用于认知和心理健康的益生菌

摘要

本发明涉及包含植物乳杆菌的组合物，以及所述组合物用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法和用途。本发明还可以应用于恢复、维持和/或促进心理(包括认知)健康，并具有潜在应用，特别是在膳食和食物补充剂、药物和药品领域。

说明书

技术领域

本发明涉及一种物种植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的细菌菌株，特别地但非排他性地，涉及细菌菌株LP12151。本发明还涉及包含植物乳杆菌，特别但非排他性地，包含细菌菌株LP12151的组合物。本发明还涉及包含植物乳杆菌，特别是非排他性地，包含细菌菌株LP12151的组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。本发明还涉及物种植物乳杆菌的细菌菌株和包含植物乳杆菌的组合物(包括食物产品、饮料、膳食补充剂和药学上可接受的制剂或组合物)的方法和用途。

背景技术

心理健康与情绪、心理、身体和社会福祉有关。我们的心理健康状况决定了我们如何处理压力。心理疾病可以定义为如下健康状况，所述健康状况改变了一个人的思维、感情或行为(或所有这三者)，并导致其在社会、工作或家庭活动中的苦恼和功能性问题。心理疾病包括与焦虑、情绪、精神病、饮食行为、冲动控制和成瘾、个性、社交能力、解离(dissociation)、强迫(obsessive-compulsive)和创伤后压力有关的大范围的障碍。每种疾病都以不同的方式改变一个人的思想、感情和/或行为。帕金森病、癫痫和多发性硬化症等障碍都是脑部障碍，但它们被认为是神经系统疾病而不是心理疾病。有趣的是，心理疾病和神经疾病(包括记忆障碍(如轻度认知损害、痴呆和阿尔茨海默病))之间的界限并没有明确界定，并且现在越来越多的证据表明心理疾病与脑结构、化学和功能的变化有关，而这些变化可能是神经障碍发展的基础。例如，神经认知缺陷和情绪障碍之间的联系已被充分确定，使得在严重抑郁中，认知损害可以模仿在痴呆中观察到的情况(Rabins等人Br JPsychiatry[英国精神病学杂志]1984；144：488-92)。

此外，未经治疗的慢性压力会导致严重的健康状况，如焦虑、肌肉疼痛、高血压和免疫系统减弱。研究表明，压力会导致心脏病、抑郁和肥胖等重大疾病的发展。急性和慢性压力症状可在胃肠道中表现出来，分别对胃肠道功能造成短期和长期影响。暴露于压力导致肠-脑轴中的改变，最终导致一系列胃肠障碍的发展，包括炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和其他功能性胃肠道疾病、食物抗原相关的不良反应、消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)。压力对肠道生理的主要影响包括：1)胃肠动力改变；2)内脏感觉增加；3)胃肠道分泌的变化；4)肠通透性增加；5)对胃肠粘膜再生能力和粘膜血流量的负面影响；和6)肠道微生物组成的改变(Konturek等人J.Physiol Pharmacol.[生理与药理学]2011；62(6)：591-9)。

关于心理疾病和相关的神经认知功能减退和神经障碍，现在明确强调实现积极的心理和认知健康的战略，以实现充实和健康的生活。对用以实现积极的心理健康而且没有副作用的营养疗法的需求增加。目前治疗影响心理健康的心理疾病症状的药物有许多负面的副作用，如恶心、食欲增加和体重增加、疲劳和胃肠道症状。膳食补充剂可能代表了一种有吸引力的手段，以实现积极的心理健康和防止心理疾病的症状和相关病症的发展。

肠-脑轴描述了存在于脑和肠之间的双向交流，而微生物-肠-脑轴支持肠微生物组在这种交流系统中的作用。如上文所述，影响心理健康的心理疾病和症状与胃肠障碍共病，由此情绪和日常生活压力可扰乱消化功能，反之亦然。越来越多的证据表明，肠道微生物群对脑生理、心理反应和最终行为产生深远影响(Dinan等人J.Psychiatr Res.[精神病学研究杂志]2015；63：1-9)。新出现的证据表明，益生菌可以影响中枢神经系统功能并且调节情绪、心理症状(如焦虑和抑郁)，以及生理、行为和脑功能方面与压力有关的变化。

发明目的

本发明的目的是提供用于预防和/或治疗心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的手段。因此，本发明的目的是提供一种手段，通过所述手段可以促进、维持和/或恢复个体的心理健康。

