一种盐酸达泊西汀和他达拉非的复合片剂及其制备方法

摘要

本申请提供了一种盐酸达泊西汀和他达拉非的复合片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该复合片剂包括盐酸达泊西汀微丸、他达拉非微丸、压片助剂和润滑剂，并利用包衣结构的设置，使得药物半衰期较长的他达拉非与半衰期较短的盐酸达泊西汀可同步作用时间，起到较好的协同作用，提高治疗效果。

说明书

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，尤其涉及一种盐酸达泊西汀和他达拉非的复合片剂及其制备方法。

背景技术

早泄（Premature Ejaculation，PE）是最常见的射精功能障碍，表现为阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精。早泄作为男性常见性功能障碍疾病，临床发病率可达30%左右，临床可分为继发性、原发性、早泄样射精功能障碍及自然变异性4种。目前临床治疗方式较多，包括药物、手术及行为疗法等。其中盐酸达泊西汀是临床唯一个被临床认可的早泄治疗药物。盐酸达泊西汀属于5-羟色胺再摄取抑制剂，是目前临床上治疗继发性早泄的最有效的一种西药，盐酸达泊西汀可以选择性地阻断5-羟色胺的再摄取，有效调节中枢神经系统的5-羟色胺水平，进而达到延长射精潜伏期的目的，但其临床疗效仍有待提高。

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是最常见的一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意性生活，分为精神心理性ED、器质性ED与混合型ED。常用的治疗药物就是5-型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-ls），如他达拉非、西地那非、伐地那非、乌地那非和米罗那非等。其中代表性药物是他达拉非（Tadalafil），其原研产品希爱力（Cialis）是由美国礼来公司开发，2003年11月于美国上市，2004年12月于中国上市。他达拉非片属于5型磷酸二酯酶抑制剂，是男科常用治疗药物，近年来逐渐应用于原发性早泄治疗中，但对其疗效仍有待提高。

目前已有研究表明，盐酸达泊西汀与他达拉非可联用对早泄起到较好的治疗作用（参考文献：[1]宫满成, 董文静, 李淼沅,等. 盐酸达泊西汀联合他达拉非治疗原发性早泄的临床研究[J]. 现代生物医学进展, 2017, 17(9):3.）。现有技术中已将盐酸达泊西汀和他达拉非制成微丸胶囊剂，但仍存在药物剂量不准确的问题。相比胶囊剂，片剂具有方便分割药量、药物剂量准确、质量稳定的优点，但是将微丸制成片剂的压片过程中容易使微丸挤压变形，对微丸结构造成破坏，进而影响缓释或速释微丸的释放速度。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀和他达拉非复合片剂，本片剂由盐酸达泊西汀微丸和他达拉非微丸组成，通过调控盐酸达泊西汀和他达拉非释放速度，使得盐酸达泊西汀和他达拉非可在同一时期协同作用，并且，通过调整微丸和片剂配方使得微丸抗压性增强，片剂质量提高。

一方面，本申请提供了一种盐酸达泊西汀和他达拉非的复合片剂，所述复合片剂由盐酸达泊西汀微丸、他达拉非微丸、压片助剂和润滑剂制备获得，所述盐酸达泊西汀微丸、他达拉非微丸、压片助剂和润滑剂的质量比为1：（0.1~0.5）：（1~3）：（0.1~0.3）；

所述压片助剂包括质量比为（1~3）：（1~3）：（1~3）的Eudragit L30D-55、EudragitNE30D和微晶纤维素SMCC90；

所述润滑剂包括印加果油。

本申请中微晶纤维素SMCC90可与Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D混合起到防止片剂分层的作用，保证了药物在片剂中均匀度。印加果油作为润滑剂可较好的起到防止粘冲的作用，减少药物在制备过程中造成的经济损失。

