一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成，黄芪颗粒10‑20份，党参颗粒7‑17份，炒紫苏子颗粒4‑13份，葶苈子颗粒4‑13份，当归颗粒7‑17份，红景天颗粒10‑20份，五味子颗粒1‑11份，陈皮颗粒4‑13份，远志颗粒1‑11份，姜厚朴颗粒4‑13份，清半夏颗粒4‑13份，郁金颗粒4‑13份，浙贝母颗粒4‑13份，淫羊藿颗粒1‑11份。本发明还公开了上述制剂的制备方法。本发明所述制剂的用药原则是基于去痰瘀、益气阴，红景天具有益气活血、通脉平喘功效并配合黄芪作为君药可有效去除痰瘀。党参、当归共为君药，具有补气、益气功效。并辅以炒紫苏子、葶苈、姜厚朴、清半夏、郁金、浙贝母等佐药来辅助君药、臣药功效，以五味子、远志、淫羊藿、陈皮为使药，调和诸药。本发明的制剂能有效缩短性阻塞性肺疾病急性加重期病程，显著改善患者的临床症状。

说明书

技术领域

本发明属于慢性阻塞性肺疾病治疗的技术领域，具体是涉及缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺，Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种常见的以持续呼吸症状和气流受限为特征的疾病，为WHO所列四大慢病之一，我国“重大慢性非传染性疾病防控研究”专项病种，我国40岁以上人群患病率13.7％，为死因第三位、疾病负担第四位。按照病情进展可划分为急性加重期(acute exacerbations ofCOPD，AECOPD)和稳定期，急性加重期的临床症状为患者在短期内出现咳嗽、咳痰、气短和喘气加重，痰量增加，脓性或黏液性，可伴有发热等感染明显加重的表现。稳定期在急性加重期之后，此时患者的肺功能持续恶化，且会有自身防御能力的降低，容易被外界感染，引起下一次的急性加重。因此，有效缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程对治疗慢肺阻是非常有必要的。

当前，慢性阻塞性肺疾病的急性加重的治疗主要是以氧疗、抗感染、维持内环境稳定、调节酸碱平衡、纠正电解质紊乱为主，通常需机械通气，常用药物，如：支气管扩张药、糖皮质激素等。然而，上述治疗手段在减轻症状、改善生存质量等短期目标方面有效，但在延缓肺功能下降、缩短发作期时间、降低病死率、预防疾病进展等远期目标作用有限。中医药在防治慢性阻塞性肺疾病方面具有独特的优势，中国授权专利CN101843840B公开了一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，该复方颗粒是由葶苈子3-10g、地龙5-15g、浙贝母3-12g、制大黄3-12g、炙麻黄3-9g、赤芍6-15g、矮地茶10-30g、人参3-9g、麦冬6-15g、石菖蒲3-9g、蔗糖粉制成。该复方颗粒能够明显改善患者临床症状和体征，改善肺通气功能。中国授权专利CN105106399B公开了一种由青礞石20～30份、炙麻黄2～7份、杏仁6～10份，五味子6～10份、瓜蒌皮6～10份、炙甘草2～5份组成的治疗肺病的中药组合物，该组合物可显著改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期模型大鼠的肺部病变及炎症反应。然而，上述授权专利虽然能够有效改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床症状，但是并不能有效缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期的时间，因此无法实现对患者的彻底有效治疗。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂可以有效避免上述现有技术中存在的缺陷，特别是有效缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程，更适用于医院大面积推广施治。

具体而言，本发明提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒10-20份，党参颗粒7-17份，炒紫苏子颗粒4-13份，葶苈子颗粒4-13份，当归颗粒7-17份，红景天颗粒10-20份，五味子颗粒1-11份，陈皮颗粒4-13份，远志颗粒1-11份，姜厚朴颗粒4-13份，清半夏颗粒4-13份，郁金颗粒4-13份，浙贝母颗粒4-13份，淫羊藿颗粒1-11份。

更优选地，本发明提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒10份，党参颗粒7份，炒紫苏子颗粒4份，葶苈子颗粒4份，当归颗粒7份，红景天颗粒10份，五味子颗粒1份，陈皮颗粒4份，远志颗粒1份，姜厚朴颗粒4份，清半夏颗粒4份，郁金颗粒4份，浙贝母颗粒4份，淫羊藿颗粒1份。

更优选地，本发明提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒15份，党参颗粒12份，炒紫苏子颗粒9份，葶苈子颗粒9份，当归颗粒12份，红景天颗粒15份，五味子颗粒6份，陈皮颗粒9份，远志颗粒6份，姜厚朴颗粒9份，清半夏颗粒9份，郁金颗粒9份，浙贝母颗粒9份，淫羊藿颗粒6份。