本发明基于本文所述的研究，这些研究令人惊讶地证明植物乳杆菌可以显著抵消压力对行为(焦虑和抑郁)、生化和功能结局的影响。

发明内容

在一方面，本发明提供了物种植物乳杆菌的细菌菌株，其中所述细菌菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在另一方面，本发明提供了物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

在另一方面，本发明提供了物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症，其中物种植物乳杆菌的所述细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在又一方面，本发明提供了组合物，其包含物种植物乳杆菌的细菌菌株，其中所述细菌菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

另一方面，本发明提供包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

另一方面，本发明提供包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症，其中植物乳杆菌的所述菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在另一方面，本发明提供了物种植物乳杆菌的细菌或其混合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

在进一步的方面，本发明提供包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

在又进一步的方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，其中所述细菌的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

在又进一步的方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，其中所述组合物的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

附图说明

图1.在单独使用媒剂或使用选择的细菌菌株处理的组中，3周慢性压力对小鼠体重的影响。所有组N＝12，但压力/媒剂组(其中N＝11)和压力/LP12418组(其中N＝11)除外。统计分析：双因素ANOVA；体重(时间)：F

图2.在旷场程序中，用选择的细菌菌株治疗对小鼠慢性压力诱导性焦虑的影响。测量了三个参数；自主活动(A)，在区域中心的运动探索(B)和后腿直立/理毛行为[刻板行为(C)]。对于刻板行为，数据被表示为任意单位(A.U.)，相应于在10分钟的旷场程序中后腿直立行为的数量加上理毛行为的数量。所有组N＝12，但压力/媒剂组(其中N＝11)和压力/LP12418组(其中N＝11)除外。统计分析：单因素ANOVA；自主活动：F(4，57)＝0.4278，p＞350.05；在中心的运动探索：F(4，57)＝58.20，p＜0.0001；刻板行为：F(4，57)＝0.3330，p＞0.05；成对比较：***p＜0.001相比于无压力/媒剂组，###p＜0.001相比于慢性压力/媒剂组(邓尼特检验)

图3.用选定的细菌菌株治疗对小鼠慢性压力诱导的行为绝望的影响，如在强迫游泳试验中测量。测量了三个参数；游泳时间(A)，挣扎时间(B)和静止时间(C)。对于所有组N＝12。统计分析：单因素ANOVA；游泳时间：F(4，57)＝7.596p＜0.0001；挣扎时间：F(4，57)＝0.8225，p＞0.05；静止时间：F(4，57)＝28.10，p＜0.0001；成对比较：**p＜0.01，***p＜0.001相比于无压力/媒剂组，##p＜0.01，###p＜0.001相比于慢性压力/媒剂组(邓尼特检验)。

具体实施方式

用于本发明各方面的细菌是物种植物乳杆菌的细菌。本发明的新颖植物乳杆菌菌株是菌株LP12151。

植物乳杆菌菌株LP12151(DGCC12151)，于2018年1月9日保藏于DSMZ(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物收保藏中心，因霍芬大街7B，D-38124不伦瑞克-德国(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Inhoffenstrasse 7B，D-38124Braunschweig-Germany))，登录号DSM 32721。

在本发明的方面中使用的其他细菌是：

植物乳杆菌菌株LP12418(DGCC12418)，于2017年9月27日保藏于DSMZ(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物收保藏中心，因霍芬大街7B，D-38124不伦瑞克-德国(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Inhoffenstrasse 7B，D-38124 Braunschweig-Germany))，登录号DSM 32655。

植物乳杆菌菌株LP12407(DGCC12407)，于2017年9月27日保藏于DSMZ(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物收保藏中心，因霍芬大街7B，D-38124不伦瑞克-德国(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Inhoffenstrasse 7B，D-38124Braunschweig-Germany))，登录号DSM 32654。

副干酪乳杆菌菌株Lpc-37(DGCC4981)，于2017年10月5日保藏于DSMZ(莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物收保藏中心，因霍芬大街7B，D-38124不伦瑞克-德国(Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH，Inhoffenstrasse 7B，D-38124Braunschweig-Germany))，登录号DSM 32661。

在一方面，本发明涉及物种植物乳杆菌的细菌菌株。更具体地，本发明涉及细菌菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在另一方面，本发明涉及物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