进一步的，所述盐酸达泊西汀微丸、他达拉非微丸、压片助剂和润滑剂的质量比为1:0.3:1.95:0.1。

进一步的，所述Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D和微晶纤维素SMCC90的质量比为1：1：1。

进一步的，所述盐酸达泊西汀微丸和/或他达拉非微丸的制备方法包括如下步骤：

步骤一、配制原料药无水甲醇溶液，按3:2的投料质量比加入骨架材料和原料药，震荡摇匀，离心除去上清液，固体真空干燥，获得载药骨架材料；

步骤二、将载药骨架材料、丸芯辅料和粘合剂混合，加入润湿剂，混合制备软材；

步骤三、将软材加入挤出桶内，以特定挤出速度得到条状物，后将条状物加入滚圆桶内，滚圆，获得载药丸芯；

步骤四、将隔离层包衣材料、增塑剂和隔离层助剂按质量比为（5~9）：（2~4）：1的比例混合，获得隔离层包衣液，将载药丸芯进行流化床包衣，包裹隔离层包衣；

步骤五、将羟丙基甲基纤维素和致孔剂混合获得包衣浆料，将包有隔离层包衣的载药丸芯进行流化床包衣，获得载药微丸。

进一步的，所述原料药为盐酸达泊西汀时，所述骨架材料为NaOH-γ-CD-MOF；

所述丸芯辅料为ELF Pharm和HPMC

所述润湿剂为质量浓度30％的乙醇，所述润湿剂添加量为总质量的20％；

所述致孔剂为聚乙二醇4000，按质量百分比计，所述致孔剂占包衣层总质量的2％，所述包衣层增重为微丸总质量的4％。

进一步的，所述挤出速度为35 r/min，滚圆速度为1.2 × 10

进一步的，所述原料药为他达拉非，所述骨架材料为KOH-γ-CD-MOF；

所述丸芯辅料选自ELF Pharm和/或HPMC

所述润湿剂为30％浓度的乙醇，所述润湿剂添加量为总质量的25％；

所述致孔剂为聚乙二醇4000，按质量百分比计，所述致孔剂占包衣层总质量的10％，所述包衣层增重为微丸总质量的2％。

进一步的，所述挤出速度为45 r/min，滚圆速度为1.0 × 10

进一步的，所述隔离层包衣材料为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为乙二酸二甲酯；所述隔离层助剂为海藻胶。

羟丙基甲基纤维素（HPMC）因其较高的硬度，可在压片过程中起到一定的支撑作用，保护丸芯不受破坏，而海藻胶的加入使得包衣在丸芯上均匀附着，在起到隔离作用的同时，尽量降低隔离层厚度，保证药物的释放速度稳定，释放时间准确。

另一方面，本申请还提供一种上述复合片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、将盐酸达泊西汀微丸与他达拉非微丸进行混匀；

步骤二、将Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D和微晶纤维素SMCC90混合获得压片助剂；

步骤三、混合微丸与压片助剂混合均匀，后加入润滑剂，进行直接压片。

本申请中骨架材料可为盐酸达泊西汀与他达拉非提供一定的支撑力，防止压片时对丸芯结构和形状造成破坏，同时，骨架材料可在一定程度上增大难溶药物他达拉非和盐酸达泊西汀的溶解，从而避免不同晶型药物造成的溶解度差异，进而避免其影响药物释放速度。

ELF Pharm、HPMC

在一种优选的实施例中，上述盐酸达泊西汀微丸的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、按实施例1的方式获得盐酸达泊西汀载药NaOH-γ-CD-MOF；

步骤二、将盐酸达泊西汀载药NaOH-γ-CD-MOF、ELF Pharm、HPMC

步骤三、将软材加入挤出桶内，以35 r/min的速度挤出得到条状物，后将条状物加入滚圆桶内，以1.2 × 10

步骤四、称取0.7g HPMC，0.3 g增塑剂乙二酸二甲酯和0.1 g海藻胶加水溶解配成质量浓度为4% 的溶液，获得隔离层包衣液，将盐酸达泊西汀载药丸芯进行流化床包衣，喷完后，保持进风温度60 ℃不变，继续使微丸保持流化状态20 min，充分干燥；

