膜联蛋白在预防和治疗肌膜损伤中的用途

摘要

本公开提供了用于增加膜联蛋白的活性以治疗有需要的患者的细胞膜损伤的组合物和方法。

说明书

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年12月21日提交的美国临时专利申请第62/783,619号和于2019年9月20日提交的美国临时专利申请第62/903,525号的优先权权益，所述美国临时专利申请以全文引用的方式并入本文中。

本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号U54 AR052646和R01 NS047726在政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

本申请含有作为本公开的单独部分的计算机可读形式的序列表(文件名：2018-119R_Seqlisting.txt；大小：168,826字节，创建于：2019年12月20日)，所述申请以全文引用的方式并入。

背景技术

质膜修复发生在膜破坏后，并且是一个高度保守的过程。重新密封膜破坏所需的活性过程被认为依赖于Ca

膜联蛋白是Ca

膜联蛋白对肌膜中高度富集的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和胆固醇具有高亲和力(Fiehn等人,1971；Gerke等人,2005)。多种膜联蛋白与骨骼肌以及非洲爪蟾卵母细胞(Xenopus oocytes)、人滋养层细胞和HeLa癌细胞的膜修复有关，表明存在一种保守的机制(Babbin等人,2008；Bement等人,1999；Carmeille等人,2015；Davenport等人,2016；Demonbreun等人,2016b；Lennon等人,2003；McNeil等人,2006；Roostalu和Strahle,2012)。膜联蛋白以顺序方式被募集到受损膜，在膜病变处形成大分子修复复合物(Boye等人,2017；Demonbreun等人,2016b；Roostalu和Strahle,2012)。

发明内容

细胞修复质膜的能力缺陷会导致多种疾病，包含肌营养不良和其它导致细胞死亡的病理病状。膜损伤可能由过度使用、创伤、烧伤、化学品暴露和慢性疾病等事件引起。目前，缺乏预防或治疗膜损害的药剂(Demonbreun和McNally,2016)。膜联蛋白是对膜脂具有高亲和力的钙结合蛋白。膜联蛋白与许多细胞类型的膜修复有关，包含肌肉、滋养层、HeLa细胞和卵母细胞，表明膜联蛋白具有广泛的作用(Babbin等人,2008；Bement等人,1999；Carmeille等人,2015；Davenport等人,2016；Demonbreun等人,2016b；McNeil等人,2006；Roostalu和Strahle,2012)。膜联蛋白A1(“A1”)、膜联蛋白A2(“A2”)、膜联蛋白A5(“A5”)和膜联蛋白A6(“A6”)依次被募集到损伤部位，形成大的修复复合物(Demonbreun等人,2016b；Roostalu和Strahle，2012)。鉴定了Anxa6中的多态性，所述多态性产生了截短形式的膜联蛋白A6(Swaggart等人,2014)。截短的膜联蛋白A6的表达以显性阴性方式起作用，减少膜联蛋白修复复合物的形成。这与受损膜修复和更严重的肌肉疾病相关(Demonbreun等人,2016a；Demonbreun等人,2016b；Quattrocelli等人,2017b；Swaggart等人,2014)。相反，膜联蛋白A6的过表达足以改善修复并降低对膜损伤的敏感性(Quattrocelli等人,2017a)。此外，在基于细胞和全动物的研究中，用重组膜联蛋白A6治疗足以减少肌肉损害。

本公开的一方面涉及一种治疗细胞膜损伤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括增加膜联蛋白的活性的药剂。本公开的另一方面涉及一种延迟发作、增强从细胞膜损伤恢复或预防细胞膜损伤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括增加膜联蛋白的活性的药剂。设想了这些方面中的每个方面的实施例，其中所述药剂选自由以下组成的组：重组蛋白、类固醇和能够表达膜联蛋白的多核苷酸。在一些实施例中，所述类固醇是皮质类固醇或糖皮质激素。在一些实施例中，所述重组蛋白是膜联蛋白。在一些实施例中，所述膜联蛋白是膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)。在一些实施例中，所述重组蛋白是野生型膜联蛋白、经修饰的膜联蛋白、膜联蛋白样蛋白或野生型膜联蛋白的片段或膜联蛋白样蛋白。在一些实施例中，所述经修饰的膜联蛋白是膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)。在一些实施例中，所述患者患有急性损伤。在一些实施例中，所述急性损伤是由以下引起的：外科手术、烧伤、毒素、化学品、辐射诱导的损伤、急性心肌损伤、急性肌肉损伤、急性肺损伤、急性上皮损伤、急性表皮损伤、急性肾损伤、急性肝损伤、血管损伤、过度机械力或创伤。在一些实施例中，所述患者患有慢性病症。在一些实施例中，所述患者患有慢性病症，如贝克肌营养不良(Becker Muscular Dystrophy，BMD)、杜氏肌营养不良(Duchenne Muscular Dystrophy，DMD)、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy，EDMD)、强直性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良(Fascioscapulohumeral Dystrophy，FSHD)、眼咽肌营养不良、远端型肌营养不良、囊性纤维化、肺纤维化、肌肉萎缩、脑瘫、上皮病症、表皮病症、肾病症、肝疾病、肌肉减少症或心肌病(肥厚性、扩张性、先天性、致心律失常性、限制性、缺血性、心力衰竭)。在一些实施例中，所述心肌病是肥厚性、扩张性、先天性、致心律失常性、限制性、缺血性或心力衰竭。

在一些实施例中，本文所公开的方法进一步包括施用有效量的第二药剂，其中所述第二药剂选自由以下组成的组：米曲古明53(mitsugumin 53，MG53)、潜在TGF-β结合蛋白4(LTBP4)调节剂、转化生长因子β(TGF-β)活性调节剂、雄激素应答调节剂、炎性应答调节剂、肌肉生长促进剂、化学治疗剂、纤维化调节剂以及其组合。

在本文所公开的方法的一些实施例中，所述多核苷酸与纳米颗粒缔合。在一些实施例中，所述多核苷酸含于载体中。在一些实施例中，所述载体在叶绿体内。在一些实施例中，所述载体是病毒载体。在一些实施例中，所述病毒载体选自由以下组成的组：疱疹病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体和慢病毒载体。在一些实施例中，所述AAV载体是重组AAV5、AAV6、AAV8、AAV9或AAV74，包含其中所述AAV74载体是AAVrh74的实施例。

在本文所公开的方法的一些实施例中，所述组合物增加以下的活性：膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:45或其组合)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ ID NO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16)、膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17或SEQ IDNO:18)或其组合。在一些实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)的活性。在一些实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ IDNO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)的活性。在一些实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:45或其组合)的活性。在一些实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A6(SEQID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)的活性。在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，在本文所描述的方法中的任何方法中使用的所述组合物是如本文所公开的药物组合物。

在一些方面中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括经修饰的膜联蛋白和药学上可接受的载体、缓冲剂和/或稀释剂。在一些方面中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括膜联蛋白和药学上可接受的载体、缓冲剂和/或稀释剂。在一些实施例中，所述膜联蛋白或经修饰的膜联蛋白是膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ ID NO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16)、膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18)或其组合。在一些实施例中，所述膜联蛋白或经修饰的膜联蛋白是膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:45或其组合)。在另外的实施例中，所述药物组合物包括膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:45或其组合)。在一些实施例中，所述药物组合物包括膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)。在另外的实施例中，所述药物组合物包括膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括类固醇。在另外的实施例中，所述类固醇是皮质类固醇或糖皮质激素。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括有效量的第二药剂，其中所述第二药剂选自由以下组成的组：米曲古明53(MG53)、潜在TGF-β结合蛋白4(LTBP4)调节剂、转化生长因子β(TGF-β)活性调节剂、雄激素应答调节剂、炎性应答调节剂、肌肉生长促进剂、化学治疗剂、纤维化调节剂以及其组合。在另外的实施例中，如通过标准释放测定测量的，所述组合物中的所述膜联蛋白的纯度为约90％或更高，包含但不限于SDS-PAGE、SEC-HPLC和免疫印迹分析。在一些实施例中，所述组合物的内毒素水平小于约0.50000个内毒素单位每毫克A280膜联蛋白(EU/mg)。在一些实施例中，所述经修饰的膜联蛋白在原核细胞中产生。

在一些方面中，本公开提供了一种药物组合物，其包括经修饰的膜联蛋白A6(SEQID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)和药学上可接受的载体、缓冲剂和/或稀释剂。在一些方面中，本公开提供了一种药物组合物，其包括膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)和药学上可接受的载体、缓冲剂和/或稀释剂。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)和膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括类固醇。在另外的实施例中，所述类固醇是皮质类固醇或糖皮质激素。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括有效量的第二药剂，其中所述第二药剂选自由以下组成的组：米曲古明53(MG53)、潜在TGF-β结合蛋白4(LTBP4)调节剂、转化生长因子β(TGF-β)活性调节剂、雄激素应答调节剂、炎性应答调节剂、肌肉生长促进剂、化学治疗剂、纤维化调节剂以及其组合。在一些实施例中，如通过标准释放测定测量的，所述组合物中的所述膜联蛋白的纯度为约90％或更高。在一些实施例中，所述组合物的内毒素水平小于约0.50000个内毒素单位每毫克(EU/mg)。在一些实施例中，所述经修饰的膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)在原核细胞中产生。

通过参考以下详细描述(包含附图和实例)，将更好地理解本公开的其它特征和优点。

附图说明

本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由美国专利商标局(United States Patent and Trademark Office)提供带有一幅或多幅彩色附图的本专利或专利申请出版物的副本。

图1示出了Ca

图2示出了膜联蛋白的多个Ca

图3示出了A)修复帽的Z堆栈成像的最大投影(左)。旋转Z堆栈投影(右)。帽大小是从由白色虚线表示的中心z堆栈2-D图像测量的。B)用野生型膜联蛋白-tdTomato和野生型膜联蛋白-turboGFP共电穿孔肌纤维。在红色通道和绿色通道两者中评估帽大小。荧光标签的类型不影响帽大小。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异(每种条件n≥10个纤维)。

图4示出了膜联蛋白A1、A2和A6在修复帽形成中的不同Ca

图5示出了尼康A1R+GaSP共聚焦和尼康A1R MP+多光子共聚焦在膜损伤部位处诱导相当膜联蛋白A6-GFP修复帽(箭头状物)上的肌纤维激光损伤。比例5μm。来自每种条件n≥3只小鼠的肌纤维。

图6示出了膜联蛋白表达促进了肌纤维修复部位泡的释放。用Ca

图7示出了膜联蛋白表达减少了肌纤维内的Ca

图8示出了在过表达膜联蛋白A6的肌纤维中基线Ca

图9示出了A)膜联蛋白A1和A2中的第一II型Ca

图10示出了膜联蛋白A6 Ca

图11示出了膜联蛋白A6增强的肌纤维膜修复能力。A)与对照肌纤维相比，在激光诱导的损伤后，野生型肌纤维中膜联蛋白A6的过表达减少了FM 4-64染料摄取，所述染料是膜损害的标志物。B)与对照肌纤维相比，在存在细胞外重组膜联蛋白A6(rANXA6)的情况下受损的野生型肌纤维的FM 4-64染料摄取显著更少。C)全身注射后6小时，具有C端HIS标签的rANXA6定位于mdx/hLTBP4肌纤维的质膜，通过免疫荧光显微镜可见。在注射磷酸盐缓冲盐水(PBS)的小鼠的对照肌肉中，抗HIS染色不可见。D)在存在细胞外rANXA6的情况下受损的mdx/hLTBP4肌纤维的FM 4-64染料摄取(体积)明显小于FM 4-64荧光的Imaris表面渲染所描绘的对照肌纤维。比例尺5μm(A、B、D)。比例尺1mm(C)。

图12示出了肌内注射重组膜联蛋白A6(rANXA6)防止体内肌肉损害。A)将野生型小鼠的胫骨前肌预先注射rANXA6或对照溶液，并且然后用心脏毒素使其受损以诱导肌肉损伤。B)总体成像揭露，与对侧对照肌肉相比，rANXA6预处理的肌肉中的染料摄取减少。C)免疫荧光成像揭露用rANXA6预处理的肌肉中的染料摄取减少。染料摄取的表面绘图描绘了用rANXA6预处理的肌肉中的荧光减少。白色虚线勾勒出肌肉部分。D)与对照肌肉相比，用rANXA6预处理的肌肉在肌肉区域的染料荧光显著减少约50％。比例1mm。

图13示出了全身注射重组膜联蛋白A6(rANXA6)防止体内肌肉损害。A)在心脏毒素诱导的肌肉损伤之前(注射前)或心脏毒素诱导的肌肉损伤之后(损伤后)，将野生型小鼠全身注射rANXA6或对照溶液。B-C)免疫荧光成像揭露，与媒剂对照物相比，用rANXA6预处理或后处理的胫骨肌肉中的染料摄取显著减少。白色虚线勾勒出肌肉部分。染料摄取的表面绘图描绘了用rANXA6预处理的肌肉中的荧光减少。比例1mm。

图14示出了全身注射重组膜联蛋白A6(rANXA6)防止体内慢性肌肉损害。A)Sgcg缺失小鼠，肢带型肌营养不良2C(LGMD2C)的模型，每3天注射一次rANXA6或对照溶液，共12天。B-C)然后评估肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)，经临床验证的肌肉损伤的血清生物标志物。与对照物相比，用rANXA6治疗降低了血清CK和LDH，表明慢性受损肌肉组织的修复增强。

图15示出了在膜损伤之后没有立即可见的pH变化。在存在pH荧光指示剂pH RodoAM的情况下，肌纤维受到激光损伤。pH在损伤前(0秒)与损伤后(10秒)之间保持不变，表示为F/F0平均值＝0.97，其中1的值相同。比例5μm。

图16示出了如果肌纤维修复，膜联蛋白表达会促进泡从部位释放。用Ca

图17示出了具有膜联蛋白A6表达的所述损伤部位处的Fluo-4 Ca

图18示出了膜联蛋白A6在体外增强了健康和营养不良肌纤维的膜修复能力。(A)与对照肌纤维相比，在激光诱导的损伤后，野生型(WT)肌纤维中膜联蛋白A6的质粒表达减少了FM 4-64染料摄取，所述染料是膜损害的标志物。(B)与对照肌纤维相比，在存在细胞外重组膜联蛋白A6(rANXA6)的情况下受损的野生型肌纤维的FM 4-64染料摄取显著更少。(C)与对照肌纤维相比，在存在重组膜联蛋白A6(rANXA6)的情况下受损的营养不良(Dys)肌纤维的FM 4-64染料摄取显著更少。比例5μm。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异，

图19示出了重组膜联蛋白A6的保护作用的Ca2+依赖性。A和B)将野生型肌纤维分离并装载了膜损害的荧光标志物FM 1-43(绿色)。将肌纤维用重组膜联蛋白A6(rANXA6)预处理，然后使其在1mM Ca

图20示出了使用眶后注射重组膜联蛋白A6进行全身递送，以防止体内肌肉损害。(A)将野生型小鼠静脉注射重组人膜联蛋白A6(rANXA6)或对照溶液。在此之后，用心脏毒素(CTX)使肌肉受损。(B-C)免疫荧光成像揭露用rANXA6预处理的肌肉中的染料摄取减少约38％。虚线勾勒出胫骨前肌部分(上图)。DAPI(蓝色)标记细胞核。染料摄取的表面绘图描绘了用rANXA6预处理的肌肉中的荧光减少。(D)受损腓肠肌/比目鱼肌的全组织光谱分析揭露，与对照肌肉相比，用rANXA6预处理的染料摄取减少了58％。(E)将野生型小鼠静脉注射rANXA6或对照溶液。两小时后，用心脏毒素使胫骨前肌受损。损伤后七天收获肌肉。(F和G)对苏木精和曙红图像进行定量，并显示出与对照物相比，rANXA6治疗的小鼠的肌纤维损害百分比(虚线)减少。B，比例1mm。F，比例500μm。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异，

图21描绘了膜联蛋白A6的氨基酸保守性。

图22示出了重组膜联蛋白A6防止体内肌营养不良的小鼠模型中的肌肉损害。(A-B)Sgcg缺失小鼠，肢带型肌营养不良2C的模型，在48小时内静脉注射重组人膜联蛋白A6(rANXA6)或BSA对照溶液五次。在注射之前，测量血清CK。第5次注射后两小时，小鼠进行60分钟的下坡跑。运动后三十分钟，测量血清CK。与注射BSA的对照物相比，施用rANXA6，CK跑后/跑前的变化倍数显著降低，与急性跑引起的肌肉损伤减少一致。(C-D)将Sgcg缺失小鼠在14天内每3天静脉注射一次rANXA6或对照物。在第14天，评估血清肌酸激酶。与PBS对照物相比，用rANXA6处理的Sgcg缺失小鼠的血清CK更低。(E)将Sgcg缺失小鼠在14天内每3天静脉注射一次rANXA6或重组膜联蛋白A2。与膜联蛋白A2相比，在用重组膜联蛋白A6处理的Sgcg缺失小鼠中，后处理/预处理(第14天/第0天)血清CK变化倍数显著降低。(F)在D部分中示出注射了PBS或重组膜联蛋白A6的Sgcg缺失小鼠的腓肠肌/比目鱼肌的组织学分析。左侧方框区域为低放大倍数，并且右侧方框区域为高放大倍数。F，比例500μm(左)，比例50μm(右)。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异(B和E)，

图23示出了损伤部位处的Ca

图24示出了基因编码的膜联蛋白A6GFP对泼尼松暴露的应答。A)用于在小鼠中生成基因编码的膜联蛋白A6GFP的靶向策略。B)将泼尼松(pred)或对照物(Ctrl)注射到小鼠腹腔内。注射后二十四小时，肌纤维被分离并受到激光损伤。响应于泼尼松施用，膜联蛋白A6GFP修复帽大小减小，表明对损伤有保护作用。比例5μm。

图25示出了重组膜联蛋白A6预处理降低了基因编码的膜联蛋白A6GFP帽大小和染料流入，表明对损伤的保护作用增强。将肌纤维分离，用重组膜联蛋白A6(rANAXA6)预处理，并且随后受到激光诱导的膜损伤。Z堆栈成像揭露，在存在重组膜联蛋白A6的情况下膜联蛋白A6GFP修复帽大小减小，表明对损伤有保护作用。这与在存在rANXA6的情况下的作为膜损伤的标志物的FM 4-64摄取的减少相关。比例5μm。

图26示出了基因编码的膜联蛋白A6GFP定位在心肌细胞膜损伤部位处。成年心肌细胞是从Anxa6

图27示出了膜联蛋白A6在体外增强营养不良的、dysferlin缺失肌纤维的膜修复能力，从而防止损伤。A)与对照肌纤维(箭头状物)相比，在激光诱导的损伤后，dysferlin缺失(Dysf129)肌纤维中膜联蛋白A6的质粒表达减少了FM 4-64染料摄取(小箭头)，所述染料是膜损害的标志物。B)在dysferlin缺失(Dysf129)肌纤维中激光损伤之后，与对照物(箭头状物)相比，重组膜联蛋白A6预处理降低了FM 4-64摄取(小箭头)。比例5μm。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异，

图28示出了重组膜联蛋白A6定位于肢带型肌营养不良2C肌肉的营养不良的肌膜。将带有羧基端HIS标签的重组膜联蛋白A6(rANXA6)注射到健康的野生型小鼠或肢带型肌营养不良2C、Sgcg缺失小鼠模型中，所述模型经历了慢性膜破坏。小鼠处于129Sv/EmsJ背景。与野生型对照物相比，抗HIS荧光强度在Sgcg缺失肌肉的质膜处增加，通过抗层粘连蛋白染色可见。赫斯特标记原子核。

图29示出了哺乳动物细胞中表达的重组膜联蛋白A6蛋白的SDS-PAGE(左图)和蛋白质印迹分析(中图和右图)的结果。由于重组膜联蛋白A6带有用于检测和纯化目的的C端HIS表位标签，因此中图是抗HIS印迹。右图针对A6本身进行了印迹。

图30示出了原核细胞中表达的重组膜联蛋白A6蛋白的SDS-PAGE(考马斯染色)(左图)和蛋白质印迹分析(中图和右图)的结果。左图和中图中的泳道标记为T(总)、S(可溶性)和E(洗脱液)。右图中的泳道的内容是左图和中图中的内容的镜像。中图是针对膜联蛋白A6的印迹。由于重组膜联蛋白A6带有用于纯化目的的C端HIS标签，因此右图是针对抗HIS的印迹。

图31在图A、B和C中示出了，在存在在大肠杆菌或哺乳动物HEK细胞中产生的细胞外重组膜联蛋白A6(rANXA6)的情况下，受损野生型肌纤维与BSA对照处理的肌纤维相比，FM4-64染料摄取显著减少，表明通过rANXA6处理可以防止膜损伤并增强修复。(B和C)在13μg/ml和130μg/ml时，与哺乳动物HEK细胞产生的rANXA6蛋白相比，rANXA6对膜修复的有益作用与大肠杆菌产生的rANXA6之间没有显著差异，后者是通过R&D系统公司(R&D Systems)商购获得或由合同研究组织(CRO；Evotec SE)生产的。比例＝5μm。数据表示为平均值±SEM。通过双尾t检验测试差异，

图32显示出缺少氨基酸序列VAAEIL(SEQ ID NO:47)的膜联蛋白A6定位于肌膜损伤部位。A)示出膜联蛋白A6的结构的示意图。氨基酸序列VAAEIL定位于膜联蛋白重复结构域7，外显子21中。B)用缺乏VAAEIL(SEQ ID NO:47)的GFP标记的膜联蛋白A6和tdTomato标记的膜联蛋白A6电穿孔肌纤维。高放大倍数图像示出缺乏VAAEIL(SEQ ID NO:47)序列的膜联蛋白A6与膜联蛋白A6部分共定位于肌膜损伤部位的修复帽中。

具体实施方式

膜修复对细胞存活至关重要，并且需要快速且高效的过程来限制细胞损伤。由于肌肉细胞的细长形状和肌肉收缩带来的持续压力，肌肉容易发生膜破坏。对膜相关蛋白进行编码的基因突变会产生脆弱的膜，降低膜修复能力并导致进行性肌营养不良。设想了本文所公开的用于增强膜修复和降低对膜损伤的敏感性的疗法和方法有益于急性和慢性损伤环境两者中的肌肉。

如本文所使用的，“增加膜联蛋白的活性”的药剂是增加膜联蛋白作为增强膜完整性的恢复的钙结合膜相关修复蛋白的性质的药剂。恢复膜完整性的增强可以是通过促进在膜病变处形成大分子修复复合物，包含蛋白质，如膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、EHD2、dysferlin和MG53。

如本文所使用的，术语“治疗(treating或treatment)”是指为了防止疾病或感染的进一步发展或改变其病理学而进行的干预。因此，“治疗”是指治疗性治疗与防治性或预防性措施两者。当然，当“治疗”与单独术语“预防”的一种形式结合使用时，应理解“治疗”是指改变疾病或病状的病理学的较窄含义。“预防”是指对没有病状或疾病的受试者采取的预防措施。治疗剂可以直接降低疾病的病理学，或使疾病更容易受到另一种或多种治疗剂或例如宿主自身细胞膜修复系统的治疗的影响。患有疾病的临床、生化或主观症状的患者的治疗可以包含减轻此类症状中的一种或多种此类症状或降低对疾病的易感性。治疗后的改善可以表现为此类症状中的一种或多种此类症状的减轻或消除。

膜联蛋白

膜联蛋白家族的特征在于以Ca

在结构上，膜联蛋白家族含有保守的羧基端核心结构域，所述保守的羧基端核心结构域由多个膜联蛋白重复序列和一个可变的氨基端头构成。膜联蛋白家族成员的氨基端长度和氨基酸序列不同。另外，翻译后修饰改变蛋白质功能和蛋白质定位(Goulet等人,1992；Kaetzel等人,2001)。在存在Ca

膜联蛋白不含有靶向膜联蛋白的预测的疏水信号序列以通过内质网进行经典分泌，然而在细胞内部和外部都发现了膜联蛋白(Christmas等人,1991；Deora等人,2004；Wallner等人,1986)。膜联蛋白外化的过程仍然未知。假设膜联蛋白可以通过胞吐作用或细胞溶解释放，尽管外化方法可以因细胞类型而异。从功能上讲，细胞内外的定位增加了膜联蛋白在组织和细胞类型中发挥的作用的复杂性。由于膜联蛋白A5与磷脂酰丝氨酸(PS)的高亲和力，其通常用作细胞凋亡的标志物。在细胞死亡和损伤期间，PS反转从内部膜到外部膜的膜定向，从细胞外部为膜联蛋白结合提供通路。膜联蛋白已被证明具有抗炎、促纤维蛋白溶解和抗血栓形成作用。膜联蛋白A1缺失的小鼠模型在受到挑战时表现出加剧的炎性应答，并且对糖皮质激素的抗炎作用具有抗性(Hannon等人,2003)。膜联蛋白A2缺失小鼠在微血管系统中形成纤维蛋白积累，并且在清除动脉血栓方面存在缺陷(Ling等人,2004)。尽管对细胞外膜联蛋白的精确功能知之甚少，但膜联蛋白的表达水平可以充当许多疾病的诊断标志物，因为膜联蛋白的高表达水平与疾病的临床严重程度之间存在强相关性(Cagliani等人,2005)。

药剂

在一些方面中，本公开提供本公开设想的治疗细胞膜损伤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括增加膜联蛋白的活性的药剂。在另外的方面，提供了延迟发作、预防细胞膜损伤或增强从细胞膜损伤恢复的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包括增加膜联蛋白的活性的药剂。“增加膜联蛋白的活性”意指施用药剂导致如本文所公开的一种或多种膜联蛋白的活性的总体增加(即，源自药剂施用的活性加上任何内源性活性增加)。

如本文所使用的，术语“药剂”是指重组蛋白(例如，重组膜联蛋白)、类固醇、膜联蛋白肽和能够表达膜联蛋白的多核苷酸。

蛋白质/重组蛋白

本公开的方法包含其中以治疗有效量向有需要的患者施用重组蛋白(例如，一种或多种膜联蛋白)的方法。因此，在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，增加膜联蛋白的活性的药剂是重组蛋白(例如，膜联蛋白)。如本文所使用的，“蛋白质”是指包含氨基酸残基的聚合物。如本文所使用的，“膜联蛋白”包含但不限于野生型膜联蛋白、经修饰的膜联蛋白、膜联蛋白样蛋白或片段、类似物、变体、融合物或模拟物，各自如本文所描述的。“膜联蛋白肽”是野生型膜联蛋白、膜联蛋白样蛋白或片段、类似物、变体、融合物或模拟物的较短版本(例如，约50个氨基酸或更少)，其足以增加与膜联蛋白肽相关的膜联蛋白的总体活性。

本公开的蛋白质可以是天然存在的或非天然存在的。天然存在的蛋白质包含但不限于自然界中存在的生物活性蛋白质，或者可以通过例如化学合成或重组表达技术以自然界中发现的形式产生的生物活性蛋白质。天然存在的蛋白质还包含翻译后修饰的蛋白质，例如但不限于糖基化蛋白质。本公开设想的非天然存在的蛋白质包含但不限于合成蛋白质，以及如本文所定义的天然存在或非天然存在的蛋白质的片段、类似物和变体。非天然存在的蛋白质还包含蛋白质或蛋白质物质，所述蛋白质或蛋白质物质具有D-构型或L-构型中的D-氨基酸、经修饰的、衍生的或非天然存在的氨基酸和/或拟肽单元作为其结构的一部分。术语“蛋白质”通常是指大多肽。术语“肽”通常是指短的(例如，约50个氨基酸或更少的)多肽。

例如，使用自动蛋白质合成仪，或者可替代地使用重组表达技术，使用对期望的蛋白质进行编码的经修饰的寡核苷酸来制备非天然存在的蛋白质。

如本文所使用的，蛋白质的“片段”意指小于全长蛋白质表达产物的蛋白质的任何部分。

如本文所使用的，“类似物”是指两种或更多种结构上基本上类似并具有相同生物活性的蛋白质中的任一种，但对整个分子或其片段可以具有不同程度的活性。类似物在其氨基酸序列的组成上有所不同，这基于一个或多个突变，涉及针对其它氨基酸的一个或多个氨基酸的取代、缺失、插入和/或添加。基于被置换的氨基酸和置换其的氨基酸的物理化学或功能相关性，取代可以是保守的或非保守的。

如本文所使用的，“变体”是指蛋白质或其类似物，其被修饰以包括通常不是分子一部分的另外的化学部分。此类部分可以调节，例如但不限于分子的溶解度、吸收和/或生物半衰期。《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(1980)中公开了能够介导这种效应的部分。将这些部分偶联到分子上的程序在本领域中是众所周知的。在各个方面中，多肽通过生物素化、糖基化、聚乙二醇化和/或聚唾液酸化进行修饰。

