用于通过肺部施用治疗抑郁症的方法中的氯胺酮组合物

摘要

包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过经由肺部途径施用来治疗抑郁症的方法的用途中，治疗包括通过吸入的多个施用系列的周期，所述周期持续10天至30天，其中多个施用系列中的每一个在一天内进行，系列之间的间隔为2天至4天，并且所述系列中的每一个由多个单剂量吸入组成，所述多个单剂量吸入由持续至少5分钟的间断期隔开。所述组合物尤其可用于治疗难治性抑郁症。

说明书

技术领域

本发明涉及包含氯胺酮的可吸入药物组合物，特别是用于治疗抑郁症的方法中的可吸入干粉制剂，所述抑郁症包括重度抑郁症、双相障碍和难治性抑郁症。特别地，本发明涉及所述可吸入药物组合物在治疗抑郁症中的给药方案。

背景技术

抑郁症，尤其是重度抑郁症、双相障碍和治疗抵抗性抑郁症是现代社会中的一个严重的问题。已经开发出许多用于治疗抑郁症的治疗选择，包括方便患者口服给药方案的单一疗法或联合疗法。然而，对现有抗抑郁药具有治疗难治性的或者部分或完全治疗抵抗性的患者百分比相对较高。实际上，在这种严重情况下，目前唯一真正的选择可能是电击。

氯胺酮是已知的麻醉剂和镇痛剂，用于麻醉和治疗慢性疼痛。氯胺酮是一种手性化合物，并且可以以外消旋体和S-对映异构体(称为艾氯胺酮)或R-对映异构体(称为阿克氯胺酮(arketamine)存在。氯胺酮可形成药学上可接受的盐，并且在药物应用中通常用作优选的盐酸盐。对映异构体的旋光性在氯胺酮及其盐之间存在差异。例如，艾氯胺酮游离碱是右旋S-(+)，而艾氯胺酮盐酸盐是左旋S-(-)。

自大约十年以来，人们一直在探索氯胺酮及其S-异构体(艾氯胺酮)的抗抑郁活性，尤其是在治疗治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症中的抗抑郁活性(G.Serafini等人,TheRole of Ketamine in Treatment-Resistant Depression:A Systematic Review.,Current Neuropharmacology,2014,12,444-461)。治疗抵抗性抑郁症是临床精神病学中用于描述以下情形的术语：在合适的时间内对适当剂量的至少两种抗抑郁药的适当疗程不充分响应的重度抑郁症。

到目前为止收集的数据显示了氯胺酮和艾氯胺酮的优异性能。作用非常快(在给药2-3小时后)，并且相对持久-在单剂量给药后几天。临床效果的快速性惊人地高且出乎意料，因为市场上存在的抗抑郁药在每天给药至少两周后，甚至三到四周后才出现临床效果。因此，氯胺酮或艾氯胺酮可以用作患有自杀风险增加的重度抑郁症的患者的首选药物，所述患者对现有口服抗抑郁药具有抵抗性。作用规模也很大；大约2/3的患有治疗抵抗性抑郁症的患者对氯胺酮治疗有反应。

对氯胺酮的药理学了解仍然很少。作为分离麻醉药，该药物可以发挥分离和拟精神病作用(DP)。现有数据表明，这种作用与药物的全身浓度有关。分离和拟精神病作用是最常观察到的副作用，并且显著降低了患者的舒适度。然而，仍然有一些患者群体对氯胺酮的治疗有反应，而没有经历DP作用。因此，对于有效且安全地使用氯胺酮治疗抑郁症而无DP，仍然存在治疗窗口，尽管狭窄。

氯胺酮在肝脏中经历广泛的首过代谢作用。去甲氯胺酮(norketamine)主要作为初始代谢物产生。然后去甲氯胺酮被代谢为其他代谢物。关于去甲氯胺酮和其他代谢物的了解仍然不完全。在对NMDA受体的作用水平上，去甲氯胺酮的活性比氯胺酮低许多倍。其他代谢物的活性也大多低于氯胺酮。此外，对去甲氯胺酮和其他代谢物的毒性了解甚少。结合其浓度依赖于肝酶状态的高个体变化，通常使它们成为非期望的化合物。也有报道说氯胺酮的一些羟基化代谢物与精神病和分离性症状有关。