步骤五、配制含2％聚乙二醇4000和12%HPMC均匀乳液作为包衣液，将包有隔离层包衣的盐酸达泊西汀载药微丸进行流化床包衣，包衣增重占总质量的4％。

在一种优选的实施例中，上述他达拉非微丸的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、按实施例1的方式获得他达拉非载药KOH-γ-CD-MOF；

步骤二、将他达拉非载药KOH-γ-CD-MOF、ELF Pharm、HPMC

步骤三、将软材加入挤出桶内，以45 r/min的速度挤出得到条状物，后将条状物加入滚圆桶内，以1.0 × 10

步骤四、称取0.7g HPMC，0.3 g增塑剂乙二酸二甲酯和0.1 g海藻胶加水溶解配成质量浓度为4% 的溶液，获得隔离层包衣液，将他达拉非载药丸芯进行流化床包衣，喷完后，保持进风温度60℃不变，继续使微丸保持流化状态20 min，充分干燥；

步骤五、配制含10％聚乙二醇4000和12% HPMC均匀乳液作为包衣液，将包有隔离层包衣的他达拉非载药微丸进行流化床包衣，包衣增重占总质量的2％。

在一种优选的实施例中，上述复合片剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、将盐酸达泊西汀微丸与他达拉非微丸按照质量比为1:0.3的比例进行混匀；

步骤二、按Eudragit L30D-55：Eudragit NE30D：微晶纤维素SMCC90量比为1:1:1混合获得压片助剂；

步骤三、混合微丸与压片助剂按照质量比为1:1.5混合均匀，混合均匀后加入占总质量0.3%的印加果油，进行直接压片，硬度在70~80 N，片重250 mg。

一片复合片剂中含有盐酸达泊西汀60 mg，他达拉非10 mg。

本申请采用骨架与膜控杂化型微丸制备盐酸达泊西汀与他达拉非复合片剂，此种结构既避免了骨架微丸对释放速度控制困难的问题，又解决了膜控微丸制作中易挤压变形收率不高的问题，该方法制备的微丸具有更好的时滞性特点，并对两种药物的释放时间控制更为准确，最大限度提高药物协同作用，能够达到更好的治疗效果。同时，采用片剂的方式，更易控制服用药量，方便使用。

本发明具有如下有益效果：

1、本发明公开了一种盐酸达泊西汀和他达拉非复合片剂，其中盐酸达泊西汀和他达拉非采用微丸结构，保证药物之间不发生相互作用。

2、本申请中盐酸达泊西汀与他达拉非通过包衣结合骨架材料的方式，达到同步释放的效果，可起到良好的协同作用。

3、本申请中骨架材料采用NaOH-γ-CD-MOF和KOH-γ-CD-MOF有机骨架材料，使得难溶性药物在骨架材料中呈特殊离子状态，提高药物溶解度，配合包衣膜结构，可精确控制药物释放速度。骨架材料可增加微丸强度，制备微丸过程中可保持较低的碎脆度和较高的收率，制备片剂的过程中也可保护微丸，防止在压片过程中造成微丸变形。

4、本申请中隔离包衣层可阻隔包衣层成分与微丸成分，防止二者发生互相作用，并能够在一定程度上起到阻止压片过程中造成微丸结构损坏的作用。

具体实施方式

为了更清楚的阐释本申请的整体构思，下面以实施例的方式进行详细说明。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于本领域公知的一些技术特征未进行描述。

实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。

如未特殊说明，在以下实施方式中，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

其中：LC-20AT型高效液相色谱仪由日本Shimad- zu公司提供；ZRS-8G型智能溶出试验仪由天津天大天发公司提供；Mini型流化制粒包衣机由深圳市信宜特科技公司提供；CJY-300D型片剂脆碎度测定仪由上海黄海药检仪器有限公司提供；微晶纤维素由德国JRS公司提供；旋转压片机由上海天和制药机械有限公司提供；片剂四用测定仪由上海药检仪器厂提供；其余试剂为分析纯。