还设想了融合蛋白，包含其中一种融合组分是片段或模拟物的融合蛋白。如本文所使用的，“模拟物”意指具有与作为模拟物的蛋白质相当的生物活性的肽或蛋白质。

在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，重组蛋白是膜联蛋白(例如，重组野生型膜联蛋白、经修饰的膜联蛋白、膜联蛋白样蛋白或野生型膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的片段，表现出膜联蛋白的一种或多种生物活性)。“膜联蛋白样蛋白”意指与指示物野生型膜联蛋白具有足够的氨基酸序列同一性以表现出膜联蛋白的活性的蛋白质，例如但不限于作为钙结合膜相关修复蛋白的活性，通过促进膜病变处的大分子修复复合物的形成来增强膜完整性的恢复，包含如膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、EHD2、dysferlin和MG53等蛋白质。在一些实施例中，膜联蛋白样蛋白是与指示物野生型人膜联蛋白具有约或至少约75％氨基酸序列同一性的蛋白质(例如，膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:45或其组合)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ ID NO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16)、膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17或SEQ IDNO:18))。在另外的实施例中，膜联蛋白样蛋白是与野生型人膜联蛋白具有约或至少约80％、约或至少约85％、约或至少约90％、约或至少约95％或约99％氨基酸序列同一性的蛋白质。

在一些实施例中，本公开的药剂是包括翻译后修饰的膜联蛋白。在各个实施例中，翻译后修饰增加膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的产生，增加膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的溶解度，减少膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的聚集，增加膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的半衰期，增加膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的稳定性，增强膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的靶膜接合，或者是膜联蛋白或膜联蛋白样蛋白的密码子优化版本。

多核苷酸

在一些实施例中，本公开的药剂是能够表达如本文所描述的膜联蛋白的多核苷酸。如本文所用的术语“核苷酸”或其复数可与本文所讨论的以及另外本领域已知的经修饰的形式互换。在某些情况下，本领域使用术语“核碱基”，其涵盖天然存在的核苷酸以及包含经修饰的核苷酸的非天然存在的核苷酸。因此，核苷酸或核碱基意指天然存在的核碱基A、G、C、T和U。非天然存在的核碱基包含，例如且不限于，黄嘌呤、二氨基嘌呤、8-氧代-N6-甲基腺嘌呤、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、N4,N4-乙醇胞嘧啶、N',N'-乙醇-2,6-二氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶(mC)、5-(C3-C6)-炔基-胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、假异胞嘧啶、2-羟基-5-甲基-4-三唑并吡啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、肌苷和Benner等人,美国专利第5,432,272号以及以下中描述的“非天然存在的”核碱基：Susan M.Freier和Karl-Heinz Altmann,1997,《核酸研究(Nucleic Acids Research)》,第25卷：第4429-4443页。术语“核碱基”还不仅包含已知的嘌呤和嘧啶杂环，还包含其杂环类似物和互变异构体。另外的天然和非天然存在的核碱基包含以下中公开的那些：美国专利第3,687,808号(Merigan等人)、Sanghvi于《反义研究与应用(Antisense Research and Application)》,S.T.Crooke和B.Lebleu编辑,CRC出版社(CRC Press)1993的第15章、Englisch等人,1991,《应用化学(AngewandteChemie)》,国际版,30:613-722(尤其参见第622和623页以及《聚合物科学和工程化简明百科全书(Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering)》,J.I.Kroschwitz编辑,约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons),1990,第858-859页、Cook,《抗癌药物设计(Anti-Cancer Drug Design)》1991,6,585-607，所述文献中的每一个特此以全文引用的方式并入)。在各个方面，多核苷酸还包含作为一种类别的非天然存在的核苷酸的一个或多个“核苷碱基”或“碱基单元”，其包含如杂环化合物等可以如核碱基一样发挥作用的化合物，所述化化合物包含在最经典的意义上不是核苷碱基但用作核苷碱基的某些“通用碱基”。通用碱基包含3-硝基吡咯、任选地经取代的吲哚(例如5-硝基吲哚)和任选地经取代的次黄嘌呤。其它期望的通用碱基包含吡咯、二唑或三唑衍生物，包含本领域已知的那些通用碱基。

经修饰的核苷酸描述于EP 1 072 679和WO 97/12896号中，其公开内容通过引用并入本文中。经修饰的核碱基包含但不局限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基以及其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基以及其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶以及2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶以及嘧啶碱基的其它炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤基、8-氨基、8-硫基、8-硫烷基、8-羟基以及其它8-经取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤基尤其是5-溴、5-三氟甲基以及其它5-经取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮鸟嘌呤和8-氮腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤以及3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。经进一步修饰的碱基包含三环嘧啶，如吩噁嗪胞苷(1H-嘧啶[5,4-b][1,4]苯并噁嗪-2(3H)-酮)、吩噻嗪胞苷(1H-嘧啶[5,4-b][1,4]苯并噻嗪-2(3H)-酮)、G-clamps，如经取代的吩噁嗪胞苷(例如9-(2-氨基乙氧基)-H-嘧啶[5,4-b][1,4]苯并-嗪-2(3H)-酮)、咔唑胞苷(2H-嘧啶[4,5-b]吲哚-2-酮)、吡啶并吲哚胞苷(H-吡啶[3',2':4,5]吡咯[2,3-d]嘧啶-2-酮)。经修饰的碱基还可以包含其中嘌呤或嘧啶碱基被其它杂环置换的那些，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。另外的核碱基包含美国专利第3,687,808号中公开的那些、在《聚合物科学和工程化简明百科全书》,第858-859页,Kroschwitz,J.I.编辑,约翰威利父子出版公司,1990中公开的那些、在Englisch等人,1991,《应用化学》,国际版,30:613中公开的那些以及在Sanghvi,Y.S.,第15章,《反义研究与应用》,第289-302页,Crooke,S.T.和Lebleu,B.编辑,CRC出版社,1993中公开的那些。这些碱基中的某些可用于增加结合亲和力并且包含5-经取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和经N-2、N-6和O-6取代的嘌呤，包含2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。已经示出5-甲基胞嘧啶取代将核酸双链体稳定性提高0.6-1.2℃并且在某些方面与2'-O-甲氧基乙基糖修饰结合。参见，美国专利第3,687,808号、美国专利第4,845,205号；第5,130,302号；第5,134,066号；第5,175,273号；第5,367,066号；第5,432,272号；第5,457,187号；第5,459,255号；第5,484,908号；第5,502,177号；第5,525,711号；第5,552,540号；第5,587,469号；第5,594,121号、第5,596,091号；第5,614,617号；第5,645,985号；第5,830,653号；第5,763,588号；第6,005,096号；第5,750,692号以及第5,681,941号，所述美国专利的公开内容通过引用并入本文中。

制备预定序列的多核苷酸的方法是众所周知的。参见例如Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》(第2版,1989)和F.Eckstein(编辑)《寡核苷酸和类似物(Oligonucleotides and Analogues)》,第1版,(牛津大学出版社(Oxford University Press),纽约(New York),1991)。固相合成方法对于多核糖核苷酸和多脱氧核糖核苷酸两者均为优选的(合成DNA的众所周知的方法也可用于合成RNA)。多核苷酸和多核糖核苷酸也可以通过例如聚合酶链反应(PCR)酶促地制备。也可以将非天然存在的核碱基掺入到多核苷酸中。参见例如美国专利第7,223,833号；Katz,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》,74:2238(1951)；Yamane等人,《美国化学会志》,83:2599(1961)；Kosturko等人,《生物化学(Biochemistry)》,13:3949(1974)；Thomas,《美国化学会志》,76:6032(1954)；Zhang等人,《美国化学会志》,127:74-75(2005)；以及Zimmermann等人,《美国化学会志》,124:13684-13685(2002)。

类固醇

在一些实施例中，增加膜联蛋白的活性的药剂是类固醇。在另外的实施例中，类固醇是皮质类固醇、糖皮质激素或盐皮质激素。在仍另外的实施例中，皮质类固醇是倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙或泼尼松。在一些实施例中，皮质类固醇是沙美特罗、氟替卡松或布地奈德。

在一些实施例中，类固醇是合成代谢类固醇。在另外的实施例中，合成代谢类固醇包含但不限于睾酮或具有肌肉生长诱导性质的相关类固醇化合物，如环司坦唑(cyclostanazol)或甲雄甾烯醇(methadrostenol)、激素原或其衍生物、雌激素调节剂和选择性雄激素受体调节剂(SARM)。

载体

在本公开的方法中，可以使用合适的表达载体将外源性核酸递送到受体肌肉细胞。为了实现有效的基因疗法，必须设计表达载体以进行高效的细胞摄取和基因产物表达。在一些实施例中，所述载体在叶绿体内。在一些实施例中，所述载体是病毒载体。在一些实施例中，所述病毒载体选自由以下组成的组：疱疹病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体和慢病毒载体。

使用基于腺病毒或腺相关病毒(AAV)的载体进行基因递送已经在以下中描述了：[Berkner,《微生物学与免疫学当前话题(Current Topics in Microbiol.and Immunol.)》158:39-66(1992)；Stratford Perricadet等人,《人类基因疗法(Hum.Gene Ther.)》1:241-256(1990)；Rosenfeld等人,《细胞》8,143-144(1992)；Stratford Perricadet等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》90:626-630(1992)]。在各个实施例中，腺相关病毒载体是AAV5、AAV6、AAV8、AAV9或AAV74。在一些实施例中，腺相关病毒载体为AAV9。在另外的实施例中，腺相关病毒载体为AAVrh74。

在本公开的上下文中有用的基因疗法的具体方法很大程度上取决于所采用的表达系统；然而，大多数方法涉及在表达载体内的适当定位处插入编码序列，并且随后将表达载体递送到靶肌肉组织进行表达。

在美国专利公开第2012/0046345号和第2012/0039806号中讨论了在本公开的方法的实践中有用的另外的递送系统，所述美国专利公开中的每一个以全文引用的方式并入本文中。

病症/损伤

在各个方面中，本公开提供了用于治疗细胞膜损伤、延迟发作、增强从细胞膜损伤恢复或预防细胞膜损伤的组合物，所述治疗包括向有需要的患者施用药剂和任选地另外的药剂。

此类患者是患有例如以下的患者：杜氏肌营养不良、肢带型肌营养不良、贝克肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良(EDMD)、强直性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良(FSHD)、眼咽肌营养不良、远端型肌营养不良、囊性纤维化、肺纤维化、肌肉萎缩、脑瘫、上皮病症、表皮病症、肾病症、肝疾病、肌肉减少症、心肌病、肌病、囊性纤维化、肺纤维化、心肌病(包含肥厚性、扩张性、先天性、致心律失常性、限制性、缺血性或心力衰竭)、急性肺损伤、急性肌肉损伤、急性心肌损伤、辐射诱导的损伤、结肠癌、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫性肺病、良性前列腺肥大、脑梗塞、肌肉骨骼纤维化、术后粘连、肝硬化、肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变、皮肤病变、与HIV相关的淋巴结纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎病状；脓毒症；脓毒症休克；内毒素休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；肌膜疼痛综合征(MPS)；志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯病；奥蒙德病(Ormond's disease)；自体免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自体免疫性白血球不足；血小板减少；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎，包含肝纤维化；肾纤维化，肠易激综合征；胃灼热；再狭窄；脑型疟；中风和缺血性损伤；神经创伤；亨廷顿氏病；帕金森氏病；过敏，包含过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；恶病质；莱特尔氏综合征；急性滑膜炎；肌肉退化，黏液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；骨硬化病；血栓形成；矽肺；肺结节病；骨吸收疾病，如骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关的骨病；癌症，包含但不限于转移性乳腺癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫性疾病，如多发性硬化症、狼疮和纤维肌痛；病毒性疾病，如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸系统综合症(SARS)和巨细胞病毒。

如本文所使用的，“心肌病”是指其中心脏异常扩大、增厚和/或变硬的心肌(心肌)的任何疾病或功能障碍。因此，心肌泵血的能力通常会减弱，通常会导致充血性心力衰竭。疾病或病症可以是例如炎性、代谢性、毒性、浸润性、纤维化性、血液学、遗传性或起源未知的。这种心肌病可能是由于缺氧所致。其它疾病包含由心肌损伤引起的疾病，涉及由于疾病或创伤导致的肌肉或心脏壁中的心肌损害。心肌损伤可以归因于多种因素，如但不限于心肌病、心肌梗塞或先天性心脏病。心脏病可以起源于小儿科。心肌病包含但不限于心肌病(扩张性、肥厚性、限制性、致心律失常性、遗传性、特发性和未分类心肌病)、散发性扩张性心肌病、X连锁性扩张性心肌病(XLDC)、急性和慢性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、双心室心力衰竭、先天性心脏缺陷、心肌纤维化、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、组合瓣膜缺陷、心肌炎、急性心肌炎、慢性心肌炎、病毒性心肌炎、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、糖尿病心力衰竭及贮积病。

另外的(第二)药剂

在本公开的各个实施例中，设想了将第二药剂与增加膜联蛋白的活性的药剂一起施用。第二药剂的非限制性实例是米曲古明53(MG53)、微肌营养不良蛋白、潜在TGF-β结合蛋白4(LTBP4)调节剂、转化生长因子β(TGF-β)活性调节剂、雄激素应答调节剂、炎性应答调节剂、肌肉生长促进剂、化学治疗剂、纤维化调节剂及其组合。进一步地，在各个实施例中，本文所公开的方法可以涵盖一种或多种此类药剂，或一种或多种此类药剂与任何其它一种或多种活性剂的组合物。

LTBP4调节剂

LTBP4定位在人类染色体19q13.1-q13.2上，并且是与TGFβ结合和隔离的细胞外基质蛋白。LTBP4通过Ltbp4基因中的多态性修饰鼠肌营养不良。参见美国专利第9,873,739号，所述美国专利以全文引用的方式并入本文中。小鼠中Ltbp4基因有两种常见的变体。大多数小鼠品系，包含mdx小鼠，都具有Ltbp4插入等位基因(Ltbp4

LTBP4调节剂在美国专利第9,873,739号中描述，所述专利美国专利以全文引用的方式并入本文中。

TGF-β活性调节剂

转化生长因子-β(TGF-β)超家族是分泌蛋白家族，包含超过30个成员，包含激活素、节点、骨形态发生蛋白(BMP)以及生长和分化因子(GDF)。超家族成员通常普遍表达并调节许多细胞过程，包含生长、发育和再生。TGF-β超家族成员的突变导致多种疾病，包含自身免疫性疾病、心脏病、纤维化和癌症。

TGF-β配体家族包含TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β以与潜在相关肽(LAP)结合的无活性形式分泌到细胞外基质中。与TGF-β/LAP复合物结合的潜在TGF-β蛋白(LTBP)提供了又另一水平的调节。细胞外蛋白酶裂解LTBP/LAP/TGF-β从而释放TGF-β。因此，TGF-β可以与其受体TGFBRI或TGFBRII自由结合。TGF-β/受体结合激活下游典型和非典型SMAD通路，包含激活SMAD因子，导致基因转录。TGF-β信号传导已成为肌肉疾病中纤维化应答和疾病进展的重要介体，并且其在小鼠和人的营养不良中的表达上调。通过表达显性阴性受体(TGFBRII)表达阻断小鼠的TGF-β信号传导，改善营养不良病理学，增强再生，并减少肌肉损伤δ-肌糖缺失小鼠，一种肌营养不良的小鼠模型(Accornero,McNally等人,《人类分子遗传学(HumMol Genet)》2014)。另外，使用泛抗TGF-β抗体、1d11单克隆抗体，抗体介导的TGF-β信号传导的阻断改善了杜氏肌营养不良小鼠模型的呼吸结果量度(Nelson,Wentworth等人,《美国病理学杂志(Am J Pathol)》2011)。因此，在本文中设想了针对TGF-β信号传导的治疗性方法以改善修复和延迟疾病进展。

设想对TGF-β信号传导有效的治疗剂包含galunisertib(LY2157299一水合物)、TEW-7917、针对TGF-β配体的单克隆抗体(单独的TGF-β1,2,3或泛1,2,3)、利索木单抗(Fresolimemub，GC-1008)、TGF-β肽P144、LY2382770、小分子、SB-525334和GW788388。

雄激素应答调节剂

选择性雄激素受体调节剂(SARM)是激活雄激素信号传导并以非甾体和甾体形式存在的一类雄激素受体配体。研究表明，SARM具有增加肌肉和骨骼质量两者的潜力。睾酮是最著名的SARM之一，促进健康和患病组织中的骨骼肌生长。睾酮和二氢睾酮(DHT)促进肌细胞分化并上调卵泡抑素，同时也下调TGF-β信号传导，导致肌肉生长(Singh等人2003、Singh等人2009、Gupta等人2008)。可以想象，SARM介导的TGF-β抑制可以防止肌肉损伤并改善修复。SARMS可以包括睾酮、雌激素、二氢睾酮、雌二醇，包含二氢诺龙、诺龙、癸酸诺龙、奥斯塔林(Ostarine)、木质甘醇(Ligandrol)、LGD-3303、安达林(andarine)、卡达琳(cardarine)、7-α甲基、19-去甲睾酮芳基丙酰胺、双环乙内酰脲、喹啉酮、四氢喹啉类似物、苯并咪唑、咪唑吡唑、吲哚和吡唑啉衍生物、氮杂甾体衍生物以及苯胺、二芳基苯胺和苯并氮杂卓酮衍生物。

炎性应答调节剂

炎性应答调节剂包含以下药剂。在本公开的一个实施例中，炎性应答调节剂是β2-肾上腺素能受体激动剂(例如，沙丁胺醇(albuterol))。术语β2-肾上腺素能受体激动剂在本文中用于定义一类药物，其作用于β2-肾上腺素能受体，由此引起平滑肌松弛，导致支气管的扩张、肌肉和肝脏的血管舒张、子宫肌肉松弛和胰岛素的释放。在一个实施例中，根据本公开使用的β2-肾上腺素能受体激动剂是沙丁胺醇，一种广泛用于哮喘患者的吸入剂形式的免疫抑制剂药物。沙丁胺醇被认为通过抑制巨噬细胞和其它导致炎性组织损耗的免疫细胞的浸润来减缓疾病进展。沙丁胺醇似乎也有一些合成代谢作用并促进肌肉组织的生长。沙丁胺醇还可以抑制蛋白质降解(可能通过钙蛋白酶抑制)。

在DMD中，肌营养不良蛋白的丧失导致肌肉细胞膜破裂，并使神经元一氧化氮合酶(nNOS)不稳定，是一种通常会产生一氧化氮(NO)的蛋白质。据认为，在DMD患者中观察到的至少部分肌肉退化可能是由于肌膜相关神经元一氧化氮合酶的产生减少所致。这种减少可能导致血管收缩应答的调节受损和最终的肌肉损害。

在一个实施例中，适于在本公开的组合物中使用的炎性应答调节剂是核因子κ-B(NF-κB)抑制剂。NF-κB是调节细胞免疫、炎性和增殖应答的主要转录因子。NF-κB在激活的巨噬细胞中起作用以促进炎症和肌肉坏死，并且在骨骼肌纤维中起作用以通过抑制肌肉祖细胞来限制再生。此因子在DMD中的激活有助于疾病病理学。因此，NF-κB在肌营养不良的进展中起重要作用，并且IKK/NF-κB信号传导通路是治疗TGFβ相关疾病的潜在治疗性靶标。NF-κB的抑制剂(例如但不限于，IRFI 042，一种维生素E类似物)增强肌肉功能，降低血清肌酸激酶(CK)水平和肌肉坏死并增强肌肉再生。爱达沙龙(Edasalonexent)是一种小分子抑制剂NF-κB。爱达沙龙以100mg/kg口服施用，延迟了杜氏肌营养不良男孩的肌肉疾病进展。此外，IKK对NF-κB介导的信号传导的特异性抑制具有类似的益处。

在另外的实施例中，炎性应答调节剂是肿瘤坏死因子α拮抗剂。TNF-α是触发和维持炎性应答的关键细胞因子之一。在本公开的一个具体实施例中，炎性应答调节剂是TNF-α拮抗剂英利昔单抗(infliximab)。

根据本公开使用的TNF-α拮抗剂除了英利昔单抗(Remicade

根据本公开使用的另一种TNF-α拮抗剂是己酮可可碱(Trental

给药：类克(Remicade)通过静脉内输注施用，通常间隔2个月。推荐剂量为给定3mg/kg作为静脉内输注，然后在第一次输注后2周和6周再增加类似剂量，然后此后每8周一次。对于应答不完全的患者，可以考虑将剂量调整高达10mg/kg或每4周治疗一次。修美乐(Humira)以预装载0.8ml(40mg)注射器和预装载笔式装置两者出售，两者都是皮下注射，通常由患者在家中进行。依那西普可以以25mg(每周两次)或50mg(每周一次)的剂量施用。

在本公开的另一个实施例中，炎性应答调节剂是环孢菌素。环孢菌素A是药物的主要形式，是11个氨基酸的环状非核糖体肽，由真菌多孔木霉(Tolypocladium inflatum)产生。环孢菌素被认为与免疫活性淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)的胞质溶胶蛋白亲环素(免疫亲和素)结合。环孢菌素和亲环素的此复合物抑制钙调神经磷酸酶，所述钙调神经磷酸酶在正常情况下负责激活白介素2的转录。其还抑制淋巴因子产生和白介素释放，并且因此导致效应T细胞的功能降低。其不影响细胞抑制活性。其还对线粒体有作用，阻止线粒体PT孔打开，从而抑制细胞色素c释放(一种强效的凋亡刺激因子)。环孢菌素可以1-10mg/kg/天的剂量施用。

肌肉生长促进剂

在本公开的一些实施例中，向患者施用治疗有效量的肌肉生长促进剂。由本公开内容设想的肌肉生长促进剂包含但不限于胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、Akt/蛋白激酶B、克仑特罗(clenbuterol)、肌酸、核心蛋白聚糖(参见美国专利公开第20120058955号)、类固醇(例如但不限于，皮质类固醇或糖皮质激素类固醇)、睾酮和肌生长抑制素拮抗剂。

肌生长抑制素拮抗剂

适于在本公开的组合中使用的另一类肌肉生长促进剂是肌生长抑制素拮抗剂。肌生长抑制素，也被称为生长/分化因子8(GDF-8)，是参与骨骼肌质量的调节的转化生长因子-β(TGFβ)超家族成员。TGF-β-GDF家族的大多数成员广泛表达并且具有多效性；然而，肌生长抑制素主要在骨骼肌组织中表达，在所述骨骼肌组织中其对骨骼肌生长进行负控制。肌生长抑制素作为无活性的前原蛋白合成，其被蛋白水解裂解激活。前体蛋白被切割以产生约109个氨基酸的COOH端蛋白，所述蛋白以约25kDa的同型二聚体形式存在，是成熟的活性形式。成熟的二聚体似乎作为与前肽结合的无活性潜在复合物在血液中循环。如本文所使用的，术语“肌生长抑制素拮抗剂”定义了一类药剂，所述药剂抑制或阻断肌生长抑制素的至少一种活性，或者可替代地阻断或降低肌生长抑制素或其受体的表达(例如，通过干扰肌生长抑制素与其受体的结合和/或阻断由肌生长抑制素与其受体结合引起的信号转导)。因此，此类药剂包含与肌生长抑制素本身或其受体结合的药剂。

根据本公开使用的肌生长抑制素拮抗剂包含针对GDF-8的抗体；针对GDF-8受体的抗体；可溶性GDF-8受体及其片段(例如，如在美国专利公开第2004/0223966号中描述的ActRIIB融合多肽，其以全文引用的方式并入本文中，包含其中ActRIIB与免疫球蛋白的Fc部分连接的可溶性ActRIIB受体)；GDF-8前肽及其经修饰的形式(例如，如WO 2002/068650或美国专利第7,202,210号中所描述的，包含其中GDF-8前肽与免疫球蛋白的Fc部分连接的形式和/或其中GDF-8在天冬氨酸(asp)残基处突变的形式，例如，鼠GDF-8前肽中的asp-99和人GDF-8前肽中的asp-100)；GDF-8的小分子抑制剂；卵泡抑素(例如，如美国专利第6,004,937号中所描述的，通过引用并入本文中)或含有卵泡抑素结构域的蛋白质(例如，GASP-1或其它蛋白质，如美国专利第7,192,717号和美国专利号第7,572,763号中所描述的，每个文献通过引用并入本文中)；和影响GDF-8激活的金属蛋白酶活性调节剂，如美国专利公开第2004/0138118号中所描述的，其通过引用并入本文中。

另外的肌生长抑制素拮抗剂包含肌生长抑制素抗体，其与肌生长抑制素结合并抑制或中和所述肌生长抑制素(包含单体或二聚体形式的肌生长抑制素前蛋白和/或成熟蛋白质)。肌生长抑制素抗体是哺乳动物或非哺乳动物源性抗体，例如源自鲨鱼的IgNAR抗体或人源化抗体，或包括源自抗体的功能片段。此类抗体描述于例如WO2005/094446和WO2006/116269中，其内容通过引用并入本文中。肌生长抑制素抗体还包含与肌生长抑制素前蛋白结合并防止裂解成成熟活性形式的那些抗体。另外的抗体拮抗剂包含美国专利第6,096,506号和美国专利第6,468,535号中描述的抗体(所述美国专利中的每一个通过引用并入本文中)。在一些实施例中，GDF-8抑制剂是阻断GDF-8与其受体结合的单克隆抗体或其片段。另外的实施例包含鼠单克隆抗体JA-16(如美国专利第7,320,789号(ATCC保藏号PTA-4236)中所描述的；其人源化衍生物和全人源单克隆抗GDF-8抗体(例如，Myo29、Myo28和Myo22，ATCC保藏号分别为PTA-4741、PTA-4740和PTA-4739，或其衍生物)，如美国专利第7,261,893号所描述的并通过引用并入本文中。

在仍另外的实施例中，肌生长抑制素拮抗剂包含与肌生长抑制素结合并抑制其至少一种活性的可溶性受体。本文中的术语“可溶性受体”包含肌生长抑制素受体的截短版本或片段，其与肌生长抑制素特异性地结合由此阻断或抑制肌生长抑制素信号转导。例如，肌生长抑制素受体的截短版本包含天然存在的可溶性结构域，以及由N端或C端蛋白水解产生的变异。可溶性结构域包含受体的全部或部分细胞外结构域，其是单独的或与另外的肽或其它部分连接。由于肌生长抑制素与激活素受体(包含激活素IEB型受体(ActRHB)和激活素HA型受体(ActRHA))结合，激活素受体可以形成可溶性受体拮抗剂的基础。也可以使用可溶性受体融合蛋白，包含可溶性受体Fc(参见美国专利公开第2004/0223966号和WO 2006/012627，两者均以全文引用的方式并入本文中)。

基于肌生长抑制素受体的其它肌生长抑制素拮抗剂是ALK-5和/或ALK-7抑制剂(参见例如WO 2006/025988和WO 2005/084699，各自通过引用并入本文中)。作为TGF-β细胞因子，肌生长抑制素通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体的家族发出信号。这些受体可以分为两类，I型或激活素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体(a)缺乏富含丝氨酸/苏氨酸的细胞内尾部，(b)具有在I型受体中高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，以及(c)共享被称为GS结构域的共同序列基序，由富含甘氨酸残基和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基端，并且据信对于II型受体的激活至关重要。若干项研究表明，TGF-β信号传导需要ALK(I型)和II型受体两者。具体地，在存在TGFβ的情况下，II型受体使TGFβALK5的1型受体的GS结构域磷酸化。ALK5进而在两个羧基端丝氨酸处使细胞质蛋白smad2和smad3磷酸化。通常认为，在许多物种中，II型受体调节细胞增殖，并且I型受体调节基质产生。已经描述了各种ALK5受体抑制剂(参见例如美国专利第6,465,493号、美国专利第6,906,089号、美国专利公开第2003/0166633号、第2004/0063745号和第2004/0039198号，所述文献的公开通过引用并入本文中)。因此，根据本公开使用的肌生长抑制素拮抗剂可以包括ALK5和/或ALK7受体的肌生长抑制素结合结构域。

其它肌生长抑制素拮抗剂包含可溶性配体拮抗剂，所述可溶性配体拮抗剂与肌生长抑制素竞争与肌生长抑制素受体结合。本文中的术语“可溶性配体拮抗剂”是指能够非产生性地与一个或多个肌生长抑制素受体(例如，激活素HB型受体(ActRHA))结合并由此竞争性阻断肌生长抑制素受体信号转导的可溶性肽、多肽或肽模拟物。可溶性配体拮抗剂包含肌生长抑制素的变体，也被称为“肌生长抑制素类似物”，其与肌生长抑制素具有同源性但不具有其活性。此类类似物包含截短(如氨基酸序列中的N端或C端截短、取代、缺失和其它改变，如具有非氨基酸取代的变体)。

本公开设想的另外的肌生长抑制素拮抗剂包含如本文所描述的抑制性核酸。这些拮抗剂包含反义或有义多核苷酸，其包括能够与靶mRNA(有义)或DNA(反义)序列结合的单链多核苷酸序列(RNA或DNA)。因此，通过特异性小干扰RNA(siRNA)的引入产生的RNA干扰(RNAi)也可以用于抑制或消除肌生长抑制素的活性。