在先前的研究中，通过静脉内或鼻内施用氯胺酮和艾氯胺酮来治疗抑郁症。口服给药的尝试通常是不成功的，或者只有在给药几周后才观察到效果。

文献描述了取决于给药途径的氯胺酮药代动力学的许多实例。

目前预期最低代谢物水平的给药途径是静脉内给药。在静脉内输注0.5mg/kg的外消旋氯胺酮40分钟后，母体药物的全身浓度保持在约200ng/ml，持续约40分钟，此后浓度迅速下降，其中半周期在2小时以下。同时，去甲氯胺酮在10％-20％的氯胺酮浓度水平达到其最大浓度。去甲氯胺酮对氯胺酮的曲线下面积(AUC)百分比为约20％-40％。

口服给药是在其后预期代谢物的最大浓度的给药途径。然而，口服给药后，药物迅速代谢为去甲氯胺酮。去甲氯胺酮水平等于氯胺酮水平的500％-1000％。去甲氯胺酮的曲线下面积(AUC)甚至更高，超过1000％。

口服施用的氯胺酮的生物利用度非常低(约16％-20％)；虽然静脉内给药导致氯胺酮生物利用度显著提高，但它也有许多缺点(例如长时间输注、患者不适、需要监测)。

US2007/0287753A1公开了氯胺酮在治疗治疗抵抗性或难治性抑郁症中的用途。测试的唯一制剂是静脉内输注，并且也考虑了经皮给药。仅一般地描述了鼻内给药，包括鼻内施用干粉气溶胶制剂，其包含细分的氯胺酮粉末、分散剂和填充剂。然而，在将氯胺酮鼻内施用至口咽区域的情况下，患者将通过口服途径吞咽大量的氯胺酮，并且氯胺酮可经历全身代谢变为去甲氯胺酮而引起不期望的副作用。

DE102007009888公开了0.3-1.0mg/kg的剂量的S-氯胺酮在治疗抑郁症中的用途。尽管一般性地提到了所有可能的给药途径，但测试的唯一制剂是被称为优选途径的静脉内输注。

WO2013/138322公开了艾氯胺酮在治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症中的用途。在利用艾氯胺酮静脉内输注的预示性实例中描述了艾氯胺酮功效的测试。

WO2014/143646和WO2014/152196公开了呈艾氯胺酮盐酸盐的水性制剂形式的艾氯胺酮的药物组合物(优选地用于经鼻给药)，其用于治疗难治性或治疗抵抗性抑郁症的治疗。

WO2014/020155中描述了艾氯胺酮的粘膜粘附口服形式和在口服给药、鼻内给药和静脉内给药后艾氯胺酮的药代动力学。

K.Jonkman等人(Anesthesiology 127(4),675-683,10,2017)基于健康志愿者研究了通过吸入雾化的艾氯胺酮盐酸盐盐溶液而作为氯胺酮给药的新途径来递送氯胺酮的安全性和可行性。已经发现，由于肺摄取的剂量独立性和剂量依赖性损害，吸入的氯胺酮生物利用度降低。这与艾氯胺酮的高粘度有关；艾氯胺酮的粘度高于水的粘度的三到四倍。因此，经由雾化给药将是不精确的且不可靠的。

Singh等人(Biological Psychiatry 80:424-413,2016)在40分钟的静脉内输注0.20mg/kg或0.40mg/kg艾氯胺酮后，在患有TRD的患者中观察到稳健的抗抑郁效应的快速起始。较低剂量可以在保持疗效的同时允许更佳的耐受性。

上文示出了开发高剂量氯胺酮制剂的绝对医学需求和重要性，这种高剂量氯胺酮制剂既高度有效又方便和易于患者每日自我给药，包括在门诊基础上的自我给药以确保高的患者依从性。这种制剂应首先向血液中递送治疗性的氯胺酮剂量，应具有高效力的特点，包括由于精确给药而引起的快速的治疗效果和低风险的不期望的效果，如DP。考虑到避免实际施用的氯胺酮水平降低和不需要的代谢物作用，这种制剂应仅允许最低水平的全身首过代谢物，如去甲氯胺酮和羟基化代谢物，尤其要确保可接受的(艾)氯胺酮与(艾)去甲氯胺酮之比。

目标是利用静脉输注0.20mg/kg，持续40分钟，使用对患者更方便的施用途径且产生更少的不良反应，达到与Sing等人所述的相似的氯胺酮血浆浓度，并因而达到相似的抗抑郁作用。

本发明解决了上述问题，其提供了高剂量和稳定的氯胺酮可吸入药物组合物，所述组合物用于使用特定的给药方案通过肺部给药途径以可靠的、可重复的和方便的方式治疗抑郁症的方法中。