更优选地，本发明提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒20份，党参颗粒17份，炒紫苏子颗粒13份，葶苈子颗粒13份，当归颗粒17份，红景天颗粒20份，五味子颗11份，陈皮颗13份，远志颗粒11份，姜厚朴颗粒13份，清半夏颗粒13份，郁金颗粒13份，浙贝母颗粒13份，淫羊藿颗粒11份。

具体而言，本发明还提供了一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)取各原料，将上述原料在破碎机打碎；打碎后收集各原料粉末，然后逐次加入3-5倍量清水进行两次水煎煮，每次时间3-4h。结束后，离心过滤，并收集滤液；将滤液进行减压浓缩形成相对密度为1.2-1.3的稠膏；在加入70-80％乙醇搅匀，静置，取上清液回收乙醇，并将其浓缩至相对密度为1.3-1.4的稠膏；在稠膏中加入淀粉、蔗糖和纤维素辅料，低温干燥，在造粒机中制备成颗粒；

(2)按上述重量份称取各原料颗粒，将上述颗粒混匀，即可得到本发明的制剂。

本发明的另一个目的在于提供一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂在制备缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程药物中的用途。

本发明的另一个目的在于提供一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂在制备治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程药物中的用途。

本发明的另一个目的在于提供一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的用途。

中医认为慢性阻塞性肺疾病的急性加重期病因病机分为虚实两端，邪实为主，正虚为本，邪实以痰热瘀阻为主，正虚以肺脾气阴两虚为主。而且在疾病的发展过程中，正虚与邪实可能相互为病，互为因果。正虚的发生可能加重邪实，邪实的出现可能会引起正虚的产生。基于此，本发明的制剂遵循的治疗原则是基于去痰瘀、益气阴。其中，红景天具有益气活血、通脉平喘功效并配合黄芪作为君药可有效去除痰瘀。党参、当归共为君药，具有补气、益气功效。并辅以炒紫苏子、葶苈、姜厚朴、清半夏、郁金、浙贝母等佐药来辅助君药、臣药功效，以五味子、远志、淫羊藿、陈皮为使药，调和诸药。本发明的用于缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂是申请人结合组方的配伍原则以及多年的临床施治经验而获得的，该组方能有效缩短性阻塞性肺疾病急性加重期病程，显著改善患者的临床症状。

具体实施方式

实施例1

一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒10份，党参颗粒7份，炒紫苏子颗粒4份，葶苈子颗粒4份，当归颗粒7份，红景天颗粒10份，五味子颗粒1份，陈皮颗粒4份，远志颗粒1份，姜厚朴颗粒4份，清半夏颗粒4份，郁金颗粒4份，浙贝母颗粒4份，淫羊藿颗粒1份。

实施例2

一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒15份，党参颗粒12份，炒紫苏子颗粒9份，葶苈子颗粒9份，当归颗粒12份，红景天颗粒15份，五味子颗粒6份，陈皮颗粒9份，远志颗粒6份，姜厚朴颗粒9份，清半夏颗粒9份，郁金颗粒9份，浙贝母颗粒9份，淫羊藿颗粒6份。

实施例3

一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程的制剂，该制剂是由以下原料组成：黄芪颗粒20份，党参颗粒17份，炒紫苏子颗粒13份，葶苈子颗粒13份，当归颗粒17份，红景天颗粒20份，五味子颗11份，陈皮颗13份，远志颗粒11份，姜厚朴颗粒13份，清半夏颗粒13份，郁金颗粒13份，浙贝母颗粒13份，淫羊藿颗粒11份。

对比例1CN101843840B中公开的一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，其是由葶苈子3g、地龙5g、浙贝母6g、制大黄3g、炙麻黄3g、赤芍9g、矮地茶10g、人参3g、麦冬6g、石菖蒲3g、蔗糖粉制成。

对比例2

CN105106399B中公开的一种治疗肺病的中药组合物，其是由青礞石25g、炙麻黄5g、杏仁8g，五味子8g、瓜蒌皮8g、炙甘草3g制备而成。

实施例4

4.1病例来源

在2017年～2018年期间，按照西医诊断标准(参照2018版“慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)”及《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》)和中医辨证标准(参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》中有关痰热壅肺证的辨证标准)，筛选600例慢阻肺急性加重期痰热壅肺证患者为研究对象。