在特定实施例中，肌生长抑制素拮抗剂包含但不限于卵泡抑素、肌生长抑制素前结构域、生长和分化因子11(GDF-11)前结构域、前结构域融合蛋白、与肌生长抑制素结合的拮抗性抗体或抗体片段、与激活素IEB型受体结合的拮抗性抗体或抗体片段、可溶性激活素IHB型受体、可溶性激活素IEB型受体融合蛋白、可溶性肌生长抑制素类似物(可溶性配体)、多核苷酸、小分子、肽模拟物和肌生长抑制素结合剂。其它拮抗剂包含美国专利第6,369,201号和WO 2001/05820中描述的肽免疫原(各自通过引用并入本文中)以及能够引发免疫应答并由此阻断肌生长抑制素活性的肌生长抑制素多聚体和免疫缀合物。其它拮抗剂包含WO 2002/085306(通过引用并入本文中)中描述的肌生长抑制素的蛋白质抑制剂，其包含截短的激活素II型受体、肌生长抑制素前结构域和卵泡抑素。其它肌生长抑制素抑制剂包含从过度表达肌生长抑制素的细胞中释放到培养物中的肌生长抑制素抑制剂(参见WO 2000/43781)、显性阴性肌生长抑制素蛋白(参见WO 2001/53350)，包含由皮埃蒙特等位基因(Piedmontese allele)编码的蛋白质、以及具有在氨基酸定位335到375处或其之间的C端截短的成熟肌生长抑制素肽。美国专利公开第2004/0181033号(通过引用并入本文中)中描述的包括氨基酸序列WMCPP的小肽也适于在本公开的组合物中使用。

化学治疗剂

设想使用的化学治疗剂包含但不限于烷化剂，包含：氮芥，如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(甲基-CCNU)；乙烯亚胺/甲基三聚氰胺，如三乙烯三聚氰胺(TEM)、三亚乙基、硫代磷酰胺(噻替派)、六甲基三聚氰胺(HMM，六甲蜜胺)；烷基磺酸盐，如白消安；三嗪，如达卡巴嗪(DTIC)；抗代谢物，包含叶酸类似物，如甲氨蝶呤和三甲曲沙；嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷、2,2'-二氟脱氧胞苷；嘌呤类似物，如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2'-脱氧柯福霉素(喷司他丁(pentostatin))、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA)；天然产物，包含抗有丝分裂药物，如紫杉醇、包含长春碱(VLB)、长春新碱和长春瑞滨的长春花生物碱、泰索帝、雌莫司汀和雌莫司汀磷酸盐；表鬼臼毒素，如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；抗生素，如放线霉素D、道诺霉素(daunomycin)(红比霉素(rubidomycin))、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycins)、普卡霉素(plicamycin)(光神霉素(mithramycin))、丝裂霉素C和放线菌素；酶，如L-天冬酰胺酶等酶；生物应答调节剂，如干扰素-α、IL-2、G-CSF和GM-CSF；其它药物，包含铂配位复合物，如顺铂和卡铂；蒽醌，如米托蒽醌；经取代的脲，如羟基脲；甲基肼衍生物，包含N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，如米托坦(o,p'-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素和拮抗剂，包含肾上腺皮质类固醇拮抗剂，如泼尼松和等效物、地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特；孕激素，如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；雌激素，如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔雌二醇等效物；抗雌激素，如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，包含丙酸睾丸酮和氟甲睾酮/等效物；抗雄激素，如氟他米特、促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林；以及非甾体类抗雄激素，如氟他米特。

纤维化调节剂

如本文所使用的，“纤维化调节剂”与抗纤维化剂同义。术语“抗纤维化剂”是指在哺乳动物中具有抗纤维化活性(即，预防或减少纤维化)的化学化合物。这考虑到了纤维结缔组织的异常形成，其通常包含胶原蛋白。这些化合物可以具有不同的作用机制，一些会减少胶原蛋白或另一种蛋白质的形成，另一些会增强身体受影响区域中胶原蛋白的分解代谢或去除。具有减少纤维化组织存在的活性的所有此类化合物均包含在本文中，而不考虑每种此类药物发挥作用的具体作用机制。可用于本公开的方法和组合物中的抗纤维化剂包含美国专利第5,720,950号中描述的那些，所述美国专利通过引用并入本文中。本公开设想的另外的抗纤维化剂包含但不限于II型干扰素受体激动剂(例如，干扰素-γ)；吡非尼酮和吡非尼酮类似物；抗血管生成剂，如VEGF拮抗剂、VEGF受体拮抗剂、bFGF拮抗剂、bFGF受体拮抗剂、TGFβ拮抗剂、TGFβ受体拮抗剂；抗炎剂、IL-1拮抗剂，如IL-1Ra、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂和醛固酮拮抗剂。

基因修正方法

本公开设想了将基因修正方法与本文所描述的方法和组合物结合使用。如本文所使用的，“基因修正”方法包含但不限于与基因编辑相关的技术(即，CRISPR技术)、外显子跳跃和本领域已知的用于修饰mRNA的其它技术。因此，在一些实施例中，提供了方法，其中本公开的药剂用于增加患有以下的个体中的膜联蛋白的活性：贝克肌营养不良(BMD)、杜氏肌营养不良(DMD)、全肢带型肌营养不良(LGMD)1型亚型、全LGMD 2型亚型、先天性肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良(EDMD)、强直性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良(FSHD)、眼咽肌营养不良和远端型肌营养不良，其中患者将施用、同时施用或先前已经施用组合物，所述组合物导致对参与前述病症中的任何一种病症的基因的修正。在另外的实施例中，提供了方法，其中本公开的药剂用于增加患有以下的个体中的膜联蛋白的活性：贝克肌营养不良(BMD)、杜氏肌营养不良(DMD)、全肢带型肌营养不良(LGMD)1型亚型、全LGMD 2型亚型、先天性肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良(EDMD)、强直性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良(FSHD)、眼咽肌营养不良和远端型肌营养不良，其中患者将施用、同时施用或先前已经施用基于病毒或基于非病毒的组合物，所述组合物导致对参与前述病症中的任何一种病症的基因的修正。

基因修正方法是本领域已知的(分别参见例如美国专利申请公开第2016/0130608号和美国专利第9,499,817号，各自以全文引用的方式并入本文中)。在以下中可以找到对此类方法的另外的讨论：Echigoya等人,《个性化医学杂志(J Pers Med)》8,2018；Li等人,《药理科学动向(Trends Pharmacol Sci)》39:982-994,2018；Min等人,《医学年评(AnnuRev Med)》,2018；以及Zhang等人,《生理学综述(Physiol Rev)》98:1205-1240,2018。

组合物

本文所描述的药剂和/或另外的药剂中的任何药剂(或对本文所描述的药剂和/或另外的药剂中的任何药剂进行编码的核酸)也以组合物的形式提供。在这点上，如本文进一步描述的，将药剂和/或另外的药剂与生理上可接受的(即药理学上可接受的)载体、缓冲剂或稀释剂一起调配。任选地，蛋白质/重组蛋白呈本公开所涵盖的生理上可接受的盐形式。“生理上可接受的盐”意指药学上可接受的任何盐。适当的盐的一些实例包含乙酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐和草酸盐。因此，在一些方面中，本公开提供药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种膜联蛋白和药学上可接受的载体、缓冲剂和/或稀释剂。在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，组合物中的一种或多种(或所有)膜联蛋白是经修饰的膜联蛋白。在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，组合物中的一种或多种(或所有)膜联蛋白是天然存在的哺乳动物膜联蛋白。在一些实施例中，经修饰的膜联蛋白在原核细胞(例如但不限于大肠杆菌细胞)中表达。通常，经修饰的蛋白质是相对于自然界中通常存在的蛋白质版本发生改变的蛋白质。在一些实施例中，经修饰的蛋白质是这样的蛋白质，其中经修饰的蛋白质的至少一个氨基酸相对于天然存在的哺乳动物蛋白质具有改变的翻译后修饰。举例来说，天然存在的哺乳动物蛋白质可以包括磷酸化的氨基酸，而经修饰的蛋白质中的相同氨基酸具有不同的翻译后修饰或者没有翻译后修饰。在一些实施例中，所述膜联蛋白是膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:45或其组合)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ ID NO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16)、膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18)或其组合。在一些实施例中，所述膜联蛋白是膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:45或其组合)。在一些实施例中，并且如本文所描述的，药物组合物包括膜联蛋白的组合，其中膜联蛋白中的一种或多种膜联蛋白是经修饰的膜联蛋白。在一些实施例中，药物组合物包括膜联蛋白的组合并且每种膜联蛋白是天然存在的哺乳动物膜联蛋白。调配本公开的包括一种或多种膜联蛋白的药物组合物使得所述一种或多种膜联蛋白以高纯度水平存在于组合物中。“纯度”意指在药物组合物中使用的蛋白质(例如，膜联蛋白)主要由表达的全长蛋白质(例如，膜联蛋白)构成并且主要不含截短或降解的蛋白质产物。在各个实施例中，药物组合物中存在的所述一种或多种膜联蛋白的纯度为至少90％、至少95％或至少99％，如通过标准释放测定测量的，包含但不限于SDS-PAGE、SEC-HPLC和免疫印迹分析中的一种或多种。本公开的药物组合物也相对不含内毒素。在各个实施例中，本公开的药物组合物的内毒素水平为或小于约10、为或小于约5、为或小于约1、为或小于约0.50000、为或小于约0.40000、为或小于约0.30000个内毒素单位每毫克A280膜联蛋白(EU/mg)，如通过标准方法测定的。

如本文所公开的，本公开提供组合物，所述组合物包括增加膜联蛋白的活性的一种或多种药剂和/或另外的药剂。在各个实施例中，所述膜联蛋白是膜联蛋白A1(SEQ IDNO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7和/或SEQ IDNO:8)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9和/或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11和/或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ ID NO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15和/或SEQ ID NO:16)、膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17和/或SEQ ID NO:18)或其组合。在一些实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ IDNO:2和/或SEQ ID NO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8)的活性。在另外的实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:3)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8)的活性。在仍另外的实施例中，所述组合物增加膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)和膜联蛋白A6(SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8)的活性。

在各个实施例中，本公开还设想了组合物，所述组合物增加以下的任何组合的活性：膜联蛋白A1(SEQ ID NO:1)、膜联蛋白A2(SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:3)、膜联蛋白A3(SEQ ID NO:4)、膜联蛋白A4(SEQ ID NO:5)、膜联蛋白A5(SEQ ID NO:6)、膜联蛋白A6(SEQID NO:7和/或SEQ ID NO:8)、膜联蛋白A7(SEQ ID NO:9和/或SEQ ID NO:10)、膜联蛋白A8(SEQ ID NO:11和/或SEQ ID NO:12)、膜联蛋白A9(SEQ ID NO:13)、膜联蛋白A10(SEQ IDNO:14)、膜联蛋白A11(SEQ ID NO:15和/或SEQ ID NO:16)和膜联蛋白A13(SEQ ID NO:17和/或SEQ ID NO:18)。注意，当使用多于一个序列标识符来标识本文的膜联蛋白时(例如，膜联蛋白A2在本文中由SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:3标识)时，将理解不同的序列标识符用于标识特定膜联蛋白的同种型，并且同种型可以在本公开的方法和组合物中互换使用或组合使用。

Refseq登录号NP_000691.1膜联蛋白A1[智人](SEQ ID NO:1)：

MAMVSEFLKQAWFIENEEQEYVQTVKSSKGGPGSAVSPYPTFNPSSDVAALHKAIMVKGVDEATIIDILTKRNNAQRQQIKAAYLQETGKPLDETLKKALTGHLEEVVLALLKTPAQFDADELRAAMKGLGTDEDTLIEILASRTNKEIRDINRVYREELKRDLAKDITSDTSGDFRNALLSLAKGDRSEDFGVNEDLADSDARALYEAGERRKGTDVNVFNTILTTRSYPQLRRVFQKYTKYSKHDMNKVLDLELKGDIEKCLTAIVKCATSKPAFFAEKLHQAMKGVGTRHKALIRIMVSRSEIDMNDIKAFYQKMYGISLCQAILDETKGDYEKILVALCGGN

Refseq登录号NP_001002858.1膜联蛋白A2同种型1[智人](SEQ ID NO:2)：

MGRQLAGCGDAGKKASFKMSTVHEILCKLSLEGDHSTPPSAYGSVKAYTNFDAERDALNIETAIKTKGVDEVTIVNILTNRSNAQRQDIAFAYQRRTKKELASALKSALSGHLETVILGLLKTPAQYDASELKASMKGLGTDEDSLIEIICSRTNQELQEINRVYKEMYKTDLEKDIISDTSGDFRKLMVALAKGRRAEDGSVIDYELIDQDARDLYDAGVKRKGTDVPKWISIMTERSVPHLQKVFDRYKSYSPYDMLESIRKEVKGDLENAFLNLVQCIQNKPLYFADRLYDSMKGKGTRDKVLIRIMVSRSEVDMLKIRSEFKRKYGKSLYYYIQQDTKGDYQKALLYLCGGDD

Refseq登录号NP_001129487.1膜联蛋白A2同种型2[智人](SEQ ID NO:3)：

MSTVHEILCKLSLEGDHSTPPSAYGSVKAYTNFDAERDALNIETAIKTKGVDEVTIVNILTNRSNAQRQDIAFAYQRRTKKELASALKSALSGHLETVILGLLKTPAQYDASELKASMKGLGTDEDSLIEIICSRTNQELQEINRVYKEMYKTDLEKDIISDTSGDFRKLMVALAKGRRAEDGSVIDYELIDQDARDLYDAGVKRKGTDVPKWISIMTERSVPHLQKVFDRYKSYSPYDMLESIRKEVKGDLENAFLNLVQCIQNKPLYFADRLYDSMKGKGTRDKVLIRIMVSRSEVDMLKIRSEFKRKYGKSLYYYIQQDTKGDYQKALLYLCGGDD

Refseq登录号NP_005130.1膜联蛋白A3[智人](SEQ ID NO:4)：

MASIWVGHRGTVRDYPDFSPSVDAEAIQKAIRGIGTDEKMLISILTERSNAQRQLIVKEYQAAYGKELKDDLKGDLSGHFEHLMVALVTPPAVFDAKQLKKSMKGAGTNEDALIEILTTRTSRQMKDISQAYYTVYKKSLGDDISSETSGDFRKALLTLADGRRDESLKVDEHLAKQDAQILYKAGENRWGTDEDKFTEILCLRSFPQLKLTFDEYRNISQKDIVDSIKGELSGHFEDLLLAIVNCVRNTPAFLAERLHRALKGIGTDEFTLNRIMVSRSEIDLLDIRTEFKKHYGYSLYSAIKSDTSGDYEITLLKICGGDD

Refseq登录号NP_001144.1膜联蛋白A4同种型a[智人](SEQ ID NO:5)：

MAMATKGGTVKAASGFNAMEDAQTLRKAMKGLGTDEDAIISVLAYRNTAQRQEIRTAYKSTIGRDLIDDLKSELSGNFEQVIVGMMTPTVLYDVQELRRAMKGAGTDEGCLIEILASRTPEEIRRISQTYQQQYGRSLEDDIRSDTSFMFQRVLVSLSAGGRDEGNYLDDALVRQDAQDLYEAGEKKWGTDEVKFLTVLCSRNRNHLLHVFDEYKRISQKDIEQSIKSETSGSFEDALLAIVKCMRNKSAYFAEKLYKSMKGLGTDDNTLIRVMVSRAEIDMLDIRAHFKRLYGKSLYSFIKGDTSGDYRKVLLVLCGGDD

Refseq登录号NP_001145.1膜联蛋白A5[智人](SEQ ID NO:6)：

MAQVLRGTVTDFPGFDERADAETLRKAMKGLGTDEESILTLLTSRSNAQRQEISAAFKTLFGRDLLDDLKSELTGKFEKLIVALMKPSRLYDAYELKHALKGAGTNEKVLTEIIASRTPEELRAIKQVYEEEYGSSLEDDVVGDTSGYYQRMLVVLLQANRDPDAGIDEAQVEQDAQALFQAGELKWGTDEEKFITIFGTRSVSHLRKVFDKYMTISGFQIEETIDRETSGNLEQLLLAVVKSIRSIPAYLAETLYYAMKGAGTDDHTLIRVMVSRSEIDLFNIRKEFRKNFATSLYSMIKGDTSGDYKKALLLLCGEDD

Refseq登录号NP_001146.2膜联蛋白A6同种型1[智人](SEQ ID NO:7)：

MAKPAQGAKYRGSIHDFPGFDPNQDAEALYTAMKGFGSDKEAILDIITSRSNRQRQEVCQSYKSLYGKDLIADLKYELTGKFERLIVGLMRPPAYCDAKEIKDAISGIGTDEKCLIEILASRTNEQMHQLVAAYKDAYERDLEADIIGDTSGHFQKMLVVLLQGTREEDDVVSEDLVQQDVQDLYEAGELKWGTDEAQFIYILGNRSKQHLRLVFDEYLKTTGKPIEASIRGELSGDFEKLMLAVVKCIRSTPEYFAERLFKAMKGLGTRDNTLIRIMVSRSELDMLDIREIFRTKYEKSLYSMIKNDTSGEYKKTLLKLSGGDDDAAGQFFPEAAQVAYQMWELSAVARVELKGTVRPANDFNPDADAKALRKAMKGLGTDEDTIIDIITHRSNVQRQQIRQTFKSHFGRDLMTDLKSEISGDLARLILGLMMPPAHYDAKQLKKAMEGAGTDEKALIEILATRTNAEIRAINEAYKEDYHKSLEDALSSDTSGHFRRILISLATGHREEGGENLDQAREDAQVAAEILEIADTPSGDKTSLETRFMTILCTRSYPHLRRVFQEFIKMTNYDVEHTIKKEMSGDVRDAFVAIVQSVKNKPLFFADKLYKSMKGAGTDEKTLTRIMVSRSEIDLLNIRREFIEKYDKSLHQAIEGDTSGDFLKALLALCGGED

Refseq登录号NP_001180473.1膜联蛋白A6同种型2[智人](SEQ ID NO:8)：

MKGFGSDKEAILDIITSRSNRQRQEVCQSYKSLYGKDLIADLKYELTGKFERLIVGLMRPPAYCDAKEIKDAISGIGTDEKCLIEILASRTNEQMHQLVAAYKDAYERDLEADIIGDTSGHFQKMLVVLLQGTREEDDVVSEDLVQQDVQDLYEAGELKWGTDEAQFIYILGNRSKQHLRLVFDEYLKTTGKPIEASIRGELSGDFEKLMLAVVKCIRSTPEYFAERLFKAMKGLGTRDNTLIRIMVSRSELDMLDIREIFRTKYEKSLYSMIKNDTSGEYKKTLLKLSGGDDDAAGQFFPEAAQVAYQMWELSAVARVELKGTVRPANDFNPDADAKALRKAMKGLGTDEDTIIDIITHRSNVQRQQIRQTFKSHFGRDLMTDLKSEISGDLARLILGLMMPPAHYDAKQLKKAMEGAGTDEKALIEILATRTNAEIRAINEAYKEDYHKSLEDALSSDTSGHFRRILISLATGHREEGGENLDQAREDAQVAAEILEIADTPSGDKTSLETRFMTILCTRSYPHLRRVFQEFIKMTNYDVEHTIKKEMSGDVRDAFVAIVQSVKNKPLFFADKLYKSMKGAGTDEKTLTRIMVSRSEIDLLNIRREFIEKYDKSLHQAIEGDTSGDFLKALLALCGGED

Refseq登录号NP_001147.1膜联蛋白A7同种型1[智人](SEQ ID NO:9)：

MSYPGYPPTGYPPFPGYPPAGQESSFPPSGQYPYPSGFPPMGGGAYPQVPSSGYPGAGGYPAPGGYPAPGGYPGAPQPGGAPSYPGVPPGQGFGVPPGGAGFSGYPQPPSQSYGGGPAQVPLPGGFPGGQMPSQYPGGQPTYPSQPATVTQVTQGTIRPAANFDAIRDAEILRKAMKGFGTDEQAIVDVVANRSNDQRQKIKAAFKTSYGKDLIKDLKSELSGNMEELILALFMPPTYYDAWSLRKAMQGAGTQERVLIEILCTRTNQEIREIVRCYQSEFGRDLEKDIRSDTSGHFERLLVSMCQGNRDENQSINHQMAQEDAQRLYQAGEGRLGTDESCFNMILATRSFPQLRATMEAYSRMANRDLLSSVSREFSGYVESGLKTILQCALNRPAFFAERLYYAMKGAGTDDSTLVRIVVTRSEIDLVQIKQMFAQMYQKTLGTMIAGDTSGDYRRLLLAIVGQ

Refseq登录号NP_004025.1膜联蛋白A7同种型2[智人](SEQ ID NO:10)：

MSYPGYPPTGYPPFPGYPPAGQESSFPPSGQYPYPSGFPPMGGGAYPQVPSSGYPGAGGYPAPGGYPAPGGYPGAPQPGGAPSYPGVPPGQGFGVPPGGAGFSGYPQPPSQSYGGGPAQVPLPGGFPGGQMPSQYPGGQPTYPSQINTDSFSSYPVFSPVSLDYSSEPATVTQVTQGTIRPAANFDAIRDAEILRKAMKGFGTDEQAIVDVVANRSNDQRQKIKAAFKTSYGKDLIKDLKSELSGNMEELILALFMPPTYYDAWSLRKAMQGAGTQERVLIEILCTRTNQEIREIVRCYQSEFGRDLEKDIRSDTSGHFERLLVSMCQGNRDENQSINHQMAQEDAQRLYQAGEGRLGTDESCFNMILATRSFPQLRATMEAYSRMANRDLLSSVSREFSGYVESGLKTILQCALNRPAFFAERLYYAMKGAGTDDSTLVRIVVTRSEIDLVQIKQMFAQMYQKTLGTMIAGDTSGDYRRLLLAIVGQ

Refseq登录号NP_001258631.1膜联蛋白A8同种型1[智人](SEQ ID NO:11)：

MAWWKSWIEQEGVTVKSSSHFNPDPDAETLYKAMKGIGVGSQLLSHQAAAFAFPSSALTSVSPWGQQGHLCCNPAGTNEQAIIDVLTKRSNTQRQQIAKSFKAQFGKDLTETLKSELSGKFERLIVALMYPPYRYEAKELHDAMKGLGTKEGVIIEILASRTKNQLREIMKAYEEDYGSSLEEDIQADTSGYLERILVCLLQGSRDDVSSFVDPGLALQDAQDLYAAGEKIRGTDEMKFITILCTRSATHLLRVFEEYEKIANKSIEDSIKSETHGSLEEAMLTVVKCTQNLHSYFAERLYYAMKGAGTRDGTLIRNIVSRSEIDLNLIKCHFKKMYGKTLSSMIMEDTSGDYKNALLSLVGSDP

Refseq登录号NP_001035173.1膜联蛋白A8同种型2[智人](SEQ ID NO:12)：

MAWWKSWIEQEGVTVKSSSHFNPDPDAETLYKAMKGIGTNEQAIIDVLTKRSNTQRQQIAKSFKAQFGKDLTETLKSELSGKFERLIVALMYPPYRYEAKELHDAMKGLGTKEGVIIEILASRTKNQLREIMKAYEEDYGSSLEEDIQADTSGYLERILVCLLQGSRDDVSSFVDPGLALQDAQDLYAAGEKIRGTDEMKFITILCTRSATHLLRVFEEYEKIANKSIEDSIKSETHGSLEEAMLTVVKCTQNLHSYFAERLYYAMKGAGTRDGTLIRNIVSRSEIDLNLIKCHFKKMYGKTLSSMIMEDTSGDYKNALLSLVGSDP

Refseq登录号NP_003559.2膜联蛋白A9[智人](SEQ ID NO:13)：

MSVTGGKMAPSLTQEILSHLGLASKTAAWGTLGTLRTFLNFSVDKDAQRLLRAITGQGVDRSAIVDVLTNRSREQRQLISRNFQERTQQDLMKSLQAALSGNLERIVMALLQPTAQFDAQELRTALKASDSAVDVAIEILATRTPPQLQECLAVYKHNFQVEAVDDITSETSGILQDLLLALAKGGRDSYSGIIDYNLAEQDVQALQRAEGPSREETWVPVFTQRNPEHLIRVFDQYQRSTGQELEEAVQNRFHGDAQVALLGLASVIKNTPLYFADKLHQALQETEPNYQVLIRILISRCETDLLSIRAEFRKKFGKSLYSSLQDAVKGDCQSALLALCRAEDM

Refseq登录号NP_009124.2膜联蛋白A10[智人](SEQ ID NO:14)：

MFCGDYVQGTIFPAPNFNPIMDAQMLGGALQGFDCDKDMLINILTQRCNAQRMMIAEAYQSMYGRDLIGDMREQLSDHFKDVMAGLMYPPPLYDAHELWHAMKGVGTDENCLIEILASRTNGEIFQMREAYCLQYSNNLQEDIYSETSGHFRDTLMNLVQGTREEGYTDPAMAAQDAMVLWEACQQKTGEHKTMLQMILCNKSYQQLRLVFQEFQNISGQDMVDAINECYDGYFQELLVAIVLCVRDKPAYFAYRLYSAIHDFGFHNKTVIRILIARSEIDLLTIRKRYKERYGKSLFHDIRNFASGHYKKALLAICAGDAEDY

Refseq登录号NP_665875.1膜联蛋白A11同种型1[智人](SEQ ID NO:15)：

MSYPGYPPPPGGYPPAAPGGGPWGGAAYPPPPSMPPIGLDNVATYAGQFNQDYLSGMAANMSGTFGGANMPNLYPGAPGAGYPPVPPGGFGQPPSAQQPVPPYGMYPPPGGNPPSRMPSYPPYPGAPVPGQPMPPPGQQPPGAYPGQPPVTYPGQPPVPLPGQQQPVPSYPGYPGSGTVTPAVPPTQFGSRGTITDAPGFDPLRDAEVLRKAMKGFGTDEQAIIDCLGSRSNKQRQQILLSFKTAYGKDLIKDLKSELSGNFEKTILALMKTPVLFDIYEIKEAIKGVGTDEACLIEILASRSNEHIRELNRAYKAEFKKTLEEAIRSDTSGHFQRLLISLSQGNRDESTNVDMSLAQRDAQELYAAGENRLGTDESKFNAVLCSRSRAHLVAVFNEYQRMTGRDIEKSICREMSGDLEEGMLAVVKCLKNTPAFFAERLNKAMRGAGTKDRTLIRIMVSRSETDLLDIRSEYKRMYGKSLYHDISGDTSGDYRKILLKICGGND

Refseq登录号NP_001265338.1膜联蛋白A11同种型2[智人](SEQ ID NO:16)：

MPPIGLDNVATYAGQFNQDYLSGMAANMSGTFGGANMPNLYPGAPGAGYPPVPPGGFGQPPSAQQPVPPYGMYPPPGGNPPSRMPSYPPYPGAPVPGQPMPPPGQQPPGAYPGQPPVTYPGQPPVPLPGQQQPVPSYPGYPGSGTVTPAVPPTQFGSRGTITDAPGFDPLRDAEVLRKAMKGFGTDEQAIIDCLGSRSNKQRQQILLSFKTAYGKDLIKDLKSELSGNFEKTILALMKTPVLFDIYEIKEAIKGVGTDEACLIEILASRSNEHIRELNRAYKAEFKKTLEEAIRSDTSGHFQRLLISLSQGNRDESTNVDMSLAQRDAQELYAAGENRLGTDESKFNAVLCSRSRAHLVAVFNEYQRMTGRDIEKSICREMSGDLEEGMLAVVKCLKNTPAFFAERLNKAMRGAGTKDRTLIRIMVSRSETDLLDIRSEYKRMYGKSLYHDISGDTSGDYRKILLKICGGND

Refseq登录号NP_004297.2膜联蛋白A13同种型a[智人](SEQ ID NO:17)：

MGNRHAKASSPQGFDVDRDAKKLNKACKGMGTNEAAIIEILSGRTSDERQQIKQKYKATYGKELEEVLKSELSGNFEKTALALLDRPSEYAARQLQKAMKGLGTDESVLIEVLCTRTNKEIIAIKEAYQRLFDRSLESDVKGDTSGNLKKILVSLLQANRNEGDDVDKDLAGQDAKDLYDAGEGRWGTDELAFNEVLAKRSYKQLRATFQAYQILIGKDIEEAIEEETSGDLQKAYLTLVRCAQDCEDYFAERLYKSMKGAGTDEETLIRIVVTRAEVDLQGIKAKFQEKYQKSLSDMVRSDTSGDFRKLLVALLH

Refseq登录号NP_001003954.1膜联蛋白A13同种型b[智人](SEQ ID NO:18)：

MGNRHSQSYTLSEGSQQLPKGDSQPSTVVQPLSHPSRNGEPEAPQPAKASSPQGFDVDRDAKKLNKACKGMGTNEAAIIEILSGRTSDERQQIKQKYKATYGKELEEVLKSELSGNFEKTALALLDRPSEYAARQLQKAMKGLGTDESVLIEVLCTRTNKEIIAIKEAYQRLFDRSLESDVKGDTSGNLKKILVSLLQANRNEGDDVDKDLAGQDAKDLYDAGEGRWGTDELAFNEVLAKRSYKQLRATFQAYQILIGKDIEEAIEEETSGDLQKAYLTLVRCAQDCEDYFAERLYKSMKGAGTDEETLIRIVVTRAEVDLQGIKAKFQEKYQKSLSDMVRSDTSGDFRKLLVALLH