本发明提供了包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过经由肺部施用途径将所述组合物施用至肺来治疗抑郁症的方法中。

在另一方面，本发明提供了氯胺酮或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁症的方法中，其中氯胺酮或其药学上可接受的盐作为可吸入药物组合物通过肺部途径施用至肺。

本发明的另一个目的是治疗抑郁症的方法，其包括通过肺部途径将包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物施用至有需要的人对象的肺。

下面将参考附图更详细地描述本发明，其中：

图1呈现了实施例1的组合物的NGI沉积数据；

图2呈现了实施例2的组合物的NGI沉积数据；

图3呈现了实施例3的组合物的NGI沉积数据；

图4呈现了实施例4的组合物的NGI沉积数据；

图5呈现了实施例5的组合物的NGI沉积数据；

图6呈现了实施例6的组合物的NGI沉积数据；

图7显示了在研究的A部分中施用各种单剂量的实施例2的干粉组合物之后，相对于时间的艾氯胺酮血浆浓度；

图8显示了在研究的B部分中施用一系列单剂量的实施例2的干粉组合物之后，相对于时间的艾氯胺酮血浆浓度；

图9A至9D分别显示了在研究的C部分中单剂量的实施例2的干粉组合物的系列施用的周期中，在第1天、第4天、第8天和第11天施用之后，相对于时间的艾氯胺酮血浆浓度；

图10呈现了在本研究的A部分中施用实施例2的干粉组合物之后的不良反应分布；

图11呈现了在本研究的B部分中施用实施例2的干粉组合物之后的不良反应分布；以及

图12A至12D分别呈现了在研究的C部分中单剂量的系列施用的周期中，在第1天、第4天、第8天和第11天施用实施例2的干粉组合物之后的不良反应分布。

本发明的目的是包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物，其用于通过将所述组合物施用至肺部，即经由肺部途径施用来治疗抑郁症的方法中。

本发明的另一个目的是治疗抑郁症的方法，其包括通过肺部途径将包含氯胺酮或其药学上可接受的盐的可吸入药物组合物施用至有需要的人对象。

根据本发明，所述治疗在给药方案中进行，所述给药方案包括通过吸入的多个肺部施用的系列的周期，所述周期持续10天至30天，并且在所述周期中，所述多个施用系列中的每一个在一天内进行。在每个施用系列之间，有2至4天无吸入的间隔。所述系列中的每一个由被持续至少5分钟的间断期隔开的多次单剂量吸入组成，并且单剂量吸入由可吸入组合物的一次或多次抽吸(puff)组成。优选地，有2至4次抽吸的可吸入组合物，如3或4次抽吸，这取决于干粉组合物递送的氯胺酮标称单位剂量。

根据医师的评估和建议，可以在需要时和如何需要时重复所述周期。

根据本发明，术语“氯胺酮”涵盖外消旋氯胺酮及其对映异构体艾氯胺酮和阿克氯胺酮(两者作为游离碱和药学上可接受的盐)。

在优选的实施方案中，氯胺酮是艾氯胺酮。

在另一实施方案中，氯胺酮是外消旋氯胺酮。

优选的药学上可接受的氯胺酮盐是盐酸盐。

在最优选的实施方案中，本发明的组合物包含艾氯胺酮盐酸盐。

在另一实施方案中，本发明的组合物包含外消旋氯胺酮盐酸盐。

如本文所用的术语“药物”可以与术语“药用产品”互换使用。应当理解，就本发明而言，“药物”和“药用产品”具有基本上相同的含义。

本发明尤其用于治疗严重类型的抑郁症，如重度抑郁症、双相障碍和治疗抵抗性抑郁症。

可吸入药物组合物可以是用于经由肺部途径吸入的任何已知的组合物，包括在溶剂(如水溶液)中以悬浮液或溶液的形式雾化的可吸入组合物以及用于吸入的干粉组合物。这样的组合物及其制备和递送方法就其本身而言通常是已知的。

优选的可吸入药物组合物是干粉可吸入组合物。

在一个方面，本发明的组合物，尤其是干粉组合物，包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至100mg的氯胺酮。

在特定的实施方案中，用于本发明用途的组合物，尤其是干粉组合物，包含以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至60mg的氯胺酮，尤其是2mg至40mg的氯胺酮，如3mg至15mg的氯胺酮。

在另一个实施方案中，用于本发明用途的干粉可吸入组合物还包含选自以下的一种或多种添加剂：相对于组合物的总重量，30重量％至95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2重量％至3重量％的量的稳定剂。

