牙科植入物、用于牙科应用的部件、用于牙科应用的植入物系统、用于在可植入或植入物部件的表面上形成保护层的方法、具有保护层的可植入或植入物部件以及保护层的用途

摘要

本发明提供一种牙科植入物，其被构造为插入到颌骨中的孔中并且在植入时至少部分地位于骨组织中，所述牙科植入物包括：冠状植入物区域，所述冠状植入物区域的表面至少部分地由平均厚度在从60nm至170nm的范围内的氧化物层覆盖并且具有在从0.1μm至1.0μm的范围内的平均算术均值高度Sa。还提供了一种用于牙科应用的部件，优选地为牙科基台，以及包括所述牙科植入物和所述部件的植入物系统，其中所述部件的表面至少部分地由平均厚度在从60nm至170nm的所述范围内的氧化物层覆盖，并且具有在从0.05μm至0.5μm的范围内的平均算术均值高度Sa。一种用于在可植入或植入物部件的表面上形成保护层的方法，所述方法包括：a)在部件的所述表面上施涂溶液，所述溶液在25℃下的pH值为6.8或更小；以及b)使在步骤a)中施涂的所述溶液干燥，以在用于牙科应用的所述部件的所述表面上形成保护层。最后，本发明的部分是一种具有可如以上获得的保护层的可植入或植入物部件以及此类层用于存储的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及一种牙科植入物、用于牙科应用的部件、用于牙科应用的植入物系统、用于在可植入或植入物部件的表面上形成保护层的方法、可植入或植入物部件以及保护层的用途。

背景技术

几十年来，牙科植入物已经成功地用于替换脱落或缺失的牙齿。植牙的首要挑战之一在于，修改软组织粘附表面的性质以在促进最佳软组织粘附的同时使细菌粘附和生物膜形成最小化并允许保持良好的口腔卫生。此外，另一个主要目标是定制设计牙科植入物的与骨组织形成接触的那些表面。这里的目的是实现牙科植入物的最可行的骨整合，这正是植入物在多年内起作用以及抑制植入后并发症的基础。除了所有的医学和生物学要求之外，美学也会发挥作用。这里的目的是实现尽可能接近天然牙齿的外观，并且避免牙科植入物结构的任何部分可见。

数年来，已经提出固定装置、垫片和假体部件的各种植入物结构和设计，以便至少部分地解决上述需求。此外，已经提出将各种物质和组合物用作基材上的涂层，诸如以形成植入物表面。然而，如在阅读本申请的技术背景之后将认识到的，人体是高度进化且复杂的环境，并且如何设计植入物结构来克服所描述的问题并不是显而易见的任务。

WO 2016/096734 A1中描述了高级牙科植入物表面设计。其中，牙科植入物(优选地，螺钉状牙科植入物)表现出基本上根据牙科植入物的每个单独部分遇到的原位环境沿着牙科植入物的纵向轴线改变的表面设计。因此，其中的牙科植入物在牙科植入物的冠状端处具有相当平滑的表面，所述表面易于清洁并且促进良好的软组织连接。朝向牙科植入物的根尖端，表面粗糙度和孔隙率增加并且最大化，以提供用于颌骨组织的最佳向内生长和骨整合的表面。本发明和公开的部分旨在修改和进一步改进所述牙科植入物设计。

除了关于植入引发的挑战之外，在植入之前也存在挑战。一个此类挑战是使(牙科)植入物和基台的设计性质标准化并且在整个保存期内控制所述性质。大多数商业植入物都存储在无菌包装中，并且在制造之后具有5年有效期。

在存储期间，大气分子(诸如烃类)可能会沉积在植入物上，从而引起污染。烃类在钛上的沉积增加表明与表面能(亲水性)降低以及蛋白质和成骨细胞粘附降低有关。

在表面上的烃类达到临界量的情况下，与新近制备的钛表面相比，报告了植入物骨整合以及骨-钛整合的生物力学强度降低。为了防止在存储时间期间对医学植入物的生物学性能产生此类潜在效应，已经开发了用于保持表面状态的包装策略，诸如湿式存储或干式存储，其使用可溶性保护层，从而在较长的存储时间之后得到原始表面。

将植入物存储在湿式包装中会引起植入物表面性质随时间推移(由于例如氧化、纳米结构的形成等)而变化。此外，纳米结构受其他环境参数(像温度和压力)影响，这些参数无法在整个植入物存储过程中始终得到控制。

由于这些原因，干式存储优于湿式存储。一种策略可以是将样品存储在受控的保护环境(即惰性气体)中。困难在于确保包装在整个存储过程中保持不透气，以及无法在临床医生现场实施容易的控制来表明包装尚未受到损坏。

最后一种方法是通过向植入物施涂保护层来将表面保护为处于干燥状态。保护层通常通过浸渍和干燥工艺来施涂。保护层会防止存在于空气中的污染物到达表面。在与体液(诸如唾液或血液)接触后，保护层应当将被溶解，理想地会露出具有保持的化学能和表面能的原始表面。

Rupp等人描述了关于通过微结构化钛植入物表面的化学改性来增强表面自由能和亲水性的研究，所述研究发表于J Biomed Mater Res A.2006年2月；76(2)：323-34中。本文描述了植入物在氯化钠溶液中的湿式存储。

在WO 2007/118734 A1中描述了利用此发现的方法。在这种情况下，干燥的盐层形成物理屏障，所述物理屏障在干式存储期间保护植入物表面，并且盐在植入时停留在植入物表面上。出于此原因，盐局限于在体液中易溶的那些盐。WO 2007/118734 A1的所有实例使用0.15M NaCl水溶液。

Lüers等人在2016年的Current Directions in Biomedical Engineering的第2卷第1期的557至560页中的一篇文章中描述了对由不同浓度的不同盐溶液形成的盐层的保护效应的研究。测试的溶液包括含有仅磷酸钠、仅磷酸钾、仅磷酸镁的溶液或氯化钠和氯化钾与磷酸钠和磷酸钾的混合溶液。溶液中的一种还含有氯化钙和氯化镁。

所述研究调查了由不同浓度的此类溶液在钛植入物上形成的盐层对植入物的动态接触角的影响。获得以下最差结果：含有136.8mM NaCl、2.7mM KCl、1.5mM KH

所述文件还报告了盐层之间不同的表面外观，并且无法在所有情况下都获得均匀的膜。对于磷酸钠溶液尤其会遇到这些问题。

作者推断，pH值为7.6的磷酸钾缓冲溶液提供了最佳系统来保护钛植入物表面，因为这关于保持盐层表面的亲水性和光学外观提供了最佳结果。

存在关于对生物整合的可能负面影响的担忧，所述影响在优化以用于保持盐层表面的亲水性和光学外观的盐层的情况下可能发生。特别地，令人担忧的是，此类层可能会更大程度地保留在植入物表面上，由此可能干扰骨整合。而且，在许多情况下，植入物的下表面适于具有一定的结构和表面组成，并且在盐层完全或部分地保留在植入物表面上的情况下，这些特征可能无法表现出它们的生物学功能。

因此，如果盐层在与液体(诸如水、体液或唾液)接触时就可快速且完全地去除，因此使由于保护层在植入物上的剩余成分而损害愈合过程的风险最小化，则这将是优选的。还需要能够快速露出牙科植入物的原始下表面的盐层。牙科植入物的下表面应在盐层溶解之后具有高表面能(亲水性)。

待解决的问题

本发明寻求提供一种牙科植入物，其被构造为插入到颌骨中的孔中，所述牙科植入物表现出优越的组织整合性质、软组织密封形成，并且同时表现出减小的特别是由有害的生物膜形成引起的植入后并发症的风险。本发明还努力提供一种牙科植入物，其有利于更容易并且更好地清洁植入物的部分，特别是与组织相邻、暴露于颊腔环境并倾向于形成有害的生物膜的那些部分，由此改进牙科预防、口腔卫生和牙龈健康。本发明的另外的目标是提供一种与常规植入物相比具有改进的原位外观和美学的牙科植入物。

本发明还提供了一种除了牙科植入物的牙科部件，优选地是牙科基台，与常规部件和基台相比，所述牙科基台能够支撑并改进软组织附着，使细菌积累最小化并且具有更好的原位外观和美学。

此外，本发明使一种创新的植入物系统可用，其通过结合本发明的牙科植入物和部件(优选地，牙科基台)实现了总体上优越的性质。

本发明的又一方面是提供一种方法，其用于在植入物或植入物部件的表面上形成保护层，使得防止在干式存储期间发生所述表面的理化表面性质变化，并且在使用时，可容易且完全地去除所述保护层，从而露出原始的并且基本上拥有与新近制造的植入物或可植入部件相同的性质的表面。本发明的另外的和相关的目标是提供一种具有保护层的可植入或植入物部件，所述保护层基本上保持原始和管能的制造表面。将保护层用于可植入或植入物部件的干式存储是本发明的最终相关方面。

本发明的另外的目标是提供一种手段，其用于保护可植入和/或植入物部件的表面不受污染和/或不受如例如由于从空气中吸收疏水性物质引起的亲水性损失，所述手段可容易地应用于提供保护，由此可容易地处理和存储受保护的植入物，并且所述手段可容易且完全地去除，由此露出植入物的下伏表面，以使干扰愈合过程的风险最小化。