4.2病例分组及治疗方案

将600例患者随机分为试验组、对照组和安慰剂组，每组各100例。其中，试验组1-3分别给予本发明的实施例1-3所述制剂，对照组1-2分别基于本发明中所述对照组1-2的制剂，安慰剂组给予同等量的，由淀粉、蔗糖和纤维素辅料的基础上，制备得到的颗粒。上述不同组中，给药方案是每日1剂，分2次口服，治疗14天，随访3个月。上述组中病例的病程、病症基本一致，无明显差异，具有可比性。

4.3临床观察指标

4.3.1安全性

在治疗前、治疗2周后各监测以下指标：生命体征，如血压、呼吸、心率、脉搏等(试验前后)；尿、大便常规检查(试验前后)；血常规(试验前、4周、8周、12周检测)；心电图(试验前后)；肝肾功能：ALT、AST、尿素氮、肌酐(试验前、4周、8周、12周检测)；不良事件，包括眩晕、头痛、瘙痒、皮疹、脱发、胃肠道症状、肝肾毒性、白细胞减少等，并且记录不良事件发生的时间、严重程度、频度、持续时间、采取的措施和转归情况等。记录1次，胸部影像于治疗前检查记录1次。并同时监测用药期间患者的不良反应情况，若出现三级以上的严重不良反应时，立刻终止给药过程。

4.3.2疗效性观测和评定

(1)主要疗效指标；

病情稳定时间：观察急性加重期持续时间，按照病情稳定时间标准进行判断，详细记录病情稳定时间。

(2)次要疗效指标：(1)临床症状与体征：包括咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气短、乏力、紫绀、哮鸣音等。研究期间每3天记录一次，随访3月时记录量表并计算积分。(2)炎性指标：分别检测患者治疗前后白细胞计数、C反应蛋白变化情况。(3)呼吸困难评价采用改良英国MRC呼吸困难指数(mMRC)来评价，呼吸困难指数表及呼吸困难指数积分。研究期间每3天记录一次，随访3月时记录一次。

参照《中药新药临床标准制药原则》制定本发明的疗效评定标准，主要包括临床痊愈、显效、有效、无效。

临床痊愈：症状体征积分减少≥95％。

显效：症状体征积分减少≥70％。

有效：症状体征积分减少≥30％。

无效：症状体征积分减少不足30％。

注：计算公式[(治疗前积分－治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。

统计学处理：SPSS 19.0统计软件处理。基线资料病例构成比用χ

4.4临床实验结果

4.4.1安全性评价

经过观察，600名患者在给药期间，并未出现严重不良反应事件，各组中的三级不良反应的发生率均为0。治疗前后各组患者的生命体征、尿常规、大便常规、血常规、心电图、肝肾功能均未出现明显异常，统计结果如下表所示。

表1安全性评价

4.4.2疗效性观测和评定

(1)主要疗效指标

监测患者给药期间的急性加重期病程时间，如表2所示，本发明实施例1-3能有效缩短急性加重期病程时间，差异有统计学意义。由此说明，本发明的制剂相比于现有组方而言，具有明显的治疗优势。

表2急性加重期病程时间的缩短情况

注：*与安慰剂组相比，P＜0.05，#与对比例组相比，P＜0.05。

(2)次要疗效指标

如表3所示，与治疗前及安慰剂和对比例相比，发明实施例1-3能够降低临床症状体征评分和mMRC评分，能够降低白细胞计数及C反应蛋白水平，差异有统计学意义。

表3一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程制剂临床疗效的次要结局指标

注：*治疗后与安慰剂组相比，P＜0.05，#治疗后与对比例组相比，P＜0.05。

(3)临床疗效比较

如表4所示，发明实施例1-3的临床有效率为96％、94％、95％，高于对比例及安慰剂组。

表4一种缩短慢性阻塞性肺疾病急性加重期病程制剂临床疗效

综上，发明人发现，治疗前后各组患者的生命体征、尿常规、大便常规、血常规、心电图、肝肾功能均未出现明显异常。且在给药期间，患者均未出现明显不良反应，充分说明本发明制剂存在优越的安全性。在监测急性加重期病程时间中，本发明的制剂相比于对照组而言可以明显缩短急性加重期病程时间，可以有效减轻患者的身体负担。并且，服用本发明实施例制剂后的患者取得了较好的治疗效果，可适用于临床大面积推广施用。因此，本发明制剂相比于现有已知制剂具有卓越的优越性。

综上所述，本研究结果显示，使用本发明的制剂相比于现有技术而言，在安全性和疗效性方面均取得了预料不到的技术效果。

以上所述仅是本发明优选的实施方式，在不脱离本发明原理的前提下，凡是采用等同替换或者等效变换形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。