所述组合物，尤其是干粉组合物，包含具有1-10μm，如1-8μm，尤其是3μm的中值粒径d50、0.2-5μm的d10和3-35μm的d90的氯胺酮，尤其是艾氯胺酮盐酸盐。

中值粒径d

所述组合物可以是使用干粉吸入器施用的干粉可吸入制剂。常规和典型的干粉吸入器可用于此目的。

术语“干粉”是技术人员已知的，并且应以本领域常规方式理解为当患者在吸入器装置致动后吸入时流化的颗粒的固体混合物。

根据本发明的术语“标称单位剂量”涉及存在(装载)于组合物中的旨在用于单次施用的氯胺酮剂量。标称单位剂量可以是包含在单个单元如胶囊或泡罩的单个隔室中的准备供患者服用的干粉的测量剂量，或者要从多剂量干粉储库中取出用于递送的剂量。

术语“输出剂量”涉及在患者吸入后退出/离开装置的标称单位剂量的比例。

在本文所用的含义中的“单剂量”应理解为由一个接另一个施用的一个或多个“抽吸”组成，并且也称为“吸入事件”。如果在所述单剂量或吸入事件中有多于一次的“抽吸”，则由于技术原因，它们仅在必要时的短时间内彼此隔开，以便由对象进行另一次呼吸，通常为几秒至若干秒。

术语“抽吸”涉及一次吸入，并且具有与对象在单次呼吸中进行的“吸入”相同的含义。

用于根据本发明优选用途的干粉可吸入药物组合物或制剂还可以包含药物赋形剂，即选自以下的一种或多种添加剂：相对于组合物的总重量，30重量％至95重量％的量的碳水化合物填充剂(载体)和0.2重量％至3重量％的量的稳定剂。

合适的碳水化合物填充剂(载体)可以是乳糖、D-甘露糖醇、一水合葡萄糖、海藻糖(尤其是海藻糖二水合物)、赤藓糖醇、右旋糖、麦芽糖、山梨糖醇或木糖醇。特别方便的填充剂是具有合适的粒度的碾磨的乳糖，如乳糖一水合物或无水乳糖，尤其是乳糖一水合物。合适的粒度定义为具有30-200μm的d

相对于本发明的组合物的总重量，组合物中填充剂的典型量是30重量％至95重量％，尤其是30重量％至80重量％。

药物赋形剂/添加剂还包括稳定剂(也称为力控制剂–FCA)，即降低粘附力和内聚力的物质。合适的稳定剂是例如硬脂酸镁、卵磷脂和氨基酸，如亮氨酸。尤其优选的稳定剂是硬脂酸镁。

稳定剂“扰乱”了小颗粒之间的弱结合力，并因此有助于保持颗粒分离，减少小颗粒的自粘性，并且如果存在此类其他颗粒，则还可以减少与制剂中的其他颗粒的粘附，减少与吸入器的内表面的粘附，以及改善粉末间流动性的流变学特性。

相对于本发明的组合物的总重量，组合物中稳定剂的量是0.2重量％至3重量％，尤其是0.8重量％。

用于根据本发明优选用途的干粉组合物或制剂是通过在高剪切混合器中将合适粒度的填充剂/载体与稳定剂混合，然后加入合适粒度的氯胺酮，尤其是艾氯胺酮盐酸盐，并在高剪切混合器中再次混合而制备的。

可选地，将合适粒度的氯胺酮，尤其是艾氯胺酮盐酸盐与稳定剂在高剪切混合器中共加工(混合)，然后加入填充剂/载体，并在高剪切混合器中再次混合。

所述优选的组合物是使用干粉吸入器施用的干粉制剂。常规和典型的干粉吸入器可用于此目的。

可以通过三种装置类别施用干粉组合物或制剂：单一单位剂量吸入器，其中每个剂量，如在胶囊中的剂量，在使用前均已装载至装置中；多剂量储库吸入器，其中将具有多个剂量的大量供应的干粉预装到装置中；以及多单位剂量吸入器，其中多个单剂量被单独密封在诸如泡罩腔室中的分开的隔室中，并在每次致动装置时被排放。优选的是多单位剂量吸入器，其中多个单剂量被单独密封，如在泡罩中，并且在每次致动装置时被排放。

在如上定义的根据本发明的用途的一个实施方案中，用于经由肺部途径施用的干粉组合物包含在具有预先计量并单独密封的多个单独的标称单位剂量的泡罩中。使用这样的泡罩的吸入器的一个优选实例是Diskus型吸入器。