借助于如以下概述并且如在所附权利要求中限定的本发明，解决了以上问题并且实现了目标。

本发明的另外的优点和目标将由于以下详细描述而变得更为显而易见。

发明内容

在以下描述中使用的术语并不旨在限制本发明。

除了本领域中使用或标准化的方法之外，可使用以下描述的用于确定参数和性质的所有方法。在差异或不兼容的情况下，以本公开为准。

水接触角可根据DIN 55660-2确定。接触角量化了表面的润湿性，并且表示其自由表面能和亲水性。术语“接触角”指代水在表面上的接触角。使用例如使用0.3μl水滴大小的Krüss有限责任公司的装置EasyDROP DSA20E根据静滴法实施测量。可通过将圆形分段函数拟合到放置在表面上的液滴的轮廓来计算接触角。术语“亲水性”可指代30°或更小的接触角。

在本发明中，所有参数和产品性质均涉及在标准条件(25℃、101kPa)下测量的那些参数和性质，除非另有说明或由某一标准或测试协议规定。

术语“约”意味着所讨论的量或值可以是指定的特定值或附近(通常在指示值的±5％范围内)的某一其他值。这样，例如短语“约100”表示100±5的范围。除非上下文提供不同含义或另有规定，否则以下给出的所有值均被视为由单词“约”修饰。

术语和/或意味着存在全部或仅一个所指示的元素。例如，“a和/或b”表示“仅a”或“仅b”或“a和b一起”。在“仅a”的情况下，术语还涵盖不存在b的可能性，即“仅a，但不包括b”。

如本文中所使用，术语“包括”旨在是非排他性的和开放式的。因此，包含某些组分的组合物或制品除所列组分外还可包含其他组分。然而，术语还包括约束性更强的含义“由......组成”和“基本上由......组成”，它们分别与“由......制成”和“基本上由......制成”同义地使用。

每当将范围表示为“从x到y”或同义表达“x-y”时，都包括所述范围的端点(即值x和值y)。因此，所述范围与表达“x或更高，而y或更低”同义。

除非它们明显不兼容，否则本文所公开的各种实施方案可以任何方式组合。而且，任何给定范围都被视为包括并且公开落在所述范围内的任何值。

牙科植入物

根据本发明和公开的牙科植入物被构造为插入到颌骨中的孔中并且在植入时至少部分地位于骨组织中，并且包括冠状植入物区域，所述冠状植入物区域的表面至少部分地、优选地完全地被平均厚度在60nm至170nm的范围内并且算术均值高度Sa在从0.1μm至1.0μm的范围内的氧化物层覆盖。

表达“牙科植入物”将被广泛地解释为被构造为用于人类或动物牙科学的实体。此外，根据本发明的牙科植入物被构造为至少部分地放置在形成于颌骨中的孔内，以便为放置和/或固定到所述牙科植入物的另外的植入物成分提供基础。作为非排他性和非限制性实例，本发明的牙科植入物可以是带螺纹的人造牙科牙根，其可以螺纹连接地(即通过螺纹)与颌骨接合，并且从口腔延伸通过牙龈并且进一步进入软骨组织和硬骨组织中，并且可称为“牙科螺钉”。为了可懂度起见并且仅出于说明目的，以下解释可能偶尔提及“牙科螺钉”作为牙科植入物的非限制性实例。例如，不带螺纹的植入物在本发明的范围内。从多个单独的物理实体组装并且由多个单独的物理实体组装的多部分牙科植入物也在本发明的范围内。

存在于本公开中的表达“冠状”以及所有其他类似术语(例如，“根尖”)应被解释为符合它们在牙科学背景中所拥有的通常含义。因此，冠状植入物区域原位定位在植入部位处的牙齿的牙冠区域通常将位于的位置附近，并且根尖植入物区域将在朝向颌骨的方向上与所述冠状区域隔开，并且定位在植入部位处的牙齿的牙根区域通常将位于的位置。此外，如此描述的冠状和根尖植入物区域应被解释为分别指示以下进一步指定的植入物表面特性的演变的“起点”和“终点”。更具体地，牙科植入物的根尖端或顶点和牙科植入物的冠状端是所述点。

牙科植入物的表面基本上在与牙科植入物相关联的基础材料(例如，植入物基础/基体材料或植入物涂层，并且从广义上讲是口腔环境)之间形成过渡界面。口腔环境可包括特定组织，像牙龈软组织或各种类型的骨组织，但不限于特定类型。界面也可在植入物与颊腔之间，即以便基本上是植入物与在颊腔中遇到的任何可设想的生理物质(例如，唾液)之间的界面。遇到的所述环境取决于植入物的区域/部分(冠状、根尖、中间/过渡)和植入方式(例如，浸没、齐平或突出)。术语“植入物/部件/基台的表面”或“区域X/Y/Z的表面”优选地指代外表面和最外表面，所述外表面和最外表面如以上所解释相对于口腔环境界定植入物。与此相反，牙科植入物或部件/基台的内表面(例如，面向内部的开口/腔/孔)通常不暴露于所述外表面和最外表面。然而，在一些场景中，这些内表面也可受益于本发明的特性，尤其是在可设想任何暴露于口腔环境的情况(无论是否有意)时，并且因此不被排除。换句话说，本文所描述的有益表面性质也可应用于牙科植入物的内表面或稍后将描述的部件/牙科基台，并且是本发明的部分。

根据本发明和公开，牙科植入物具有定位在牙科植入物的最上部分中的冠状植入物区域。在本技术领域中，所述冠状植入物区域通常也称为“颈环区域”，其可视为等效术语。冠状植入物区域的表面至少部分地、优选地完全地被氧化物层覆盖。这包括以下选项：在冠状植入物区域的表面中仅一个明显的区域或多个表面区域上形成有氧化物层，或甚至整个冠状植入物区域被所述氧化物层完全覆盖。出于功能原因，后者可能是优选的，这将在稍后概述。氧化物层的一般性质不受特别限制。术语“氧化物层”应被理解为主要包括至少一种氧化物，由至少一种氧化物制成或完全由至少一种氧化物组成，所述至少一种氧化物即氧和至少一种其他元素的化合物。对于本发明，金属氧化物(Me-O)以及确切地钛氧化物(具体地，TiO

以上氧化物层的厚度在60nm至170nm的范围内。可在牙科植入物的轴向横截面的图像上测量氧化物层厚度，如以下将进一步详述。另外，冠状植入物区域的表面的算术均值高度Sa在从0.1μm至1.0μm的范围内。参数Sa对于技术人员是众所周知的，并且是用于表征表面的表面粗糙度的标准参数。因此，用于Sa的同义表达是“表面粗糙度”，其也可用于本发明。可根据白光干涉测量结果确定参数Sa，如以下将进一步详述。优选地，以上Sa是平均面积粗糙度，这意味着其在冠状植入物区域或任何相关的植入物区域的各种位置处进行测量，并且然后根据所有测量结果计算出数学平均值。应进一步注意，这里描述的表面粗糙度Sa优选地反映冠状植入物区域的表面，包括在上面形成的氧化物层。换句话讲，使氧化物层形成在牙科植入物的基础材料的表面上决定了表面的总体表面粗糙度Sa。所测量的表面粗糙度可被视为(例如，如通过机加工形成的)牙科植入物的基础材料的表面和所述基础材料顶部上的氧化物层的表面的表面粗糙度的叠加。原始/天然植入物的基体材料表面将拥有固有粗糙度，所述固有粗糙度在很大程度上取决于基体植入物本身的制造方式及其成品表面。形成在牙科植入物表面上或形成牙科植入物表面的氧化物层也拥有固有粗糙度。因此，总体表面粗糙度是机加工/成品植入物表面的微尺度振幅、低频粗糙度和形成在所述植入物表面上的表面层的纳米尺度振幅、高频粗糙度的叠加。特别是在冠状植入物区域中，机加工表面结构在表面处仍存在/可检测到，并且另外被氧化物层“装饰”。相反，特别地，在可存在更厚氧化物层的根尖植入物区域中，基础材料的机加工表面结构被氧化物层完全掩埋/覆盖，并且不再显著地确定表面性质。在使用火花阳极化来产生表面的情况下，所形成的氧化物层的厚度通常大于5μm，从而掩盖了机加工表面结构的粗糙度。

牙科植入物(优选地，牙科螺钉)的冠状或颈环区域的60nm至170nm的氧化物层厚度和0.1μm至1.0μm的表面粗糙度Sa的组合具有以下有利的生物学和临床效应。一方面，具体氧化物层厚度导致冠状植入物区域的干涉色在通过人眼观察时为黄色或粉红色。当牙科植入物被植入时，所述着色有益于最小化通过软组织的灰色透亮效应。可通过有意地调节氧化物层的厚度将颜色从现有技术中常见的金属灰色改变为黄色或粉红色来实现改善的软组织外观。因此，本发明可被视为选择发明，其中从现有技术中潜在存在的广泛范围的氧化物层厚度中，有意地选择窄范围以赋予冠状植入物区域以明显的颜色，所述明显的颜色在牙科植入物植入时改善其美观方面。另外，由于特别是在钛氧化物层的情况下的氧化物层的存在，冠状植入物区域显示出良好的生物相容性，从而刺激人牙龈成纤维细胞的粘附、增殖和细胞外基质分泌。另外，氧化物层的存在可赋予抗微生物的表面性质。与处于机加工状态的更平滑表面相比，具体的最小到中等表面粗糙度可减小植入物周围的边缘骨吸收。同时，选择粗糙度不应太高，并且因此有利于植入物维护，特别是改善清洁性。表面上的生物膜或结石形成低于更粗糙的表面，并且显著有利于通过机械手段(刷擦等)进行的生物膜或结石去除。另外，与平滑得多的表面相比，所选择的表面粗糙度还为组织粘附和整合提供了良好的锚定点。具体氧化膜厚度支持这些效应，因为首先要确保存在稳定且坚固的氧化物层可供使用。

