一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用。具体步骤如下：将4‑氯‑苯乙腈和氨基钠溶解于有机溶剂中，滴加少量水，反应结束后加水淬灭，水相用有机溶剂萃取，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用有机相干燥，抽滤，浓缩得棕色液体；加入浓盐酸进行酸化反应，加热至反应结束降温，然后用氢氧化钠溶液调pH值，有机溶剂萃取，用有机相干燥，抽滤，浓缩，得到残渣为粗品；将粗品以柱层析方式纯化后，再用重结晶方法制得最终结构式2精品。本发明是在制备马来酸氯苯那敏过程中首次发现的一种新杂质，将其作为马来酸氯苯那敏原料药工艺杂质标准品或对照品，能够帮助提高马来酸氯苯那敏原料药质量控制体系。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用。

背景技术

马来酸氯苯那敏化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C

马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，本品为组胺H1受体拮抗剂，属于最经典、最具有代表性的抗过敏药物，临床上主要用于皮肤过敏性荨麻疹、药物过敏导致的药物疹，以及过敏性鼻炎、皮肤黏膜过敏、流行性病毒感冒导致的流鼻涕、打喷嚏等症状，都可以使用马来酸氯苯那敏来缓解，市场需求极大。

在药品生产过程中，杂质谱研究是非常重要的，药物杂质的存在不仅影响药品的药效，而且还可能会产生不良反应。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。

所以，在马来酸氯苯那敏原料药的生产和质量控制过程中，规范进行杂质的研究，将其控制在一个安全、合理的限度范围内，不断完善杂质谱；研究和制备出杂质标准品，可用于马来酸氯苯那敏生产中杂质的定性及定量分析，从而提高马来酸氯苯那敏的质量标准，是非常有必要的工作。

经查阅文献发现，文献1(From Synlett,(9),1293-1295；2011)以对氯苄溴为原料，43％的收率合成了马来酸氯苯那敏化合物；文献2(Angewandte Chemie,InternationalEdition,58(22),7454-7458；2019)以对氯苄氯和氯甲酸乙酯为原料，60％的收率合成了马来酸氯苯那敏化合物；同时文献3(Organic Chemistry Frontiers,6(24),3973-3977；2019)、文献4(Organic Chemistry Frontiers,7(19),2944-2949；2020)和文献5(OrganicLetters,23(12),4785-4790；2021)都以对氯苯乙酸为原料合成了马来酸氯苯那敏化合物。但文献报道的收率都不是很高，并且操作比较复杂。因此，开发一条新的马来酸氯苯那敏新杂质合成路线，并制备出高纯度的马来酸氯苯那敏新杂质作为对照品进行质量研究将非常有意义。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个方面的目的在于，提供一种马来酸氯苯那敏杂质，所述马来酸氯苯那敏杂质化合物化学结构式2如下：

其结构确证数据为：

本发明的另一个方面的目的在于，提供一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，具体步骤如下：

S1.将4-氯-苯乙腈和氨基钠溶解于有机溶剂中，搅拌状态下缓慢滴加少量水，升温使其反应，反应结束后加水淬灭，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用有机相干燥，抽滤，浓缩得棕色液体；

S2.将S1中制得的棕色液体加入浓盐酸进行酸化反应，加热至反应结束降温，然后用氢氧化钠溶液调pH值，有机溶剂萃取，用有机相干燥，抽滤，浓缩，得到残渣为化合物结构式2粗品；

S3.将S2中所得化合物结构式2粗品以柱层析方式纯化后，再用重结晶方法制得最终化合物结构式2精品；

反应式如下：

优选的，所述S1中4-氯-苯乙腈和氨基钠质量比为1-2:1，4-氯-苯乙腈和氨基钠总体积与有机溶剂的质量体积比为1：15g:mL；所述有机溶剂为甲苯、苯和二氧六环中的任意一种或多种混合。