在如上所定义的根据本发明的用途的另一个实施方案中，用于经由肺部途径施用的干粉组合物包含在具有单一标称单位剂量的胶囊中。

在如上定义的根据本发明的用途的另一个实施方案中，用于经由肺部途径施用单剂量的可吸入组合物，尤其是干粉组合物包含在多剂量粉末储库中。

用于根据本发明用途的组合物提供了以游离碱计算的至少1.0mg的氯胺酮的输出剂量，其对应于1.2mg的氯胺酮盐酸盐。

优选地，用于根据本发明用途的组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算的标称单位剂量为2mg至100mg的微细化的氯胺酮，如以每标称单位剂量的游离碱计算的2mg至40mg，如2至20mg的微细化的艾氯胺酮。

更优选地，用于根据本发明用途的组合物包含标称单位剂量为4.0mg的氯胺酮，尤其是艾氯胺酮，其对应于4.6mg氯胺酮或盐酸艾氯胺酮。

用于根据本发明用途的组合物提供了直接局部递送至肺的剂量分数，其为输出的单位剂量的至少40％，如40％-50％，尤其是40％-60％，尤其是多达85％。

输出剂量是从吸入器装置中输出并以气雾剂离开吸入器装置，因此可供患者使用的标称单位剂量的一部分。

只有一部分输出剂量到达肺，因此以递送至肺的剂量(也称为细颗粒剂量-FPD)或递送至肺的分数(也称为细颗粒分数–FPF)到达患者的循环血液。一部分经由口咽和口服途径，即被吞咽，而到达胃肠道，并且进入不期望的第一部分代谢。

令人惊讶地发现，尽管高剂量的用于肺部施用的活性物质的可吸入制剂存在众所周知的问题，仍可获得均匀且稳定的高剂量氯胺酮，尤其是艾氯胺酮盐酸盐可吸入组合物，尤其是干粉可吸入组合物，其在通过肺部途径施用时，可在患者的循环血液中提供治疗性氯胺酮水平，即至少50-100ng/ml，如70-100ng/ml，如70-80ng/ml，如约100ng/ml。治疗性氯胺酮水平涉及血液中有效治疗抑郁症，尤其是重度抑郁症或双相障碍，如治疗抵抗性或治疗难治性抑郁症的水平，并且可能取决于对象、性别、年龄、疾病的严重程度、吸入器的类型，并且可能会根据氯胺酮是外消旋氯胺酮还是对映异构体氯胺酮而变化。

与其中标准为仅15％-20％的输出剂量被递送至肺部的典型可吸入组合物相比，递送至肺的输出剂量的分数是出乎意料的高。

可以使用众所周知的和常规的方法和测定确定直接局部递送至肺的输出剂量的分数(也称为细颗粒分数–FPF)。此类方法和测定包括欧洲药典9.0，第2.9.18章，吸入药剂的制备；用于确定细颗粒剂量的细颗粒的空气动力学评估(Preparations forinhalation；Aerodynamic assessment of fine particles for determination of FineParticle Dose)中所述的那些中的任一种。特别地，新一代药用撞击器(NGI)(Ph.Eur.Apparatus E)可用于评估和控制空气动力学粒径分布(APSD)。NGI设备呈现在欧洲药典9.0的第333页的图2.9.18.-12和2.9.18.-13中。

输出剂量及细颗粒剂量和分数(FPF和FPD)强烈取决于两个因素，即取决于制剂和装置。对于装置，输出剂量的最大区别因素是阻力。干粉吸入器(DPI)的阻力是一个固有值，其取决于吸入通道、计量杯和进气口的设计。相对于产生4kPa压降所需的吸收流量，DPI可以分为四个阻力组(低、中、中高、高)。选择该值是因为它是药典推荐的用于体外表征从DPI输出的剂量的值。另外，对于基于胶囊的DPI可能会受到粉末在胶囊和装置中的滞留量的限制，这导致输出剂量的减少。

输出剂量测试相对简单。装置被“发射”到采样设备中，其使得能够在过滤器上捕获测量的剂量。使用多级级联撞击技术，本文为新一代撞击器(NGI)，测量吸入产物的空气动力学粒径分布。通过HPLC分析进一步确定活性成分的收集量。以预定的流速测试吸入器，并且穿过吸入器的压降为4.0kPa，这与Ph Eur一致。