Refseq登录号NP_001350043.1膜联蛋白A6同种型3[智人](SEQ ID NO:45)：

MAKPAQGAKYRGSIHDFPGFDPNQDAEALYTAMKGFGSDKEAILDIITSRSNRQRQEVCQSYKSLYGKDLIADLKYELTGKFERLIVGLMRPPAYCDAKEIKDAISGIGTDEKCLIEILASRTNEQMHQLVAAYKDAYERDLEADIIGDTSGHFQKMLVVLLQGTREEDDVVSEDLVQQDVQDLYEAGELKWGTDEAQFIYILGNRSKQHLRLVFDEYLKTTGKPIEASIRGELSGDFEKLMLAVVKCIRSTPEYFAERLFKAMKGLGTRDNTLIRIMVSRSELDMLDIREIFRTKYEKSLYSMIKNDTSGEYKKTLLKLSGGDDDAAGQFFPEAAQVAYQMWELSAVARVELKGTVRPANDFNPDADAKALRKAMKGLGTDEDTIIDIITHRSNVQRQQIRQTFKSHFGRDLMTDLKSEISGDLARLILGLMMPPAHYDAKQLKKAMEGAGTDEKALIEILATRTNAEIRAINEAYKEDYHKSLEDALSSDTSGHFRRILISLATGHREEGGENLDQAREDAQEIADTPSGDKTSLETRFMTILCTRSYPHLRRVFQEFIKMTNYDVEHTIKKEMSGDVRDAFVAIVQSVKNKPLFFADKLYKSMKGAGTDEKTLTRIMVSRSEIDLLNIRREFIEKYDKSLHQAIEGDTSGDFLKALLALCGGED

本公开还设想了对上述膜联蛋白中的每一个膜联蛋白进行编码的对应的多核苷酸。设想根据本公开使用以下多核苷酸。具体地，以下多核苷酸是设想与本公开的载体一起使用以增加膜联蛋白的活性的信使RNA(mRNA)序列。如上文所讨述的，当使用多于一个序列标识符来标识与本文相同的膜联蛋白物种相关的mRNA序列时(例如，与膜联蛋白A2相关的mRNA序列在本文中由SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21标识)，将理解不同的序列标识符用于标识可以与本公开的载体一起使用以翻译成特定膜联蛋白的转录变体，并且转录变体可以在本公开的方法和组合物中互换使用或组合使用。

NM_000700.3智人膜联蛋白A1(ANXA1)，mRNA(SEQ ID NO:19)

AGTGTGAAATCTTCAGAGAAGAATTTCTCTTTAGTTCTTTGCAAGAAGGTAGAGATAAAGACACTTTTTCAAAAATGGCAATGGTATCAGAATTCCTCAAGCAGGCCTGGTTTATTGAAAATGAAGAGCAGGAATATGTTCAAACTGTGAAGTCATCCAAAGGTGGTCCCGGATCAGCGGTGAGCCCCTATCCTACCTTCAATCCATCCTCGGATGTCGCTGCCTTGCATAAGGCCATAATGGTTAAAGGTGTGGATGAAGCAACCATCATTGACATTCTAACTAAGCGAAACAATGCACAGCGTCAACAGATCAAAGCAGCATATCTCCAGGAAACAGGAAAGCCCCTGGATGAAACACTGAAGAAAGCCCTTACAGGTCACCTTGAGGAGGTTGTTTTAGCTCTGCTAAAAACTCCAGCGCAATTTGATGCTGATGAACTTCGTGCTGCCATGAAGGGCCTTGGAACTGATGAAGATACTCTAATTGAGATTTTGGCATCAAGAACTAACAAAGAAATCAGAGACATTAACAGGGTCTACAGAGAGGAACTGAAGAGAGATCTGGCCAAAGACATAACCTCAGACACATCTGGAGATTTTCGGAACGCTTTGCTTTCTCTTGCTAAGGGTGACCGATCTGAGGACTTTGGTGTGAATGAAGACTTGGCTGATTCAGATGCCAGGGCCTTGTATGAAGCAGGAGAAAGGAGAAAGGGGACAGACGTAAACGTGTTCAATACCATCCTTACCACCAGAAGCTATCCACAACTTCGCAGAGTGTTTCAGAAATACACCAAGTACAGTAAGCATGACATGAACAAAGTTCTGGACCTGGAGTTGAAAGGTGACATTGAGAAATGCCTCACAGCTATCGTGAAGTGCGCCACAAGCAAACCAGCTTTCTTTGCAGAGAAGCTTCATCAAGCCATGAAAGGTGTTGGAACTCGCCATAAGGCATTGATCAGGATTATGGTTTCCCGTTCTGAAATTGACATGAATGATATCAAAGCATTCTATCAGAAGATGTATGGTATCTCCCTTTGCCAAGCCATCCTGGATGAAACCAAAGGAGATTATGAGAAAATCCTGGTGGCTCTTTGTGGAGGAAACTAAACATTCCCTTGATGGTCTCAAGCTATGATCAGAAGACTTTAATTATATATTTTCATCCTATAAGCTTAAATAGGAAAGTTTCTTCAACAGGATTACAGTGTAGCTACCTACATGCTGAAAAATATAGCCTTTAAATCATTTTTATATTATAACTCTGTATAATAGAGATAAGTCCATTTTTTAAAAATGTTTTCCCCAAACCATAAAACCCTATACAAGTTGTTCTAGTAACAATACATGAGAAAGATGTCTATGTAGCTGAAAATAAAATGACGTCACAAGACAA

NM_001002858.2智人膜联蛋白A2(ANXA2)，转录变体1，mRNA(SEQ ID NO:20)

GCTCAGCATTTGGGGACGCTCTCAGCTCTCGGCGCACGGCCCAGGTAAGCGGGGCGCGCCCTGCCCGCCCGCGATGGGCCGCCAGCTAGCGGGGTGTGGAGACGCTGGGAAGAAGGCTTCCTTCAAAATGTCTACTGTTCACGAAATCCTGTGCAAGCTCAGCTTGGAGGGTGATCACTCTACACCCCCAAGTGCATATGGGTCTGTCAAAGCCTATACTAACTTTGATGCTGAGCGGGATGCTTTGAACATTGAAACAGCCATCAAGACCAAAGGTGTGGATGAGGTCACCATTGTCAACATTTTGACCAACCGCAGCAATGCACAGAGACAGGATATTGCCTTCGCCTACCAGAGAAGGACCAAAAAGGAACTTGCATCAGCACTGAAGTCAGCCTTATCTGGCCACCTGGAGACGGTGATTTTGGGCCTATTGAAGACACCTGCTCAGTATGACGCTTCTGAGCTAAAAGCTTCCATGAAGGGGCTGGGAACCGACGAGGACTCTCTCATTGAGATCATCTGCTCCAGAACCAACCAGGAGCTGCAGGAAATTAACAGAGTCTACAAGGAAATGTACAAGACTGATCTGGAGAAGGACATTATTTCGGACACATCTGGTGACTTCCGCAAGCTGATGGTTGCCCTGGCAAAGGGTAGAAGAGCAGAGGATGGCTCTGTCATTGATTATGAACTGATTGACCAAGATGCTCGGGATCTCTATGACGCTGGAGTGAAGAGGAAAGGAACTGATGTTCCCAAGTGGATCAGCATCATGACCGAGCGGAGCGTGCCCCACCTCCAGAAAGTATTTGATAGGTACAAGAGTTACAGCCCTTATGACATGTTGGAAAGCATCAGGAAAGAGGTTAAAGGAGACCTGGAAAATGCTTTCCTGAACCTGGTTCAGTGCATTCAGAACAAGCCCCTGTATTTTGCTGATCGGCTGTATGACTCCATGAAGGGCAAGGGGACGCGAGATAAGGTCCTGATCAGAATCATGGTCTCCCGCAGTGAAGTGGACATGTTGAAAATTAGGTCTGAATTCAAGAGAAAGTACGGCAAGTCCCTGTACTATTATATCCAGCAAGACACTAAGGGCGACTACCAGAAAGCGCTGCTGTACCTGTGTGGTGGAGATGACTGAAGCCCGACACGGCCTGAGCGTCCAGAAATGGTGCTCACCATGCTTCCAGCTAACAGGTCTAGAAAACCAGCTTGCGAATAACAGTCCCCGTGGCCATCCCTGTGAGGGTGACGTTAGCATTACCCCCAACCTCATTTTAGTTGCCTAAGCATTGCCTGGCCTTCCTGTCTAGTCTCTCCTGTAAGCCAAAGAAATGAACATTCCAAGGAGTTGGAAGTGAAGTCTATGATGTGAAACACTTTGCCTCCTGTGTACTGTGTCATAAACAGATGAATAAACTGAATTTGTACTTTAGAAACACGTACTTTGTGGCCCTGCTTTCAACTGAATTGTTTGAAAATTAAACGTGCTTGGGGTTCAGCTGGTGAGGCTGTCCCTGTAGGAAGAAAGCTCTGGGACTGAGCTGTACAGTATGGTTGCCCCTATCCAAGTGTCGCTATTTAAGTTAAATTTAAATGAAATAAAATAAAATAAAATCAAAAAAA

NM_001136015.2智人膜联蛋白A2(ANXA2)，转录变体4，mRNA(SEQ ID NO:21)

GCTCAGCATTTGGGGACGCTCTCAGCTCTCGGCGCACGGCCCAGGGTGAAAATGTTTGCCATTAAACTCACATGAAGTAGGAAATATTTATATGGATACAAAAGGCACCTGCATGGGATAATGTCAAATTTCATAGATACTGCTTTGTGCTTCCTTCAAAATGTCTACTGTTCACGAAATCCTGTGCAAGCTCAGCTTGGAGGGTGATCACTCTACACCCCCAAGTGCATATGGGTCTGTCAAAGCCTATACTAACTTTGATGCTGAGCGGGATGCTTTGAACATTGAAACAGCCATCAAGACCAAAGGTGTGGATGAGGTCACCATTGTCAACATTTTGACCAACCGCAGCAATGCACAGAGACAGGATATTGCCTTCGCCTACCAGAGAAGGACCAAAAAGGAACTTGCATCAGCACTGAAGTCAGCCTTATCTGGCCACCTGGAGACGGTGATTTTGGGCCTATTGAAGACACCTGCTCAGTATGACGCTTCTGAGCTAAAAGCTTCCATGAAGGGGCTGGGAACCGACGAGGACTCTCTCATTGAGATCATCTGCTCCAGAACCAACCAGGAGCTGCAGGAAATTAACAGAGTCTACAAGGAAATGTACAAGACTGATCTGGAGAAGGACATTATTTCGGACACATCTGGTGACTTCCGCAAGCTGATGGTTGCCCTGGCAAAGGGTAGAAGAGCAGAGGATGGCTCTGTCATTGATTATGAACTGATTGACCAAGATGCTCGGGATCTCTATGACGCTGGAGTGAAGAGGAAAGGAACTGATGTTCCCAAGTGGATCAGCATCATGACCGAGCGGAGCGTGCCCCACCTCCAGAAAGTATTTGATAGGTACAAGAGTTACAGCCCTTATGACATGTTGGAAAGCATCAGGAAAGAGGTTAAAGGAGACCTGGAAAATGCTTTCCTGAACCTGGTTCAGTGCATTCAGAACAAGCCCCTGTATTTTGCTGATCGGCTGTATGACTCCATGAAGGGCAAGGGGACGCGAGATAAGGTCCTGATCAGAATCATGGTCTCCCGCAGTGAAGTGGACATGTTGAAAATTAGGTCTGAATTCAAGAGAAAGTACGGCAAGTCCCTGTACTATTATATCCAGCAAGACACTAAGGGCGACTACCAGAAAGCGCTGCTGTACCTGTGTGGTGGAGATGACTGAAGCCCGACACGGCCTGAGCGTCCAGAAATGGTGCTCACCATGCTTCCAGCTAACAGGTCTAGAAAACCAGCTTGCGAATAACAGTCCCCGTGGCCATCCCTGTGAGGGTGACGTTAGCATTACCCCCAACCTCATTTTAGTTGCCTAAGCATTGCCTGGCCTTCCTGTCTAGTCTCTCCTGTAAGCCAAAGAAATGAACATTCCAAGGAGTTGGAAGTGAAGTCTATGATGTGAAACACTTTGCCTCCTGTGTACTGTGTCATAAACAGATGAATAAACTGAATTTGTACTTTAGAAACACGTACTTTGTGGCCCTGCTTTCAACTGAATTGTTTGAAAATTAAACGTGCTTGGGGTTCAGCTGGTGAGGCTGTCCCTGTAGGAAGAAAGCTCTGGGACTGAGCTGTACAGTATGGTTGCCCCTATCCAAGTGTCGCTATTTAAGTTAAATTTAAATGAAATAAAATAAAATAAAATCAAAAAAA

NM_005139.3智人膜联蛋白A3(ANXA3)，mRNA(SEQ ID NO:22)

AGCGCGGAGCACCTGCGCCCGCGGCTGACACCTTCGCTCGCAGTTTGTTCGCAGTTTACTCGCACACCAGTTTCCCCCACCGCGCTTTGGATTAGTGTGATCTCAGCTCAAGGCAAAGGTGGGATATCATGGCATCTATCTGGGTTGGACACCGAGGAACAGTAAGAGATTATCCAGACTTTAGCCCATCAGTGGATGCTGAAGCTATTCAGAAAGCAATCAGAGGAATTGGAACTGATGAGAAAATGCTCATCAGCATTCTGACTGAGAGGTCAAATGCACAGCGGCAGCTGATTGTTAAGGAATATCAAGCAGCATATGGAAAGGAGCTGAAAGATGACTTGAAGGGTGATCTCTCTGGCCACTTTGAGCATCTCATGGTGGCCCTAGTGACTCCACCAGCAGTCTTTGATGCAAAGCAGCTAAAGAAATCCATGAAGGGCGCGGGAACAAACGAAGATGCCTTGATTGAAATCTTAACTACCAGGACAAGCAGGCAAATGAAGGATATCTCTCAAGCCTATTATACAGTATACAAGAAGAGTCTTGGAGATGACATTAGTTCCGAAACATCTGGTGACTTCCGGAAAGCTCTGTTGACTTTGGCAGATGGCAGAAGAGATGAAAGTCTGAAAGTGGATGAGCATCTGGCCAAACAAGATGCCCAGATTCTCTATAAAGCTGGTGAGAACAGATGGGGCACGGATGAAGACAAATTCACTGAGATCCTGTGTTTAAGGAGCTTTCCTCAATTAAAACTAACATTTGATGAATACAGAAATATCAGCCAAAAGGACATTGTGGACAGCATAAAAGGAGAATTATCTGGGCATTTTGAAGACTTACTGTTGGCCATAGTTAATTGTGTGAGGAACACGCCGGCCTTTTTAGCCGAAAGACTGCATCGAGCCTTGAAGGGTATTGGAACTGATGAGTTTACTCTGAACCGAATAATGGTGTCCAGATCAGAAATTGACCTTTTGGACATTCGAACAGAGTTCAAGAAGCATTATGGCTATTCCCTATATTCAGCAATTAAATCGGATACTTCTGGAGACTATGAAATCACACTCTTAAAAATCTGTGGTGGAGATGACTGAACCAAGAAGATAATCTCCAAAGGTCCACGATGGGCTTTCCCAACAGCTCCACCTTACTTCTTCTCATACTATTTAAGAGAACAAGCAAATATAAACAGCAACTTGTGTTCCTAACAGGAATTTTCATTGTTCTATAACAACAACAACAAAAGCGATTATTATTTTAGAGCATCTCATTTATAATGTAGCAGCTCATAAATGAAATTGAAAATGGTATTAAAGATCTGCAACTACTATCCAACTTATATTTCTGCTTTCAAAGTTAAGAATCTTTATAGTTCTACTCCATTAAATATAAAGCAAGATAATAAAAATTGTTGCTTTTGTTAAAA

NM_001153.5智人膜联蛋白A4(ANXA4)，转录变体2，mRNA(SEQ ID NO:23)

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GCCTGTAGGAGGACTGATCTCTTGATGAAATACAGAAAAACCATCTCAGAAAAAGGAAAATGGGCAATCGTCATGCTAAAGCGAGCAGTCCTCAGGGTTTTGATGTGGATCGAGATGCCAAAAAGCTGAACAAAGCCTGCAAAGGAATGGGGACCAATGAAGCAGCCATCATTGAAATCTTATCGGGCAGGACATCAGATGAGAGGCAACAAATCAAGCAAAAGTACAAGGCAACGTACGGCAAGGAGCTGGAGGAAGTACTCAAGAGTGAGCTGAGTGGAAACTTCGAGAAGACAGCGTTGGCCCTTCTGGACCGTCCCAGCGAGTACGCCGCCCGGCAGCTGCAGAAGGCTATGAAGGGTCTGGGCACAGATGAGTCCGTCCTCATTGAGGTCCTGTGCACGAGGACCAATAAGGAAATCATCGCCATTAAAGAGGCCTACCAAAGGCTATTTGATAGGAGCCTCGAATCAGATGTCAAAGGTGATACAAGTGGAAACCTAAAAAAAATCCTGGTGTCTCTGCTGCAGGCTAATCGCAATGAAGGAGATGACGTGGACAAAGATCTAGCTGGTCAGGATGCCAAAGATCTGTATGATGCAGGGGAAGGCCGCTGGGGCACTGATGAGCTTGCGTTCAATGAAGTCCTGGCCAAGAGGAGCTACAAGCAGTTACGAGCCACCTTTCAAGCCTATCAAATTCTCATTGGCAAAGACATAGAAGAAGCCATTGAAGAAGAAACATCAGGCGACTTGCAGAAGGCCTATTTAACTCTCGTGAGATGTGCCCAGGATTGTGAGGACTATTTTGCTGAACGTCTGTACAAGTCGATGAAGGGTGCGGGGACCGATGAGGAGACGTTGATTCGCATAGTCGTGACCAGGGCCGAGGTGGACCTTCAGGGGATCAAAGCAAAGTTCCAAGAGAAGTATCAGAAGTCTCTCTCTGACATGGTTCGCTCAGATACCTCCGGGGACTTCCGGAAACTGCTAGTAGCCCTCTTGCACTGAGCCAAGCCAGGGCAATAGGAACACAGGGTGGAACCGCCTTTGTCAAGAGCACATTCCAAATCAAACTTGCAAATGAGACTCCCGCACGAAAACCCTTAAGAGTCCCGGATTACTTTCTTGGCAGCTTAAGTGGCGCAGCCAGGCCAAGCTGTGTAAGTTAAGGGCAGTAACGTTAAGATGCGTGGGCAGGGCACCTTGAACTCTGGCTTAGCAAGCATCTAGGCTGCCTCTTCACTTTCTTTTAGCATGGTAACTGGATGTTTTCTAAACACTAATGAAATCAGCAGTTGATGAAAAAACTATGCATTTGTAATGGCACATTTAGAAGGATATGCATCACACAAGTAAGGTACAGGAAAGACAAAATTAAACAATTTATTAATTTTCCTTCTGTGTGTTCAATTTGAAAGCCTCATTGTTAATTAAAGTTGTGGATTATGCCTCTA

NM_001003954.2智人膜联蛋白A13(ANXA13)，转录变体2，mRNA(SEQ ID NO:36)

ATTATGTCCGGGGGGAAAACTGTTGTAAACTTTGCCTGTAGGAGGACTGATCTCTTAATGAAATACAGAAAAACCATCTCAGAAAAAGGAAAATGGGCAATCGTCATAGCCAGTCGTACACCCTCTCAGAAGGCAGTCAACAGTTGCCTAAAGGGGACTCCCAACCCTCGACAGTCGTGCAGCCTCTCAGCCACCCATCACGGAATGGAGAGCCAGAGGCCCCACAGCCTGCTAAAGCGAGCAGTCCTCAGGGTTTTGATGTGGATCGAGATGCCAAAAAGCTGAACAAAGCCTGCAAAGGAATGGGGACCAATGAAGCAGCCATCATTGAAATCTTATCGGGCAGGACATCAGATGAGAGGCAACAAATCAAGCAAAAGTACAAGGCAACGTACGGCAAGGAGCTGGAGGAAGTACTCAAGAGTGAGCTGAGTGGAAACTTCGAGAAGACAGCGTTGGCCCTTCTGGACCGTCCCAGCGAGTACGCCGCCCGGCAGCTGCAGAAGGCTATGAAGGGTCTGGGCACAGATGAGTCCGTCCTCATTGAGGTCCTGTGCACGAGGACCAATAAGGAAATCATCGCCATTAAAGAGGCCTACCAAAGGCTATTTGATAGGAGCCTCGAATCAGATGTCAAAGGTGATACAAGTGGAAACCTAAAAAAAATCCTGGTGTCTCTGCTGCAGGCTAATCGCAATGAAGGAGATGACGTGGACAAAGATCTAGCTGGTCAGGATGCCAAAGATCTGTATGATGCAGGGGAAGGCCGCTGGGGCACTGATGAGCTTGCGTTCAATGAAGTCCTGGCCAAGAGGAGCTACAAGCAGTTACGAGCCACCTTTCAAGCCTATCAAATTCTCATTGGCAAAGACATAGAAGAAGCCATTGAAGAAGAAACATCAGGCGACTTGCAGAAGGCCTATTTAACTCTCGTGAGATGTGCCCAGGATTGTGAGGACTATTTTGCTGAACGTCTGTACAAGTCGATGAAGGGTGCGGGGACCGATGAGGAGACGTTGATTCGCATAGTCGTGACCAGGGCCGAGGTGGACCTTCAGGGGATCAAAGCAAAGTTCCAAGAGAAGTATCAGAAGTCTCTCTCTGACATGGTTCGCTCAGATACCTCCGGGGACTTCCGGAAACTGCTAGTAGCCCTCTTGCACTGAGCCAAGCCAGGGCAATAGGAACACAGGGTGGAACCGCCTTTGTCAAGAGCACATTCCAAATCAAACTTGCAAATGAGACTCCCGCACGAAAACCCTTAAGAGTCCCGGATTACTTTCTTGGCAGCTTAAGTGGCGCAGCCAGGCCAAGCTGTGTAAGTTAAGGGCAGTAACGTTAAGATGCGTGGGCAGGGCACCTTGAACTCTGGCTTAGCAAGCATCTAGGCTGCCTCTTCACTTTCTTTTAGCATGGTAACTGGATGTTTTCTAAACACTAATGAAATCAGCAGTTGATGAAAAAACTATGCATTTGTAATGGCACATTTAGAAGGATATGCATCACACAAGTAAGGTACAGGAAAGACAAAATTAAACAATTTATTAATTTTCCTTCTGTGTGTTCAATTTGAAAGCCTCATTGTTAATTAAAGTTGTGGATTATGCCTCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

NM_001363114.2智人膜联蛋白A6(ANXA6)，转录变体3，mRNA(SEQ ID NO:46)：

GCGGTTGCTGCTGGGCTAACGGGCTCCGATCCAGCGAGCGCTGCGTCCTCGAGTCCCTGCGCCCGTGCGTCCGTCTGCGACCCGAGGCCTCCGCTGCGCGTGGATTCTGCTGCGAACCGGAGACCATGGCCAAACCAGCACAGGGTGCCAAGTACCGGGGCTCCATCCATGACTTCCCAGGCTTTGACCCCAACCAGGATGCCGAGGCTCTGTACACTGCCATGAAGGGCTTTGGCAGTGACAAGGAGGCCATACTGGACATAATCACCTCACGGAGCAACAGGCAGAGGCAGGAGGTCTGCCAGAGCTACAAGTCCCTCTACGGCAAGGACCTCATTGCTGATTTAAAGTATGAATTGACGGGCAAGTTTGAACGGTTGATTGTGGGCCTGATGAGGCCACCTGCCTATTGTGATGCCAAAGAAATTAAAGATGCCATCTCGGGCATTGGCACTGATGAGAAGTGCCTCATTGAGATCTTGGCTTCCCGGACCAATGAGCAGATGCACCAGCTGGTGGCAGCATACAAAGATGCCTACGAGCGGGACCTGGAGGCTGACATCATCGGCGACACCTCTGGCCACTTCCAGAAGATGCTTGTGGTCCTGCTCCAGGGAACCAGGGAGGAGGATGACGTAGTGAGCGAGGACCTGGTACAACAGGATGTCCAGGACCTATACGAGGCAGGGGAACTGAAATGGGGAACAGATGAAGCCCAGTTCATTTACATCTTGGGAAATCGCAGCAAGCAGCATCTTCGGTTGGTGTTCGATGAGTATCTGAAGACCACAGGGAAGCCGATTGAAGCCAGCATCCGAGGGGAGCTGTCTGGGGACTTTGAGAAGCTAATGCTGGCCGTAGTGAAGTGTATCCGGAGCACCCCGGAATATTTTGCTGAAAGGCTCTTCAAGGCTATGAAGGGCCTGGGGACTCGGGACAACACCCTGATCCGCATCATGGTCTCCCGTAGTGAGTTGGACATGCTCGACATTCGGGAGATCTTCCGGACCAAGTATGAGAAGTCCCTCTACAGCATGATCAAGAATGACACCTCTGGCGAGTACAAGAAGACTCTGCTGAAGCTGTCTGGGGGAGATGATGATGCTGCTGGCCAGTTCTTCCCGGAGGCAGCGCAGGTGGCCTATCAGATGTGGGAACTTAGTGCAGTGGCCCGAGTAGAGCTGAAGGGAACTGTGCGCCCAGCCAATGACTTCAACCCTGACGCAGATGCCAAAGCGCTGCGGAAAGCCATGAAGGGACTCGGGACTGACGAAGACACAATCATCGATATCATCACGCACCGCAGCAATGTCCAGCGGCAGCAGATCCGGCAGACCTTCAAGTCTCACTTTGGCCGGGACTTAATGACTGACCTGAAGTCTGAGATCTCTGGAGACCTGGCAAGGCTGATTCTGGGGCTCATGATGCCACCGGCCCATTACGATGCCAAGCAGTTGAAGAAGGCCATGGAGGGAGCCGGCACAGATGAAAAGGCTCTTATTGAAATCCTGGCCACTCGGACCAATGCTGAAATCCGGGCCATCAATGAGGCCTATAAGGAGGACTATCACAAGTCCCTGGAGGATGCTCTGAGCTCAGACACATCTGGCCACTTCAGGAGGATCCTCATTTCTCTGGCCACGGGGCATCGTGAGGAGGGAGGAGAAAACCTGGACCAGGCACGGGAAGATGCCCAGGAAATAGCAGACACACCTAGTGGAGACAAAACTTCCTTGGAGACACGTTTCATGACGATCCTGTGTACCCGGAGCTATCCGCACCTCCGGAGAGTCTTCCAGGAGTTCATCAAGATGACCAACTATGACGTGGAGCACACCATCAAGAAGGAGATGTCTGGGGATGTCAGGGATGCATTTGTGGCCATTGTTCAAAGTGTCAAGAACAAGCCTCTCTTCTTTGCCGACAAACTTTACAAATCCATGAAGGGTGCTGGCACAGATGAGAAGACTCTGACCAGGATCATGGTATCCCGCAGTGAGATTGACCTGCTCAACATCCGGAGGGAATTCATTGAGAAATATGACAAGTCTCTCCACCAAGCCATTGAGGGTGACACCTCCGGAGACTTCCTGAAGGCCTTGCTGGCTCTCTGTGGTGGTGAGGACTAGGGCCACAGCTTTGGCGGGCACTTCTGCCAAGAAATGGTTATCAGCACCAGCCGCCATGGCCAAGCCTGATTGTTCCAGCTCCAGAGACTAAGGAAGGGGCAGGGGTGGGGGGAGGGGTTGGGTTGGGCTCTTATCTTCAGTGGAGCTTAGGAAACGCTCCCACTCCCACGGGCCATCGAGGGCCCAGCACGGCTGAGCGGCTGAAAAACCGTAGCCATAGATCCTGTCCACCTCCACTCCCCTCTGACCCTCAGGCTTTCCCAGCTTCCTCCCCTTGCTACAGCCTCTGCCCTGGTTTGGGCTATGTCAGATCCAAAAACATCCTGAACCTCTGTCTGTAAAATGAGTAGTGTCTGTACTTTGAATGAGGGGGTTGGTGGCAGGGGCCAGTTGAATGTGCTGGGCGGGGTGGTGGGAAGGATAGTAAATGTGCTGGGGCAAACTGACAAATCTTCCCATCCATTTCACCACCCATCTCCATCCAGGCCGCGCTAGAGTACTGGACCAGGAATTTGGATGCCTGGGTTCAAATCTGCATCTGCCATGCACTTGTTTCTGACCTTAGGCCAGCCCCTTTCCCTCCCTGAGTCTCTATTTTCTTATCTACAATGAGACAGTTGGACAAAAAAATCTTGGCTTCCCTTCTAACATTAACTTCCTAAAGTATGCCTCCGATTCATTCCCTTGACACTTTTTATTTCTAAGGAAGAAATAAAAAGAGATACACAAACACATAAACACA

治疗终点

在本公开的各个方面中，相对于未接受一种或多种药剂和/或一种或多种另外的药剂的患者，如本文所描述的一种或多种药剂和任选的一种或多种另外的药剂的使用提供了与特异性治疗终点相关的一种或多种益处。