优选地，冠状区域的表面是平滑的(这意味着其表现出机加工的微结构，特别是包括来自机加工工艺的车削线布置)，是基本上无孔的和/或纳米结构的。特征“平滑的”主要是描述冠状植入物区域的表面的定性方式。定量方式如以上所做地定义表面粗糙度Sa。这里的“无孔的”意味着冠状区域的表面不会表现出显著密度或数量的与表面相交并且在表面上形成微小孔的开口孔隙。这里，“孔隙”被定义为表面上的孔，这意味着特征为所述孔在表面平面中的直径比其垂直于表面的深度小得多。这样，所述表面与旨在牢固的骨组织连接的植入物表面区域明显不同，并且因此具有高度多孔的形态，如将在以下解释的。这里的“机加工的微结构”意味着冠状植入物区域的表面或多或少地表现出源自机加工或牙科植入物基体的规则“图案”。优选地，所述机加工结构被保持，表面上仍可检测到并且未被表面的/叠置的氧化物层完全隐藏或掩埋。这里，“纳米结构”意味着氧化物层表现出直径小于100nm的纳米大小的结构，诸如像高尔夫球状表面凹部的凹部。因此，冠状植入物区域的表面形态由机加工的表面形态和氧化物层表面形态两者确定。此类机加工表面的一个实例是仍表现出细车削线的规则图案的车削表面，所述细车削线被氧化物层覆盖但未被其掩埋。车削线的图案会导致“定向的”线粗糙度，这意味着由于车削线和波谷交替，线粗糙度沿着车削线将为低，但垂直于车削线将为高。换句话讲，冠状植入物区域的表面具有定向的(线)粗糙度。冠状植入物区域的表面的以上列出的优选特征还增强了以上有利效应。换句话讲，冠状植入物区域的表面任选地拥有通过机加工形成的微结构(优选地呈车削线的图案的形式)和另外源自形成在机加工的表面上的氧化物层的纳米结构两者。所述纳米结构的特征在于纳米尺度压痕、凹部、球形特征和纳米尺度山-谷结构。所述纳米结构有益地“粗糙化”原本非常平滑(过于平滑)的机加工的表面，由此赋予其期望的功能，特别是良好的组织整合。所述纳米结构因通常具有比深度大的直径而相对于孔隙进行区分。

冠状区域的表面还可具有在从0.2μm、优选地从0.3μm、并且进一步优选地从0.4μm至0.4μm、优选地至0.6μm、并且进一步优选地至0.8μm的范围内的算术均值高度Sa，并且氧化物层还可具有在从80nm至130nm、优选地至150nm、并且进一步优选地至160nm的范围内的平均厚度。这些值是优选的表面粗糙度范围和优选的氧化物层厚度范围，其下限和上限可自由地相互组合，并且它们之间的所有值是本发明和公开的部分。而且，仅上限和仅下限的组合是本发明和公开的部分。通过调节氧化物层厚度，有可能灵活地微调冠状植入物区域的颜色和/或纳米结构以及以上生物学特征，以便使它们进一步增强或使它们适应某些适应症或患者群体的个体需求。

当用人眼观察和/或用光谱仪分析时，冠状区域优选地表现出黄色或粉红色。本发明和公开的部分是色谱中介于黄色与粉红色之间的所有颜色。如以上所解释，着色优选地由干涉色引起，并且减小和最小化了通过软组织的灰色透亮效应，从而改善了牙科植入物和牙科修复技术的美观和美学方面。在本发明和公开中，优选地通过阳极化实现着色，并且相应方法可因此称为“黄色阳极化”或“粉红色阳极化”等。如以上所指示，氧化物层和因此着色也可任选地设置在牙科植入物或将在以下描述的部件的内表面上。这可有助于螺钉等在插入到具有所述内表面的内腔中时的更好的紧固。

优选地，根据本发明和公开的牙科植入物还包括过渡植入物区域、根尖植入物区域、从冠状植入物区域延伸到根尖植入物区域的纵向轴线、其中沿着所述纵向轴线从所述牙科植入物的冠状端开始到所述牙科植入物的根尖端的区域的序列为：冠状植入物区域—过渡植入物区域—根尖植入物区域，并且相对于所述区域的表面性质，以下中的至少一者适用：

-所述根尖植入物区域的平均算术均值高度Sa＞所述过渡植入物区域的S

-所述根尖植入物区域的平均展开界面面积比Sdr＞所述过渡植入物区域的Sdr＞所述冠状植入物区域的Sdr，

-所述根尖植入物区域的植入物表面上的氧化物层的平均厚度d

-所述根尖植入物区域的所述氧化物层的平均磷含量C

原则上，到此为止描述的冠状植入物区域可与牙科植入物的任何自由设计的其他区域组合。然而，为了提供具有总体优异性质的牙科植入物，优选的是将具有其有利性质的冠状植入物区域与本身表现出有利性质的专门设计的其他植入物区域组合。总之，这使牙科植入物满足了当提到生物相容性和耐久性时实现总体优异的植入物性能所需的大量设计要求。因此，优选的是，在冠状植入物区域与根尖植入物区域之间存在过渡植入物区域，并且所述两个另外的不同区域具有不同的且有目的地设计的表面。以上指定一种优选的植入物设计。由此可看出，三个不同区域中的每一者中的表面性质旨在是不同的。具体地，从冠状植入物区域到根尖植入物区域存在不同的理化表面性质演变，其中过渡植入物区域具有中间性质值。因此，优选的是，理化表面性质S

另外，关于牙科植入物设计，其中植入物的不同区域具有以不同方式设计的表面，参考WO 2016/096734 A1，其内容通过引用并入本文。专门并入的是其中关于过渡区域和根尖区域以及其表面粗糙度和孔隙大小的设计的所有教导。本发明和本公开的部分是具有以上指定的有色冠状植入物区域结合所述WO 2016/096734 A1中描述的过渡区域和根尖区域的任何设计变型的牙科植入物。所述文件中的“过渡区域”则将等效于本发明的“过渡植入物区域”，并且“根尖区域”将等效于“根尖植入物区域”。

关于以上构型的益处和优点，例如，从冠状植入物区域到根尖植入物区域和顶点的Sdr增加被设计成与从植入物平台到顶点降低的骨密度分布相反。这确保朝向顶点增加摩擦以允许适当的植入物保持。关于增加表面粗糙度Sa和孔隙率或孔隙大小的优点，参考所述WO2016/096734。其中列出的优点在本发明中同等适用和显露。

以上引入的“纵向轴线”在牙科螺钉或销形的、基本上圆柱形的植入物的情况下是中心对称轴线，例如，牙科螺钉的沿着牙科植入物的主轴(纵向轴线)延伸的轴心线，冠状和根尖区域沿着所述轴心线定位。假设牙科植入物的纵横比对应于其长度明显大于其宽度(直径)，则纵向轴线为纵轴。

以上磷含量C

表面性质(具体地根尖植入物区域、过渡植入物区域和冠状植入物区域的理化表面性质)可以逐步方式或连续/平滑方式、优选地渐变方式或它们的组合沿着牙科植入物的纵向轴线在不同区域之间改变。以上列出了可如何实现沿着牙科植入物的表面性质演变的多个设计选项。一方面，一些或所有表面性质可沿着牙科植入物的纵向轴线递增地改变，或沿着纵向轴线在数微米内突然改变。表面性质中的每一个可沿着纵向轴线具有其完全自己的变化曲线。特别地，不相关的表面性质可彼此独立地变化，并且可表现出非常不同的变化曲线。具有连续的、平滑的或渐变的变化增加了牙科植入物的在用灵活性，因为不会发生植入物表面特性的空间上离散的逐步变化，这将需要在植入期间进行更精确的放置。此外，与具有突然且显著的变化的植入物相比，表面性质的连续变化会更好地缓解体内变化(像骨萎缩)的后果。然而，在存在尖锐组织界面并且因此期望表面性质的急剧过渡的受控植入场景中，逐步变化可能是有利的。

优选地，在根尖植入物区域、过渡植入物区域和/或冠状植入物区域中，氧化物层还包括钙、镁和/或氟化物。考虑到所述元素也是骨磷灰石的成分，可设想的是它们的存在特别是当存在于根尖植入物区域中时进一步刺激牙科植入物的骨组织整合。通过离子注入或掺杂将元素掺入氧化物层中可改善金属表面的生物学性能。因此，本发明和公开的部分是通过在氧化物层掺入通常不是氧化物层的部分的元素和/或物质对氧化物层进行的改性和官能化。因此，氧化物层可以是离子注入的、离子交换的、掺杂的、涂布的和/或官能化的氧化物层。