通过用包衣物质包被阶段1-7中每个阶段的颗粒收集表面以及MOC和预分离器基座，来确保有效的颗粒捕获。预分离器的中央杯中装有足够的稀释剂。

通过在产生穿过吸入器的4kPa的压降的流量控制下将双向电磁阀打开所需的时间，而将粉末排放到NGI(对于一次分析，每个撞击器的致动数n＝1)之后，执行以下操作：

I.阶段1-7和MOC。每个阶段都用适当的稀释剂洗涤(药物物质的提取)。将装有杯子的NGI托盘在Copley Gentle Rocker上轻轻摇动10分钟。

II.接口管适配器。用适当的稀释剂冲洗将适配器上沉积的吸入粉末冲洗至容量瓶中，并超声处理10分钟。

III.感应端口(induction port)。用适当的稀释剂将来自感应端口的沉积的吸入粉末冲洗至容量瓶中，并超声处理10分钟。

IV.预分离器。用适当的稀释剂将来自这些组分的沉积的吸入粉末冲洗至容量瓶中，并超声处理10分钟。

最后，通过高效液相色谱对来自撞击器各阶段收集的样品进行过滤分析。

用于根据本发明所述用途的组合物，尤其是干粉组合物，具有适当的氯胺酮，特别是艾氯胺酮的药代动力学特征，其使得能够在通过吸入直接向肺进行肺部施用之后40分钟内，达到约50-100ng/ml的氯胺酮血浆浓度。所述血浆浓度对应于抗抑郁作用。随着时间的推移保持这种浓度模拟了已知对抑郁症有效且良好耐受的40分钟的静脉内输注。

优选地，根据本发明，所述治疗周期持续12至14天，并且包括由3至4天间隔隔开的4个施用系列。

优选地，在根据本发明的用途中，艾氯胺酮，尤其是盐酸艾氯胺酮，由患者通过吸入可吸入组合物或制剂，尤其是干粉可吸入艾氯胺酮组合物或制剂以持续30分钟并且由3个单剂量(吸入事件)组成的系列进行肺部自我施用，每个吸入事件由3次或4次抽吸组成，其中每次抽吸对应于组合物，尤其是干粉组合物中4mg的艾氯胺酮游离碱标称剂量。这样的组合物描述在以下实施例2中。在这样的每个吸入事件(单剂量)之间，提供了无任何吸入的间断期，优选有持续约15分钟的两次相等的间断，即第一次单剂量在时间0处施用，第二次单剂量在约15分钟之后施用，第三次单剂量在30分钟处施用。如从静脉内输注的现有技术测试已知的，这样的系列允许获得艾氯胺酮血浆浓度分布，其提供处于具有抗抑郁效果的水平的血浆浓度。

已经发现，艾氯胺酮可吸入组合物，尤其是干粉可吸入组合物在整个治疗周期内是耐受的，并且在治疗周期内，不良反应的数量和强度减少，即不良反应的数量和强度在每个随后的治疗系列之后比在前面的系列中更少/更低。

本发明现在将参考所附的实施例，所述实施例不旨在是限制性的。

实施例

干粉可吸入组合物的一般制造程序：

将乳糖一水合物和硬脂酸镁的混合物通过0.25mm网眼过筛，并在高剪切混合器中混合3分钟。将获得的混合物与活性物质通过0.5mm网眼过筛，并在高剪切混合器中混合5分钟。