实施例1

称取1 mmolγ-CD和4 mmol K

分别使用上述方法制备得到的K

选择孵育载药的方式，配制10 mg/mL的盐酸达泊西汀无水甲醇溶液、他达拉非无水甲醇溶液，按3:2的投料质量比加入3份有机骨架材料和2份盐酸达泊西汀或他达拉非原料药，于40℃下200 rpm震荡摇匀12 h，对得到的混悬液4000 rpm，5 min离心除去上清液，并用滤纸吸去离心管中残留的药液，固体放置真空干燥箱中35℃干燥过夜，获得载药骨架材料。

实施例2载药骨架材料压片硬度测试

采用粉末直压法制备骨架片。按处方量称取辅料，混合均匀，过80目筛，筛网3次混匀，于烘箱40℃干燥30 min，取出，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后，压制11 mm浅弧形片，硬度测试结果见表1。

处方：载药骨架材料18 g，加入质量比为1：1：1的ELF Pharm、HPMC

由表1结果可得，载有盐酸达泊西汀的NaOH-γ-CD-MOF和KOH-γ-CD-MOF骨架材料、载有他达拉非的KOH-γ-CD-MOF骨架材料硬度较好，可达到20 kg以上，可压性好，且无粘冲现象，适合作为片剂制作材料。而载有他达拉非的NaOH-γ-CD-MOF骨架材料虽然硬度可较好，但在制作过程中略有粘冲。其他载药骨架材料因硬度低于7 kg，可压性欠佳，不适合作为压片材料进行使用。

实施例3

加适量超纯水溶液于离心管中，分别加入过量载有盐酸达泊西汀的NaOH-γ-CD-MOF和KOH-γ-CD-MOF骨架材料、载有他达拉非的KOH-γ-CD-MOF骨架材料，将离心管放置气浴恒温振荡器37℃，100 r/min，24 h震荡摇匀，取上清液，0.22 μm滤膜过滤。对载药骨架材料中的载药量进行测试。精密称取载药骨架材料各1 mg，分别溶解于1 mL超纯水中，0.22 μm滤膜过滤，测定载药量，结果如表2所示。

由表2可得，载有盐酸达泊西汀的NaOH-γ-CD-MOF骨架材料载药量均高于KOH-γ-CD-MOF，所以选择NaOH-γ-CD-MOF作为下一步研究的骨架材料。

实施例4 盐酸达泊西汀和他达拉非载药丸芯处方的单因素试验

以ELF Pharm、HPMC

以润湿剂浓度作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：载有盐酸达泊西汀的NaOH-γ-CD-MOF或载有他达拉非的KOH-γ-CD-MOF 18 g，加入比例优选后的ELF Pharm、HPMC

以润湿剂添加量作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：载有盐酸达泊西汀的NaOH-γ-CD-MOF或载有他达拉非的KOH-γ-CD-MOF 18 g，加入比例优选后的ELF Pharm、HPMC

由表3与表4可见，盐酸达泊西汀载药丸芯中ELF Pharm、HPMC

实施例5盐酸达泊西汀和他达拉非载药丸芯制备工艺单因素实验

按上述优选出的处方称量，制备盐酸达泊西汀和他达拉非载药丸芯，以圆整度、脆碎度、20~30目的微丸收率为指标对挤出速度、滚圆速度、滚圆时间等3个工艺因素进行考察。

以挤出速度作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：将处方软材加入挤出桶内，以不同的速度挤出。将条状物加入滚圆桶内，以1.5×10