任选地，根尖植入物区域和过渡植入物区域的表面是微孔表面和/或包括骨生长引发物质和骨生长刺激物质中的至少一者。所述物质优选地具有超家族TGF-β。因此，可通过刺激骨细胞增殖和向内生长来有目的地并且主动地改善骨组织整合。

在牙科植入物的具体优选实施方案中，根尖植入物区域的表面表现出以下中的至少一者、优选地表现出以下中的全部：

-平均Sa：1.50μm±0.4μm，

-平均Sdr：187％±50％，

-平均孔隙直径：1.5μm±0.5μm，

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

-平均Sa：0.8μm±0.5μm，优选地为±0.3μm，

-平均Sdr：148％±40％，

-平均孔隙直径：1.0μm±0.5μm

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

-平均Sa：0.5μm±0.3μm，

-平均Sdr：16.6％±15％，

-平均纳米结构大小：80nm±50nm，

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

以上“±”(+/-)值以及本说明书中稍后使用的值旨在指示可能的范围，其中理化表面参数可发生变化，而不是测量的误差容限。如此产生的范围和它们的边界值旨在可与本发明和公开的其他范围边界值组合。同样，所有中间值旨在包含在内。

优选地，所述根尖植入物区域、所述过渡植入物区域和所述冠状植入物区域的所述表面性质能够至少部分地通过执行阳极氧化工艺获得，优选地通过执行所述工艺获得，优选地其中

所述区域的所述表面是包括所述氧化物层的阳极化的表面。已知所述方法在生产和设计具有高耐久性的表面氧化物层时提供高度灵活性。替代地，可使用喷砂或酸浸蚀来生产本发明的氧化物层。

可获得过渡植入物区域和/或根尖植入物区域的表面，优选地通过火花阳极化工艺获得所述表面。此工艺是阳极氧化的变型，其中使用高压来产生火花。如此加工的表面相当粗糙，并且显示出许多开口孔隙，具有高开口孔隙率和火山口状/火山状结构。使用火花阳极化是使植入物表面粗糙化和结构化的一种方式。这对于骨整合是有益的，并且为骨组织提供生长并附着的表面特征，从而将植入物保留在骨中。

进一步优选的是牙科植入物的基础材料包括钛或钛合金、优选地由钛或钛合金组成，并且任选地根尖植入物区域和过渡植入物区域的表面上的氧化物层包括优选地在70％至100％的范围内的呈锐钛矿相的结晶钛氧化物，并且剩余物包括金红石和/或无定形的钛氧化物。使用钛材料作为牙科植入物基础材料是有益的，因为钛及其合金已被广泛研究并且是众所周知的具有证实的高生物相容性和合适的机械性质的生物材料。优选的锐钛矿级分有助于牙科植入物的良好生物相容性并且促进特别是根尖植入物区域中的明显的骨组织整合。

任选地并且与过渡植入物区域和根尖植入物区域相反，冠状植入物区域的氧化物层和冠状植入物区域的表面上的氧化物层主要包括无定形的钛氧化物或完全由无定形的钛氧化物组成。进一步优选地，冠状植入物区域的氧化物层还有冠状区域的表面实际上是非晶态的和/或无锐钛矿的。实际上是非晶态的和/或无锐钛矿的意味着，借助于X射线衍射(例如，掠入射X射线衍射)，未检测到用于晶相和/或锐钛矿的统计学意义的信号。

在根据本发明的优选实施方案的牙科植入物中，所述冠状植入物区域沿着所述纵向轴线从所述牙科植入物的冠状端朝向所述牙科植入物的根尖端延伸直至2mm±0.5mm，所述过渡植入物区域进一步沿着所述纵向轴线从所述2mm±0.5mm朝向所述牙科植入物的所述根尖端延伸直至4mm±0.5mm，并且所述根尖植入物区域从所述4mm±0.5mm延伸直至所述牙科植入物的所述根尖端。以上提及的基本上是对不同植入物区域沿着牙科植入物、具体地沿着如以上所定义的牙科植入物的长度或纵向轴线的空间延伸的定义。因此，冠状植入物区域可具有从牙科植入物的冠状端开始的约2mm的长度。过渡区域也可具有大约2mm的长度，并且从远离牙科植入物的冠状端2mm处开始，并且在邻近根尖植入物区域的远离牙科植入物的冠状端约4mm处结束。根尖植入物区域跟随过渡区域并且从远离牙科植入物的冠状端约4mm处开始并且延伸直至牙科植入物的根尖端/顶点并且包括牙科植入物的根尖端/顶点。替代地，所述冠状植入物区域的沿着所述纵向轴线从所述牙科植入物的冠状端朝向所述牙科植入物的根尖端测量的长度是从0.5mm、优选地1.0mm、更优选地1.5mm至2.5mm、优选地4.0mm、并且更优选地6.0mm。从此实施方案可看出，冠状植入物区域不限于约2mm的长度，而是可更长，并且因此沿着纵向轴线从牙科植入物的冠状端朝向牙科植入物的根尖端/顶点进一步延伸。这些选项在设计牙科植入物表面方面相对于植入场景的详情和患者需求赋予极大灵活性。例如，对于长的牙科植入物，可能优选的是冠状植入物区域也更长。这同样适用于原位和体内条件需要更大/更长黄色区域和/或提高的清洁度的情况。

部件

本发明和公开的另外的方面是一种用于牙科应用的部件或牙科部件，优选地为牙科基台，其中所述部件的所述表面至少部分地、优选地完全地由平均厚度在从60nm至170nm的范围内并且平均算术均值高度Sa在从0.05μm至0.5μm的范围内的氧化物层覆盖。

这里使用的通用术语“部件”旨在包含除以上提及的牙科植入物以外的用于牙科学的部分和装置。因此，优选地，牙科植入物和部件是不同实体。因此，在优选实施方案中，所述部件是牙科部件，又进一步优选的是牙科基台或牙科植入物基台。常规上，在牙科学中，“基台”被解释为用于介导牙科植入物与牙科修复体之间的连接的单独实体。本发明和公开包含此类常规理解的部分。因此，如技术人员通常所理解的，所述部件可以是牙科基台。

从以上可了解，所述部件的表面旨在与以上所描述的牙科植入物的冠状植入物区域的表面非常类似，其中Sa范围在某种程度上更窄并且移位到更低值。然而，以上相对于冠状植入物区域给出的所有解释和定义确实经必要修正适用于所述部件。因此，为了本说明书的简洁起见，这里没有明确重复所述解释和定义，但确实分别适用。这也明确适用于以下所描述的所有任选部件特征，这些任选部件特征在任选牙科植入物特征中找到相应对应物。反之亦然，对于任选部件特征给出的解释可适用于以上概述的相应牙科植入物特征。冠状植入物区域的表面与部件(基台)的表面之间的预期相似之处意味着以上所描述的冠状植入物区域的所有优选和任选特征(例如，Ca、Mg、F含量；非晶态的、无锐钛矿的等)即使在这里没有明确重复所述特征时也可适用于基台的表面。

以上部件及其表面设计是有利的，因为它支持软组织附着，使细菌积累最小化，并且还使通过软组织的灰色透亮效应最小化。比表面粗糙度Sa限制菌斑形成并且有利于稳定的软组织密封。氧化物层的存在支持上皮细胞附着。

优选地，通过执行阳极氧化工艺至少部分地获得部件的表面，优选地其中所述部件的表面是包括氧化物层的阳极化的表面。同样，参考针对冠状植入物区域的相应特征提供的解释，这些解释在这里确实适用。特别是在基台基础材料是钛或钛合金的情况下(这是本发明的一个实施方案)，阳极氧化可赋予钛表面抗菌性质，从而减小细菌积累。此外，与机加工的表面相比，根据本发明的一个实施方案的氧化的纳米结构的钛表面刺激人牙龈成纤维细胞的粘附、增殖和细胞外基质分泌。基台表面也可通过酸浸蚀和/或喷砂获得，所述方法都包括在本发明中。优选地，部件的表面上的氧化物层实际上是非晶态的和/或无锐钛矿的。实际上是非晶态的和/或无锐钛矿的意味着，借助于X射线衍射(例如，掠入射X射线衍射)，未检测到用于晶相和/或锐钛矿的统计学意义的信号。

在另外的实施方案中，所述部件的所述表面是平滑的、纳米结构的、基本上无孔的和/或表现出机加工的结构，特别是包括来自机加工工艺的车削线的布置。因此，获得了与以上针对牙科植入物、特别是其冠状植入物区域所描述和解释的相同的有利表面结构效应。

优选地，当用人眼观看和/或用光谱仪分析时，基台的表面表现出黄色或粉红色。所述颜色也是由部件表面上的氧化物层引起的干涉色。可通过改变氧化物层的厚度来调整颜色，从而使通过软组织的灰色透亮效应最小化，并且改善原位外观。在本发明和公开中，优选地通过阳极化实现着色，并且相应方法可因此称为“黄色阳极化”或“粉红色阳极化”等。如以上所指示，氧化物层和因此着色也可任选地设置在牙科植入物或将在以下描述的部件的内表面上。这可有助于螺钉等在插入到具有所述内表面的内腔中时的更好的紧固。