在进一步的方面，本发明涉及物种植物乳杆菌的细菌或其混合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

在又进一步的方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，其中所述细菌的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

在另一方面，本发明涉及一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，其中所述组合物的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

如根据本发明的一个方面，所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

根据本发明的另一方面，所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动障碍和/或抑郁。

根据本发明的另一方面，所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

在本发明的进一步的方面，所述物种植物乳杆菌的细菌是益生菌植物乳杆菌或其混合物。

术语“益生细菌”被定义为包括任何非致病细菌，其当以活菌向宿主施用足够数量时，赋予所述宿主健康益处。若要分类为“益生菌”，细菌必须存活地通过宿主消化道的上部。它们是非致病性的、无毒的，并且一方面经由与消化道中的驻留菌群的生态相互作用以及另一方面通过它们以积极的方式影响宿主生理和免疫系统的能力发挥其对健康的有益作用。当施用给宿主足够数量的益生细菌时，益生细菌具有前进通过肠道的能力，保持生存力，在宿主胃肠道的管腔和/或壁中发挥其主要作用。然后，它们短暂地形成驻留菌群的一部分，并且这种定殖(或短暂定殖)允许益生细菌发挥有益的作用，例如抑制存在于菌群中的潜在致病性微生物以及与包括免疫系统的肠内宿主的相互作用。

在本发明的一个方面，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的物种植物乳杆菌的细菌或其混合物是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在本发明的另一方面，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的物种植物乳杆菌的细菌或其混合物是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在本发明的进一步的方面，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法中的细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

植物乳杆菌菌株LP12151也可与一种或多种其他细菌物种组合使用，所述其他细菌物种具有对其施用的宿主施加积极健康益处的能力。

任选的，本发明的植物乳杆菌LP12151菌株与其他益生细菌组合使用，例如副干酪乳杆菌菌株Lpc-37。

植物乳杆菌菌株LP12151可以任何形式(例如活的、休眠的、灭活的或死的细菌)使用，只要细菌保持能够发挥本文所述的效果。优选地，用于本发明各方面的植物乳杆菌菌株LP12151是活的。

植物乳杆菌菌株LP12151，当用于本发明的方面时，适合于人类和/或动物消费。技术人员将容易了解用于食品和/或农业工业并且通常被认为适合人类和/或动物消费的植物乳杆菌的特定菌株。

本发明进一步提供了所保藏的细菌菌株的突变体、变体和/或子代。

如本文所使用的，术语“突变体”是指由亲代(即保藏)菌株的修饰而产生的任何微生物。例如，突变体可能是由对保藏的菌株进行基因修饰而产生的微生物。

如本文所使用的，术语“变体”是指来源于亲代(即保藏菌株)的天然存在的微生物。例如，变体可能是适应特定细胞培养条件而产生的微生物。

如本文所使用的，术语“子代”意指由任何一种保藏菌株繁殖或增殖而产生的任何微生物。因此，“子代”意指任何一种保藏菌株的任何直系后代。因此，子代菌株本身可以被识别为与亲代(即保藏)菌株相同的菌株。对于本领域技术人员显而易见的是，由于无性繁殖的过程，子代菌株在基因上几乎与亲代菌株完全相同。因此，在一个实施例中，子代可以在基因上与亲代相同，并可被认为是亲代菌株的“克隆”。可替代地，子代可以实质上在基因上与亲代菌株完全相同。

在全长细菌基因组中，突变体、变体或子代与其亲代菌株相比至少具有90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％的序列同一性。此外，突变体、变体或子代将保留与保藏亲本菌株相同的表型。

“组合物”一词在广义上是指某物的组成方式，即其一般组成。

在本发明的一个方面，组合物可基本上由植物乳杆菌细菌的单一菌株(例如LP12151/DGCC12151/DSM32721)组成。

在一方面，本发明涉及一种组合物，其包含物种植物乳杆菌的细菌菌株，其中所述细菌菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

在另一方面，本发明涉及包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

本发明还涉及包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

本发明进一步涉及一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，其中所述组合物的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

在预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法中使用的组合物中包含的物种植物乳杆菌的细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

可替代地，本发明的组合物可另外包含其他组分，例如其他细菌菌株(例如副干酪乳杆菌菌株Lpc-37，其在DSMZ注册，登录号DSM 32661)、生物和化学组分、活性成分、代谢物、营养素、纤维、益生元等。虽然不要求本发明的组合物包含任何支持物、稀释剂或赋形剂，但可以以本领域技术人员熟悉的方式添加和使用这种支持物、稀释剂或赋形剂。合适的赋形剂的实例包括但不限于微晶纤维素、水稻麦芽糊精、二氧化硅和硬脂酸镁。