为了消除静电电荷，在此过程中使用了防静电PE袋。

真空填充过程(泡罩)：

将真空鼓技术剂量成型工艺用于泡罩填充。泡罩腔的体积范围为15-45mm

在工艺过程中，真空鼓装置的参数是：

真空压力：-0–500mBar，尤其是50–400mBar

流化压力：-0.1--0.4Bar

流化时间：50–2000ms，尤其是50-300ms

填充时间：50–700ms，尤其是50–400ms

密封时间：100–600ms

填充的泡罩的密封测试在真空下进行。

最后，泡罩条被卷在医疗装置中。

填充过程(胶囊)：

将待填充的胶囊放在封闭端向下套接口中。将粉末从定量器中排放，并直接进入胶囊。将待填充胶囊的粉末放在定量器中，可以夯实并排放到胶囊中。

在工艺过程中，胶囊填充装置的参数是：

旋转：1-70rpm

填塞物高：1–10mm

定量器高：1–250mm

最后，将填充的胶囊安装在医疗装置中。

用于泡罩和胶囊的氯胺酮干吸入粉末

根据上述一般程序以0.9kg的规模制备以下组合物。

实施例1

实施例2

实施例3

已经发现根据Ph.Eur.2.9.40的要求，组合物是均一的。艾氯胺酮盐酸盐的平均含量(n＝10)范围为标称剂量的92.5％-107.5％。

已经发现该过程可扩展至1.8kg的规模。

本发明的实施例1、2和3的组合物的空气动力学粒径分布(APSD)测试。

已经根据粉末吸入器的程序，使用新一代药用撞击器(NGI)(Ph.Eur.ApparatusE)，对本发明的实施例1、2和3的组合物进行了测试。

测试结果呈现在下表1和说明书附图的图1(实施例1)、图2(实施例2)和图3(实施例3)中，其中上图呈现了完整NGI的APSD数据，且下图呈现了阶段1-7和MOC的APSD数据。以下缩写被用于测试结果：

MA–口适配器

T-感应端口

PS–预分离器

S1-S7–NGI的阶段

MOC–微孔收集器

ISM–撞击器大小的质量；进入撞击器的质量，不包括非尺寸大小的部分

MMAD(μm)–质量中值空气动力学直径。定义为以质量计50％的颗粒较大且50％的颗粒较小时的直径。

GSD–几何标准偏差。空气动力学粒径分布的分布测量

FPF–细颗粒分数(％)

FPD–细颗粒剂量

表1.NGI沉积数据

获得的结果显示具有预期质量属性的产物。

本发明的组合物表现出适当的均质性和非常高水平的细颗粒分数，其中：

对于实施例1，FPF>49％，FPD 1.0mg；并且输出剂量：2.3mg，

对于实施例2，FPF>47％，FPD：1.7mg；并且输出剂量：3.6mg，以及

对于实施例3，FPF>44％，FPD：1.6mg；并且输出剂量：3.9mg,。

用于胶囊的艾氯胺酮干吸入粉末

根据上述一般程序以0.9kg的规模制备以下组合物。

实施例4

实施例5

实施例6

本发明的实施例4、5和6的组合物的空气动力学粒径分布(APSD)测试。

已经根据粉末吸入器的程序，使用新一代药用撞击器(NGI)(Ph.Eur.ApparatusE)，对本发明的实施例4、5和6的组合物进行了测试。

测试结果呈现在下表2和说明书附图的图(实施例4)、图5(实施例5)和图6(实施例6)中，其中上图呈现了完整NGI的APSD数据，且下图呈现了阶段1-7和MOC的APSD数据。

表2.NGI沉积数据

获得的结果显示具有预期质量属性的产物。

本发明的制剂表现出适当的均质性和非常高水平的细颗粒分数，其中：

对于实施例4，FPF>59％，FPD 2.4mg；输出剂量：4.2mg，

对于实施例5，FPF>54％，FPD：3.9mg；输出剂量：7.1mg，以及

对于实施例6，FPF>51％，FPD：7.9mg；输出剂量：16.5mg。

本发明的干粉药物组合物提供了高达标称剂量的97％，如高达标称剂量的85％的水平的输出艾氯胺酮盐酸盐剂量，以及对于输出艾氯胺酮剂量，提供至少40％的细颗粒分数(递送至肺的分数)。

实施例7

健康志愿者中吸入的艾氯胺酮组合物干粉的药代动力学-临床研究

在医务人员的监督下，将实施例2的艾氯胺酮盐酸盐干粉制剂施用至健康志愿者肺部，即，使用干粉吸入器(DPI)(通过自我施用)直接施用至肺。

一次抽吸的干粉制剂包含4.6mg的艾氯胺酮盐酸盐(对应于4mg的艾氯胺酮游离碱)，以及赋形剂18.22mg的乳糖一水合物和0.18mg的硬脂酸镁。

单剂量是由1-6次抽吸，即4-24mg的艾氯胺酮游离碱标称剂量组成的吸入事件。

在研究的A部分中，药物被设计成一中心的单一递增剂量，该药物以单剂量每天一次(最多连续6次抽吸)递送至18名健康的志愿者对象。对象分为6个群组，群组分别接收单剂量(吸入事件)中的1、2、3、4、5或6次抽吸。

在施用当天，在开始测试后的24小时内，进行血液样品收集以确定艾氯胺酮和艾去甲氯胺酮(esnorketamine)代谢物的浓度以及药代动力学参数的计算。

该研究的目的是确定获得与足以达到关于0.20mg/kg 40分钟静脉内输注的抗抑郁作用的浓度相似的血浆浓度所需的吸入事件中的抽吸量。可以根据文献数据预测，这对应于在约60-100ng/ml的40分钟输注的浓度。目的还在于确定允许避免血浆浓度的尖峰的抽吸数，该血浆浓度的尖峰被认为是引起不良拟精神病和分离作用的重要因素。