任选地，部件的表面的平均算术均值高度Sa在从0.08μm、优选地从0.13μm至0.3μm的范围内，并且进一步任选地其中氧化物层的平均厚度在从80nm至130nm、优选地至150nm、并且进一步优选地至160nm的范围内。所述更窄的范围进一步增强了如以上并且针对类似设计的冠状植入物区域概述的有益效应。优选的数值可相互组合，并且本发明和公开包含每种可设想的组合。

在特别优选的实施方案中，部件的表面表现出以下中的至少一者、优选地表现出以下中的全部：

-平均Sa：0.2μm±0.1μm，

-平均Sdr：5.0％±5％，

-平均纳米结构大小：80nm±50nm，

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

以上“±”(+/-)值以及本说明书中稍后使用的值旨在指示可能的范围，其中理化表面参数可发生变化，而不是测量的误差容限。如此产生的范围和它们的边界值旨在可与本发明和公开的其他范围边界值组合。同样，所有中间值旨在包含在内。

如稍早所指示，出于与针对牙科植入物的冠状区域所解释的相同的理由和益处，所述部件的基础材料或基体材料包括钛或钛合金，优选地由钛或钛合金组成。首先，由于基于钛的材料是众所周知以及广泛使用的生物材料。当使用阳极氧化/阳极化时，使用此类材料是特别有益的，从而在部件的表面上得到高官能性且有用的钛氧化物层。

植入物系统

本发明和公开的又另外的方面是一种植入物系统，所述植入物系统包括如以上所定义和指定的牙科植入物以及同样如以上所定义和指定的部件或由它们组成。创新的植入物系统设计制造有基于生物学和临床需求以及随后的设计输入而设计的表面。所述牙科植入物和所述部件被构造为能够彼此连接。特别是在部件是牙科基台的情况下，技术人员将了解，牙科植入物和牙科基台是相互设计的，以便可彼此组合和连接。所述两个部分则彼此互补并且形成组件。牙科植入物通常具有凹形几何形状(孔、凹部等)，在所述凹形几何形状中可插入牙科基台的凸形几何形状。颠倒的几何形状或者螺钉或胶水连接等也是可能的，并且由本发明和公开所包含。因此，以上系统将以上针对每个单独的部件概述的所有益处和优点组合到一个组件中，从而获得具有总体优异性质的新颖的植入物系统。针对细胞黏附和增殖测试了具有专门设计的表面的牙科植入物和部件，并且确认了当在优化设计上接种时的健康细胞黏附和增殖。

本发明和公开的部分也是部件套件，其意味着牙科植入物和部件的松散配置，例如，在无菌袋或包中备用。所述套件可由以下进一步描述的牙科修复部分补充，以便形成三部件部件套件。

优选的是冠状植入物区域和部件的表面形态和/或单个表面性质(即理化性质)的量值彼此相似。换句话讲，本发明和公开的部分是组件或部件套件，其中牙科植入物和部件(优选地，牙科基台)就它们的表面性质而言彼此匹配。“匹配”优选地暗示冠状植入物区域的表面比其他区域、过渡植入物区域或根尖植入物区域中的任一者的表面更类似于部件的表面。部件表面与冠状植入物区域之间的表面纹理、化学组成、氧化物层厚度和纳米结构的类似性/相似性允许从部件/基台到牙科植入物的平滑软组织过渡。

换句话讲，优选地，冠状植入物区域和部件的单个表面性质的量值或值的差异小于根尖或过渡植入物区域和冠状植入物区域的单个表面性质的量值或值的差异。

例如，当使用牙科植入物时，所述冠状植入物区域的表面表现出以下中的至少一者、优选地表现出以下中的全部：

-平均Sa：0.5μm±0.3μm，

-平均Sdr：16.6％±15％，

-平均纳米结构大小：80nm±50nm，

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

-平均Sa：0.2μm±0.1μm，

-平均Sdr：5.0％±5％，

-平均纳米结构大小：80nm±50nm，

-平均氧化物层厚度d

-平均磷含量C

再一次，以上“±”(+/-)值以及本说明书中稍后使用的值旨在指示可能的范围，其中理化表面参数可发生变化，而不是测量的误差容限。如此产生的范围和它们的边界值旨在可与本发明和公开的其他范围边界值组合。同样，所有中间值旨在包含在内。

植入物系统的一种优选选项是以下组合，其中牙科植入物在技术上由纯钛制成，并且部件(基台)由钛合金制成。

在优选实施方案中，植入物系统还包括牙科修复元件，其中所述植入物、所述部件和所述牙科修复元件组合并连接，并且形成组件。任选地，所述三个部件形成牙科部件套件。牙科修复元件可以是牙冠等。因此，本发明和公开包含一种用于通过牙科植入术替换牙齿的完整系统，所述系统具有具体地源自设计和匹配的牙科植入物和部件的表面的优异性质。

关于生产以上所描述的牙科植入物、特别是过渡植入物区域和根尖植入物区域的表面的可能方式，在公布WO 00/72777 A1和Wo01/76653 A1中参考了对植入物表面进行改性的方法，所述方法也可被采用来生产根据本发明的牙科植入物，特别是对于其中牙科植入物或部件包括钛或钛合金或者由钛或钛合金组成的实施方案而言。因此，优选地，表面通过阳极氧化和火花阳极化来生产，利用所述阳极氧化和火花阳极化将机加工的植入物的表面转变成上面具有氧化物层的表面。火花阳极化(即高压阳极氧化)会生产具有许多火山口状特征的粗糙表面，因为这是根尖植入物区域所期望的。可用于阳极氧化/阳极化的电解质是稀释的H

附图说明

以下呈现的附图仅是示范性、非限制性的示意图。

图1示出根据本发明和公开的牙科植入物设计的集合。

图2示出符合本发明和公开的呈牙科基台形式的部件设计的集合。

图3示出由根据本发明和公开的牙科植入物和牙科基台组成的植入物系统以及例示系统的每个部分的表面性质和形态的显微镜图像。

图4示出与使用根据本发明的保护层有关的可植入或植入物部件的表面性质和功能的图示。在本文中，可植入或植入物部件由植入物表示。

图4a在左侧示出保护层形成在植入物表面上所处的状态。大气分子(诸如水和烃类)无法到达表面，原因是保护层提供了物理屏障。

在图4a的中间，示出保护层在与体液接触时如何快速溶解或分解。从空气中吸收的任何分子都会在保护层溶解或分解时带走。

在图4a的右侧，例示植入物在保护层已经溶解或分解以允许可植入或植入物部件与周围组织相互作用之后的状态。应注意，在此示范性实施方案中，可植入或植入物部件由在表面上具有羟基基团(OH)的材料(诸如钛)制成，这指示高度亲水的表面(水滴接触角例如在0°至30°的范围内)。

图4b示出在一定时间段之后在具有和不具有保护层(PL)的植入物的表面上的碳的含量，所述碳衍生自从周围大气中吸收的烃类。

在图4c中，例示对具有46.3°(不具有PL，左)和0°(具有PL，右)的接触角的植入物的接触角测量。

图4d例示尚未被PL保护的钛表面(左)和已经被PL保护的钛表面的表面上的羟基基团的密度。

图4e和图4f示出在位于设置有(具有PL)或未设置有(不具有PL)本发明的保护层的植入物上1天、3天和7天之后的代谢活动。

具体实施方式

下面详细说明的工作实例旨在为非限制性的。本发明和以上公开不限于以下工作实例的细节，所述细节仅描述实现本发明的优选方式。

图1示出根据本发明和公开的牙科植入物的多种不同设计。如图可见，牙科植入物可以是螺钉状的或骨螺钉以用于插入到颌骨中。可设想各种不同的螺纹设计，例如，从牙科植入物的根尖端延伸到冠状端的一种螺纹类型。螺纹类型也可沿着纵向轴线变化，并且不同螺纹可设置在不同植入物区域中。例如，根尖区域中的螺纹不同于冠状区域中的螺纹，由此适应牙科植入物相交的不同组织中的不同保持需求。除螺纹外的其他保持装置也是可能的，例如，具有垂直于纵向轴线的脊的规则脊结构。牙科植入物的不同区域的长度和纵向范围也可有所不同。在图1中，冠状区域的长度是从牙科植入物的冠状端测量的植入物的总长度的约1/7至1/8。图1通过更浅的颜色指示冠状或颈环植入物区域具有与牙科植入物的其余部分明显不同的外观，这是由于不同表面设计所致。从颜色上看，冠状植入物区域将表现出金色(即金属黄色)，而也可设想粉红色。然而，植入物的其余部分将是哑光灰色。在本发明实例中，到冠状区域的过渡在人眼可见的尺度上是基本上突然的。示范性地，图1b包含也适用于图1a和图1c中的牙科植入物的附图标号。图1b中指示的是牙科植入物的纵向轴线L，其是牙科植入物的纵向空间延伸。牙科植入物的上端由冠状端1形成。牙科植入物的顶点或下端由根尖端5形成。对应地指示了三个不同区域：冠状植入物区域2、过渡植入物区域3和根尖植入物区域4，但不限于其中指示的范围。