以滚圆速度作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：将处方软材加入挤出桶内，以优选后的速度挤出。将条状物加入滚圆桶内，以不同速度滚圆、滚圆3 min。将制得的盐酸达泊西汀微丸于65℃干燥4 h，筛分后，以圆整度、脆碎度、20~30目微丸的收率为指标进行粉体学评价，试验结果如表5和表6所示。

以滚圆时间作为变量进行单因素实验。具体操作方法为：将处方软材加入挤出桶内，以优选后的速度挤出。将条状物加入滚圆桶内，以优选后的速度滚圆、滚圆不同时间。将制得的盐酸达泊西汀微丸于65℃干燥4 h，筛分后，以圆整度、脆碎度、20~30目微丸的收率为指标进行粉体学评价，试验结果如表5和表6所示。

由表5和表6可得，随着挤出速度的逐渐变大，微丸的脆碎度变大；挤出速度对微丸的圆整度略有影响，在一定范围内圆整度较好。因此，最终选择35 r/min作为制备盐酸达泊西汀载药丸芯挤出速度，选择45 r/min作为制备他达拉非载药丸芯挤出速度。

此条件下，滚圆速度对微丸的各项粉体学性质均有明显影响。在低滚圆速度下，所制得的微丸粒径较大，平面临界角小，但目标微丸的收率不高；当滚圆速度高时，微丸的硬度增加，但是微丸聚合的倾向也增加，所以收率略有降低。因此，最终选择1.2×10

滚圆时间对微丸的硬度略有影响，微丸随着滚圆时间的增加变得更加致密；滚圆时间对微丸的圆整度影响不大，但对收率有很明显影响。滚圆时间短，多数物料来不及滚圆成球形，理想范围内的微丸收率低，增加滚圆时间则收率提高；但滚圆时间过久会使物料干燥失水，细粉增多，目标收率降低，因此，最终选择2 min作为制备盐酸达泊西汀和他达拉非载药丸芯最佳滚圆时间。

实施例6隔离层的制备

虽然含药丸芯粉体学性质考察中脆碎度很小，短时间内包衣损失很小，但是发现长时间流化会造成物料损失较大，所以在丸芯表面包一层隔离衣减少丸芯脆碎度方便后续压片操作，同时也可减少丸芯药物与包衣液作用造成损失。

本文选择硬度较高的HPMC作为隔离层包衣材料对丸芯进行隔离层包衣。称取0.7g HPMC，0.3 g增塑剂乙二酸二甲酯和0.1 g海藻胶加水溶解配成浓度为4% (w/w)的溶液，其中，HPMC因其较高的硬度，可在压片过程中起到一定的支撑作用，保护丸芯不受破坏，而海藻胶的加入使得包衣在丸芯上均匀附着，在起到隔离作用的同时，尽量降低隔离层厚度，保证药物的释放速度稳定，释放时间准确。

溶液搅拌均匀即得隔离包衣，隔离层包衣参数如下：喷嘴直径0.5 mm、进风量20~24 m/h、雾化压力0.6 Mpa、进风温度 50℃、物料温度 35℃~40℃、蠕动泵流速3 r/min，喷完后，保持进风温度60℃不变，继续使微丸保持流化状态20 min，充分干燥即可。

实施例7致孔剂用量对包衣骨架微丸释放的影响

按上述方法制备的100 g经挤出滚圆法制备的20~30目已有隔离层的载药微丸，置流化床的物料筒中，流化床的工艺参数为：风机转速1.2×10

取制备药品，按照释放度测定法，以磷酸二氢钾缓冲液pH值6.8(取磷酸二氢钾9.53 g，加水6000 mL使溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.8，加水至7000 mL，摇匀，即得)1000 mL为释放介质，转速为50 rpm，在第1，2，4，8 h时分别取样，进行测定(参考文献：中国药典2020年版)。