因此，本发明还涉及进一步包含另一种细菌菌株的组合物。

本发明还涉及包含益生元的组合物。益生元的具体实例是聚右旋糖。

另一方面，本发明涉及喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

本发明的组合物还可包含冷冻保护剂组分，例如，葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、抗坏血酸钠和/或其他合适的冷冻保护剂。

根据本发明的一个方面，要预防和或治疗的心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

在本发明的另一方面，所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动障碍和/或抑郁。

在本发明的进一步的方面，所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

在本发明中，术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

用于本发明各方面的组合物可以采取固体、溶液或悬浮液制剂的形式。固体制剂的实例包括但不限于：可湿性的、喷雾干燥的或冷冻干燥/冻干的片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂。组合物可以含有调味剂或着色剂。组合物可配制用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。

例如，如果本发明的组合物以片剂形式使用，片剂也可包含以下一种或多种：赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶；可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石。

用于制备组合物的其他可接受载体的实例包括例如水、盐溶液、醇、硅酮、蜡类、凡士林、植物油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖类、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。

对于水性悬浮液和/或酏剂，可将本发明的组合物与不同的甜味剂或调味剂、调色物质或染料进行组合，与乳剂和/或悬浮剂进行组合，以及与稀释剂(例如水、丙二醇和甘油及其组合))进行组合。

为了说明的目的，下文列出了可用于本发明各方面的组合物的具体非限制性实例。这些包括但不限于食物产品、功能性食物、膳食补充剂、药物组合物和药物。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，以及本发明的组合物可以采取膳食补充剂的形式，或者本身可以与膳食补充剂组合使用，本文中也称为食物补充剂。

本文所用的术语“膳食补充剂”是指用于摄入的产品，其含有旨在增加营养价值或健康益处给(以补充)膳食的“膳食成分”。“膳食成分”可包括(但不限于)下列物质中的一种或任何组合：细菌、益生菌(例如益生细菌)、维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、供人们用来通过增加总膳食摄入量来补充膳食的膳食物质、浓缩物、代谢物、成分或提取物。

膳食补充剂可以以许多形式存在，例如片剂、胶囊、软凝胶、软胶囊(gel cap)、液体或粉末。一些膳食补充剂可以帮助确保必需营养素足够膳食摄入；另一些可能有助于降低疾病风险。

在一方面，本发明涉及以食物产品、饮料、膳食补充剂或药学上可接受的制剂或组合物的形式。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可以采取食物产品的形式。在这里，“食物”一词是广义的，包括人类的食物和饮物，也包括动物的食物和饮物(即饲料)。优选地，所述食物产品适合于以及设计用于人类消费。

根据用途和/或应用方式和/或施用方式，食物可以是液体、固体或悬浮液的形式。

当以食物产品形式存在时，组合物可包含下列中的一种或多种或与下列中的一种或多种组合使用：营养上可接受的载体、营养上可接受的稀释剂、营养上可接受的赋形剂、营养上可接受的辅剂、营养活性成分。

例如，本发明的组合物可以采取下列之一的形式：

果汁；含有乳清蛋白的饮料：保健茶或草药茶、可可饮料、乳饮料、乳酸菌饮料、酸奶和/或饮料酸奶、奶酪、冰淇淋、水冰、甜点、糖果、饼干、蛋糕、蛋糕混合物或蛋糕馅料、休闲食品、水果馅料、蛋糕或甜甜圈糖霜、即食烘焙馅料奶油、饼干馅料、即用烘焙馅料、卡路里降低的馅料、成人营养饮料、酸化大豆/果汁饮料、营养或保健棒、饮料粉末、钙强化豆奶或钙强化咖啡饮料。

任选地，如果所述产品是食物产品，植物乳杆菌(例如菌株LP12151)应该通过正常的“最迟销售”日期或“截止”日期(在该日期期间食物产品由零售商出售)自始至终保持有效。优选地，有效时间应当超过这样的日期，直到当食物腐败变得明显时的正常新鲜期结束。期望的时间长度和正常保质期将随食物而变化，并且本领域普通技术人员将认识到，保质期时间取决于食物的种类、食物的大小、储存温度、加工条件、包装材料和包装设备而变化。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可以采取食物成分和/或饲料成分的形式。

