优选地为3.3％至7％，还更优选地为3.3％至6％，并且还更优选地为3.3％至5％，以w/v百分比表示。

在一种优选组合物中，布洛芬:去氧肾上腺素的重量比为约40:1(以当量去氧肾上腺素盐酸盐的重量计算，与使用的去氧肾上腺素形式无关)，例如，包含约4％w/v布洛芬和约0.1％w/v去氧肾上腺素或其可药用盐(以去氧肾上腺素盐酸盐的当量浓度表示)的组合物，或包含约2％w/w布洛芬和约0.05％w/w去氧肾上腺素或其可药用盐(以去氧肾上腺素盐酸盐的当量浓度表示)的组合物。使用这些组合物，可以施用例如以下的剂量：约100mg布洛芬和约2.5mg去氧肾上腺素，或约200mg布洛芬和约5mg去氧肾上腺素，或约300mg布洛芬和约7.5mg去氧肾上腺素或约400mg布洛芬和约10mg去氧肾上腺素，其中去氧肾上腺素的量以去氧肾上腺素盐酸盐的当量重量表示。

在另一种优选组合物中，布洛芬:去氧肾上腺素的重量比为约20:1(也以当量去氧肾上腺素盐酸盐的重量计算)，例如，包含约4％w/v布洛芬和约0.2％w/v去氧肾上腺素或其可药用盐(以去氧肾上腺素盐酸盐的当量浓度表示)的组合物。使用这些组合物，可以施用例如以下的剂量：约100mg布洛芬和约5mg去氧肾上腺素，或约200mg布洛芬和约10mg去氧肾上腺素，或约400mg布洛芬和约20mg去氧肾上腺素，其中去氧肾上腺素的量以去氧肾上腺素盐酸盐的当量重量表示。

本发明的另一方面是用于制备该组合物的方法。

用于制备本发明组合物的合适方法包括以下步骤：

(i)将液体麦芽糖醇的一部分、羟丙甲纤维素和黄原胶与总水量中的一部分混合以获得均质混合物；

(ii)单独地将布洛芬、去氧肾上腺素或其可药用盐、甘油和液体麦芽糖醇的剩余部分与总水量中的另一部分混合，以获得均质混合物；

(iii)将步骤(ii)的混合物添加至步骤(i)的混合物；

(iv)添加剩余的水。

所有成分均在连续搅拌下添加。例如，步骤(i)和(ii)可以在装配有搅拌系统并且优选地还装配有加热套(heating jacket)的不锈钢反应器中进行。

在步骤(i)中，用于制备第一混合物的水的确切比例不是关键的，并且可以为例如总水量的约15％至约50％。

当组合物包含防腐剂、pH调节剂和/或风味增强剂时，它们优选地在该步骤中添加，优选地预先溶解在水中，然后添加羟丙甲纤维素、黄原胶和液体麦芽糖醇。当组合物包含甜味剂时，其也可以以相同的方式在该步骤中添加。

通常来说，步骤(i)中获得的混合物具有凝胶样外观。通常来说，在添加羟丙甲纤维素和黄原胶之后，将混合物搅拌约2至6小时，优选地在约40至80℃加热下搅拌，直至获得凝胶样混合物。麦芽糖醇优选地在随后添加。

在步骤(ii)中，用于制备第二混合物的水的量也不是关键的，并且可以为例如总水量的约5％至约25％。

在步骤(ii)中获得的混合物为混悬剂。

当组合物包含矫味剂时，其可以例如在步骤(iii)之后且在步骤(iv)之前添加，因此可将矫味剂和任选地甜味剂(如果存在的话)溶解在一部分水(例如，组合物的总水量的约0.5％至5％)中，并将其添加至步骤(iii)中获得的混合物。

该组合物可以被填充在合适的瓶中，通常填充在聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)琥珀色瓶中，其装配有合适的盖，优选儿童防护盖(children-proof cap)，通常是高密度聚乙烯(high-density polyethylene，HDPE)盖。

该包装还可以包含用于分配组合物的所需剂量的测量装置，例如，刻度杯或经口注射器。

或者，可以将组合物填充到单剂量小袋中，添加递送所需剂量的合适的体积，例如，通常为约5ml至约10ml，例如5ml、7.5ml或10ml的体积。其他体积也可以是合适的，这取决于期望的剂量和组合物的浓度。用于液体组合物的合适的小袋可以由例如层压材料制成，例如由聚酯/铝/聚酯/聚乙烯(PET/Alu/PET/PE)制成。

根据本发明的组合物具有最佳的感官特性，因此布洛芬和去氧肾上腺素的苦味以及通常与布洛芬相关的灼烧感被完全掩盖。

另外，如实施例2中公开的，尽管事实已知去氧肾上腺素高度易于降解，但所进行的稳定性测试确定了根据本发明的组合物是非常稳定的。因此，在所有储存条件下，即25℃-60％RH持续36个月，30℃-65％RH持续36个月，30℃-75％RH持续36个月，和40℃-75％RH持续6个月，两种活性物质布洛芬和去氧肾上腺素的含量均保持在95至105％，并且来源于活性物质的降解产物低于0.1％。

此外，该组合物在这些储存条件下也保持物理稳定，并且未检出聚集或沉淀现象。这对于确保在药物产品的整个保质期内施用正确剂量的活性物质是重要的。

此外，在药代动力学比较测试中，向健康对象施用剂量为400mg布洛芬和10mg去氧肾上腺素盐酸盐的本发明组合物，或施用参考药物(2片

此外，这样的比较测试还表明，布洛芬和去氧肾上腺素二者的达到在血浆中观察到的最大浓度的时间(T

与商业固体经口制剂相比，本发明组合物的另一个优点是剂量灵活性。因此，例如，布洛芬的施用剂量可以为例如约40mg至约400或600mg，与例如约1mg至约10或15mg的去氧肾上腺素(以去氧肾上腺素盐酸盐当量表示)联合，以及其他选项。