肌酸激酶(CK)是经临床验证的骨骼肌、心脏、肾和脑损伤的血清生物标志物。乳酸脱氢酶(LDH)是经临床验证的骨骼肌、心脏、肾、肝脏、肺和脑损伤的血清生物标志物。血清中的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平随着急性组织损伤和慢性组织损伤两者而升高。在肌肉质量水平相当的理论或经验证的条件下，肌酸激酶和/或乳酸脱氢酶的降低可能表明增强修复或防止损伤。天冬氨酸转氨酶(AST)是又另一种经临床验证的骨骼肌、心脏、肾、肝脏和脑损伤的血清生物标志物。另外，升高的血清肌钙蛋白表明心脏损伤，而升高的丙氨酸转氨酶(ALT)是肝损伤的生物标志物。损伤后急性期AST、ALT或肌钙蛋白的降低可能表明增强修复或防止损伤。伊文氏蓝色染料是与血清白蛋白结合的重要染料，并且通常被排除在健康的完整的肌肉之外。由于急性损伤或慢性损伤导致的膜破坏促进染料流入到受损细胞中。伊文氏蓝色染料通常用于对实验环境中的细胞损害进行定量，测量固有染料荧光和/或通过测量放射性标记染料摄取。急性损伤后或慢性损害模型中染料摄取的减少表明可以防止损伤和/或增强修复。吲哚菁绿(ICG)是与血浆蛋白结合的近红外染料，并且临床上用于评估包含心脏、肝脏、肾、皮肤、脉管系统、肺、肌肉和眼睛等器官中的血流和组织损害(缺血；坏死)。改善的血流和缺血区域的减少表明保护免受损伤和/或修复改善。

设想增加膜完整性和修复使得通过多种方式测量增强的功能，包含体积描记法、超声心动图、肌肉力量、6分钟步行测试。另外，可以注意到组织学益处，包含坏死减少、炎症减少、纤维化减少、脂肪浸润减少以及水肿减少。这些有益效果也可以通过MR和PET成像可见。

剂量/施用/试剂盒

针对特定受试者的特定施用方案将部分地取决于所使用的药剂和任选的另外的药剂、所施用的药剂和任选的另外的药剂的量、施用途径、正在治疗的特定疾病以及任何副作用的原因和程度。向受试者(例如哺乳动物，如人)所施用的药剂和任选的另外的药剂的量足以产生期望的应答。剂量通常取决于多种因素，包含所采用的特定药剂和/或另外的药剂、受试者的年龄和体重以及受试者的任何疾病或病症的存在和严重程度。剂量的大小也将由施用途径、时间和频率确定。因此，临床医生可以滴定剂量并改变施用途径以获得最佳治疗效果，并且常规的测距技术是本领域普通技术人员已知的。仅通过说明的方式，在一些实施例中，所述方法包括根据上述因素施用例如约0.1μg/kg到约100mg/kg或更多的药剂(例如，蛋白质)。在其它实施例中，剂量范围可以为1μg/kg到约75mg/kg；或5μg/kg到约50mg/kg；或10μg/kg到约20mg/kg。在某些实施例中，剂量包括约0.5mg/kg到约20mg/kg(例如，约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.3mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg)的药剂和任选的另外的药剂。在施用药剂和任选的另外的药剂的实施例中，设想上述剂量表示施用的每种药剂的量，或在另外的实施例中，剂量表示施用的总剂量。在其中治疗慢性病状的一些实施例中，设想受试者将在持续数周、数月或数年的治疗过程中接受药剂和/或另外的药剂，并且可能每天或每周需要一个或多个剂量。在本公开的方面或实施例中的任何方面或实施例中，取决于上述因素，药物组合物中的膜联蛋白的量为约0.1μg/kg到约100mg/kg或更多。在其它实施例中，剂量范围可以为1μg/kg到约75mg/kg；或5μg/kg到约50mg/kg；或10μg/kg到约20mg/kg。在一些实施例中，剂量包括约0.5mg/kg到约20mg/kg(例如，约1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.3mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg)的膜联蛋白。还设想了每天一次、每天两次(BID)或每天三次(TID)给药的剂量。单位剂量可以调配成胶囊或片剂形式。在其它实施例中，施用药剂和任选的另外的药剂以在相对短的治疗期，例如，一到14天内治疗急性病状(例如，急性肌肉损伤或急性心肌损伤)。

施用生理上可接受的组合物，如包括本文所描述的药剂(例如，重组蛋白)和任选的另外的药剂的药物组合物的合适方法是本领域众所周知的。尽管可以使用多于一种的途径来施用药剂和/或另外的药剂，但是特定的途径可以比另一种途径提供更直接和更有效的途径。根据情况，将药物组合物施加或滴入体腔中，通过皮肤或粘膜吸收、摄入、吸入和/或引入到循环中。在一些实施例中，静脉内、动脉内或腹膜内施用包括药剂和/或另外的药剂的组合物以将药剂和另外的药剂引入到循环中。非静脉内施用也是合适的，特别是对于低分子量治疗剂。在某些情况下，期望通过以下递送包括药剂和/或另外的药剂的药物组合物：口服、局部、舌下、阴道、直肠；通过脑内(实质内)、脑室内、肌内、眼内、门静脉内、病灶内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、鼻内、尿道或肠内方式注射；通过缓释系统；或通过植入装置。如果需要的话，药剂和/或另外的药剂通过动脉内或静脉内施用到所关注的区域局部施用，例如，通过股动脉递送到腿。在一个实施例中，组合物通过植入膜、海绵或另一种合适的材料来施用，所期望的药剂和另外的药剂已经被吸收或包封在其内部或其上。在使用植入装置的情况下，一方面将装置植入到任何合适的组织中，并且在各个实施例中，所期望的药剂和/或另外的药剂的递送通过扩散、定时释放团注或连续施用来实现。在其它实施例中，药剂和另外的药剂在外科手术或损伤治疗期间直接施用于暴露的组织，或者通过灌输血液制品来施用。治疗性递送方法是技术人员众所周知的，其中一些进一步描述于例如美国专利第5,399,363号中。

在一些促进施用的实施例中，将一个实施例中的药剂和任选的另外的药剂调配成包括载体(即，媒剂、佐剂、缓冲剂或稀释剂)的生理上可接受的组合物。所采用的特定载体受化学-物理考虑因素(如溶解性和与药剂和/或另外的药剂的反应性不足)、施用途径以及与受体生物体的相容性要求限制。生理上可接受的载体是本领域中众所周知的。适用于注射用途的说明性药物形式包含但不限于无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(例如，参见美国专利第5,466,468号)。可注射的调配物在以下文献中进一步描述：例如《药剂学和药学实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)》,利平科特出版公司(J.B.Lippincott Co.),宾夕法尼亚州.费城,Banker和Chalmers编辑,第238-250页(1982)，以及《ASHP可注射药物手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)》,Trissel,第4版,第622-630页(1986)，所述文献通过引用并入本文中)。

包括如本文所提供的药剂(例如，重组蛋白)和任选的另外的药剂的药物组合物与提供关于此类药物组合物的使用的说明的包装材料一起任选地放置在容器/试剂盒中。通常，此类说明书包含描述试剂浓度的有形表达，以及在某些实施例中，包含重组药物组合物可能需要的赋形剂成分或稀释剂的相对量。

因此，本公开包含向受试者施用一种或多种药剂与一种或多种另外的药剂的组合，每种药剂根据适合所述药物的方案施用。在一些实施例中，药剂是重组蛋白，如膜联蛋白(例如，膜联蛋白A6)。施用策略包含药剂和一种或多种另外的药剂的同时施用(即，基本上同时施用)和非同时施用(即，在不同时间，以任何顺序施用，无论是否重叠)。应当理解，不同组分以相同或单独的组合物以及通过相同或不同的施用途径任选地施用。

本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入。另外，整个文档旨在作为统一的公开而相关，并且应当理解，即使没有在本文档的同一句子或段落或部分中一起发现特征的组合，设想了本文所描述的特征的所有组合。例如，在描述蛋白质疗法的地方，特别设想了涉及多核苷酸疗法(使用对蛋白质进行编码的多核苷酸/载体)的实施例，并且反之亦然。关于被描述为组内的一个或多个成员的元件，应当理解，考虑了所述组内的所有组合。

实例

以下实例示出了实验结果，其中使用实时高分辨率成像监测肌膜修复，以可视化激光诱导损伤后膜联蛋白帽形成和Ca

Anxa6的多态性，即对膜联蛋白A6进行编码的基因，先前在若干种与受损肌肉修复相关的常用实验小鼠品系中被发现(Demonbreun等人,2016a；Quattrocelli等人,2017b；Swaggart等人,2014)。这种多态性产生了一种截短的膜联蛋白A6蛋白，其会干扰肌纤维膜修复。对小鼠的另外的研究表明，膜联蛋白A2的缺失会导致肌纤维修复较差(Defour等人,2017)。

研究了肌膜修复期间的膜联蛋白Ca

实例1

材料与方法

动物。将来自129T2/SvEmsJ背景的野生型小鼠在12小时光照/黑暗循环中饲养和圈养在特异性无病原体设施中，并根据西北大学的机构动物护理和使用委员会(Northwestern University's Institutional Animal Care and Use Committeeregulations)规定随意喂养。从杰克逊实验室(Jackson Laboratory)(缅因州本港(BenHarbor,ME)；库存编号002065)购买129T2/SvEmsJ(129T2)小鼠。mdx/hLTBP4小鼠如(Ceco等人,2014；Quattrocelli等人,2017b)中所描述的产生。Sgcg缺失小鼠的产生如所描述的(Hack等人1998)。所有实验均使用两到三个月大的雄性和雌性。

质粒。从傲锐东源公司(Origene)(马里兰州罗克维尔市(Rockville,MD))获得对具有羧基端turboGFP标签的膜联蛋白A1、A2和A6进行编码的质粒。通过Mutagenix(佐治亚州萨沃尼(Suwanee,GA))对膜联蛋白A1、A2和A6进行亚克隆以用tdTomato(阿德基因公司(Addgene))置换GFP标签。通过Mutagenix对膜联蛋白A1-GFP、A2-GFP和A6-GFP进行定点诱变，以产生Ca

序列比较和蛋白质示意图。蛋白质带状图是使用Swiss-PdbViewer使用可在www.rcsb.org上获得的膜联蛋白A1(1MCX)、A2(2HYW)和膜联蛋白A6(1AVC)的已解析晶体结构生成的。来自欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)的ClustalΩ用于比对来自www.ncbi.nlm.nih.gov膜联蛋白A1(NM_010730；SEQ ID NO:37)、A2(NM_007585；SEQ IDNO:38)和A6(NM_013472；SEQ ID NO:39)的膜联蛋白小鼠序列。

电穿孔、肌纤维分离、激光损伤、帽和囊泡测量。趾短屈肌(FDB)纤维通过体内电穿孔用无内切质粒DNA转染。方法先前在(Demonbreun和McNally,2015；Demonbreun等人,2016b；DiFranco等人,2009)中描述。Z堆栈投影是在最后一个延时帧之后从连续采集中获取的，大约在损害后4分钟，切片之间的步长为0.125μM。Z堆栈渲染是在FIJI中构建的。使用FIJI成像工具从靠近z堆栈中间的单个切片进行帽面积和费雷特直径的测量。对标记或GCaMP5G蛋白表达水平类似的纤维进行了比较。使用FIJI使用放置在损害部位下方的肌纤维内的标准矩形ROI，从获取的延时图像中测量GCaMP5G Ca

对于重组肌纤维研究，如上文所描述的，从mdx/hLTBP4小鼠中分离肌纤维。肌纤维在含有或不含25μg/ml重组膜联蛋白A6(5186-A6-050，R&D系统公司)的林格氏培养基中温育。在成像之前将FM 4-64(2.5μm)添加到肌纤维。如上文所描述的获取和定量图像。FM 4-64面积是使用FIJI在成像端点从靠近z堆栈中间的单个切片测量的。Z-堆栈步长(0.125μm)是从帽端到端获取的。

肌纤维质量控制基于许多特性，包含使用通过明场成像检测到的具有完整肌节结构的粘附肌纤维。肌纤维似乎没有在分离方案期间引起的撕裂或破裂。选择用于损害的肌纤维区域是线性的，并且不是定位在细胞核或神经肌肉接头上。另外，红色通道和绿色通道两者内的荧光强度表明损害前的表达水平类似。

多光子激光损伤和成像。使用尼康A1R-MP多光子显微镜在室温下对纤维进行激光诱导的损害。使用由NIS-Elements AR成像软件引导的25×1.1NA物镜进行成像。使用920nm波长的激光激发绿色荧光蛋白(GFP)和FM 4-64，并且分别收集575nm和629nm的发射波长。为了在分离的肌纤维上诱导激光损害，使用920nm波长激光以10-15％激光功率在肌纤维的侧膜上产生衍射极限点(直径约410nm)，持续1秒。延时图像收集如下：在损害之前收集一张图像，在损害后收集一张图像，然后在80秒内每8秒收集(10张图像)，然后在5分钟内每30秒收集(10张图像)。在延时图像系列结束时，通过NIS-Elements AR成像软件引导的肌纤维上的受损部位，以250nm的间隔收集z堆栈图像。

心脏毒素损伤和分析。向野生型小鼠的胫骨前肌注射25μg/ml重组膜联蛋白A6(5186-A6-050，R&D系统公司)或镇静小鼠的林格氏(3％异氟醚，0.8升/分钟O

慢性损伤和生物标志物分析。对于全身施用，向Sgcg缺失小鼠或野生型小鼠注射1mg/kg重组膜联蛋白A6(5186-A6-050，R&D系统公司)或将PBS注射到镇静小鼠(3％异氟醚)，0.8升/分钟O

免疫荧光显微镜。在低温恒温器(腔室，-20℃；样品，-15℃；目录号CM1950；德国韦茨拉尔的莱卡公司(Leica,Wetzlar,Germany))上收集来自冷冻包埋肌肉中心的切片(10μm厚)以进行免疫染色。将组织在冰上用4％多聚甲醛固定10分钟。使用0.1％Triton(目录号X-100；西格玛奥德里奇公司)、10％胎牛血清和PBS阻断和透化60分钟。对于肌营养不良蛋白检测，使用抗肌营养不良蛋白(ab15277；马萨诸塞州剑桥的艾博抗公司(Abcam,Cambridge,MA))在4℃下以1:100的稀释度过夜。将切片进行PBS冲洗，与山羊抗兔第二抗体(A11008，英杰公司(Invitrogen))一起温育1小时，进行PBS冲洗，并用DAPI(H-1200，载体实验室(Vector Laboratories))安装在vectashield中。使用Zeiss Axio Observer A1显微镜(德国上科亨的蔡司公司(Zeiss,Oberkochen,Germany))使用10×物镜进行成像。使用ZEN软件(德国耶拿的蔡司公司(Zeiss,Jena,Germany))获取图像。使用FIJI(NIH)进行荧光定量和肌肉面积。表面绘图是在FIJI(NIH)中创建的。使用Imaris软件v9.1.2对荧光体积进行定量。

钙动力学。如上文所描述的对FDB肌肉进行电穿孔和分离。肌纤维在Ca

单细胞Ca

统计分析。使用Prism(加利福尼亚州拉贺亚市的GraphPad公司(Graphpad,LaJolla,CA))进行统计分析。比较依赖于ANOVA(1个变量的单向ANOVA，两个变量的双向ANOVA分析(通常是面积和Ca

实例2

Ca

肌膜修复的激活需要外部Ca

膜联蛋白修复帽在修复帽募集期间表现出不同的Ca

膜联蛋白是Ca

膜联蛋白过表达促进膜损伤部位处的泡形成。

Lytechinus pictus和非洲爪蟾卵母细胞中的膜修复测定表明膜结构在膜修复部位处合并且冒出(Bi等人,1995；Davenport等人,2016)。另外，细胞外重组膜联蛋白以Ca

具有膜联蛋白过表达的损伤部位处的细胞内Ca

激光损伤后Ca

接下来，与对照物相比，评估了过表达膜联蛋白A6的分离的肌纤维的Ca

修复帽形成和肌纤维修复需要膜联蛋白A6 Ca

先前显示膜联蛋白A1D171和A2D161的突变抑制HEK细胞中的膜联蛋白膜易位(Jost等人,1992；McNeil等人,2006)。质疑这些突变是否会抑制肌膜损伤后形成的大分子膜联蛋白修复帽的易位和形成。膜联蛋白A1、A2和A6蛋白序列的比对标识了所有三种膜联蛋白的II型Ca

修复帽形成也需要膜联蛋白A1和A2两者的Ca

为了确定显性阴性膜联蛋白A6对膜联蛋白A1、A2和A6在修复帽处的组装和膜修复能力的影响，在存在FM 4-64的情况下，对分离的肌纤维进行了类似的激光损伤。FM 4-64是一种膜不可渗透的染料，在水溶液中不发荧光，并在与损伤期间暴露的膜磷脂结合时增加荧光强度，并且通常用作膜损伤的标志物(Bansal等人,2003；Cai等人,2009；Demonbreun和McNally,2015；Wallner等人,2009；Zweifach,2000)。与表达野生型膜联蛋白A6-GFP的对照肌纤维相比，表达膜联蛋白A6E233A-GFP的肌纤维在激光损伤后具有增加的FM 4-64荧光面积(图10D)。这些结果表明适当的膜修复需要功能性膜联蛋白修复复合物，并且膜联蛋白A6参与协调复合物形成。

膜联蛋白A6防止体外激光诱导的肌纤维损伤。

由于膜联蛋白A6促进大分子修复帽复合物的形成，并且在膜损伤部位处形成充满Ca

接下来，测试了细胞外重组膜联蛋白A6是否也可以防止野生型肌纤维中的膜损伤。野生型肌纤维被分离并与重组膜联蛋白A6(rANXA6)或媒剂对照物一起温育。激光损伤是在存在FM 4-64的情况下进行的。与媒剂对照物处理的肌纤维相比，用细胞外重组膜联蛋白A6预处理减少了FM 4-64荧光面积(图11B)。这些数据表明重组膜联蛋白A6防止通过细胞外暴露引起的膜损伤。

重组膜联蛋白A6防止慢性肌肉疾病模型中的肌纤维损伤。

肌营养不良是一种进行性肌肉萎缩疾病，由于关键细胞骨架或膜相关蛋白的功能丧失突变，产生脆弱的膜。mdx小鼠缺乏完整的膜蛋白肌营养不良蛋白，并且是杜氏肌营养不良(DMD)的模型(Hoffman等人,1987；Petrof等人,1993)。表达人潜在TGFβ结合蛋白4的mdx小鼠(mdx/hLTBP4)患有更严重的肌营养不良，类似于人DMD中所看到的(Ceco等人,2014；Flanigan等人,2013；Quattrocelli等人,2017b)。由于重组膜联蛋白A6防止野生型肌肉中的激光诱导的膜损伤，因此接下来评估了暴露于重组膜联蛋白A6是否会在慢性肌肉疾病的情况下防止膜损伤。抗HIS(绿色)免疫染色揭露在全身注射之后在mdx/hLTBP4营养不良肌肉的肌膜处存在重组膜联蛋白A6-HIS，而媒剂对照肌肉缺乏抗HIS染色(图11C)。与分离的野生型肌纤维类似，与媒剂对照物处理的肌纤维相比，用细胞外重组膜联蛋白A6预处理降低了mdx/hLTBP4肌纤维中的激光诱导的损伤后的FM 4-64荧光(图11D)。这些综合数据表明，细胞外膜联蛋白A6靶向受损膜，促进更高效的修复并保护健康和营养不良的肌纤维免受损伤。

重组膜联蛋白A6防止体内肌纤维损伤。

接下来评估重组膜联蛋白A6是否可以防止体内肌肉损伤。将重组膜联蛋白A6或媒剂对照物肌内注射到野生型小鼠的胫骨前肌(TA)肌肉中。还向小鼠腹膜内注射了伊文氏蓝色染料，这是一种重要的示踪剂，其被完整的健康肌纤维排除，但很容易被受损可渗透肌纤维吸收(Jennische和Hansson,1986)。注射重组膜联蛋白A6后两小时，用心脏毒素使TA肌肉受损。在心脏毒素损伤后3小时采集肌肉并评估伊文氏蓝色染料摄取(图12A)。总体成像显示用重组膜联蛋白A6预处理减少了体内心脏毒素诱导的肌肉损害，如与对照物相比染料摄取减少所见(图12B)。荧光成像显示，与对照肌肉相比，用重组膜联蛋白A6预处理的染料摄取降低了50％(图12C和12D)。表面绘图轮廓说明用肌内重组膜联蛋白A6预处理的胫骨前肌中的染料荧光降低(图12C)。这些结果表明，肌内重组膜联蛋白A6可以减少体内膜损伤并促进膜修复。

尽管肌内注射膜联蛋白A6有效减少损伤，但这种应用途径对于大肌肉群、内部组织或慢性疾病的治疗并不是最佳选择。因此，检查了通过全身眶后(RO)注射施用的重组膜联蛋白A6的功效。在心脏毒素诱导的胫骨前肌损伤(预处理)前2小时注射重组膜联蛋白A6或对照溶液。可替代地，在胫骨前肌(TA)肌肉因心脏毒素受损后立即施用重组膜联蛋白A6(后处理)。另外，在损伤前注射伊文氏蓝色染料。在心脏毒素损伤后3小时采集肌肉并评估染料摄取(图13A)。荧光成像显示，与媒剂对照物相比，用重组膜联蛋白A6预处理和后处理的染料摄取显著降低(图13B和13C)。表面绘图轮廓说明用全身性重组膜联蛋白A6预处理和后处理的胫骨前肌中的染料荧光降低(图13C)。这些结果表明，重组膜联蛋白A6通过体内静脉内全身施用在肌肉损伤前后来施用以减少膜损伤并促进膜修复。

重组膜联蛋白A6防止体内慢性肌肉损伤。

由于重组膜联蛋白A6防止体内野生型肌肉中的急性膜损伤，因此接下来评估了暴露于重组膜联蛋白A6是否会在慢性肌肉疾病的情况下防止膜损伤。基因γ-肌糖中的突变(SGCG)会导致小鼠和人两者的肢带型肌营养不良2C(LGMD2C)。为了确定重组膜联蛋白A6是否可以促进慢性损伤环境中的修复，Sgcg缺失小鼠每3天注射一次重组蛋白或对照溶液，持续12天，并且然后对肌肉损害的血清生物标志物，即肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)进行定量(图14A)。用重组膜联蛋白A6进行全身治疗降低了Sgcg缺失小鼠的血清CK和LDH两者的水平(图14B和14C)。这些结果表明全身性重组膜联蛋白A6促进慢性肌肉疾病模型中的膜修复。

讨论

膜联蛋白促进膜损伤部位处的泡形成。发现肌纤维中的膜联蛋白的增加的表达减少了肌纤维内与损伤相关的Ca

与本文所描述的数据类似，其它人已经表明，在受损非洲爪蟾卵母细胞中，GCaMP5G荧光迅速定位在膜破坏部位周围的环中，随着愈合的进行，其在损伤后大约5分钟逐渐消失(Davenport等人,2016)。受损非洲爪蟾卵母细胞中的膜联蛋白A1-GFP的过表达导致源自损害部位的膜联蛋白A1阳性泡(Davenport等人,2016)。然而，没有评估膜联蛋白过表达对GCaMP5G荧光的影响。这些数据组合起来表明，作为膜修复机制的泡形成在物种和组织类型之间是保守的，并且因膜联蛋白的存在而促进。

膜联蛋白A6防止肌膜损伤并增强膜修复。如本文所示，包含膜联蛋白A1、A2和A6的膜联蛋白定位于膜损伤部位，从而促进膜修复帽和泡形成。膜联蛋白A6的突变消除了修复帽形成，从而降低了修复能力，导致染料摄取增加。另一方面，用重组膜联蛋白A6进行预处理减少了体内激光诱导的肌肉损伤后和毒素诱导的肌肉损伤后的染料摄取。然而，这些数据并没有区分膜联蛋白A6增强膜修复、减少膜损伤或两种机制的组合。作为一种治疗工具，通过稳定细胞膜来增强细胞修复和/或减少损伤的能力都是可以提高细胞存活率的有益途径。先前的研究表明，膜联蛋白A6在来自慢性肌营养不良的模型的肌肉中上调(Demonbreun等人,2016a；Demonbreun等人,2014；Swaggart等人,2014)。mdx小鼠模型中的另外的蛋白质组学方法表明，膜联蛋白A1、A2和A6富含mdx肌膜，再次表明膜联蛋白在受损细胞膜处的作用(Murphy等人,2018)。膜联蛋白与膜磷脂结合，包含在膜破坏期间暴露的磷脂酰丝氨酸。损伤后的磷脂酰丝氨酸重排为细胞外膜联蛋白提供了可能的结合靶标，以促进膜在膜损害和缺陷部位处的折叠、起泡和滚动(Boye等人,2018)。基于本文的数据，膜联蛋白A6的上调是一种补偿机制，有助于切除患有慢性损害的纤维中的缺陷膜。进一步设想了重组膜联蛋白A6可以促进膜修复并降低慢性疾病模型和骨骼肌以外组织中的长期损伤敏感性。

改善膜修复的组合方法。如本文所示，重组膜联蛋白A6保护正常和营养不良肌肉免受激光诱导的膜损伤。另外，重组膜联蛋白A6的肌内施用和全身施用两者均防止体内毒素诱导的肌膜损伤。有趣的是，糖皮质激素施用增加了肌肉中膜联蛋白的表达，并且这与多种肌营养不良小鼠模型的肌肉修复增强相关，包含mdx(DMD)、dysferlin缺失(LGMD2B)和γ-肌糖缺失(LGMD2C)小鼠(Quattrocelli等人,2017a；Quattrocelli等人,2017c)。重要的是，糖皮质激素治疗还增加了米曲古明53(也被称为MG53或Trim72)的表达，其是一种定位于膜损伤部位的修复蛋白，并且被认为是促进细胞伤口愈合的“分子邦迪创可贴”。与膜联蛋白类似，MG53在慢性肌肉损伤中上调并增强营养不良肌肉以及其它组织(如心、肺、肾)的修复(Waddell等人,2011)。(Duann等人,2015；He等人,2012；Jia等人,2014；Liu等人,2015；Weisleder等人,2012)。MG53是膜联蛋白介导的修复复合物的组分，与膜联蛋白修复帽并列定位(Demonbreun等人,2016b)。设想重组膜联蛋白A6与糖皮质激素和/或MG53的共施用将进一步加强这些治疗剂对膜损伤导致的病状的临床相关性。

总之，本文所提供的数据表明膜联蛋白促进了在肌膜损伤部位处释放的泡的形成，其中膜联蛋白A6在促进这一过程方面最为有效。此外，重组膜联蛋白A6防止正常和营养不良肌肉的膜损伤。这些数据将膜联蛋白A6标识为增强健康和患病肌肉的膜修复能力的治疗靶标。

实例3

此实例详细说明了执行的另外和经更新的实验的结果。

膜修复对细胞存活至关重要。在骨骼肌中，损伤通常与质膜破坏相关。另外，肌营养不良与产生脆弱膜或减少膜修复的基因的突变有关。增强修复和降低损伤敏感性的方法可以在急性和慢性损伤环境两者中有益于肌肉。膜联蛋白是与修复有关的膜相关Ca

膜联蛋白A6在肌膜破坏部位处形成修复帽。本文的数据表明，添加外源性重组膜联蛋白A6(rANXA6)促进膜重新密封和损伤恢复。

介绍

质膜修复发生在膜破坏后，并且是一个高度保守的过程。重新密封膜破坏所需的活性过程被认为依赖于Ca

膜联蛋白是Ca

膜联蛋白对肌膜中高度富集的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和胆固醇具有高亲和力(Gerke V,Creutz CE和Moss SE.膜联蛋白：将Ca

本文，在多个Ca

方法

动物。将来自129T2/SvEmsJ背景的野生型小鼠在12小时光照/黑暗循环中饲养和圈养在特异性无病原体设施中，并根据西北大学的机构动物护理和使用委员会规定随意喂养。从杰克逊实验室(Jackson Laboratory)(缅因州本港(Ben Harbor,ME)；库存编号002065)购买129T2/SvEmsJ(129T2)小鼠。mdx/hLTBP4小鼠如以下中所描述的产生：(Quattrocelli M,Capote J,Ohiri JC,Warner JL,Vo AH,Earley JU等人,肌营养不良的基因修饰对肌膜再密封和损伤恢复起作用.《公共科学图书馆遗传学》2017；13(10):e1007070；Ceco E,Bogdanovich S,Gardner B,Miller T,DeJesus A,Earley JU等人,靶向肌营养不良中潜在的TGFβ释放(Targeting latent TGFbeta release in musculardystrophy).《科学转化医学(Science translational medicine)》2014；6(259):259ra144)。Sgcg缺失小鼠如(Hack AA,Cordier L,Shoturma DI,Lam MY,Sweeney HL和McNally EM.肌糖缺乏症中无机械损伤的肌肉变性(Muscle degeneration withoutmechanical injury in sarcoglycan deficiency).《美利坚合众国国家科学院论文集》1999；96(19):10723-8)中所描述的产生。所有野生型小鼠实验均使用两到三个月大的雄性和雌性。Sgcg缺失队列与2-5个月大的小鼠年龄和性别匹配。

质粒。从傲锐东源公司(马里兰州罗克维尔市)获得对具有羧基端turboGFP标签的膜联蛋白A1、A2和A6进行编码的质粒。通过Mutagenix(佐治亚州萨沃尼(Suwanee,GA))对膜联蛋白A1、A2和A6进行亚克隆以用tdTomato(阿德基因公司(Addgene))置换GFP标签。通过Mutagenix对膜联蛋白A1-GFP、A2-GFP和A6-GFP进行定点诱变，以产生Ca