图2描绘所述部件的两个设计选项，这里呈要与牙科植入物一起使用的基台的形式。在其下端处，可看到提供用于与合适的牙科植入物组合和连接的几何形状。当从颜色上看时，根据基台光泽或哑光的单独部分，基台将具有金色或金属黄色。

图3示出根据本发明的植入物系统，其中螺钉型的相应牙科植入物与呈牙科基台的形式的相应部件组合。部分b、c、e、f、h、l、k和l示出处于不同放大倍数的扫描电子显微镜图像。根尖或顶点植入物区域示出明显的火山口/火山结构，其中表面上的开口孔隙达到多达若干微米的开口大小。所述表面是凹凸不平的并且包括大量随机分布的表面结构。相邻过渡植入物区域示出类似的火山口/火山和凹凸不平的形态。然而，表面特征和孔隙已经变得更小。在冠状植入物区域发生显著变化，其中多孔且凹凸不平的表面消失，并且取而代之的是可看到线或凹槽的规则图案，所述线或凹槽来自车削工艺。所述线和凹槽赋予表面定向的线粗糙度。在更高放大倍数下，会发现细微的纳米结构表面。这里，氧化物层基本上“装饰”并且覆盖车削线结构。最后，转向牙科基台，可看到，在所描绘的实施方案中，牙科基台的表面形态与冠状植入物区域的表面形态非常类似，从而示出具有叠加的氧化物层的车削线/凹槽阵列。图的部分d、g、j和m示出通过确认以上观察结果的白光干涉获得的表面轮廓的3D重建。

关于图3所示的实例，可详述以下内容。新型基台表面是通过车削随后进行温和阳极化工艺进行制备的。所得表面是无孔的、平滑的，其中平均表面粗糙度Sa为0.13±0.02μm并且展开表面面积比Sdr为3.39％(参见：图3b和图3d)，示出大小为69±48nm的规则分布的纳米结构并且具有153±5nm的氧化物层厚度(参见：图3c)。氧化物层厚度赋予基台黄色(称为干涉色)，其已被表明在薄的粘膜的情况下有益于减小灰色透亮效应。与未经改性的钛相比，由于形成的纳米结构和大约20倍的氧化物层厚度增加，形成的表面应有利于上皮细胞和成纤维细胞的附着。此外，平滑的表面期望允许控制菌斑保留并促进机械清洁。牙科植入物的颈环或冠状区域(距冠状端0mm至2mm)具有最小的粗糙度，其中Sa为0.51±0.03μm并且Sdr为16.6％。所述粗糙度通过控制机加工参数从而产生具有限定车削线尺寸和间距的无毛刺表面而获得，如图3b和3d可见。此外，冠状植入物区域具有43±21nm大小的像基台的类似纳米结构以及142±17nm的氧化物层厚度(参见：图3f)。与更平滑的表面相比，具有0.5μm至1.0μm的Sa的最小粗糙表面已经示出更少的边缘骨吸收。因此，本文为植入物颈环/冠状植入物区域形成的表面粗糙度应处于合理的水平，以平衡骨整合的需要与维护和清洁的需要。此外，如前面所提及，在基台表面与冠状植入物区域之间的表面纹理、化学组成、氧化物层厚度和纳米结构的相似性允许从基台到植入物的平滑的软组织过渡。植入物的主体通过火花阳极化逐渐变粗糙。通过改变表面上的经典火山形状突起的密度和大小，粗糙度从过渡植入物区域(即距牙科植入物的冠状端2mm至4mm)的0.92±0.16μm的Sa增加到在顶点区域/根尖植入物区域(4mm至顶点)的1.49±0.19μm的Sa，密切接近已知触发体内最佳骨反应的粗糙度。从过渡植入物区域到根尖植入物区域的粗糙度的增加还伴随表面积的增加，如分别在148％和187％的Sdr值中所反映的。总的来说，Sdr从冠状端到根尖端的增加被设计为与骨密度相反，骨密度从植入物平台/冠状端到顶点和根尖端降低。这确保朝向顶点增加摩擦以允许适当的植入物保持。超过用于使过渡和/或顶点植入物区域的表面变粗糙的击穿电压的高电流导致形成高出两个数量值的氧化物层，过渡和根尖植入物区域分别达到7.2±0.3μm和9.9±1.3μm。这些氧化物层富含锐钛矿，具有高表面能和许多游离羟基基团。与喷砂和酸浸蚀的商用植入物相比，阳极化表面表现出最多的羟基基团。高度羟基化的钛表面可能通过ECM分子的有利吸附促进体内骨整合和骨形成并且增强成骨细胞的矿化和分化。富含锐钛矿的阳极化的植入物区域拥有优化的骨整合性质，导致在运作超过10年之后仍具有多种适应症的高治疗可预测性以及比其他表面改性低的失效率。在生长期间，来自电解质的氧和磷掺入到氧化物层中。基台表面表现出平均3.49±0.36％的磷，而冠状植入物区域的表面示出4.00±0.13％的磷，过渡植入物区域示出7.20±0.59％的磷，并且根尖植入物区域示出8.16±0.31％的磷。下表总结了上述植入物系统的各种组部件和区域的理化表面性质。

表1

在下文中，将解释用于确定上述理化性质的测量方法。所述方法还提供总体上可适用的相关测量方法的实例，以便确定此说明书中提及的所有参数。

氧化物层厚度d

所述厚度是在牙科植入物或部件的横截面上测量的。为此，可以将牙科植入物或部件冷安装在丙烯酸树脂中，对其进行研磨和抛光，以实现沿着其中心线或其纵向轴线(将在下面进行定义)的横截面。可以通过扫描电子显微镜(SEM)对牙科植入物或部件的侧面进行成像，并且在所述SEM图像中的各种位置处对氧化物层厚度进行软件辅助测量，这是技术人员相当熟悉的程序。对于此处进行的测量，使用各种放大倍数下的Zeiss Leo 1530扫描电子显微镜、二次电子检测器和5kV加速电压。使用ImageJ软件和SEM图像分别在1k和10k的放大倍数下确定孔隙直径和纳米结构。针对每个条件使用6个图像。优选地，上述氧化物层的厚度是平均厚度，意指在冠状植入物区域或任何相关的植入物区域的各种位置处对其进行测量，然后根据所有测量结果计算出数学平均值。

使用白光干涉测量粗糙度参数Sa和Sdr。利用光学3D表面光度仪、gbs、智能WLI扩展(德国伊尔默瑙的Gesellschaft für Bild und Signalverarbeitung有限公司)使用50倍物镜获取植入物表面的图像栈。随后，将获得的数据用

磷含量C

为了确定表面的元素组成，用以下程序执行X射线光电子能谱(XPS)测量。将样品在10mL超纯水中(类型1，18.2MΩ.cm电阻率)中漂洗120秒两次。接着将样品用氮气流干燥并且安装在XPS样品架上。注意将经清洁的植入物暴露于实验室氛围达最小时间量。用Kratos Axis Ultra光谱仪使用单色Al Kα X射线(1486.6eV)执行XPS测量。根据BS ISO15472：2010，在2018年7月18日对Kratos Axis Ultra DLD XPS仪器(S/N C332549/01)实施了结合能校准。对于每个样品，从约2mm×约1mm(通能＝160eV)的区域中获取调查光谱，从中可以确定表面元素组成。使用磁聚焦电子束作为泛洪电流实现电荷补偿。用于分析的标准光电子起飞角为90°，从而给出在5nm至8nm的范围内的采样深度。

孔隙直径和纳米结构大小基于相应表面的SEM图像进行确定。使用常规图像软件来测量孔隙大小和纳米结构大小。

用于形成保护层的方法、用途和具有保护层的植入物或可植入部件

本发明人惊奇地发现，通过提供由如下所述的具有相对低pH值的溶液形成的保护层，可以在存储期间保护可植入或植入物部件的表面(例如)免受污染。此类保护层与现有技术中形成的层相比可以被更快并且更彻底地去除，并且/或者可以提供或维持对于生物整合而言优选的可植入或植入物部件的表面状态。

一方面，本发明涉及一种用于在可植入或植入物部件的表面上形成保护层的方法，所述方法包括

a)在部件的表面上施涂溶液，所述溶液在25℃下的pH值为6.8或更小；

b)使在步骤a)中施涂的溶液干燥，以在可植入或植入物部件的表面上形成保护层。

在本文和整个本发明中，术语“溶液”表示在20℃和1atm压力下处于液体状态的组合物。

在一个实施方案中，溶液包含处于溶剂化(溶解)状态的无机阳离子和无机阴离子。在本发明中，术语“无机阳离子”和“无机阴离子”分别表示一起形成盐的元素或元素组的带电粒种。无机阳离子的实例是碱金属、碱土金属和任何其他金属的阳离子。然而，所述术语还包括铵和(例如)硼、砷、碲等的阳离子。换句话说，“无机阳离子”可以描述为包括任何不含有碳的带正电的粒种。