如本文所用，术语“食物成分”或“饲料成分”包括作为人和动物的营养和/或健康补充剂的功能性食物或食品的组合物或可以作为人和动物的营养和/或健康补充剂添加到功能性食物或食品中的组合物。

根据用途和/或应用方式和/或施用方式，食物成分可以是液体、悬浮液或固体的形式。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可以采取功能性食物的形式。

如本文中所使用的术语“功能性食物”意指不仅能够提供营养效果，还能够向消费者递送另外的有益效果的食物。

因此，功能性食物是具有掺入其中的组分或成分(例如本文所述的那些)的普通食物，其赋予食物特定的功能性效果-例如医学或生理学益处-而不是纯粹的营养效果。

虽然对于功能性食物没有法律定义，大多数关注此领域的各方都同意它们是作为具有超过基本营养效果的特定健康作用而面市的食物。

一些功能性食物是保健营养品。此处，术语“保健营养品”意指不仅能够提供营养效果和/或味道满足，还能够向消费者递送治疗(或其他有益)效果的食物。保健营养品跨越了在食物和药物之间的传统分界线。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可以采取食医疗食物的形式。

“医疗食物”意指如下食物，该食物被配制成在有或没有医生监督的情况下食用或施用，并且旨在用于特定的饮食管理或状况，针对该饮食管理或状况，基于公认的科学原理，通过医学评估建立独特的营养需求。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可用作药物或用于制备药物。此处，术语“药品”以广义使用-并且涵盖用于人类的药品以及用于动物的药品(即兽医应用)。在优选的方面，药品是用于人。

药品可以用于治疗目的-其本质上可以是治疗的或姑息的或预防的。

药品可以是压缩片剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂或可饮用溶液的形式。

当用作药品或用于制备药品时，物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151和/或本发明的组合物可与下列中的一种或多种结合使用：药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的辅剂、药物活性成分。

药品可以是处于液体的形式或作为固体-取决于用途和/或应用模式和/或施用模式。

用于本发明的植物乳杆菌菌株可以构成一种或多种药物活性成分。在一个实施例中，植物乳杆菌LP12151构成唯一的活性成分。可替代地，LP12151可以是多种(即2种或更多种)药物活性成分中的至少一种。

物种植物乳杆菌的细菌，例如菌株LP12151，和/或本发明的组合物可以采取药物的形式。

如本文中所使用的术语“药物”涵盖在人类和兽医学中供人类和动物两者使用的药物。此外，如本文中所使用的术语“药物”意指提供治疗、预防和/或有益效果的任何物质。如本文中所使用的术语“药物”不一定限于需要上市许可证(Marketing Approval)的物质，而是可以包括可以用于化妆品、保健营养品、食物(包括例如饲料和饮料)、益生菌培养物和天然补救剂的物质。此外，如本文中所使用的术语“药物”涵盖设计用于掺入动物饲料(例如牲畜饲料和/或宠物食物)中的产品。

本发明的组合物可包含每剂量、每单位剂量或每克组合物10

本发明的植物乳杆菌LP12151菌株可以每单位剂量约10

根据本发明，LP12151的有效量可以是至少10

在一个实施例中，LP12151可以约10

本发明的组合物可用于施用给哺乳动物，包括例如家畜(包括牛、马、猪和绵羊)和人。在本发明的一些实施例中，该哺乳动物是陪伴动物(包括宠物)，例如像狗或猫。在优选实施例中，组合物用于人。

本发明的组合物可用于预防和/或治疗心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症，例如神经和胃肠障碍。

术语“心理疾病”可以定义为健康病症，所述健康病症改变了一个人的思维、感情或行为(或所有这三者)，并导致其在社会、工作或家庭活动中的苦恼和功能性问题。心理疾病包括与焦虑、情绪、精神病、饮食行为、冲动控制和成瘾、个性、社交能力、分离、强迫和创伤后压力有关的大范围的障碍。每种疾病都以不同的方式改变一个人的思想、感情和/或行为。如本文所使用的，心理疾病还包括神经障碍和与心理疾病相关的病症，其可以是心理疾病的原因或症状，或者可以是增加心理疾病发展机会的病症。