聚乙二醇4000作为致孔剂，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。由表7可以看出，致孔剂含量增加，药物释放速度也随之增加，由于盐酸达泊西汀与他达拉非释放速度不同，药物起效时间也不同。为了使得盐酸达泊西汀与他达拉非可同步起效，本申请中采用不同致孔剂含量，调整二者释放度，进而达到同步起效的效果。因此，选择4 h作为最佳释放时间，选择二者药物释放度接近的致孔剂含量作为最佳含量。最后，选用2％致孔剂含量作为盐酸达泊西汀包衣最佳含量，10％致孔剂含量作为他达拉非包衣最佳含量。

实施例8包衣增重对包衣骨架微丸释放度的影响

按上述方法制备的100 g经挤出滚圆法制备的20~30目已有隔离层包衣载药微丸，置流化床的物料筒中，流化床的工艺参数为：风机转速1.2×10

由表8可以看出，衣膜增重越大，药物释放越慢，由此选择释放速度接近的盐酸达泊西汀包衣厚度与他达拉非包衣厚度，最终确定，盐酸达泊西汀微丸包衣增重为4％，他达拉非微丸包衣增重为2％。该包衣增重可保证药物中盐酸达泊西汀与他达拉非同步释放。

实施例9

微丸压片采用直接压片法。盐酸达泊西汀微丸与他达拉非微丸按照质量比为1:0.3的比例进行混匀，混合微丸与压片助剂以质量比为1:1.5的比例混合均匀，压片助剂为Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、微晶纤维素SMCC90，比例为1:1:1，润滑剂为0.3%的印加果油，硬度在70~80N，片重250 mg。

一片复合片剂中含有盐酸达泊西汀60 mg，他达拉非10 mg。

实施例10

微丸压片采用直接压片法。盐酸达泊西汀微丸与他达拉非微丸按照质量比为1:0.3的比例进行混匀，混合微丸与压片助剂以质量比为1:1.5的比例混合均匀，压片助剂为Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D，比例为1:1，润滑剂为0.3%的印加果油，硬度在70~80N，片重250 mg。

一片复合片剂中含有盐酸达泊西汀60 mg，他达拉非10 mg。

实施例11

微丸压片采用直接压片法。盐酸达泊西汀微丸与他达拉非微丸按照质量比为1:0.3的比例进行混匀，混合微丸与压片助剂以质量比为1:1.5的比例混合均匀，压片助剂为Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、微晶纤维素SMCC90，比例为1:1:1，润滑剂为0.3%的硬脂富马酸钠，硬度在70~80N，片重250 mg。

一片复合片剂中含有盐酸达泊西汀60 mg，他达拉非10 mg。

对比例1

微丸压片方法同实施例9，其区别在于盐酸达泊西汀与他达拉非微丸中不含γ-CD-MOF骨架材料。

对比例2

微丸压片方法同实施例9，其区别在于盐酸达泊西汀与他达拉非微丸无包衣。

实施例12片剂性质测试

对实施例9~11及对比例1~2所制备的片剂进行性质测试，对其制备过程中的分层现象，粘冲现象，及（按实施例7记载方法测试）4小时药物释放情况进行检测和记录，具体结果如表9所示。

由表9数据可见，本申请实施例中盐酸达泊西汀与他达拉非可在4小时时同步释放完全，且片剂无分层和粘冲现象。而实施例9与实施例10比较可得，微晶纤维素SMCC90可与Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D混合起到防止片剂分层的作用，保证了药物在片剂中的准确度和均匀度。实施例9与实施例11比较可得，印加果油作为润滑剂可较好的起到防止粘冲的作用，减少了药物在制备过程中造成的经济损失。由实施例9与对比例1比较可得，骨架材料可很好的起到支撑作用，保护微丸在压片过程中不发生变形，且本申请中骨架材料对盐酸达泊西汀和他达拉非的释放并未起到决定性作用。由实施例9与对比例2比较可得，微丸包衣可起到控制释放时间的作用，决定药物释放速度，使得他达拉非与盐酸达泊西汀可同步起效。

以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。