术语“无机阴离子”包括任何不含有碳原子的带负电的粒种。在一个实施方案中，术语“无机阴离子”包括卤素(特别是F、Cl、Br、I)的阴离子、含有氮和氧原子的阴离子(诸如硝酸盐或亚硝酸盐)、含有氮和氧原子的阴离子(诸如硫酸盐或亚硫酸盐)以及含有磷和氧原子的阴离子(诸如磷酸盐、焦磷酸盐或亚磷酸盐)。附带地，在本发明中，由水的解离而形成的离子(即H

术语“单价”、“二价”和“三价”表示阳离子或阴离子的电荷。单价阳离子的实例是碱金属的阳离子，诸如Na

所述溶液可以是水溶液。在本文中，术语“水的”表示溶液包含总组合物的50重量％或更多的水，诸如70重量％或更多或者80重量％或更多，诸如90重量％或更多。除水外可任选地存在的其他助溶剂包括水溶性溶剂，特别是醇和酮，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇或丙酮。这些助溶剂的存在量通常小于组合物的总重量的50重量％，诸如30重量％或更小、或者20重量％或更小。

所述溶液也可以是非水溶液。这表示不包含水或包含水的量小于总组合物的50重量％的溶液。在此情况下，溶剂可选自由水溶性溶剂组成的组，特别是醇和酮，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇或丙酮。这些可单独使用或组合使用。溶剂的选项主要取决于处置的简易性和溶解保护层的组分的能力，但也可能受其他因素(诸如易燃性或毒性)影响。

在一个实施方案中，不存在助溶剂，水是唯一的溶剂。在其优选方面中，溶液由水和无机盐组成，所述水和无机盐处于溶解状态以形成溶剂化的阳离子和阴离子。在本文中，盐优选地包括单价阳离子，诸如碱金属(优选地为钠)的盐。在一个实施方案中，溶液中的阳离子选自钠和镁，不存在其他阳离子或存在的其他阳离子的量占溶液中所有阳离子的10mol％或更小(诸如5mol％或更小)。附带地，在整个发明中，对于计算溶液中的阳离子和阴离子的相对量和总量而言忽略通过水的解离形成的离子(即H

在一个实施方案中，溶液可包含或可不包含有机组分和添加剂。在一个实施方案中，这些有机组分和添加剂可选自组成以下的组：糖、水溶性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如，数均分子量为15,000或更少或者10,000或更小)、胶原蛋白、抗氧化剂或防污剂(诸如BHT)、可药用的活性组分(诸如维生素、抗菌或消毒剂或抗生素)。

所述溶液可包含或可不包含有机盐。术语“有机盐”表示在水中溶解和解离时形成阳离子和阴离子的材料，并且其中阳离子或阴离子是含碳有机化合物。此类有机盐的实例包括乙酸钠、乙酰丙酮钠、甲酸钠等，以及吡啶盐酸盐、季铵盐诸如氯化四甲基铵等。

在一个实施方案中，有机组分和添加剂的量为组合物的总重量的10重量％或更小，诸如5重量％或更小，例如，2重量％或更小。在一个实施方案中，不存在此类有机组分和添加剂。

在一个实施方案中，水溶液不包含有机盐，也不包含任何其他有机化合物或添加剂。在此实施方案的优选方面中，盐仅由钠盐和镁盐形成，并且更优选地由磷酸钠和磷酸镁、磷酸氢盐、磷酸二氢盐和氯化物形成。

在一个实施方案中，溶液包含除H+和H3O+以外的单价无机阳离子和单价、二价或三价无机阴离子。在此实施方案的一个方面中，单价无机阳离子选自由以下组成的组：Na

因此，在一个实施方案中，单价无机阳离子的量为所有无机阳离子的50mol％或更多、优选地60mol％或更多，诸如65mol％或更多或者70mol％或更多，并且单价无机阳离子则选自由Na+和K+组成的组。在一个实施方案中，单价无机阳离子为Na+，其存在量为所有无机阳离子的50mol％或更多、优选地60mol％或更多，诸如65mol％或更多或者70mol％或更多。

在一个实施方案中，存在Na

溶液中的无机阴离子没有特别限制，并且可存在任何阴离子，只要它与在体液中易溶的阳离子形成盐即可。作为一般准则，在20℃下以50g/l或更多、诸如100g/l或更多、150g/l或更多、或甚至200g/l或更多的量溶解于水中的盐可在本发明的溶液中使用，其中高度可溶的盐是优选的。因此，应选择阴离子和阳离子的组合，使得不会形成具有低溶解度的盐，从而应当避免例如碳酸盐和碳酸氢盐，特别是如果存在二价阳离子诸如Mg

在一个实施方案中，溶液不包含任何其他盐，而是包含选自钠和镁的氯化物、磷酸盐、磷酸氢盐和磷酸二氢盐的那些盐。

在一个实施方案中，溶液包含钠阳离子，并且钠阳离子构成溶液中所有碱金属和碱土金属阳离子总量的30mol％至100mol％，诸如50mol％至99mol％，并且溶液包含磷酸盐、磷酸氢盐和/或磷酸二氢盐阴离子，并且磷酸盐、磷酸氢盐和/或磷酸二氢盐阴离子构成所有无机阴离子总量的30mol％或更多，诸如50mol％或更多。在本文中，碱金属阳离子包括元素周期表第1族中除氢之外的所有金属阳离子(即Li、Na、K、Rb、Cs和Fr)，而碱土金属阳离子包括元素周期表第2族中的所有阳离子(即Be、Mg、Ca、Sr、Ba和Ra)。

在一个实施方案中，溶液包含镁离子，并且优选地，镁离子构成溶液中所有碱金属和碱土金属阳离子总量的0.1mol％至50mol％。剩余物接着可由钠阳离子和钾阳离子形成，并且优选地剩余物由钠阳离子形成。

在一个实施方案中，溶液不包含钙离子，并且优选地还不包含铵离子。

令人惊讶地发现，溶液的pH值对保护层的性质具有极大影响，并且由pH值为6.8或更小(在25℃下)的溶液形成的保护层在可移动性方面以及在保护层溶解之后提供高度亲水的(具有高表面能的)表面方面是优异的。据信这些效应都有利于植入物或可植入部件的结合，因为在保护层溶解之后，可提供高度亲水且纯的植入物或可植入部件表面。例如，当植入物或可植入部件由金属或金属合金、特别是钛或钛合金制成时，在保护层溶解之后的植入物或可植入部件的表面可表现出高密度的羟基基团，这被认为会有利于与周围组织的整合。

虽然尚未完全理解所述效应，并且不希望受到理论的束缚，但是据信(例如，钛或钛合金植入物或可植入部件的)表面的电荷在很大程度上取决于其所浸没在的溶液的pH值。在低pH值下，植入物的表面或可植入部件表面(例如，由金属或金属合金制成，或也由金属氧化物(诸如钛氧化物)制成)据信带正电，并且表面电荷在具有增加的pH值的溶液中逐渐降低。这由等电点表达，即表面上的正电荷与负电荷之间存在平衡时所处的pH值。对于由钛、钛合金和钛氧化物制成的材料，等电点通常包括在pH值4.0至6.8之间。

当表面带负电时，溶液中的阳离子会与表面强烈相互作用，并且难以被漂洗掉。相反，正电荷可有利于阳离子的去除，因为这些阳离子很少吸附到表面。

通过使用pH值为6.8或更低的保护层溶液，阳离子与表面之间的相互作用较弱，这可解释当在水中漂洗时或当接触体液时更容易去除阳离子。优选地，溶液的pH值因此也低于要在上面形成保护层的表面的等电点。

可能进一步假设，在保护层的制备期间和/或在具有保护层的植入物或可植入部件的存储期间，6.8或更低的低pH值可能会防止或减少从大气中摄取二氧化碳和可能地其他粒种。如果二氧化碳被吸收，则它会在溶液中形成碳酸盐离子和碳酸氢盐离子，继而特别是结合碱土金属阳离子形成溶解度相对低的盐。而且，碳酸盐是不太亲水的材料，并且因此可能有利于有机污染物吸附到保护层表面。当减少或防止利用用于形成本发明的保护层的溶液形成碳酸盐时，由于溶解度低的碳酸盐不存在或其量减小，保护层可更快地溶解，并且可防止或减少有机物的污染。这是溶液在25℃下的pH值因此为6.8或更小，诸如6.5或更小、6.0或更小、5.5或更小或者5.0或更小的另外的原因。

在一个实施方案中，溶液在25℃下的pH值因此低于植入物或可植入部件的表面的等电点，这取决于所使用的金属或合金，所述pH值可以是6.8或更小，诸如6.5或更小、6.0或更小、5.5或更小、或者5.0或更小。

高酸性溶液也将解决本发明的问题，但是在溶解于患者体内时可能会产生有害生物学效应。因此，溶液的pH值优选地为0.0或更高、0.5或更高、或者1.0或更高，诸如1.5或更高、或者2.0或更高。因此，pH值可在从2.8至3.4、从3.6至4.9或从3.5至5.5的范围内。

此外，由于其低pH值，保护层在存储期间保持由例如钛制成的可植入或植入物部件的表面上的可用官能团(例如，OH基团)的量。这意味着与不具有所述保护层的存储相比，保护层被构造为在干式存储期间在可植入或植入物部件的表面上减小碳沉积并且保持亲水性和/或游离/未结合羟基基团的密度。