与焦虑有关的障碍被归类为“心理疾病”。术语“焦虑障碍”是指一种涉及极度恐惧或担忧的特定心理疾病，并且包括广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍和惊恐发作、旷场恐惧症、社交焦虑障碍、选择性缄默症、分离焦虑症、以及特定恐惧症。强迫障碍(OCD)和创伤后应激障碍(PTSD)与焦虑障碍密切相关，有些人可能与抑郁同时经历焦虑。GAD所代表程度超出了个体每天经历的正常水平的焦虑，其特征在于慢性忧虑和紧张。本发明的组合物可用于治疗和/或预防公认的焦虑障碍以及更一般地用于治疗和/或预防焦虑症状。

如本文所用，心理疾病还包括相关的神经障碍，包括记忆障碍、轻度认知损害、痴呆和阿尔茨海默病。认知是指较高水平地加工特定信息，包括思维、记忆、知觉、动机、熟练动作和语言等。认知障碍被定义为“认知或记忆的显著损害，表现为先前功能水平的显著恶化”(Guerrero，Anthony(2008)，“Problem-Based Behavioral Science of Medicine[基于问题的医学行为科学]”；纽约：斯普林格(Springer).第367-79页)。它们可分为三个主要领域：(1)谵妄，一种影响情境意识和处理新信息的障碍；(2)痴呆，一种能完全或部分消除个体记忆的障碍；(3)健忘症，一种患病个体难以保持长期记忆的障碍。

本发明的组合物可用于促进、恢复和/或保持个体的心理健康，例如预防影响个体心理健康的心理疾病或任何相关的障碍和/或症状。

影响心理健康的症状包括；感到悲伤或沮丧、思维混乱或注意力下降、过度恐惧或忧虑、或极端的内疚感、情绪起伏不定的极端变化、远离朋友和活动、脱离现实、偏执或幻觉、不能应付日常问题或压力、难以理解情境和人以及难以与情境和人建立联系、酗酒或吸毒、饮食习惯的重大改变、性欲的改变、过度愤怒、敌意或暴力、以及自杀的想法。

就本发明的目的而言，影响心理健康的心理疾病和症状还包括影响个体认知功能的病症。这类病症可以包括各种认知障碍或与之重叠。实例包括但不限于失认症、健忘症、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和慢性压力，其已被证明对脑功能有负面影响。

剧烈的急性和慢性压力会对身体和心理健康产生负面影响，增加发展心理疾病的风险。例如，慢性压力与情绪障碍、焦虑障碍和抑郁症的发展有关。本发明的组合物可用于预防和/或治疗由慢性或急性压力导致的心理疾病或影响心理健康的症状。

本发明的组合物还可用于治疗和/或预防与慢性或急性压力相关的其他(包括身体)病症。例如，在一个实施例中，本发明的组合物用于治疗和/或预防与慢性或急性压力相关的胃肠障碍，例如IBS。通过处理与胃肠障碍相关的心理疾病的症状，这样的治疗可能对胃肠障碍本身具有有益的效果。

更一般地，本发明的组合物可用于预防和/或治疗以下中的一种或多种：心理疾病、影响心理健康的症状和/或与上述慢性或强烈急性压力相关的病症。

在特定实施例中，本发明的组合物可用于预防和/或治疗焦虑、抑郁和/或认知功能减退。

当本发明的组合物用于预防心理疾病或影响心理健康的症状时，它们可用于在已经健康的个体中维持正常水平的心理健康。或者，当本发明的组合物用于治疗心理疾病或影响心理健康的症状时，它们可用于恢复或部分恢复患有所述心理疾病或症状的个体的正常心理健康水平。

如上所述，本发明的一个方面提供了一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用植物乳杆菌或包含植物乳杆菌的组合物。

在又另一方面，本发明提供了植物乳杆菌或包含植物乳杆菌的组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和或与慢性压力相关的病症的药物中的用途。

为避免疑问，本文所述和以上所述的细菌和任何组合物都可用于本发明的方法中。进一步的实施例包括但不限于以下所述的实施例：

实施例1.一种物种植物乳杆菌的细菌菌株，其中所述细菌菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

实施例2.物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

实施例3.根据实施例2所用的细菌，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例4.根据实施例2所用的细菌，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例5.根据实施例2所用的细菌，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实施例6.根据实施例2所述的细菌，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是益生菌植物乳杆菌或其混合物。