序列比较和蛋白质示意图：蛋白质带状图是使用Swiss-PdbViewer使用可在www.rcsb.org上获得的膜联蛋白A1(1MCX)、膜联蛋白A2(2HYW)和膜联蛋白A6(1AVC)的已解析晶体结构生成的。来自欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)的ClustalΩ用于比对来自www.ncbi.nlm.nih.gov的以下的膜联蛋白序列：膜联蛋白A1(NM_010730；SEQ ID NO:37)、膜联蛋白A2(NM_007585；SEQ ID NO:38)、膜联蛋白A6(NM_013472；SEQ ID NO:39)和来自多个物种(智人(AAH17046.1；SEQ ID NO:40)、猕猴属(AFE65315.1；SEQ ID NO:41)、犬属(XP_005619331.1；SEQ ID NO:42)、大家鼠属(NP_077070.2；SEQ ID NO:43)和小家鼠属(NP_038500.2；SEQ ID NO:44))的膜联蛋白A6编码测序。

电穿孔、肌纤维分离、激光损伤、帽和囊泡测量。趾短屈肌(FDB)纤维通过体内电穿孔用无内切质粒DNA转染。方法先前在以下中描述：(Demonbreun AR,Quattrocelli M,Barefield DY,Allen MV,Swanson KE和McNally EM.肌动蛋白依赖性膜联蛋白复合物介导肌肉中的质膜修复.《细胞生物学杂志》2016；213(6):705-18；Demonbreun AR和McNallyEM.肌纤维的DNA电穿孔、分离和成像(DNA Electroporation,Isolation and Imaging ofMyofibers).《可视化实验杂志：JoVE(Journal of visualized experiments:JoVE.)》2015；106(106):e53551；DiFranco M,Quinonez M,Capote J和Vergara J.使用体内电穿孔法的哺乳动物骨骼肌的DNA转染(DNA transfection of mammalian skeletal musclesusing in vivo electroporation).《可视化实验杂志：JoVE》2009；32(32))。Z堆栈投影是在最后一个延时帧之后从连续采集中获取的，大约在损害后4分钟，切片之间的步长为0.125μM。Z堆栈渲染是在FIJI中构建的。使用FIJI成像工具从靠近z堆栈中间的单个切片进行帽面积和费雷特直径的测量。对标记或GCaMP5G蛋白表达水平类似的纤维进行了比较。使用FIJI使用放置在损害部位下方的肌纤维内的标准矩形ROI，从获取的延时图像中测量GCaMP5G Ca

对于重组肌纤维研究，如上文所描述的，从mdx/hLTBP4小鼠中分离肌纤维。肌纤维在含有或不含25μg/ml重组膜联蛋白A6(5186-A6-050，R&D系统公司)的林格氏培养基中温育。在成像之前将FM 4-64(2.5μm)添加到肌纤维。如上文所描述的获取和定量图像。FM 4-64面积是使用FIJI在成像端点从靠近z堆栈中间的单个切片测量的。Z-堆栈步长(0.125μm)是从帽端到端获取的。

肌纤维质量控制基于许多特性，包含使用通过明场成像检测到的具有完整肌节结构的粘附肌纤维。肌纤维似乎没有在分离方案期间引起的撕裂或破裂。选择用于损害的肌纤维区域是线性的，并且不是定位在细胞核或神经肌肉接头上。另外，红色通道和绿色通道两者内的荧光强度表明损害前的表达水平类似。

多光子激光损伤和成像。使用尼康A1R-MP多光子显微镜在室温下对纤维进行激光诱导的损害。使用由NIS-Elements AR成像软件引导的25×1.1NA物镜进行成像。使用920nm波长的激光激发绿色荧光蛋白(GFP)和FM 4-64，并且分别收集575nm和629nm的发射波长。为了在分离的肌纤维上诱导激光损害，使用920nm波长激光以10-15％激光功率在肌纤维的侧膜上产生衍射极限点(直径约410nm)，持续1秒。延时图像收集如下：在损害之前收集一张图像，在损害后收集一张图像，然后在80秒内每8秒收集(10张图像)，然后在5分钟内每30秒收集(10张图像)。在延时图像系列结束时，通过NIS-Elements AR成像软件引导的肌纤维上的受损部位，以250nm的间隔收集z堆栈图像。多光子用于获取图5、图10D和图19中呈现的数据。

对于重组蛋白钙研究，如上文所描述的，从野生型小鼠中分离肌纤维。在1mM Ca

心脏毒素损伤和分析。向野生型小鼠的胫骨前肌注射25μg/ml重组膜联蛋白A6(5186-A6-050，R&D系统公司)或镇静小鼠的林格氏(3％异氟醚，0.8升/分钟O

伊文氏蓝色染料摄取。在低温恒温器(腔室，-20℃；样品，-15℃；目录号CM1950；德国韦茨拉尔的莱卡公司)上收集来自冷冻包埋肌肉中心的切片(10μm厚)。将组织切片用甲醇固定2分钟，冲洗并用带有DAPI的vectashield(H-1200，载体实验室)安装。使用ZeissAxio Observer A1显微镜(德国上科亨的蔡司公司)使用10×物镜进行成像。使用ZEN软件(德国耶拿的蔡司公司)获取图像。使用FIJI(NIH)进行荧光定量、表面绘图和肌肉面积。对于全组织染料定量，将全组织解剖，切碎，称重并在55℃下在1mL甲酰胺中温育2小时。在620nm处测量分光光度吸光度。

血清采集和CK分析。将小鼠(3％异氟醚，0.8升/分钟O

短期慢性给药方案。将Sgcg缺失小鼠镇静(3％异氟醚，0.8升/分钟O

运动损伤。将Sgcg缺失小鼠镇静(3％异氟醚，0.8升/分钟O

蛋白质产生。重组小鼠膜联蛋白A6和小鼠膜联蛋白A2由西北大学重组蛋白生产核心生产和纯化。简而言之，将小鼠膜联蛋白A6(MG222645，马里兰州罗克维尔市的傲锐东源公司)和膜联蛋白A2(MG205064，马里兰州罗克维尔市的傲锐东源公司)亚克隆到pCMV6-AC-HIS骨架(PS100002，马里兰州罗克维尔市的傲锐东源公司)中。用ExpiCHO表达系统(A29133，马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司)转染和表达质粒。用带镍的MagBead(L00295；美国新泽西州皮斯卡塔韦的金斯瑞有限公司(GenScript,Piscataway,NJ))纯化带有羧基端标记的重组蛋白，并通过SDS-Page评估纯度。使用抗HIS(MAB050；明尼苏达州明尼阿波里斯的R&D系统公司)和抗膜联蛋白A6(ab31026，Abcam)或抗膜联蛋白A2(ab154113，Abcam)抗体通过免疫印迹另外验证蛋白质纯度。将蛋白质在磷酸盐缓冲盐水中稀释并储存在-80℃下。

钙动力学。如上文所描述的对FDB肌肉进行电穿孔和分离。肌纤维在Ca

钙和pH指示剂染料测量。如上文所描述的，野生型FDB被分离并接种在Matek玻璃底培养皿上的林格氏中。成像前二十分钟，如说明手册中所描述的，肌纤维在37℃下装载Fluo-4 AM(F10489，马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司)或pHrodo AM(P35373，马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司)。如上文所描述的，纤维用林格氏冲洗一次，然后随后受损并在尼康A1R GaSP上成像。使用FIJI(NIH)测量荧光强度。荧光强度的phRodo变化计算为F/F0。数据是从每个实验的n＝3只小鼠中从每只小鼠的多个肌纤维中获取的。另外，野生型肌纤维在0mM Ca

心脏毒素注射和组织学。将野生型小鼠镇静(3％异氟醚，0.8升/分钟O

单细胞Ca

统计分析。使用Prism(加利福尼亚州拉贺亚市的GraphPad公司)进行统计分析。比较依赖于ANOVA(1个变量的单向ANOVA，两个变量的双向ANOVA分析(通常是面积和Ca

研究批准。研究是在西北大学机构动物护理和使用委员会(伊利诺伊州芝加哥)的批准下进行的。

结果

Ca

为确保这些结果不是GCaMP5G传感器的蛋白质聚集的反映，野生型肌纤维在存在Fluo-4 AM的情况下受损。Fluo-4 AM是在与Ca

膜联蛋白修复帽在修复帽募集期间表现出不同的Ca

膜联蛋白过表达促进膜损伤部位处的泡形成。从Lytechinus pictus和非洲爪蟾卵母细胞中的膜修复研究观察到膜结构从膜修复部位处出现并冒出(Davenport NR,Sonnemann KJ,Eliceiri KW和Bement WM.在细胞伤口修复期间的膜动力学.《分子细胞生物学》2016；27(14):2272-85；Bi GQ,Alderton JM和Steinhardt RA.细胞膜重新密封需要钙调节的胞吐作用(Calcium-regulated exocytosis is required for cell membraneresealing).《细胞生物学杂志》1995；131(6Pt 2):1747-58)。另外，在人工膜制剂中，添加重组膜联蛋白会在膜缺陷部位处以Ca

具有膜联蛋白过表达的损伤部位处的细胞内Ca

Ca

修复帽形成和肌纤维修复需要膜联蛋白A6 Ca

修复帽形成也需要膜联蛋白A1和A2两者的Ca

为了确定显性阴性膜联蛋白A6对膜联蛋白A1、A2和A6在修复帽处的组装和膜修复能力的影响，在存在FM 4-64的情况下，对分离的肌纤维进行了类似的激光损伤。与表达野生型膜联蛋白A6-GFP的对照肌纤维相比，表达膜联蛋白A6E233A-GFP的肌纤维在激光损伤后具有增加的FM 4-64荧光面积(图10D)。这些结果表明适当的膜修复需要功能性膜联蛋白修复复合物，并且膜联蛋白A6参与协调复合物形成。

膜联蛋白A6以Ca

由于细胞内膜联蛋白A6靶向暴露于膜损伤部位处的磷脂并增强膜修复能力，因此假设细胞外重组膜联蛋白A6(rANXA6)也将定位于损伤部位并防止膜损伤。肌营养不良是一种进行性肌肉萎缩疾病，由关键细胞骨架或膜相关蛋白的功能丧失突变引起，经常产生脆弱的质膜。为了确定重组膜联蛋白A6是否可以防止健康和营养不良肌肉两者中的膜损伤，从表示杜氏肌营养不良的模型中分离野生型和营养不良肌纤维，并与重组膜联蛋白A6或媒剂对照物一起温育。激光损伤是在存在FM 4-64的情况下进行的，以可视化损伤程度。与媒剂对照物处理的肌纤维相比，用细胞外重组膜联蛋白A6处理减少了FM 4-64荧光面积，表明健康和营养不良肌纤维两者中的修复增强(图18B和18C)。

为了评估重组膜联蛋白A6的保护作用是否需要外部Ca

重组膜联蛋白A6防止体内急性肌肉损伤。为了确定重组膜联蛋白A6防止体内肌肉损伤的治疗潜力，重组膜联蛋白A6被用作工具化合物。在毒素诱导的损伤前两个小时，将重组膜联蛋白A6或媒剂对照物肌内注射到野生型小鼠的胫骨前肌(TA)肌肉中。向小鼠腹膜内注射了伊文氏蓝色染料，这是一种重要的示踪剂，其被完整的健康肌纤维排除，但很容易被受损可渗透肌纤维吸收(Jennische E和Hansson HA.缺血后骨骼肌损伤：与再灌注充分性相关的损伤模式(Postischemic skeletal muscle injury:patterns of injury inrelation to adequacy of reperfusion).《实验与分子病理学(Exp Mol Pathol.)》1986；44(3):272-80)。评估心脏毒素损伤后三小时肌肉的伊文氏蓝色染料摄取(图12A)。总体成像显示用重组膜联蛋白A6预处理减少了体内心脏毒素诱导的肌肉损害，如与对照物相比染料(蓝色)摄取减少所见(图12B)。荧光成像显示，与对照肌肉相比，用重组膜联蛋白A6预处理的染料(红色)摄取降低了50％(图12C)。表面绘图轮廓说明用肌内重组膜联蛋白A6预处理的胫骨前肌中的染料荧光降低(图12D)。

尽管肌内注射膜联蛋白A6有效减少急性损伤，但这种应用途径对于大肌肉群、内部组织或慢性疾病的治疗并不是最佳选择。因此，检查了通过眶后(RO)注射全身施用的重组膜联蛋白A6在防止急性肌肉损伤方面的功效。在毒素诱导的损伤前两个小时，将重组膜联蛋白A6或媒剂注射到眶后腔中。小鼠同时注射了伊文氏蓝色染料。评估心脏毒素损伤后三小时肌肉的伊文氏蓝色染料摄取(图20A)。荧光成像显示，与媒剂对照物相比，用重组膜联蛋白A6预处理的染料(红色)摄取降低了38％(图20B和20C)。表面绘图轮廓说明用全身性重组膜联蛋白A6预处理的肌肉中的染料荧光降低(图20C)。另外，受损腓肠肌/比目鱼肌的全组织光谱分析揭露，与经处理的媒剂相比，用rANXA6预处理的染料摄取减少了58％(图20D)。这些结果表明，重组膜联蛋白A6的局部和全身施用防止体内急性肌肉损伤。

为了确定重组膜联蛋白A6的施用是否增强了肌细胞存活和/或损伤恢复，通过眶后全身注射以1mg/kg向小鼠施用重组膜联蛋白A6或BSA对照物。蛋白质施用后两小时，将心脏毒素注射到胫骨前肌中以诱导局部肌肉损伤。损伤后7天采集肌肉，并评估损伤区域的组织学(图20E)。用重组膜联蛋白A6预处理降低了在损伤后7天的受损肌肉的百分比，以内部肌核(黑色虚线轮廓)为标志(图20F和20G)。这些数据表明，重组膜联蛋白A6的全身施用防止急性肌肉损伤，从而增强肌细胞存活/损伤恢复。

重组膜联蛋白A6防止体内慢性肌肉损伤。接下来评估了全身施用的重组膜联蛋白A6在肢带型肌营养不良2C型(LGMD2C)的Sgcg缺失小鼠模型中防止肌肉损害的能力(HackAA,Cordier L,Shoturma DI,Lam MY,Sweeney HL和McNally EM.肌糖缺乏症中无机械损伤的肌肉变性.《美利坚合众国国家科学院论文集》1999；96(19):10723-8)。Sgcg缺失小鼠缺乏γ-肌糖，这是膜稳定性和功能所需的肌营养不良蛋白糖蛋白复合物的完整膜组分。缺乏γ-肌糖的人和小鼠会发展进行性肌肉疾病、肌肉功能降低和血清肌酸激酶(CK)升高，所述受损血清肌酸激酶是肌肉损伤和膜渗漏的血清生物标志物。为了确定重组膜联蛋白A6是否在营养不良肌肉中进行保护，用重组膜联蛋白A6或BSA对照物全身治疗Sgcg缺失小鼠持续48小时(图22A)。然后让小鼠在跑步机上跑60分钟以诱导生理性肌肉损害和CK释放。重组膜联蛋白A6减少了运动后对预处理的CK激酶的变化倍数，这与膜重新密封的改善一致(图22A和22B)。还在Sgcg缺失小鼠中在两周间隔内注射了重组膜联蛋白A6。每三天注射一次1mg/kg重组膜联蛋白A6，持续14天(图22C)。在第14天，与对照治疗相比，重组膜联蛋白A6的施用显著降低了血清肌酸激酶(CK)的水平(图22D)。与膜联蛋白A2相比，膜联蛋白A6在减少损伤后的细胞内Ca

讨论

膜联蛋白促进膜损伤部位处的充满钙的泡形成。质膜不稳定性是许多形式的肌营养不良所固有的，并被认为有助于Ca

不受理论的限制，设想了膜联蛋白A6促进细胞质Ca

膜联蛋白A6防止肌膜损伤并增强膜修复。已示出包含膜联蛋白A1、A2和A6的膜联蛋白定位于膜损伤部位，从而促进膜修复帽和泡形成。膜联蛋白A6的突变消除了修复帽形成，从而降低了修复能力，导致染料摄取增加。另一方面，用重组膜联蛋白A6进行预处理减少了体内激光诱导的肌肉损伤后和毒素诱导的肌肉损伤后的染料摄取。作为一种治疗工具，通过稳定细胞膜来增强细胞修复和/或减少损伤的能力都是可以提高细胞存活率的有益途径。先前的研究表明，膜联蛋白A6在来自慢性肌营养不良的模型的肌肉中上调(Demonbreun AR,Allen MV,Warner JL,Barefield DY,Krishnan S,Swanson KE等人,Dysferlin缺失导致的增强的肌营养不良伴随着肌膜破坏后的受损膜联蛋白A6易位.《美国病理学杂志》2016；186(6):1610-22；Swaggart KA,Demonbreun AR,Vo AH,Swanson KE,KimEY,Fahrenbach JP等人,膜联蛋白A6通过介导肌膜修复来修饰肌营养不良.《美利坚合众国国家科学院论文集》2014；111(16):6004-9；Demonbreun AR,Rossi AE,Alvarez MG,Swanson KE,Deveaux HK,Earley JU等人,Dysferlin和myoferlin调节横小管形成和甘油敏感性(Dysferlin and myoferlin regulate transverse tubule formation andglycerol sensitivity).《美国病理学杂志》2014；184(1):248-59)。mdx小鼠肌肉的蛋白质组学谱分析表明膜联蛋白A1和A2在mdx肌膜中富集，这与膜联蛋白在受损肌肉细胞膜上的作用一致(Murphy S,Zweyer M,Henry M,Meleady P,来自营养不良的mdx-4cv骨骼肌的富含肌膜的部分的蛋白质组学分析(Mundegar RR,Swandulla D等人,Proteomic analysisof the sarcolemma-enriched fraction from dystrophic mdx-4cv skeletal muscle).《蛋白质组学杂志(J Proteomics.)》2018)。膜联蛋白与膜磷脂结合，包含在膜破坏期间暴露的磷脂酰丝氨酸。损伤后的磷脂酰丝氨酸重排为细胞外膜联蛋白提供了可能的结合靶标，以促进膜在膜损害和缺陷部位处的折叠、起泡和滚动(Boye TL,Jeppesen JC,Maeda K,Pezeshkian W,Solovyeva V,Nylandsted J等人,膜联蛋白诱导显示不同形态的自由边缘膜上的弯曲.《科技报告》2018；8(1):10309)。膜联蛋白的上调被认为是一种补偿机制，有助于切除患有慢性损害的纤维中的缺陷膜。

心肌损伤的另外的研究进一步表明膜联蛋白在调节修复应答中的作用。施用重组膜联蛋白A1或N端膜联蛋白A1肽(AC2-26)在心肌缺血再灌注诱导的损伤的大鼠模型中引发心脏保护应答(La M,D'Amico M,Bandiera S,Di Filippo C,Oliani SM,Gavins FN等人,膜联蛋白1肽防止实验性心肌缺血再灌注：分析其作用机制(Annexin 1peptides protectagainst experimental myocardial ischemia-reperfusion:analysis of theirmechanism of action).《美国实验生物学会联合会杂志》2001；15(12):2247-56)。Meng等人证明膜联蛋白A3的下调导致心脏保护，通过激活AKT信号传导减少大鼠心肌梗塞大小(Meng H,Zhang Y,An ST和Chen Y.膜联蛋白A3基因沉默通过在患有急性心肌梗塞的大鼠中激活PI3K/Akt信号传导通路来促进心肌细胞修复(Annexin A3 gene silencingpromotes myocardial cell repair through activation of the PI3K/Akt signalingpathway in rats with acute myocardial infarction).《细胞生理学杂志》2019；234(7):10535-46)。除了膜重组之外，膜联蛋白还充当支架，调节多个下游细胞内信号传导级联，对于协调损伤修复很重要。在评估膜联蛋白的治疗潜力时，应考虑膜联蛋白的细胞内和细胞外功能两者。

本文提出的研究表明，人重组膜联蛋白A6蛋白是一种适合防止急性肌肉损伤的生物制剂。本文示出人重组膜联蛋白A6能够重新密封小鼠模型中的受损膜，证实了人重组蛋白在小鼠临床前模型中的功能活性。随着人和大鼠(94.65％)、狗(95.54％)和猴(98.96％)之间氨基酸保守百分比的增加，人和小鼠膜联蛋白A6蛋白在氨基酸水平上具有94.35％的相同性，并且这种高度的类似性与在小鼠模型中具有功效的人重组蛋白一致(图21)。目前的研究受到可用重组蛋白的限制，并且需要进一步研究以确定重组膜联蛋白A6是否可以促进膜修复并降低慢性肌肉疾病模型和骨骼肌以外组织的长期损伤敏感性。膜联蛋白A6最初在肌营养不良的小鼠模型中被标识为肌膜渗漏的基因修饰，并且随后显示膜联蛋白A6可以修饰健康小鼠肌肉的损伤应答(Swaggart KA,Demonbreun AR,Vo AH,Swanson KE,Kim EY,Fahrenbach JP等人,膜联蛋白A6通过介导肌膜修复来修饰肌营养不良.《美利坚合众国国家科学院论文集》2014；111(16):6004-9)。本文设想通过施用重组膜联蛋白A6蛋白来增强修复将在营养不良的肌肉中提供类似的保护，但将需要长期间歇给药。未来的研究将需要优化哺乳动物重组膜联蛋白A6蛋白生产，以产生足够数量的经纯化的蛋白。

改善膜修复的组合方法。本文描述并示出了重组膜联蛋白A6及其保护正常和营养不良肌肉免受激光诱导的膜损伤的能力。另外，重组膜联蛋白A6的肌内施用和全身施用两者均防止体内毒素诱导的肌膜损伤。先前发现，糖皮质激素施用增加了肌肉中膜联蛋白的表达，并且这与多种肌营养不良小鼠模型的肌肉修复增强相关，包含mdx(DMD)、dysferlin缺失(肢带型肌营养不良2B)和γ-肌糖缺失(肢带型肌营养不良2C)小鼠(Quattrocelli M,Barefield DY,Warner JL,Vo AH,Hadhazy M,Earley JU等人,间歇性糖皮质激素类固醇给药增强肌肉修复而不引发肌肉萎缩.《临床研究杂志》2017；127(6):2418-32；QuattrocelliM,Salamone IM,Page PG,Warner JL,Demonbreun AR和McNally EM.间歇性糖皮质激素给药改善患有肢带型肌营养不良的小鼠的肌肉修复和功能(Intermittent GlucocorticoidDosing Improves Muscle Repair and Function in Mice with Limb-Girdle MuscularDystrophy).《美国病理学杂志》2017；187(11):2520-35)。糖皮质激素治疗还增加了Trim72基因的表达，所述基因对米曲古明53(被称为MG53)进行编码，其是一种定位于膜损伤部位的修复蛋白，并且被认为是促进细胞伤口愈合的“分子邦迪创可贴”。与膜联蛋白类似，MG53在慢性肌肉损伤中上调并增强营养不良肌肉以及其它组织(如心、肺、肾)的修复(WaddellLB,Lemckert FA,Zheng XF,Tran J,Evesson FJ,Hawkes JM等人,Dysferlin、膜联蛋白A1和米古曲明53在肌营养不良中上调，并通过拉伸定位于T系统的纵向小管(Dysferlin,annexin A1,and mitsugumin 53are upregulated in muscular dystrophy andlocalize to longitudinal tubules of the T-system with stretch).《神经病理学与实验神经病学杂志(J Neuropathol Exp Neurol.)》2011；70(4):302-13；Duann P,Li H,Lin P,Tan T,Wang Z,Chen K等人,MG53介导的细胞膜修复防止急性肾损伤(MG53-mediated cell membrane repair protects against acute kidney injury).《科学转化医学》2015；7(279):279ra36；He B,Tang RH,Weisleder N,Xiao B,Yuan Z,Cai C等人,通过MG53的基因递送增强肌膜修复改善了缺乏δ-肌糖的仓鼠的肌营养不良和心力衰竭(Enhancing muscle membrane repair by gene delivery of MG53amelioratesmuscular dystrophy and heart failure in delta-Sarcoglycan-deficienthamsters).《分子疗法：美国基因疗法学会杂志(Molecular therapy:the journal of theAmerican Society of Gene Therapy)》2012；20(4):727-35；Jia Y,Chen K,Lin P,LieberG,Nishi M,Yan R等人,通过靶向MG53介导的细胞膜修复治疗急性肺损伤(Treatment ofacute lung injury by targeting MG53-mediated cell membrane repair).《自然通讯》2014；5:4387；Liu J,Zhu H,Zheng Y,Xu Z,Li L,Tan T等人,重组人MG53蛋白在猪缺血和再灌注损伤模型中的心脏保护作用(Cardioprotection of recombinant human MG53protein in a porcine model of ischemia and reperfusion injury).《分子和细胞心脏病学杂志(Journal of molecular and cellular cardiology.)》2015；80:10-9；Weisleder N,Takizawa N,Lin P,Wang X,Cao C,Zhang Y等人,重组MG53蛋白在肌营养不良治疗中调节治疗性细胞膜修复(Recombinant MG53 protein modulates therapeuticcell membrane repair in treatment of muscular dystrophy).《科学转化医学》2012；4(139):139ra85)。MG53是膜联蛋白介导的修复复合物的组分，与膜联蛋白修复帽相邻定位(Demonbreun AR,Quattrocelli M,Barefield DY,Allen MV,Swanson KE和McNally EM.肌动蛋白依赖性膜联蛋白复合物介导肌肉中的质膜修复.《细胞生物学杂志》2016；213(6):705-18)。

实例4

设计并进行了另外的实验来评估内源性膜联蛋白A6、心脏中的膜联蛋白A6和膜联蛋白A6在另外的肌营养不良模型中的作用。

方法

动物。产生基因编码的膜联蛋白A6GFP小鼠并回交到129T2/SvEmsJ背景上。先前生成了129T2/SvEmsJ背景上的Dysferlin缺失小鼠(Demonbreun等人.HMG 2011)。Sgcg缺失小鼠的产生如(Hack等人《美国国家科学院院刊》1999)中所描述的。将小鼠在12小时光照/黑暗循环中饲养和圈养在特异性无病原体设施中，并根据西北大学的机构动物护理和使用委员会规定随意喂养。最初从杰克逊实验室(缅因州本港；库存编号002065)购买129T2/SvEmsJ(129T2)小鼠。所有实验均使用两到三个月大的雄性和雌性。所有动物实验都经西北大学的机构动物护理和使用委员会批准。

基因组结构示意图。使用UCSC基因组浏览器可视化膜联蛋白A6基因组结构。

肌纤维分离。使用先前在(Demonbreun和McNally,2015；Demonbreun等人,2016b；DiFranco等人,2009)中描述的方法分离趾短屈肌(FDB)纤维。简而言之，在10％CO

免疫荧光显微镜。将小鼠全身注射具有C端HIS标签(R&D)的重组膜联蛋白A6。采集肌肉并将其快速冷冻。在低温恒温器(腔室，-20℃；样品，-15℃；目录号CM1950；德国韦茨拉尔的莱卡公司)上收集来自冷冻包埋肌肉中心的肌肉切片(10μm厚)以进行免疫染色。将组织在冰上用4％多聚甲醛固定10分钟。使用0.1％Triton(目录号X-100；西格玛奥德里奇公司)、10％胎牛血清和PBS阻断和透化60分钟。对于层粘连蛋白检测，抗层粘连蛋白抗体以1:100的稀释度使用，并且对于HIS检测，抗HIS抗体以1:100在4℃下使用过夜。赫斯特标记原子核。将切片用PBS冲洗，用第二抗体温育1小时，用PBS冲洗，并且然后安装。使用ZeissAxio Observer A1显微镜(德国上科亨的蔡司公司)进行成像。

心肌细胞分离。处死前20分钟用50U肝素腹膜内处理小鼠。小鼠在与100％氧气混合的5％汽化异氟醚下被麻醉。进行开胸手术，并且将心脏和肺迅速切除并浸没到冰冷的不含钙的Tyrode溶液中(143-mM NaCl、2.5-mM KCl、16-mM MgCl

多光子激光损伤和成像。使用尼康A1R-MP多光子显微镜在室温下对分离的纤维进行激光诱导的损害。使用由NIS-Elements AR成像软件引导的25×1.1NA物镜进行成像。使用920nm波长的激光激发绿色荧光蛋白(GFP)和FM 4-64，并且分别收集575nm和629nm的发射波长。为了在分离的肌纤维上诱导激光损害，使用920nm波长激光以10-15％激光功率在肌纤维的侧膜上产生衍射极限点(直径约410nm)，持续1秒。延时图像收集如下：在损害之前收集一张图像，在损害后收集一张图像，然后在80秒内每8秒收集(10张图像)，然后在5分钟内每30秒收集(10张图像)。在延时图像系列结束时，通过NIS-Elements AR成像软件引导的肌纤维上的受损部位，以250nm的间隔收集z堆栈图像。使用Fiji(NIH)测量荧光强度和帽面积。

对于重组蛋白研究，如上文所描述的，从小鼠中分离肌纤维。在1mM Ca

对于泼尼松研究，将泼尼松(目录P6254)以5mg/ml重悬于DMSO(目录D2650，西格玛奥德里奇公司)中。剂量基于30μl总PBS中的预处理重量(1mg/kg体重)。在成像前一天的上午7点给小鼠注射。在注射日，将储存在-20℃下的储备溶液稀释到含有无菌PBS的无菌Eppendorf管中(目录14190，生命科技公司(Life Technologies))。无菌BD Micro-Fine IV胰岛素注射器(目录14-829-1A，世尔科技公司)用于注射未镇静动物的I.P.腔。注射后24小时采集肌纤维，并且然后在同一天成像。