测试的A部分的结果呈现在图7中，其显示了在施用多种单剂量的实施例2的干粉组合物后随时间推移的艾氯胺酮血浆浓度。可以看出，允许获得足以达到抗抑郁作用且没有所述浓度的尖峰的血浆艾氯胺酮浓度的抽吸数被确定是1-4次抽吸，对应于4-16mg的艾氯胺酮游离碱标称剂量。

因此，由1、2、3或4次抽吸组成的单剂量(吸入事件)被选择用于研究的接下来的B部分。

在研究的B部分中，将实施例2的组合物施用至12名健康志愿者对象，所述对象被分成4个不同的单剂量的4个群组(即，每个单剂量分别由1、2、3或4次抽吸组成)，每个群组在一天内，采用在30分钟的时间段内由3次施用单剂量(吸入事件)组成的施用系列。在吸入事件之间有15分钟的间断期，即在0min时施用第一次单剂量，在15min时施用第二次单剂量，并在30min时施用第三次单剂量。

在施用当天，在开始测试后的24小时内，进行血液样品收集以确定艾氯胺酮和艾去甲氯胺酮代谢物的浓度以及药代动力学参数的计算。

研究的B部分的目的是研究在健康对象中采用不同给药方案后艾氯胺酮的药代动力学特性，并确定能够随时间推移实现适当血浆浓度以模拟40分钟静脉内输注的方案。

测试的B部分的结果呈现在图8中，其显示了在30分钟内于3次施用单剂量的系列中，施用多种单剂量的实施例2的干粉组合物之后，随时间推移的艾氯胺酮血浆浓度。图8还显示了在静脉内输注0.2mg/kg艾氯胺酮40分钟之后艾氯胺酮血浆浓度的模拟(两条粗黑线之间的区域)。

从图8中可以看出，施用由3或4次抽吸组成的3个单剂量系列允许获得相当好地模拟对应于抗抑郁作用的水平的艾氯胺酮静脉内输注的血浆浓度特征。

在研究的C部分中，在由4个施用系列组成，每个进行一天，由3至4天间隔隔开的周期中，将实施例2的组合物施用至分成4个群组的33名健康志愿者中。该系列在第1天、第4天、第8天和第11天施用。每个施用系列由一天内针对各个相应群组的四个不同的单剂量组成(1,2,3或4次抽吸)，如在B部分中，所述施用系列由在30分钟的时间段中三次施用单剂量(吸入事件)组成。在吸入事件之间有15分钟的间断期，即在0min时施用第一次单剂量，在15min时施用第二次单剂量，并在30min时施用第三次单剂量。

在施用当天，在开始测试后的24小时内，进行血液样品收集以确定艾氯胺酮和艾去甲氯胺酮代谢物的浓度以及药代动力学参数的计算。

研究的C部分的结果呈现在图9A-9D中，其显示了在治疗周期中，即在第1天、第4天、第8天和第11天，随着时间的推移艾氯胺酮血浆浓度。

在研究的A部分和B部分中，不良反应均由精神病学家进行监测和评估。不良反应的概述呈现在图10(A部分)和图11(B部分)中。可以看出，未观察到严重的影响，所有不良反应均被评估为轻度，偶尔为中度。拟精神病效应是短暂的，在施用后持续最多30分钟。没有因不良反应或毒性引起的停药。

在研究的C部分中，在每个施用系列后，即在第1天、第4天、第8天和第11天，由精神病学家监测和评估不良反应。C部分的在第1天、第4天、第8天和第11天的不良作用的概述分别呈现在图12A至12D中。与A部分和B部分类似，所有不良反应被评估为轻度的，偶尔是中度的。拟精神病效应是短暂的，在施用后持续最多30分钟。没有由于不良作用或毒性导致的停药。令人惊讶的是，在治疗周期中没有观察到不良作用的加重。相反，在一个周期中，在每个随后的治疗日观察到不良作用的减少。

以上显示了通过由患者方便的自我施用，进行艾氯胺酮的肺部施用，即直接施用至肺，是治疗抑郁症，特别是重度抑郁症、双相障碍或TRD的有前途的方法。血浆浓度曲线非常平滑，与目标曲线一致，且对于长期施用是安全的。