实施例7.根据实施例2至6中任一项所述的细菌，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

实施例8.一种包含物种植物乳杆菌的细菌菌株的组合物，其中所述细菌菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

实施例9.一种包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

实施例10.根据实施例9所用的组合物，其中植物乳杆菌的菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM32721。

实施例11.根据实施例8-10中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含另一种细菌菌株。

实施例12.根据实施例8至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含益生元。

实施例13.根据实施例12所述的组合物，其中所述益生元是聚右旋糖。

实施例14.根据实施例8-13中任一项所述的方法，其中所述组合物处于食物产品、饮料、膳食补充剂或药学上可接受的制剂或组合物的形式。

实施例15.根据实施例8-14中任一项所述的组合物，其中所述组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

实施例16.根据实施例15所述的组合物，其中所述组合物包含冷冻保护剂。

实施例17.根据实施例8-16中任一项所述的组合物，其中所述组合物是呈单位剂型，并且其中所述植物乳杆菌菌株以10

实施例18.根据实施例9所述的组合物，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例19.根据实施例9所述的组合物，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例20.根据实施例9所述的组合物，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实施例21.物种植物乳杆菌的细菌或其混合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

实施例22.根据实施例21所述的用途，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例23.根据权利要求21所述的用途，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例24.根据实施例21所述的用途，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实施例25.根据实施例21所述的用途，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是益生菌植物乳杆菌或其混合物。

实施例26.根据实施例21至25中任一项所述的用途，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

实施例27.包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物的用途，用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症。

实施例28.根据实施例27所述的用途，其中植物乳杆菌的菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM32721。

实施例29.根据实施例27-28中任一项所述的用途，其中所述组合物还包含另一种细菌菌株。

实施例30.根据实施例27至29中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含益生元。

实施例31.根据实施例30所述的用途，其中所述益生元是聚右旋糖。

实施例32.根据实施例27-31中任一项所述的用途，其中所述组合物处于食物产品、饮料、膳食补充剂或药学上可接受的制剂或组合物的形式。

实施例33.根据实施例27-32中任一项所述的用途，其中所述组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

实施例34.根据实施例33所述的用途，其中所述组合物包含冷冻保护剂。

实施例35.根据实施例27-34中任一项所述的用途，其中所述组合物是呈单位剂型，并且其中所述植物乳杆菌菌株以10

实施例36.根据实施例27所述的用途，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例37.根据实施例27所述的用途，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例38.根据实施例27所述的用途，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实施例39.一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用物种植物乳杆菌的细菌或其混合物，其中所述细菌的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

实施例40.根据实施例39所述的方法，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例41.根据权利要求39所述的方法，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例42.根据实施例39所述的用途，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实施例43.根据实施例39所述的方法，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是益生菌植物乳杆菌或其混合物。

实施例44.根据实施例39至43中任一项所述的方法，其中所述物种植物乳杆菌的细菌是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM 32721。

实施例45.一种用于预防和/或治疗哺乳动物中的心理疾病、影响心理健康的症状和/或与慢性压力相关的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含物种植物乳杆菌的细菌的组合物，其中所述组合物的施用预防和/或治疗哺乳动物的所述心理疾病、所述影响心理健康的症状和/或所述与慢性压力相关的病症。

实施例46.根据实施例45所述的方法，其中植物乳杆菌的菌株是菌株LP12151，其于2018年1月9日保藏于DSMZ，登录号DSM32721。

实施例47.根据实施例45-46中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含另一种细菌菌株。

实施例48.根据实施例45至47中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含益生元。

实施例49.根据实施例48所述的方法，其中所述益生元是聚右旋糖。

实施例50.根据实施例45-49中任一项所述的方法，其中所述组合物处于食物产品、饮料、膳食补充剂或药学上可接受的制剂或组合物的形式。

实施例51.根据实施例45-50中任一项所述的方法，其中所述组合物是喷雾干燥或冷冻干燥的组合物。

实施例52.根据实施例51所述的方法，其中所述组合物包含冷冻保护剂。

实施例53.根据实施例45-52中任一项所述的方法，其中所述组合物是呈单位剂型，并且其中所述植物乳杆菌菌株以10

实施例54.根据实施例45所述的方法，其中所述心理疾病是情绪障碍、焦虑障碍和/或抑郁。

实施例55.根据实施例45所述的方法，其中所述影响心理健康的症状是焦虑、情绪波动和/或抑郁。

实施例56.根据实施例45所述的方法，其中所述与慢性压力相关的病症是胃肠障碍，例如肠易激综合征。

实例

提供以下实例以便证实和进一步说明本发明的具体实施例和方面，而不应被解释为限制本发明的范围。

针对益生菌特征、安全性和制造性能，初步筛选了多个候选益生菌。这些候选菌大多因性能不佳而被弃用。对其余候选菌进行效力测试，并从中选择3个菌株进行进一步的实验测试，如下面实例中所报告的。