这种剂量灵活性允许根据症状严重程度和患者年龄定制剂量，特别是对于儿科患者。以这种方式，例如年龄为7至9岁的儿童可以服用200mg布洛芬和5mg去氧肾上腺素，年龄为10至12岁的儿童可以服用300mg布洛芬和7.5mg去氧肾上腺素，而成人和老年人可以服用400布洛芬和10mg去氧肾上腺素，其中去氧肾上腺素的量以去氧肾上腺素盐酸盐的当量重量表示。

因此，本发明的另一方面是如上定义的组合物，其用于医学，特别是用于治疗流感和普通感冒的症状，例如发热、疼痛、咽痛、鼻塞和窦塞。本发明的组合物适合于在成人包括年老成人和在儿童特别是超过7岁的儿童中的这种用途。在一个实施方案中，该用途用于成人和超过7岁的儿童。

本发明的另一方面是治疗流感和普通感冒的症状例如发热、疼痛、咽痛、鼻塞和窦塞的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效剂量的根据本发明的组合物的步骤。患者可以是成人，包括老年患者，或儿童，特别是超过7岁的儿童。在一个实施方案中，该方法用于治疗成人和超过7岁的儿童。

本发明的另一方面是如上定义的本发明组合物用于制备用于治疗流感和普通感冒的症状例如发热、疼痛、咽痛、鼻塞和窦塞的药物的用途。该治疗可以针对有此需要的任何患者，包括成人(包括年老成人)和儿童(特别是超过7岁的儿童)二者。在一个实施方案中，该治疗用于成人和超过7岁的儿童。

实施例

根据本发明的组合物使用下表中列出的成分来制备：

使用的羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素15cP(替代型2910)。布洛芬的颗粒尺寸为40μm。

对于制备该组合物，向配备有搅拌系统和加热套的不锈钢反应器填充相当于最终批料的约30％的纯化水，并在连续搅拌下向反应器逐步添加苯甲酸钠、无水柠檬酸、柠檬酸钠、糖精钠和氯化钠，直至完全溶解。随后，在搅拌下添加羟丙甲纤维素直至完全分散，并随后还添加黄原胶，并将混合物在搅拌下保持约3小时直至凝胶化，并随后添加约一半的液体麦芽糖醇。

向配备有搅拌和加热套的第二不锈钢反应器填充总水量的约10％，随后在搅拌下逐步添加甘油、液体麦芽糖醇的剩余部分、去氧肾上腺素HCl和布洛芬，直至获得均质混悬液。将该混悬液与第一反应器的内容物在搅拌下混合，直至获得均质混悬液。

向第二不锈钢反应器填充总水量的约2％，并在搅拌下添加橙香料和奇异果甜蛋白直至完全溶解，并将此溶液添加至之前在主反应器中制备的混悬液。

最终产物是白色或几乎白色的黏性混悬剂，具有特征性橙味。pH为约3.8。

将产品填充到配备有刻度杯和经口注射器的100和150ml的PET琥珀色瓶中。

根据适用于4个气候带(25℃±2℃/60％±5％RH，30℃±2℃/65％±5％RH、30℃±2℃/75％±5％RH和40℃±2℃/75％±5％RH)的ICH指南，对实施例1的产品进行长期和加速稳定性研究，其中3个批次的产品在其最终容器(即100和150ml)中，以及在两种尺寸容器中仅一个批次有附加的冰箱条件(2至8℃)。

鉴于以下参数，评价产品的稳定性长达36个月的时期：外观、pH、黏度、布洛芬溶出度、就沉降而言的颗粒尺寸和悬浮颗粒(不存在团聚物)的颗粒尺寸、布洛芬测定(HPLC)、去氧肾上腺素HCl测定(HPLC)、布洛芬有关物质(HPLC)以及去氧肾上腺素HCl有关物质(HPLC)。

获得的结果示出了所有所评估参数的最佳值，这确定了所有批次和所有条件下的产品的稳定性，并因此得出以下结论：该产品不需要任何特殊的储存条件。

对与去氧肾上腺素相关的杂质的分析揭示，所有批次和所有条件下的所有杂质水平均非常低，在所有情况下都没有可报道的杂质量(<0.5％)。

此外，对与布洛芬相关的杂质的分析表明，所有批次和所有条件下的所有杂质水平均非常低，也没有可报道的量(<0.1％)。

此外，还对一个批次的产品进行了光稳定性研究(ICHQ1B)。根据测定条件，以120万勒克斯和200瓦特/m

最后，对3个生产批次进行了使用稳定性研究，分析了以下参数：外观、pH、黏度、布洛芬溶出度、布洛芬测定(HPLC)、去氧肾上腺素HCl测定(HPLC)、苯甲酸钠测定(HPLC)、布洛芬有关物质(HPLC)、去氧肾上腺素HCl有关物质(HPLC)、微生物学品质和抗微生物保存效力。得出了以下结论：在使用期间，产品在四个气候带下得以维持而没有其物理特性和/或量化/降解的任何损失，持续至少6个月。

在年龄为18岁至55岁的23名健康男性和女性志愿者中进行了I期、随机化、开放标签、单剂量、单中心研究，该研究在禁食条件和交叉设计下进行，具有两阶段、两序列和至少3天的清除期(wash-out period)。

受试产品是实施例1的组合物，其以包含400mg布洛芬和10mg去氧肾上腺素HCl的剂量以单次施用(即10ml组合物)给予。

参考药物是两片

针对实施例1组合物和参考药物的布洛芬对映体确定的C

布洛芬的T

去氧肾上腺素的T