因此，本发明的保护层允许植入物或可植入部件的干式存储。本发明还涵盖可通过使如本文所描述的溶液干燥获得的保护层用于在存储期间保护可植入或植入物部件不受污染的用途，其中优选地，可植入或植入物部件在存储期间处于干燥状态。

溶液的盐浓度没有特别限制，但是可由技术人员调节以便获得保护层的期望的厚度。在一个实施方案中，溶液具有1mM至200mM、2mM至50mM或5mM至20mM，诸如7mM至10mM的无机盐的总浓度，所述浓度被表达为由以上所描述的无机阳离子和无机阴离子形成的所有盐的总量。

盐浓度可高达2mM、4mM、5mM、7mM、10mM、20mM、40mM或50mM或更高，但可低至180mM、150mM或125mM或更低。在这些范围内，可通过将植入物润湿或浸没然后通过干燥来形成足够厚的盐层。

由以上所描述的溶液形成的保护层在存储期间保护可植入或植入物部件不受污染。这意味着，与不具有保护层的可植入或植入物部件相比，污染物的量减小。

保护层在存储期间还保持可植入或植入物部件的亲水性。因此，在去除/溶解保护层之后，可维持并且再次露出可植入或植入物部件的高度亲水的表面。为了实现这一点，表面在施涂溶液之前必须是亲水的(即必须具有增加的自由表面能)，或表面在施涂溶液的同时必须呈现为亲水的。因此，在一个实施方案中，在于步骤a)中施涂溶液之前和在去除保护层之后，可植入或植入物部件均表现出通过用25℃的水漂洗植入物或部件达2分钟、接着进行干燥而评估的0至30的水接触角。

因此，在用于形成本发明的保护层的方法的一个实施方案中，所述方法还包括用于以下的步骤：在于步骤a)中施涂溶液之前或与其同时增加可植入或植入物部件的自由表面能。这可通过技术人员已知的多种方式来实现，诸如用无机酸(诸如HF、HCl、H

由如以上所描述的溶液形成的保护层可在植入时容易地去除。这可通过在漂洗测试中测试保护层中的元素的去除来评估。在一个实施方案中，在用25℃的水漂洗植入物或部件达2分钟(例如，通过将其置于缓和流动的水流下)之后，30原子％或更小(诸如20原子％或更小、优选地小于10原子％)的保护层保留在表面上。这可通过任何合适的表面分析技术(诸如XPS或Auger)进行评估。

在于步骤a)中施涂溶液之后，在步骤b)中使其干燥。可通过任何合适的技术来执行施涂，诸如涂布、喷涂可植入或植入物部件或将可植入或植入物部件浸渍/浸没到溶液中。

可遵循以下工艺参数：

施涂期间的工艺参数：

о温度：通常为0℃至100℃、优选地为20℃至90℃

о压力：通常为大气压力；

о时间：足以确保完全润湿，诸如5秒或更长，但通常为5分钟或更少；

干燥期间的工艺参数：

о温度：足以能够进行干燥，优选地为30℃至95℃、更优选地为50℃至90℃

о时间：足以实现干燥状态，优选地为15分钟至120分钟、更优选地为30分钟至100分钟

о压力：大气压力(1atm)或更小，诸如50mm Hg至770mm Hg。

通常，为了避免形成可能不会彻底地覆盖植入物表面的高度多孔层，在更长持续时间的中等温度下和在相对高的压力下的干燥可能是优选的。

可植入或植入物部件不受特别限制，但优选地是由金属、金属合金、塑料材料和陶瓷材料制成的可植入或植入物部件。优选地，可植入或植入物部件由金属或金属合金制成，其中钛和钛合金是特别优选的。

可植入或植入物部件的形式和形状也不受限制，并且任何可植入或植入物部件都可经受本发明的方法和用途。这包括例如髋关节植入物、膝关节植入物、设计为替代手臂或腿部的部分的植入物以及牙科植入物和牙科植入物部件(诸如基台、牙冠和牙桥)。可植入或植入物部件优选地是牙科可植入或植入物部件，更优选地是牙科植入物或牙科植入物基台。在一个实施方案中，可植入或植入物部件可以是植入物、植入物系统或本公开中同样公开的部件。

本发明不仅如以上所描述包括用于形成保护层的方法以及所述层在存储期间用于保护植入物或可植入部件的用途，而且还设想所述溶液本身是本领域的发明贡献。以上已经关于方法和用途描述的溶液因此被视为本发明的可要求保护的方面，并且这包括以上已经针对方法和用途描述的溶液的所有实施方案和优选方面。

保护层的厚度不受特别限制，并且低的厚度可足以获得期望的保护。厚度由溶液中的保护层组分的浓度和溶液的施涂量决定。厚度可在0.1μm至20μm、诸如0.2μm至5μm或0.3μm至3.1μm之间。

本发明还涵盖一种包装，所述包装包含具有如以上所描述的保护层的植入物或可植入部件。在选自空气、氮气或其他惰性气体的气氛中，包装可填充有具有保护层的干燥的可植入或植入物部件。由于植入物受到保护层的保护，因此可使用空气，并且包装无需是气密的。任选地，由于环氧乙烷气体渗透到包装中，因此可应用例如用环氧乙烷气体进行的灭菌，这可在包装之前或甚至在包装已经发生之后进行。

实施例1-盐组成的效应

通过利用以下组成制备包含仅水作为溶剂的水溶液来评估盐组成的效应：

溶液1

38.5mM Na

溶液2

38.5mM K

分别用溶液1或2润湿钛植入物，然后进行干燥以在植入物上获得盐层。

为了评估是否可通过简单的洗涤工艺去除盐层，将每个植入物在10ml水中漂洗3次。之后，通过Auger能谱评估剩余的盐层元素。据发现，对于从溶液1获得的盐层，15％的元素保留在植入物的表面上，而对于从溶液2获得的盐层，26％的元素保留在植入物的表面上。这表明基于钠的溶液可比基于钾的溶液更容易去除。

实施例2-pH值和表面能的影响

为了评估pH值的影响，用盐浓度相同但pH值分别为7.1或4.0的溶液1的两种改性执行实施例1。据发现，在再次用10ml水漂洗3次之后，从pH值为7.1的溶液中获得的盐层导致15原子％的剩余元素留在表面上，而对于pH值为4.0的溶液，仅3原子％的元素留在表面上。

这表明将溶液的pH值调节至酸性值允许获得可更容易且彻底去除的层。

在另外的测试中，评估了植入物基底的表面能是否影响盐层的可去除性。用溶液1执行两次测试，一次测试在具有高表面能(水接触角＝0°)的植入物上进行，并且一次测试在具有低表面能(水接触角＝47°)的植入物上进行。据发现，在用10ml水漂洗植入物3次之后，对于具有高表面积的植入物，盐层的15原子％的元素留在表面上，而对于低表面能的植入物，仅2％的元素留在表面上。这表明下伏植入物表面的更低表面能有利于去除。

实施例3-防止污染的保护效应

为了测试保护层保护表面免于吸附大气元素分子的功效，在具有或不具有保护层的环境腔室(设定为25℃和50％湿度)中存储的基台表面上测量碳含量。

对基台表面进行UV-臭氧处理达15分钟，如果适用的话，则应用由以上溶液1形成的保护层并且进行干燥，并且在充氮手套箱的保护环境中处置所得基台(这些样品称为时间0)。使具有或不具有保护层的样品暴露于空气中达2分钟、1小时或3天。将其他最初未经UV清洁的样品用作最终时间点(t inf.)。对于每个时间点，将样品在超纯水中漂洗，并且用氮气流吹干。表面处的碳含量通过XPS或Auger能谱被确定为原子百分比(还参见图4b)。

在存储期间，烃类和其他大气元素沉积在表面上。通过评估经UV-臭氧清洁的基台上的碳含量为7.2原子％，可确认碳积累。当暴露于大气条件时，碳含量在2min之后迅速增加到13.4原子％，在1h之后增加到14.3原子％，并且在72h之后增加到20.4原子％。有趣的是，当基台具有从溶液1获得的保护性盐层时，碳含量始终较低，在72h之后达到12.4原子％。与不具有盐层的基台相比，未经UV清洁并且存储在标准包装(Inf)中的基台上的碳含量也保持明显较低(分别为14.6原子％与34.9原子％)。还参见图4b。

除碳含量外，组成表面的其他元素的比率在漂洗装置之后未明显不同，从而表明保护层已完全溶解。此数据表明所述层在漂洗之后确实完全溶解，从而露出如由低碳含量指示的原始表面。

进一步已知与亲水性相关的表面能随着大气污染物沉积在表面上而降低。与在不具有保护性盐层的情况下存储的样品(接触角：46.3±5.6°)相比，对所存储样品的亲水性的评估确认了高表面能和羟基基团的保持(如由0°接触角指示)，从而确认在具有通过本发明的溶液获得的保护层的情况下存储的样品的更低碳含量和更高表面能(还参见图4c)。

最后，无论是对于在基台上接种的角质形成细胞还是对于在植入物上接种的MSC，均未响应于保护层而观察到细胞增殖差异(分别参见图4e和图4f)，从而确认保护层的细胞友好性。