使用来自JANVIER(圣伯特文(Saint Berthevin)，法国)的5周大、体重30-35g的雄性瑞士小鼠，实验在Amylgen公司进行(朗格多克-鲁西永地区粮食、农业和森林地区局(Direction Régionale de l′Alimentation，de l′Agriculture et de la

细菌菌株配制和施用

将细菌菌株溶解在0.9％NaCl中，并在每天上午9:00通过强饲口服施用(每只小鼠100μL)，对应于每只小鼠10

慢性压力程序

慢性压力程序如前文所述进行(Espallergues等人，Psychoneuroendocrinology[精神神经内分泌学]，2009年)。将小鼠反复置于有机玻璃(Plexiglas)透明约束管(长12cm，直径3cm)中，在强光下每天180分钟(上午11:00至下午2:00)，每周连续5天，总计3周。在不同于压力发生的房间中，对照组动物(无压力小鼠/媒剂)从未置于约束管中并且在压力程序中保持不受干扰。

动物随机化

在每个笼中(N＝6)，动物接受相同的治疗。治疗和压力程序是由一个没有参与行为和生化实验的实验者以随机的方式进行的。行为程序是由另一个不同的实验者进行的。

实验程序计划表

·在第01天，将动物随机分配到实验组，称重并用适当的菌株或媒剂治疗。

·从第01天到第33天，用适当的菌株或媒剂治疗动物。

·从第08天到第28天，按照上述慢性压力程序，从周一到周五，每周5天，每天3小时，使动物接受慢性压力。

·第29天，动物进行高架十字迷宫程序。

·在第30天，动物进行旷场程序，这也是对第31-32天任务的习惯化。

·第30天至第32天，动物进行对象再识别记忆任务。

·第33天，动物进行强迫游泳试验。

·第36天，动物被安乐死。在治疗期间，每天检查急性或迟发死亡率。

终点测量

在第32天，位置#2的对象被在颜色、形状和质地上与熟悉的对象不同的新的对象所取代。每只小鼠再次被放置在旷场中，并在10分钟的持续过程内记录探索活动。对活动进行了类似的分析。优先探索指数计算为与位置#2的对象接触的次数(或持续时间)与跟两个对象接触的总次数和持续时间之比。过程中与对象接触少于10次的动物被排除在研究之外。

统计分析：用均值±均值标准误差(SEM)表示值。根据夏皮罗-威尔克正态性检验的结果，使用Prism 5.0a(GraphPad软件公司(GraphPad Software，Inc.))对不同条件进行统计分析：

·进行单因素ANOVA(F值)，然后进行邓尼特事后多重比较检验，以进行各个组彼此之间的比较(如果数据服从高斯分布)。

·进行克鲁斯卡尔-沃利斯非参数ANOVA(H值)，然后进行邓尼特多重比较检验(如果数据不服从高斯分布)。

p＜0.05被认为是统计学上显著的。

研究方案

六十只瑞士小鼠(30-35g)用于本研究。根据下面的表1，以如下方式组成五个动物组。

表1.治疗组

将动物随机分配到实验组，称重并按照上述实例2中所述的方法用适当的菌株/媒剂治疗。从第01天到第33天，按照上述实例2中描述的治疗计划表治疗动物。

结果和注释

从上述结果可以得出以下结论：

慢性压力引起的行为缺陷：

·与无压力小鼠相比诱导体重下降。

·在旷场试验中诱导小鼠焦虑样状态。

·显示在强迫游泳试验中通过行为绝望观察到的显著的抑郁样状态。

用植物乳杆菌LP12151治疗：

·与慢性压力小鼠相比，以非显著方式减少体重损失。

·非常显著地但部分地降低了小鼠在旷场试验中的焦虑样状态。

·与慢性压力小鼠相比，显示在强迫游泳试验中如行为绝望观察到的非常显著的抗抑郁样影响。