统计分析。使用Prism(加利福尼亚州拉贺亚市的GraphPad公司)进行统计分析。比较依赖于ANOVA(1个变量的单向ANOVA)。否则，进行未配对的双尾t检验。小于或等于0.05的P值被认为是显著的。数据显示为单一值是合适的。误差条表示平均值的+/-标准误差(SEM)。

实验结果如图24-28所示。

糖皮质激素类固醇修饰内源性膜联蛋白A6GFP定位，防止受到损伤。使用基因编辑在小鼠Anxa6基因座的羧基端引入GFP标签以创建Anxa6

重组膜联蛋白A6促进骨骼肌修复。结果表明，重组膜联蛋白A6通过减少健康和营养不良肌纤维中的FM染料摄取来防止激光诱导的损伤。为了进一步阐明重组膜联蛋白A6赋予保护的机制，用重组膜联蛋白A6蛋白或对照物对Anxa6

膜联蛋白A6GFP在心脏中表达并在受损的心肌细胞中形成修复帽。膜联蛋白A6被标识为心脏膜渗漏的修饰，然而，先前缺乏评估心肌细胞修复的方法。假设如果内源性膜联蛋白A6GFP在心脏中表达，则这种新的Anxa6

膜联蛋白A6增强了肢带型肌营养不良2B(LGMD2B)模型的修复。Dysferlin是一种与Ca2+结合的膜相关蛋白，与膜修复有关。功能丧失突变是dysferlin降低膜修复能力，导致肢带型肌营养不良2B(LGMD2B)。假设增强修复或降低损伤敏感性的药剂可以为治疗LGMD2B提供治疗益处。为了验证这一假设，将在129背景(Dysf129)上缺乏dysferlin的小鼠用膜联蛋白A6质粒进行电穿孔，并且然后在存在FM 4-64的情况下进行激光损伤。过表达膜联蛋白A6的肌纤维在损伤后显著降低了FM 4-64染料摄取(图27A)。由于质粒过表达保护了dysferlin缺失肌纤维免受损伤，接下来测试了重组膜联蛋白A6的有效性。为了确定重组膜联蛋白A6是否可以防止营养不良、dysferlin缺失肌肉中的膜损伤，分离来自Dysf129小鼠的肌纤维并与重组膜联蛋白A6或媒剂对照物一起温育。激光损伤是在存在FM 4-64的情况下进行的，以可视化损伤程度。与媒剂对照物处理的肌纤维相比，用细胞外重组膜联蛋白A6处理减少了FM 4-64荧光面积(图27B)。这些数据表明膜联蛋白A6增强修复并防止营养不良的LGMD2B肌纤维损伤。

重组膜联蛋白A6定位肢带型肌营养不良2C(LGMD2C)模型的肌膜。由于重组膜联蛋白A6防止膜损伤，因此与野生型对照物相比，在LGMD2C的Sgcg缺失小鼠模型中评估了全身施用的重组膜联蛋白A6的定位能力。Sgcg缺失小鼠缺乏γ-肌糖，这是膜稳定性和功能所需的肌营养不良蛋白糖蛋白复合物的完整膜组分。重组膜联蛋白A6定位于慢性受损的Sgcg缺失小鼠的肌膜，通过与抗层粘连蛋白膜染色共定位的强抗HIS免疫荧光信号可视化(图28)。相比之下，在未受损的野生型肌膜中存在最小的肌膜抗HIS荧光(图28)。这些数据说明重组膜联蛋白A6定位于慢性受损肌膜。

实例5

此实例详细介绍了在哺乳动物细胞和原核细胞两者中由质粒表达的重组膜联蛋白A6蛋白(rANXA6)的生产。

在哺乳动物细胞中生产rANXA6蛋白

使用两种哺乳动物细胞系(Expi293F

缓冲液和固定化金属亲和色谱(IMAC)方案如下表1所示。

表1：沉淀物处理缓冲液

从Expi293F

绝对尺寸排阻色谱法(aSEC)表明蛋白质处于单体状态，并且质谱(MS)显示出多种修饰。

从FreeStyle

绝对尺寸排阻色谱法(aSEC)和MS未显示出池1和池2之间有任何差异，并且在Expi293F

在原核细胞中生产rANXA6蛋白

rANXA6蛋白也从原核细胞中纯化出来。在TB培养基中的大肠杆菌细胞(Rosetta(DE3)感受态细胞)中以4升低内毒素纯化方法进行rANXA6蛋白生产。细胞在30℃下生长4小时和18小时。以0.4mM使用异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导剂。所使用的各种缓冲液的组成如表2所示。使用方法获得的总产量为308mg(大约2.5mg/mL)。

表2：缓冲液组成.

重组蛋白通过考马斯染色和免疫印迹分析进行分析，如图30所示。

从大肠杆菌细胞中纯化膜联蛋白6(ANXA6)。将蛋白质裂解物装载到IMAC柱上并用500mM咪唑洗脱。在此阶段的产量被确定为大约546mg。将相关级分汇集并装载到离子交换Q(IExQ)柱上，并汇集指示的级分。此阶段的产量为大约408mg。这些池被装载到1×PBS中的S200 26/60柱上。三轮后，最终产量为大约306mg。最终的内毒素水平为大约4EU/mg/10.5EU/mL。重组蛋白的纯度被确定为大于95％。

绝对尺寸排阻色谱法(aSEC)表明蛋白质处于单体状态，并且质谱(MS)显示出多种修饰。

实例6

本实例详细说明了比较哺乳动物细胞中生产的rANXA6与原核细胞中生产的rANXA6的功能的实验。进行这些实验是为了测试膜联蛋白(在这种情况下，rANXA6)的活性是否因膜联蛋白是在哺乳动物细胞与原核细胞中生产而不同。使用PTMcode(http://ptmcode.embl.de)确定膜联蛋白A6的预测翻译后修饰特征，并且如表3所示。通过质谱(MS)标识的各种形式的翻译后修饰(PTM)(例如，乙酰化、亚硝基化、磷酸化)如表3所示。

表3：在原核细胞和哺乳动物细胞中表达的膜联蛋白A6蛋白的翻译后修饰。

批次1＝小毫升(mL)规模的生产

批次2＝中升规模的生产

如表3所示，膜联蛋白A6的翻译后修饰特征因蛋白质在原核细胞或哺乳动物细胞中表达而不同。因此，预期改变的翻译后修饰特征将导致原核细胞与哺乳动物细胞中生产的膜联蛋白A6蛋白之间的活性变化。然而，出乎意料的是，在下述肌纤维损伤实验中，原核细胞中生产的膜联蛋白A6蛋白的表现与哺乳动物细胞中生产的蛋白一样。

肌纤维分离、激光损伤和染料测量。对于重组肌纤维研究，从野生型小鼠中分离肌纤维。将肌纤维在林格氏培养基中与13μg/ml或130μg/ml人重组膜联蛋白、大肠杆菌或HEK细胞一起温育。将牛血清白蛋白(BSA)用作阴性对照物。在成像之前将FM 4-64(2.5μm)添加到肌纤维。使用尼康A1R-MP多光子显微镜在室温下对纤维进行激光诱导的损害。使用由NIS-Elements AR成像软件引导的25×1.1NA物镜进行成像。使用920nm波长的激光激发FM4-64，并且分别收集575nm和629nm的发射波长。为了在分离的肌纤维上诱导激光损害，使用920nm波长激光以10-15％激光功率在肌纤维的侧膜上产生衍射极限点(直径约410nm)，持续1秒。FM 4-64面积是使用FIJI从靠近z堆栈中间的单个切片测量的。肌纤维质量控制基于许多特性，包含使用具有完整肌节结构的粘附肌纤维。肌纤维似乎没有在分离方案期间引起的撕裂或破裂。选择用于损害的肌纤维区域是线性的，并且不是定位在细胞核或神经肌肉接头上。

使用Prism(加利福尼亚州拉贺亚市的GraphPad公司)进行统计分析。比较依赖于ANOVA(1个变量的单向ANOVA)。小于或等于0.05的P值被认为是显著的。误差条表示平均值的+/-标准误差(SEM)。结果示于图31中。

这些实验表明，在存在大肠杆菌或哺乳动物细胞中生产的细胞外重组膜联蛋白A6(rANXA6)的情况下受损的肌纤维在增强膜修复和防止损伤方面具有类似的有益作用。这在13mg/ml和130mg/ml的多个剂量中得到证实，与BSA对照物处理的肌纤维相比，如激光损伤后测量的FM 4-64染料摄取的减少。

实例7

此实例旨在测试氨基酸序列VAAEIL(膜联蛋白A6的外显子21)(SEQ ID NO:47)在促进膜损伤部位处的膜联蛋白修复帽的定位和组织方面的必要性。

方法

动物。将来自129T2/SvEmsJ背景的野生型小鼠在12小时光照/黑暗循环中饲养和圈养在特异性无病原体设施中，并根据西北大学的机构动物护理和使用委员会规定随意喂养。从杰克逊实验室(Jackson Laboratory)(缅因州本港(Ben Harbor,ME)；库存编号002065)购买129T2/SvEmsJ(129T2)小鼠。所有野生型小鼠实验均使用两到三个月大的雄性和雌性。

质粒。从傲锐东源公司(马里兰州罗克维尔市)获得对具有羧基端turboGFP标签的膜联蛋白A6进行编码的质粒。通过Mutagenix(佐治亚州萨沃尼)对膜联蛋白A6进行亚克隆以用tdTomato(阿德基因公司)置换GFP标签。通过Mutagenix对膜联蛋白A6-GFP进行定点诱变，以产生缺乏VAAEIL(SEQ ID NO:47)序列的构建体。使用凯杰公司(Qiagen)无内源Maxi制备试剂盒(凯杰公司，编号12362)分离质粒DNA。

电穿孔、肌纤维分离、激光损伤、帽和囊泡测量。趾短屈肌(FDB)纤维通过体内电穿孔用无内切质粒DNA转染。之前在Demonbreun等人的《可视化实验杂志》2015中描述了方法。简而言之，向后肢足垫注射10μl透明质酸酶(8个单位)(H4272，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))。注射后两小时，足垫中注射了多达20μl 2μg/μl无内毒素质粒。以100V/cm在1Hz下通过施加20个脉冲进行电穿孔，每个脉冲持续时间为20毫秒。使动物在电穿孔后恢复至少七天且不超过十天，以避免检查受损肌肉并为质粒表达留出足够的时间。

将FDB肌肉去除，并且单个肌纤维被分离和成像(Demonbreun等人,《可视化实验杂志》,2015)。如所描述的对纤维进行解剖和激光损害(Demonbreun等人,《可视化实验杂志》2015；Swaggart等人,《美国国家科学院院刊》2014)。简而言之，将纤维在0.2％BSA加上II型胶原酶(目录号17101，纽约州大岛的生命技术公司)中解离持续90分钟，其中在10％CO

结果

然后质疑膜联蛋白A6中VAAEIL(SEQ ID NO:47)序列的存在是否会影响肌膜损伤后膜联蛋白A6的定位。将肌纤维用缺乏VAAEIL(SEQ ID NO:47)的全长膜联蛋白A6-tdTomato和A6-GFP电穿孔，并且随后使其激光受损。具有和不具有VAAEIL(SEQ ID NO:47)序列的膜联蛋白A6同种型定位于肌膜损伤部位，从而形成修复帽(图32)。缺少VAAEIL(SEQID NO:47)的膜联蛋白A6与全长膜联蛋白A6部分共定位，在膜损伤处形成更平坦的修复帽。这些数据表明，多种膜联蛋白A6同种型，无论是否含有氨基酸VAAEIL，都参与肌肉损伤应答。

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序列表

<110> 西北大学（Northwestern University）

<120> 膜联蛋白在预防和治疗肌膜损伤中的用途

<130> 30938/2018-119R/PC

<150> US 62/903,525

<151> 2019-09-20

<150> US 62/783,619

<151> 2018-12-21

<160> 47

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<221> MISC_FEATURE

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<220>

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Asp

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<213> 智人（Homo sapiens）

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Asp

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> NP_001147.1膜联蛋白A7同种型1

<400> 9

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Gly Gln

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<210> 10

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> NP_004025.1膜联蛋白A7同种型2

<400> 10

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Ile Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Phe Gly Thr Asp Glu Gln Ala Ile

195 200 205

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Ser Glu Leu Ser Gly Asn Met Glu Glu Leu Ile Leu Ala Leu Phe Met

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Arg Asp Leu Glu Lys Asp Ile Arg Ser Asp Thr Ser Gly His Phe Glu

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Arg Leu Leu Val Ser Met Cys Gln Gly Asn Arg Asp Glu Asn Gln Ser

325 330 335

Ile Asn His Gln Met Ala Gln Glu Asp Ala Gln Arg Leu Tyr Gln Ala

340 345 350

Gly Glu Gly Arg Leu Gly Thr Asp Glu Ser Cys Phe Asn Met Ile Leu

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370 375 380

Arg Met Ala Asn Arg Asp Leu Leu Ser Ser Val Ser Arg Glu Phe Ser

385 390 395 400

Gly Tyr Val Glu Ser Gly Leu Lys Thr Ile Leu Gln Cys Ala Leu Asn

405 410 415

Arg Pro Ala Phe Phe Ala Glu Arg Leu Tyr Tyr Ala Met Lys Gly Ala

420 425 430

Gly Thr Asp Asp Ser Thr Leu Val Arg Ile Val Val Thr Arg Ser Glu

435 440 445

Ile Asp Leu Val Gln Ile Lys Gln Met Phe Ala Gln Met Tyr Gln Lys

450 455 460

Thr Leu Gly Thr Met Ile Ala Gly Asp Thr Ser Gly Asp Tyr Arg Arg

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485

<210> 11

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<400> 11

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Leu Glu Arg Ile Leu Val Cys Leu Leu Gln Gly Ser Arg Asp Asp Val

195 200 205

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Tyr Ala Ala Gly Glu Lys Ile Arg Gly Thr Asp Glu Met Lys Phe Ile

225 230 235 240

Thr Ile Leu Cys Thr Arg Ser Ala Thr His Leu Leu Arg Val Phe Glu

245 250 255

Glu Tyr Glu Lys Ile Ala Asn Lys Ser Ile Glu Asp Ser Ile Lys Ser

260 265 270

Glu Thr His Gly Ser Leu Glu Glu Ala Met Leu Thr Val Val Lys Cys

275 280 285

Thr Gln Asn Leu His Ser Tyr Phe Ala Glu Arg Leu Tyr Tyr Ala Met

290 295 300

Lys Gly Ala Gly Thr Arg Asp Gly Thr Leu Ile Arg Asn Ile Val Ser

305 310 315 320

Arg Ser Glu Ile Asp Leu Asn Leu Ile Lys Cys His Phe Lys Lys Met

325 330 335

Tyr Gly Lys Thr Leu Ser Ser Met Ile Met Glu Asp Thr Ser Gly Asp

340 345 350

Tyr Lys Asn Ala Leu Leu Ser Leu Val Gly Ser Asp Pro

355 360 365

<210> 12

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> NP_001035173.1膜联蛋白A8同种型2

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<220>

<221> MISC_FEATURE

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> NP_001265338.1膜联蛋白A11同种型2

<400> 16

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<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

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Gly Thr Asp Glu Ser Val Leu Ile Glu Val Leu Cys Thr Arg Thr Asn

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Lys Glu Ile Ile Ala Ile Lys Glu Ala Tyr Gln Arg Leu Phe Asp Arg

165 170 175

Ser Leu Glu Ser Asp Val Lys Gly Asp Thr Ser Gly Asn Leu Lys Lys

180 185 190

Ile Leu Val Ser Leu Leu Gln Ala Asn Arg Asn Glu Gly Asp Asp Val

195 200 205

Asp Lys Asp Leu Ala Gly Gln Asp Ala Lys Asp Leu Tyr Asp Ala Gly

210 215 220

Glu Gly Arg Trp Gly Thr Asp Glu Leu Ala Phe Asn Glu Val Leu Ala

225 230 235 240

Lys Arg Ser Tyr Lys Gln Leu Arg Ala Thr Phe Gln Ala Tyr Gln Ile

245 250 255

Leu Ile Gly Lys Asp Ile Glu Glu Ala Ile Glu Glu Glu Thr Ser Gly

260 265 270

Asp Leu Gln Lys Ala Tyr Leu Thr Leu Val Arg Cys Ala Gln Asp Cys

275 280 285

Glu Asp Tyr Phe Ala Glu Arg Leu Tyr Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly

290 295 300

Thr Asp Glu Glu Thr Leu Ile Arg Ile Val Val Thr Arg Ala Glu Val

305 310 315 320

Asp Leu Gln Gly Ile Lys Ala Lys Phe Gln Glu Lys Tyr Gln Lys Ser

325 330 335

Leu Ser Asp Met Val Arg Ser Asp Thr Ser Gly Asp Phe Arg Lys Leu

340 345 350

Leu Val Ala Leu Leu His

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<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

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atgaagagca ggaatatgtt caaactgtga agtcatccaa aggtggtccc ggatcagcgg 180

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agcgtcaaca gatcaaagca gcatatctcc aggaaacagg aaagcccctg gatgaaacac 360

tgaagaaagc ccttacaggt caccttgagg aggttgtttt agctctgcta aaaactccag 420

cgcaatttga tgctgatgaa cttcgtgctg ccatgaaggg ccttggaact gatgaagata 480

ctctaattga gattttggca tcaagaacta acaaagaaat cagagacatt aacagggtct 540

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tgatcaggat tatggtttcc cgttctgaaa ttgacatgaa tgatatcaaa gcattctatc 1020

agaagatgta tggtatctcc ctttgccaag ccatcctgga tgaaaccaaa ggagattatg 1080

agaaaatcct ggtggctctt tgtggaggaa actaaacatt cccttgatgg tctcaagcta 1140

tgatcagaag actttaatta tatattttca tcctataagc ttaaatagga aagtttcttc 1200

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attataactc tgtataatag agataagtcc attttttaaa aatgttttcc ccaaaccata 1320

aaaccctata caagttgttc tagtaacaat acatgagaaa gatgtctatg tagctgaaaa 1380

taaaatgacg tcacaagaca a 1401

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<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_001002858.2智人膜联蛋白A2（ANXA2），转录变体1，mRNA

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cttcaaaatg tctactgttc acgaaatcct gtgcaagctc agcttggagg gtgatcactc 180

tacaccccca agtgcatatg ggtctgtcaa agcctatact aactttgatg ctgagcggga 240

tgctttgaac attgaaacag ccatcaagac caaaggtgtg gatgaggtca ccattgtcaa 300

cattttgacc aaccgcagca atgcacagag acaggatatt gccttcgcct accagagaag 360

gaccaaaaag gaacttgcat cagcactgaa gtcagcctta tctggccacc tggagacggt 420

gattttgggc ctattgaaga cacctgctca gtatgacgct tctgagctaa aagcttccat 480

gaaggggctg ggaaccgacg aggactctct cattgagatc atctgctcca gaaccaacca 540

ggagctgcag gaaattaaca gagtctacaa ggaaatgtac aagactgatc tggagaagga 600

cattatttcg gacacatctg gtgacttccg caagctgatg gttgccctgg caaagggtag 660

aagagcagag gatggctctg tcattgatta tgaactgatt gaccaagatg ctcgggatct 720

ctatgacgct ggagtgaaga ggaaaggaac tgatgttccc aagtggatca gcatcatgac 780

cgagcggagc gtgccccacc tccagaaagt atttgatagg tacaagagtt acagccctta 840

tgacatgttg gaaagcatca ggaaagaggt taaaggagac ctggaaaatg ctttcctgaa 900

cctggttcag tgcattcaga acaagcccct gtattttgct gatcggctgt atgactccat 960

gaagggcaag gggacgcgag ataaggtcct gatcagaatc atggtctccc gcagtgaagt 1020

ggacatgttg aaaattaggt ctgaattcaa gagaaagtac ggcaagtccc tgtactatta 1080

tatccagcaa gacactaagg gcgactacca gaaagcgctg ctgtacctgt gtggtggaga 1140

tgactgaagc ccgacacggc ctgagcgtcc agaaatggtg ctcaccatgc ttccagctaa 1200

caggtctaga aaaccagctt gcgaataaca gtccccgtgg ccatccctgt gagggtgacg 1260

ttagcattac ccccaacctc attttagttg cctaagcatt gcctggcctt cctgtctagt 1320

ctctcctgta agccaaagaa atgaacattc caaggagttg gaagtgaagt ctatgatgtg 1380

aaacactttg cctcctgtgt actgtgtcat aaacagatga ataaactgaa tttgtacttt 1440

agaaacacgt actttgtggc cctgctttca actgaattgt ttgaaaatta aacgtgcttg 1500

gggttcagct ggtgaggctg tccctgtagg aagaaagctc tgggactgag ctgtacagta 1560

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<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_005139.3智人膜联蛋白A3（ANXA3），mRNA

<400> 21

agcgcggagc acctgcgccc gcggctgaca ccttcgctcg cagtttgttc gcagtttact 60

cgcacaccag tttcccccac cgcgctttgg attagtgtga tctcagctca aggcaaaggt 120

gggatatcat ggcatctatc tgggttggac accgaggaac agtaagagat tatccagact 180

ttagcccatc agtggatgct gaagctattc agaaagcaat cagaggaatt ggaactgatg 240

agaaaatgct catcagcatt ctgactgaga ggtcaaatgc acagcggcag ctgattgtta 300

aggaatatca agcagcatat ggaaaggagc tgaaagatga cttgaagggt gatctctctg 360

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<220>

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转录变体1，mRNA

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<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

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<223> NM_001040084.2智人膜联蛋白A8（ANXA8），转录变体2，mRNA

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<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

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<223> NM_003568.3智人膜联蛋白A9（ANXA9），mRNA

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ctctaccagg ccacaccgga ggcagtgctc acacaggcaa gctaccaggc cacaacaacg 60

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<220>

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<223> NM_007193.4智人膜联蛋白A10（ANXA10），mRNA

<400> 31

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<220>

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<223> NM_145868.2智人膜联蛋白A11（ANXA11），转录变体b，mRNA

<400> 32

ggagttttcc gcccggcgct gacggctgct gcgcccgcgg ctccccagtg ccccgagtgc 60

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atgccctcat atccgccata cccaggggcc cctgtgccgg gccagcccat gccacccccc 660

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ggaggcatat tttcttttct tacagtcatt gccagacaga ggcatacaag tctgtttgct 2160

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agaaagggag gcgtgcctga gaaggtagcc tgtgcatctg gtgagtgtgt cacgagcttt 2280

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aggactaccc cctaaacata aaggaagaat gacatccgaa gggtgtggag cagccatgag 3840

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<210> 33

<211> 2804

<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_001278409.1智人膜联蛋白A11（ANXA11），转录变体f，mRNA

<400> 33

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<210> 34

<211> 1456

<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_004306.4智人膜联蛋白A13（ANXA13），转录变体1，mRNA

<400> 34

gcctgtagga ggactgatct cttgatgaaa tacagaaaaa ccatctcaga aaaaggaaaa 60

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<210> 35

<211> 1633

<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_001003954.2智人膜联蛋白A13（ANXA13），转录变体2，mRNA

<400> 35

attatgtccg gggggaaaac tgttgtaaac tttgcctgta ggaggactga tctcttaatg 60

aaatacagaa aaaccatctc agaaaaagga aaatgggcaa tcgtcatagc cagtcgtaca 120

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agcctctcag ccacccatca cggaatggag agccagaggc cccacagcct gctaaagcga 240

gcagtcctca gggttttgat gtggatcgag atgccaaaaa gctgaacaaa gcctgcaaag 300

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ggcaacaaat caagcaaaag tacaaggcaa cgtacggcaa ggagctggag gaagtactca 420

agagtgagct gagtggaaac ttcgagaaga cagcgttggc ccttctggac cgtcccagcg 480

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cgcctttgtc aagagcacat tccaaatcaa acttgcaaat gagactcccg cacgaaaacc 1260

cttaagagtc ccggattact ttcttggcag cttaagtggc gcagccaggc caagctgtgt 1320

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atgaaatcag cagttgatga aaaaactatg catttgtaat ggcacattta gaaggatatg 1500

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<210> 36

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<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_001136015.2智人膜联蛋白A2（ANXA2），转录变体4，mRNA

<400> 36

gctcagcatt tggggacgct ctcagctctc ggcgcacggc ccagggtgaa aatgtttgcc 60

attaaactca catgaagtag gaaatattta tatggataca aaaggcacct gcatgggata 120

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cctgtatttt gctgatcggc tgtatgactc catgaagggc aaggggacgc gagataaggt 1020

cctgatcaga atcatggtct cccgcagtga agtggacatg ttgaaaatta ggtctgaatt 1080

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cataaacaga tgaataaact gaatttgtac tttagaaaca cgtactttgt ggccctgctt 1500

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<212> DNA

<213> 小家鼠（Mus Musculus）

<400> 37

gtctgaaacc atctgagcag agtctctctt cagtccccgg gaagacaagc aaatacaaag 60

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tgagccccta cccttccttc aatgtatcct cggatgttgc tgccttgcac aaagctatca 240

tggttaaagg tgtggatgaa gcaaccatca ttgacattct taccaagagg accaatgctc 300

agcgccagca gatcaaggcc gcgtacttac aggagaatgg aaagcccttg gatgaagtct 360

tgagaaaagc ccttacaggc cacctggagg aggttgtttt ggctatgcta aaaactccag 420

ctcagtttga tgcagatgaa ctccgtggtg ccatgaaggg acttggaaca gatgaagaca 480

ctctcattga gattttgaca acaagatcta acgaacaaat cagagagatt aatagagtct 540

acagagaaga gctgaaaaga gatctggcca aagacatcac ttcagataca tctggagact 600

ttcggaaagc cttgcttgct cttgccaagg gtgaccgttg tcaggacttg agtgtgaatc 660

aagatttggc tgatacagat gccagggctt tgtatgaagc tggagaaagg agaaagggga 720

cagacgtgaa cgtcttcacc acaattctga ccagcaggag ctttcctcat cttcgcagag 780

tgtttcagaa ttacggaaag tacagtcaac atgacatgaa caaagctctg gatctggaac 840

tgaagggtga cattgagaag tgcctcacaa ccatcgtgaa gtgtgccacc agcactccag 900

ctttctttgc cgagaagctg tacgaagcca tgaagggtgc cggaactcgc cataaggcat 960

tgatcaggat tatggtctcc cgttcggaaa ttgacatgaa tgaaatcaaa gtattttacc 1020

agaagaagta tggaatctct ctttgccaag ccatcctgga tgaaaccaaa ggagactatg 1080

aaaaaatcct ggtggctctg tgtggtggaa actagacatc ccaactattc tgcaaggttc 1140

tgaggagaat gtctcttagc tgttttcctt cgatggcatg ggcttaagta ggaaagttgc 1200

tttggcagat aagtctaatt acctgctttg aataatatag cctataaata gattttacat 1260

cattactctg tacaatagag aaatacttgt tttgttaatt atgtttatcc caaattataa 1320

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taaaacaatt ttata 1395

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<212> DNA

<213> 小家鼠（Mus Musculus）

<400> 38

gcccagccgg gctgctccgc ttcaagggag gctctcagcg atacgtgccc ggcccagctt 60

tttttttctt caaaatgtct actgtccacg aaatcctgtg caagctcagc ctggagggtg 120

atcattctac acccccaagt gcctacgggt cagtcaaacc ctacaccaac ttcgatgctg 180

agagggatgc tctgaacatt gagacagcag tcaagaccaa aggagtggat gaggtcacca 240

ttgtcaacat cctgacaaac cgcagcaatg tgcagaggca ggacattgcc ttcgcctatc 300

agagaaggac caaaaaggag ctcccgtcag cgctgaagtc agccttatct ggccacctgg 360

agacggtgat tttgggccta ttgaagacac ctgcccagta tgatgcttcg gaactaaaag 420

cttccatgaa gggcctgggg actgacgagg actccctcat tgagatcatc tgctcacgaa 480

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actccatgaa gggcaagggg actcgagaca aggtcctgat tagaatcatg gtctctcgca 960