优选的，所述S1中水相用有机溶剂萃取2次，所述水相有机溶剂为乙酸乙酯；所述用饱和氯化铵水溶液洗涤2次；所述有机相用无水硫酸镁干燥。

优选的，所述S2中加热至70-80℃进行酸化反应，酸化反应时间为5-8小时；所述反应结束降温至40-50℃；所述氢氧化钠溶液调pH值范围为8-10。

优选的，所述S2中有机溶剂萃取2次，所述有机溶剂为乙酸乙酯；所述有机相用无水硫酸镁干燥。

优选的，所述S3中柱层析为硅胶柱层析，其中洗脱剂比例为：石油醚：乙酸乙酯＝100：1。

优选的，所述S3中重结晶方法是将纯化后的化合物结构式2粗品溶于有机溶剂中，加热回流，冷却析晶，过滤，烘干，得到化合物结构式2精品。

优选的，所述重结晶方法的有机溶剂为石油醚；所述纯化后的化合物结构式2粗品与石油醚体积比例为1：50-90；所述保温析晶的温度为20-25℃，时间为2小时。

本发明的再一个方面的目的在于，提供一种马来酸氯苯那敏杂质的应用。

所述化合物结构式2作为马来酸氯苯那敏原料药工艺杂质对照品的用途，能够用于提高马来酸氯苯那敏质量控制体系。

本发明所具有的有益效果如下：

(1)本发明是在制备马来酸氯苯那敏过程中首次发现的一种新杂质；

(2)提供了其全新的制备方法和重结晶方法；

(3)将其作为马来酸氯苯那敏原料药工艺杂质标准品或对照品，能够帮助提高马来酸氯苯那敏原料药质量控制体系。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明化合物结构式2的核磁氢谱图；

图2为本发明化合物结构式2的核磁碳谱图；

图3为本发明化合物结构式2的高分辨质谱图。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于此描述的方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。

本发明在马来酸氯苯那敏的质量研究中发现了一种在马来酸氯苯那敏相关研究没有报道的杂质，其特征在于为化合物结构式2，为了实现对马来酸氯苯那敏更好的质量研究，制备并分离了该杂质，经核磁共振谱和高分辨质谱等技术对杂质进行了结构确证，并且追踪了该化合物的产生过程，生产马来酸氯苯那敏原料药的路线图为：

一种马来酸氯苯那敏杂质，所述马来酸氯苯那敏杂质化合物化学结构式2如下：

本发明通过核磁共振谱和高分辨质谱确定了其结构，结构正确，对其核磁共振氢谱如图1所示、核磁共振碳谱如图2所示和高分辨质谱如图3所示进行了解析，其结构确证数据为：

实施例

在500mL反应瓶中加入16克氨基钠和250ml甲苯，搅拌状态下，缓慢滴加5mL水，然后加入对氯苯乙腈26克，升温至50℃反应约7小时，加水200ml淬灭，水相用乙酸乙酯200mL萃取2次，合并有机相，用200mL饱和氯化铵水溶液洗涤2次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩得37克棕色液体。将棕色液体加入到另一个500mL反应瓶中，加入74克浓盐酸进行酸化反应，加热到70℃反应4小时，降温至40℃，然后用氢氧化钠水溶液调节pH至8，乙酸乙酯20ml萃取2次，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤，浓缩，得到残渣为化合物结构式2粗品。化合物结构式2粗品用柱层析方式纯化，洗脱剂为：石油醚：乙酸乙酯＝100：1。化合物结构式2粗品加入到又一500mL反应瓶中，加入90倍体积石油醚加热回流，降温至25℃，保温两小时析晶，抽滤，干燥得到化合物结构式2精品，收率82％，经检测，纯度为98.9％。

本发明化合物结构式2作为马来酸氯苯那敏原料药工艺杂质对照品的用途，能够用于提高马来酸氯苯那敏质量控制体系。

以上所述仅为本发明优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。