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actactacat ccagcaagac accaagggtg actaccagaa ggcactgctg tacctgtgtg 1080

gtggggatga ctgaagggct cagcacagtg gatcacccag aagtggctct acctgtgccc 1140

caacctggcg ttctagagac ttcgctctcc actaatggac ccctgagctc ctccctgtga 1200

ggatgatgac agggctgccg accctttccc catcttagct gcccttgcct ggctttctcc 1260

tcattctctc ctttatgcca aagaagtgaa cattccaggg agtggggcgt agcgtctgtg 1320

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<212> DNA

<213> 小家鼠（Mus Musculus）

<400> 39

gcgccacgtg tccccctcca ccgtgcgccc agcctgcgct gcggctgctg ctaggctaac 60

gggcttcgag ctgcgtctgt ccatacgccc tgatctgagg cctccctagc gcgtggtttc 120

tgctgcagaa cctgagacca tggccaaaat agcacagggt gccatgtacc gaggctctgt 180

ccacgacttc ccagagtttg acgcaaatca ggatgctgag gccttgtaca cagccatgaa 240

gggcttcggc agtgacaagg agtccatact ggagctgatc acctcccgca gcaacaagca 300

gaggcaggag atctgccaga attacaagtc cctgtatggc aaggacctca tcgaagactt 360

gaagtatgag ttgacgggga agttcgagcg gctgatagtg aacctgatga ggccacttgc 420

ctattgtgac gccaaagaga ttaaagacgc catctcgggc gttggcacag atgagaagtg 480

ccttattgaa attttggctt cccggaccaa tgagcagatg caccagctgg tggccgcata 540

caaagacgcc tatgagcgag acctggaatc tgacatcatt ggagacactt ccggccactt 600

ccagaagatg ctggtggtac tgctccaggg aacccgggag aatgacgatg ttgtgagcga 660

ggatttggtc cagcaggatg tccaggacct gtatgaggca ggggaactga aatggggaac 720

agatgaggcc cagttcatct acatcttggg aaaccgcagc aaacagcacc tacgactggt 780

gtttgatgag tatctgaaga ccacagggaa gcccatcgaa gccagtatca gaggggagct 840

gtctggagac tttgagaagc tgatgttggc cgtggtgaag tgcatccgaa gcaccccgga 900

gtattttgcg gaaaggctgt tcaaagccat gaagggccta gggacccgag acaacactct 960

gatccgcatc atggtctcca ggagcgagct ggatatgctt gacatccggg agatcttccg 1020

gaccaagtat gagaagtcac tctacagcat gatcaagaat gatacttccg gtgaatacaa 1080

gaaggctctg ctgaagctgt gtggaggaga tgatgatgcc gctggccagt tcttcccgga 1140

ggcagcacag gtggcctatc agatgtggga acttagtgca gtgtcccgag tcgagctgaa 1200

gggtactgtg tgtgcagcca atgatttcaa ccctgacgct gatgccaagg ccctgcggaa 1260

agccatgaag ggaattggaa ctgatgaagc caccatcatc gacatcgtca cccaccggag 1320

caacgcccag cggcagcaga tccggcagac cttcaaatct cactttggcc gggatttaat 1380

ggctgacctg aagtcagaga tctcgggaga cctggcaagg ctgattctgg ggctcatgat 1440

gccacctgcc cattacgatg ctaagcagct gaagaaagct atggagggag ccggcacaga 1500

tgaaaagact ctcatagaaa tcctggccac ccggaccaat gctgaaatcc gggccatcaa 1560

cgaggcctac aaggaggatt atcacaagtc cctggaggat gccttgagct cagacacatc 1620

tggccacttc agaaggattc tcatttctct ggccacagga aatcgagagg aaggaggaga 1680

aaaccgggac caggcccagg aagatgccca ggtggctgct gagatcttgg aaatagcaga 1740

cacccccagc ggagacaaaa cttccttgga gacacgcttc atgaccgtcc tgtgcacccg 1800

tagctatccc cacctgcgca gagtcttcca ggagttcatc aagaagacca actatgacat 1860

agagcatgtc atcaagaagg agatgtctgg ggatgtcaag gacgcatttg tggccatcgt 1920

tcagagtgtc aagaacaagc ctctcttctt tgctgataaa ctgtacaagt ccatgaaggg 1980

tgctggcaca gatgagaaga ccctcaccag ggtgatggtg tctcggagtg agatagatct 2040

gctcaacatc cggagggaat tcattgagaa atatgacaag tctctacacc aagccattga 2100

gggtgacacc tctggagact tcatgaaggc tttgcttgct ctgtgtggcg gagaggacta 2160

aagctcctga cctcagaggg ccccctctac caagcagtgg ccaactgcac cagctgccgc 2220

cgtgacctga ccaagccatt gctccagctt caggatctaa ggaagacgca aggggtgggg 2280

ttggactgtc catccagctg gggcactctc tagccattga gggtcccagg cggtcccttc 2340

tgttatccct cccgctcatg gctaaggggc tggtgaacca cggccatata ctgcattcaa 2400

ctctgatccc cttctaccta ctcctccgcc cgccctggtt tccatccctc cacataaccc 2460

tgcctgactt gagctttgtc acatctcaag acataccaaa cctctgtcta tgaaatgagt 2520

gatgtgtgtg ctttaaaggg cgggctgtgg tgcctggtgc caggcaagca ttctgggata 2580

atagagatga cagattaatt tgactgacgg gtgatcatcc ccggctgtca ccgtccaatc 2640

tgataaaagt accaagctag gaatttccac 2670

<210> 40

<211> 673

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 40

Met Ala Lys Pro Ala Gln Gly Ala Lys Tyr Arg Gly Ser Ile His Asp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Phe Asp Pro Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala

20 25 30

Met Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ala Ile Leu Asp Ile Ile Thr

35 40 45

Ser Arg Ser Asn Arg Gln Arg Gln Glu Val Cys Gln Ser Tyr Lys Ser

50 55 60

Leu Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Ala Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly

65 70 75 80

Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Gly Leu Met Arg Pro Pro Ala Tyr Cys

85 90 95

Asp Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Ile Gly Thr Asp Glu

100 105 110

Lys Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Met His

115 120 125

Gln Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ala

130 135 140

Asp Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val

145 150 155 160

Leu Leu Gln Gly Thr Arg Glu Glu Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu

165 170 175

Val Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp

180 185 190

Gly Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys

195 200 205

Gln His Leu Arg Leu Val Phe Asp Glu Tyr Leu Lys Thr Thr Gly Lys

210 215 220

Pro Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys

225 230 235 240

Leu Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe

245 250 255

Ala Glu Arg Leu Phe Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Arg Asp Asn

260 265 270

Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp

275 280 285

Ile Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met

290 295 300

Ile Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Thr Leu Leu Lys Leu

305 310 315 320

Ser Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala

325 330 335

Gln Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ala Arg Val Glu

340 345 350

Leu Lys Gly Thr Val Arg Pro Ala Asn Asp Phe Asn Pro Asp Ala Asp

355 360 365

Ala Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp

370 375 380

Thr Ile Ile Asp Ile Ile Thr His Arg Ser Asn Val Gln Arg Gln Gln

385 390 395 400

Ile Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Thr Asp

405 410 415

Leu Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu

420 425 430

Met Met Pro Pro Ala His Tyr Asp Ala Lys Gln Leu Lys Lys Ala Met

435 440 445

Glu Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Ala Leu Ile Glu Ile Leu Ala Thr

450 455 460

Arg Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Asn Glu Ala Tyr Lys Glu Asp

465 470 475 480

Tyr His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His

485 490 495

Phe Arg Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly His Arg Glu Glu Gly

500 505 510

Gly Glu Asn Leu Asp Gln Ala Arg Glu Asp Ala Gln Val Ala Ala Glu

515 520 525

Ile Leu Glu Ile Ala Asp Thr Pro Ser Gly Asp Lys Thr Ser Leu Glu

530 535 540

Thr Arg Phe Met Thr Ile Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg

545 550 555 560

Arg Val Phe Gln Glu Phe Ile Lys Met Thr Asn Tyr Asp Val Glu His

565 570 575

Thr Ile Lys Lys Glu Met Ser Gly Asp Val Arg Asp Ala Phe Val Ala

580 585 590

Ile Val Gln Ser Val Lys Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu

595 600 605

Tyr Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Thr Arg

610 615 620

Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu

625 630 635 640

Phe Ile Glu Lys Tyr Asp Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp

645 650 655

Thr Ser Gly Asp Phe Leu Lys Ala Leu Leu Ala Leu Cys Gly Gly Glu

660 665 670

Asp

<210> 41

<211> 673

<212> PRT

<213> 猕猴（Macaca mulatta）

<400> 41

Met Ala Lys Pro Ala Gln Gly Ala Lys Tyr Arg Gly Ser Ile His Asp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Phe Asp Pro Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala

20 25 30

Met Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ala Ile Leu Asp Ile Ile Thr

35 40 45

Ser Arg Ser Asn Arg Gln Arg Gln Glu Ile Cys Gln Ser Tyr Lys Ser

50 55 60

Leu Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Ala Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly

65 70 75 80

Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Gly Leu Met Arg Pro Pro Ala Tyr Cys

85 90 95

Asp Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Ile Gly Thr Asp Glu

100 105 110

Lys Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Met His

115 120 125

Gln Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ala

130 135 140

Asp Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val

145 150 155 160

Leu Leu Gln Gly Thr Arg Glu Glu Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu

165 170 175

Val Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp

180 185 190

Gly Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys

195 200 205

Gln His Leu Arg Leu Val Phe Asp Glu Tyr Leu Lys Thr Thr Gly Lys

210 215 220

Pro Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys

225 230 235 240

Leu Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe

245 250 255

Ala Glu Arg Leu Phe Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Arg Asp Asn

260 265 270

Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp

275 280 285

Ile Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met

290 295 300

Ile Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Ser Leu Leu Lys Leu

305 310 315 320

Cys Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala

325 330 335

Gln Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ala Arg Val Glu

340 345 350

Leu Lys Gly Thr Val Arg Pro Ala Asn Asp Phe Asn Pro Asp Ala Asp

355 360 365

Ala Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp

370 375 380

Thr Ile Ile Asp Ile Ile Thr His Arg Ser Asn Ala Gln Arg Gln Gln

385 390 395 400

Ile Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Ser Asp

405 410 415

Leu Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu

420 425 430

Met Met Pro Pro Ala His Tyr Asp Ala Lys Gln Leu Lys Lys Ala Met

435 440 445

Glu Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Ala Leu Ile Glu Ile Leu Ala Thr

450 455 460

Arg Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Asn Glu Ala Tyr Lys Glu Asp

465 470 475 480

Tyr His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His

485 490 495

Phe Arg Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly Asn Arg Glu Glu Gly

500 505 510

Gly Glu Asn Leu Asp Gln Ala Arg Glu Asp Ala Gln Val Ala Ala Glu

515 520 525

Ile Leu Glu Ile Ala Asp Thr Pro Ser Gly Asp Lys Ala Ser Leu Glu

530 535 540

Thr Arg Phe Met Thr Ile Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg

545 550 555 560

Arg Val Phe Gln Glu Phe Ile Lys Met Thr Asn Tyr Asp Val Glu His

565 570 575

Thr Ile Lys Lys Glu Met Ser Gly Asp Val Arg Asp Ala Phe Val Ala

580 585 590

Ile Val Gln Ser Val Lys Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu

595 600 605

Tyr Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Thr Arg

610 615 620

Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu

625 630 635 640

Phe Ile Glu Lys Tyr Asp Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp

645 650 655

Thr Ser Gly Asp Phe Leu Lys Ala Leu Leu Ala Leu Cys Gly Gly Glu

660 665 670

Asp

<210> 42

<211> 672

<212> PRT

<213> 家犬（Canios Lupus Familiaris）

<400> 42

Met Ala Lys Pro Gln Gly Val Lys Tyr Arg Gly Ser Ile His Asp Phe

1 5 10 15

Pro Asn Phe Asp Pro Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala Met

20 25 30

Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ala Ile Leu Glu Leu Ile Thr Ser

35 40 45

Arg Ser Asn Arg Gln Arg Gln Glu Ile Ser Gln Ser Tyr Lys Ser Leu

50 55 60

Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Ala Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly Lys

65 70 75 80

Phe Glu Arg Leu Ile Val Gly Leu Met Arg Pro Leu Ala Tyr Cys Asp

85 90 95

Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Ile Gly Thr Asp Glu Lys

100 105 110

Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Ile His Gln

115 120 125

Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ala Asp

130 135 140

Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val Leu

145 150 155 160

Leu Gln Gly Thr Arg Glu Gln Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu Val

165 170 175

Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp Gly

180 185 190

Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys Gln

195 200 205

His Leu Arg Leu Val Phe Asp Glu Tyr Leu Arg Thr Thr Gly Lys Pro

210 215 220

Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys Leu

225 230 235 240

Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe Ala

245 250 255

Glu Arg Leu Phe Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Arg Asp Asn Thr

260 265 270

Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp Ile

275 280 285

Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met Ile

290 295 300

Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Lys Leu Cys

305 310 315 320

Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala Gln

325 330 335

Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ala Arg Val Glu Leu

340 345 350

Lys Gly Thr Val Arg Pro Val Asp Asn Phe Asn Pro Asp Ala Asp Ala

355 360 365

Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp Thr

370 375 380

Ile Ile Asp Ile Ile Thr His Arg Ser Asn Ala Gln Arg Gln Gln Ile

385 390 395 400

Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Ala Asp Leu

405 410 415

Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu Met

420 425 430

Met Pro Pro Ala His Tyr Asp Ala Lys Gln Leu Lys Lys Ala Met Glu

435 440 445

Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Ala Leu Ile Glu Ile Leu Ala Thr Arg

450 455 460

Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Cys Glu Ala Tyr Lys Glu Asp Tyr

465 470 475 480

His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His Phe

485 490 495

Arg Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly Asn Arg Glu Glu Gly Gly

500 505 510

Glu Asp Arg Asn Gln Ala Arg Glu Asp Ala Gln Val Ala Ala Glu Ile

515 520 525

Leu Glu Ile Ala Asp Thr Pro Ser Gly Asp Lys Thr Ser Leu Glu Thr

530 535 540

Arg Phe Met Thr Ile Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg Arg

545 550 555 560

Val Phe Gln Glu Phe Val Lys Met Thr Asn Tyr Asp Val Glu His Thr

565 570 575

Ile Lys Lys Glu Met Ser Gly Asp Val Arg Asp Val Phe Val Ala Ile

580 585 590

Val Gln Ser Val Lys Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu Tyr

595 600 605

Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Asp Lys Thr Leu Thr Arg Ile

610 615 620

Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu Phe

625 630 635 640

Ile Glu Lys Tyr Asp Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp Thr

645 650 655

Ser Gly Asp Phe Leu Lys Ala Leu Leu Ala Ile Cys Gly Gly Glu Asp

660 665 670

<210> 43

<211> 673

<212> PRT

<213> 褐家鼠（Rattus Norvegicus）

<400> 43

Met Ala Lys Ile Ala Gln Gly Ala Met Tyr Arg Gly Ser Val His Asp

1 5 10 15

Phe Ala Asp Phe Asp Ala Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala

20 25 30

Met Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ser Ile Leu Glu Leu Ile Thr

35 40 45

Ser Arg Ser Asn Lys Gln Arg Gln Glu Ile Cys Gln Ser Tyr Lys Ser

50 55 60

Leu Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Ala Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly

65 70 75 80

Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Asn Leu Met Arg Pro Leu Ala Tyr Cys

85 90 95

Asp Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Ile Gly Thr Asp Glu

100 105 110

Lys Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Ile His

115 120 125

Gln Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ser

130 135 140

Asp Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val

145 150 155 160

Leu Leu Gln Gly Thr Arg Glu Asn Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu

165 170 175

Val Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp

180 185 190

Gly Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys

195 200 205

Gln His Leu Arg Leu Val Phe Asp Glu Tyr Leu Lys Thr Thr Gly Lys

210 215 220

Pro Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys

225 230 235 240

Leu Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe

245 250 255

Ala Glu Arg Leu Phe Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Arg Asp Asn

260 265 270

Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp

275 280 285

Ile Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met

290 295 300

Ile Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Lys Leu

305 310 315 320

Cys Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala

325 330 335

Gln Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ser Arg Val Glu

340 345 350

Leu Lys Gly Thr Val Arg Ala Ala Asn Asp Phe Asn Pro Asp Ala Asp

355 360 365

Ala Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Ile Gly Thr Asp Glu Ala

370 375 380

Thr Ile Ile Asp Ile Ile Thr Gln Arg Ser Asn Ala Gln Arg Gln Gln

385 390 395 400

Ile Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Ala Asp

405 410 415

Leu Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu

420 425 430

Met Met Pro Pro Ala His Tyr Asp Ala Lys Gln Leu Lys Lys Ala Met

435 440 445

Glu Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Ala Leu Ile Glu Ile Leu Ala Thr

450 455 460

Arg Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Asn Glu Ala Tyr Lys Glu Asp

465 470 475 480

Tyr His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His

485 490 495

Phe Lys Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly Asn Arg Glu Glu Gly

500 505 510

Gly Glu Asn Arg Asp Gln Ala Gln Glu Asp Ala Gln Val Ala Ala Glu

515 520 525

Ile Leu Glu Ile Ala Asp Thr Pro Ser Gly Asp Lys Thr Ser Leu Glu

530 535 540

Thr Arg Phe Met Thr Val Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg

545 550 555 560

Arg Val Phe Gln Glu Phe Ile Lys Lys Thr Asn Tyr Asp Ile Glu His

565 570 575

Val Ile Lys Lys Glu Met Ser Gly Asp Val Lys Asp Ala Phe Val Ala

580 585 590

Ile Val Gln Ser Val Lys Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu

595 600 605

Tyr Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Thr Arg

610 615 620

Val Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu

625 630 635 640

Phe Ile Glu Lys Tyr Asp Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp

645 650 655

Thr Ser Gly Asp Phe Met Lys Ala Leu Leu Ala Leu Cys Gly Gly Glu

660 665 670

Asp

<210> 44

<211> 673

<212> PRT

<213> 小家鼠（Mus Musculus）

<400> 44

Met Ala Lys Ile Ala Gln Gly Ala Met Tyr Arg Gly Ser Val His Asp

1 5 10 15

Phe Pro Glu Phe Asp Ala Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala

20 25 30

Met Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ser Ile Leu Glu Leu Ile Thr

35 40 45

Ser Arg Ser Asn Lys Gln Arg Gln Glu Ile Cys Gln Asn Tyr Lys Ser

50 55 60

Leu Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Glu Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly

65 70 75 80

Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Asn Leu Met Arg Pro Leu Ala Tyr Cys

85 90 95

Asp Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Val Gly Thr Asp Glu

100 105 110

Lys Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Met His

115 120 125

Gln Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ser

130 135 140

Asp Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val

145 150 155 160

Leu Leu Gln Gly Thr Arg Glu Asn Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu

165 170 175

Val Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp

180 185 190

Gly Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys

195 200 205

Gln His Leu Arg Leu Val Phe Asp Glu Tyr Leu Lys Thr Thr Gly Lys

210 215 220

Pro Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys

225 230 235 240

Leu Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe

245 250 255

Ala Glu Arg Leu Phe Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Arg Asp Asn

260 265 270

Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp

275 280 285

Ile Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met

290 295 300

Ile Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Ala Leu Leu Lys Leu

305 310 315 320

Cys Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala

325 330 335

Gln Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ser Arg Val Glu

340 345 350

Leu Lys Gly Thr Val Cys Ala Ala Asn Asp Phe Asn Pro Asp Ala Asp

355 360 365

Ala Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Ile Gly Thr Asp Glu Ala

370 375 380

Thr Ile Ile Asp Ile Val Thr His Arg Ser Asn Ala Gln Arg Gln Gln

385 390 395 400

Ile Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Ala Asp

405 410 415

Leu Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu

420 425 430

Met Met Pro Pro Ala His Tyr Asp Ala Lys Gln Leu Lys Lys Ala Met

435 440 445

Glu Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Ile Glu Ile Leu Ala Thr

450 455 460

Arg Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Asn Glu Ala Tyr Lys Glu Asp

465 470 475 480

Tyr His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His

485 490 495

Phe Arg Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly Asn Arg Glu Glu Gly

500 505 510

Gly Glu Asn Arg Asp Gln Ala Gln Glu Asp Ala Gln Val Ala Ala Glu

515 520 525

Ile Leu Glu Ile Ala Asp Thr Pro Ser Gly Asp Lys Thr Ser Leu Glu

530 535 540

Thr Arg Phe Met Thr Val Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg

545 550 555 560

Arg Val Phe Gln Glu Phe Ile Lys Lys Thr Asn Tyr Asp Ile Glu His

565 570 575

Val Ile Lys Lys Glu Met Ser Gly Asp Val Lys Asp Ala Phe Val Ala

580 585 590

Ile Val Gln Ser Val Lys Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu

595 600 605

Tyr Lys Ser Met Lys Gly Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Thr Arg

610 615 620

Val Met Val Ser Arg Ser Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu

625 630 635 640

Phe Ile Glu Lys Tyr Asp Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp

645 650 655

Thr Ser Gly Asp Phe Met Lys Ala Leu Leu Ala Leu Cys Gly Gly Glu

660 665 670

Asp

<210> 45

<211> 667

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> NP_001350043.1膜联蛋白A6同种型3

<400> 45

Met Ala Lys Pro Ala Gln Gly Ala Lys Tyr Arg Gly Ser Ile His Asp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Phe Asp Pro Asn Gln Asp Ala Glu Ala Leu Tyr Thr Ala

20 25 30

Met Lys Gly Phe Gly Ser Asp Lys Glu Ala Ile Leu Asp Ile Ile Thr

35 40 45

Ser Arg Ser Asn Arg Gln Arg Gln Glu Val Cys Gln Ser Tyr Lys Ser

50 55 60

Leu Tyr Gly Lys Asp Leu Ile Ala Asp Leu Lys Tyr Glu Leu Thr Gly

65 70 75 80

Lys Phe Glu Arg Leu Ile Val Gly Leu Met Arg Pro Pro Ala Tyr Cys

85 90 95

Asp Ala Lys Glu Ile Lys Asp Ala Ile Ser Gly Ile Gly Thr Asp Glu

100 105 110

Lys Cys Leu Ile Glu Ile Leu Ala Ser Arg Thr Asn Glu Gln Met His

115 120 125

Gln Leu Val Ala Ala Tyr Lys Asp Ala Tyr Glu Arg Asp Leu Glu Ala

130 135 140

Asp Ile Ile Gly Asp Thr Ser Gly His Phe Gln Lys Met Leu Val Val

145 150 155 160

Leu Leu Gln Gly Thr Arg Glu Glu Asp Asp Val Val Ser Glu Asp Leu

165 170 175

Val Gln Gln Asp Val Gln Asp Leu Tyr Glu Ala Gly Glu Leu Lys Trp

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Gly Thr Asp Glu Ala Gln Phe Ile Tyr Ile Leu Gly Asn Arg Ser Lys

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210 215 220

Pro Ile Glu Ala Ser Ile Arg Gly Glu Leu Ser Gly Asp Phe Glu Lys

225 230 235 240

Leu Met Leu Ala Val Val Lys Cys Ile Arg Ser Thr Pro Glu Tyr Phe

245 250 255

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260 265 270

Thr Leu Ile Arg Ile Met Val Ser Arg Ser Glu Leu Asp Met Leu Asp

275 280 285

Ile Arg Glu Ile Phe Arg Thr Lys Tyr Glu Lys Ser Leu Tyr Ser Met

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Ile Lys Asn Asp Thr Ser Gly Glu Tyr Lys Lys Thr Leu Leu Lys Leu

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Ser Gly Gly Asp Asp Asp Ala Ala Gly Gln Phe Phe Pro Glu Ala Ala

325 330 335

Gln Val Ala Tyr Gln Met Trp Glu Leu Ser Ala Val Ala Arg Val Glu

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Leu Lys Gly Thr Val Arg Pro Ala Asn Asp Phe Asn Pro Asp Ala Asp

355 360 365

Ala Lys Ala Leu Arg Lys Ala Met Lys Gly Leu Gly Thr Asp Glu Asp

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Thr Ile Ile Asp Ile Ile Thr His Arg Ser Asn Val Gln Arg Gln Gln

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Ile Arg Gln Thr Phe Lys Ser His Phe Gly Arg Asp Leu Met Thr Asp

405 410 415

Leu Lys Ser Glu Ile Ser Gly Asp Leu Ala Arg Leu Ile Leu Gly Leu

420 425 430

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435 440 445

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450 455 460

Arg Thr Asn Ala Glu Ile Arg Ala Ile Asn Glu Ala Tyr Lys Glu Asp

465 470 475 480

Tyr His Lys Ser Leu Glu Asp Ala Leu Ser Ser Asp Thr Ser Gly His

485 490 495

Phe Arg Arg Ile Leu Ile Ser Leu Ala Thr Gly His Arg Glu Glu Gly

500 505 510

Gly Glu Asn Leu Asp Gln Ala Arg Glu Asp Ala Gln Glu Ile Ala Asp

515 520 525

Thr Pro Ser Gly Asp Lys Thr Ser Leu Glu Thr Arg Phe Met Thr Ile

530 535 540

Leu Cys Thr Arg Ser Tyr Pro His Leu Arg Arg Val Phe Gln Glu Phe

545 550 555 560

Ile Lys Met Thr Asn Tyr Asp Val Glu His Thr Ile Lys Lys Glu Met

565 570 575

Ser Gly Asp Val Arg Asp Ala Phe Val Ala Ile Val Gln Ser Val Lys

580 585 590

Asn Lys Pro Leu Phe Phe Ala Asp Lys Leu Tyr Lys Ser Met Lys Gly

595 600 605

Ala Gly Thr Asp Glu Lys Thr Leu Thr Arg Ile Met Val Ser Arg Ser

610 615 620

Glu Ile Asp Leu Leu Asn Ile Arg Arg Glu Phe Ile Glu Lys Tyr Asp

625 630 635 640

Lys Ser Leu His Gln Ala Ile Glu Gly Asp Thr Ser Gly Asp Phe Leu

645 650 655

Lys Ala Leu Leu Ala Leu Cys Gly Gly Glu Asp

660 665

<210> 46

<211> 2871

<212> DNA

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> misc_feature

<223> NM_001363114.2智人膜联蛋白A6（ANXA6），转录变体3，mRNA

<400> 46

gcggttgctg ctgggctaac gggctccgat ccagcgagcg ctgcgtcctc gagtccctgc 60

gcccgtgcgt ccgtctgcga cccgaggcct ccgctgcgcg tggattctgc tgcgaaccgg 120

agaccatggc caaaccagca cagggtgcca agtaccgggg ctccatccat gacttcccag 180

gctttgaccc caaccaggat gccgaggctc tgtacactgc catgaagggc tttggcagtg 240

acaaggaggc catactggac ataatcacct cacggagcaa caggcagagg caggaggtct 300

gccagagcta caagtccctc tacggcaagg acctcattgc tgatttaaag tatgaattga 360

cgggcaagtt tgaacggttg attgtgggcc tgatgaggcc acctgcctat tgtgatgcca 420

aagaaattaa agatgccatc tcgggcattg gcactgatga gaagtgcctc attgagatct 480

tggcttcccg gaccaatgag cagatgcacc agctggtggc agcatacaaa gatgcctacg 540

agcgggacct ggaggctgac atcatcggcg acacctctgg ccacttccag aagatgcttg 600

tggtcctgct ccagggaacc agggaggagg atgacgtagt gagcgaggac ctggtacaac 660

aggatgtcca ggacctatac gaggcagggg aactgaaatg gggaacagat gaagcccagt 720

tcatttacat cttgggaaat cgcagcaagc agcatcttcg gttggtgttc gatgagtatc 780

tgaagaccac agggaagccg attgaagcca gcatccgagg ggagctgtct ggggactttg 840

agaagctaat gctggccgta gtgaagtgta tccggagcac cccggaatat tttgctgaaa 900

ggctcttcaa ggctatgaag ggcctgggga ctcgggacaa caccctgatc cgcatcatgg 960

tctcccgtag tgagttggac atgctcgaca ttcgggagat cttccggacc aagtatgaga 1020

agtccctcta cagcatgatc aagaatgaca cctctggcga gtacaagaag actctgctga 1080

agctgtctgg gggagatgat gatgctgctg gccagttctt cccggaggca gcgcaggtgg 1140

cctatcagat gtgggaactt agtgcagtgg cccgagtaga gctgaaggga actgtgcgcc 1200

cagccaatga cttcaaccct gacgcagatg ccaaagcgct gcggaaagcc atgaagggac 1260

tcgggactga cgaagacaca atcatcgata tcatcacgca ccgcagcaat gtccagcggc 1320

agcagatccg gcagaccttc aagtctcact ttggccggga cttaatgact gacctgaagt 1380

ctgagatctc tggagacctg gcaaggctga ttctggggct catgatgcca ccggcccatt 1440

acgatgccaa gcagttgaag aaggccatgg agggagccgg cacagatgaa aaggctctta 1500

ttgaaatcct ggccactcgg accaatgctg aaatccgggc catcaatgag gcctataagg 1560

aggactatca caagtccctg gaggatgctc tgagctcaga cacatctggc cacttcagga 1620

ggatcctcat ttctctggcc acggggcatc gtgaggaggg aggagaaaac ctggaccagg 1680

cacgggaaga tgcccaggaa atagcagaca cacctagtgg agacaaaact tccttggaga 1740

cacgtttcat gacgatcctg tgtacccgga gctatccgca cctccggaga gtcttccagg 1800

agttcatcaa gatgaccaac tatgacgtgg agcacaccat caagaaggag atgtctgggg 1860

atgtcaggga tgcatttgtg gccattgttc aaagtgtcaa gaacaagcct ctcttctttg 1920

ccgacaaact ttacaaatcc atgaagggtg ctggcacaga tgagaagact ctgaccagga 1980

tcatggtatc ccgcagtgag attgacctgc tcaacatccg gagggaattc attgagaaat 2040

atgacaagtc tctccaccaa gccattgagg gtgacacctc cggagacttc ctgaaggcct 2100

tgctggctct ctgtggtggt gaggactagg gccacagctt tggcgggcac ttctgccaag 2160

aaatggttat cagcaccagc cgccatggcc aagcctgatt gttccagctc cagagactaa 2220

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cccttgctac agcctctgcc ctggtttggg ctatgtcaga tccaaaaaca tcctgaacct 2460

ctgtctgtaa aatgagtagt gtctgtactt tgaatgaggg ggttggtggc aggggccagt 2520

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tttttatttc taaggaagaa ataaaaagag atacacaaac acataaacac a 2871

<210> 47

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> 在膜联蛋白A6同种型1和膜联蛋白A6同种型2中存在但在膜联蛋白A6

同种型3中缺乏的氨基酸序列

<400> 47

Val Ala Ala Glu Ile Leu

1 5