使用激活素-ACTRII配体陷阱治疗具有环状铁粒幼细胞的受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血

摘要

本文提供了用于通过皮下施用ActRIIA或ActRIIB配体陷阱来治疗具有环状铁粒幼细胞的受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月31日提交的美国临时专利申请号62/753,379的权益，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

序列表

本申请以引用的方式整体并入了随同提交的ASCII文本格式的计算机可读形式(CRF)的序列表。随同提交的序列表文本文件标题为“14247-343-228_SEQ_LISTING.txt”，创建于2019年10月29日，且大小为13,087字节。

1.技术领域

本文提供了治疗具有环状铁粒幼细胞的受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血的方法，其包括向所述受试者施用激活素II型受体信号传导抑制剂。

2.背景技术

骨髓增生异常综合征(MDS)是一系列血液恶性肿瘤，在病理学上以形态发育异常的存在为特征，并且在临床上以导致持续性和进行性血细胞减少的骨髓衰竭为特征。此组内个体病症的临床表现和严重性均存在相当大的差异，范围从相对轻度和无痛的难治性贫血(RA)病状到常常发展为急性白血病的更为严重的难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB)(Heaney等,N Engl J Med,1999,340(21):1649-60)。目前的治疗算法主要基于使用国际预后评分系统(IPSS)的风险分层(Greenberg等,Blood,1997；89(6):2079-2088以及Erratumin Blood,1998；91:110)。在通过IPSS确定为低风险或中度1(int-1)风险组的受试者中，治疗的目标是缓解血细胞减少(Komrokji等,Semin Oncol.,2011,38(5):648-57)。根据国际预后评分系统-修订版(IPSS-R)，基于诊断时获得的细胞遗传学(血红蛋白(Hgb)、血小板和绝对中性粒细胞计数(ANC)水平以及骨髓(BM)原始细胞百分比)，可将患有MDS的受试者分为5个风险组(极低、低、中等、高和极高)中的1个。参见例如Greenberg等,Blood,2012；120(12):2454-2465。所述5个风险组显示出发展为急性髓系白血病(AML)和总体生存期(OS)的风险显著不同。患有低风险MDS受试者的中位生存率为8.8年，而患有极高风险MDS受试者的中位生存率短至0.8年(Greenberg等,Blood,2012；120(12):2454-2465)。

超过90％的被诊断患有MDS的受试者在疾病过程中会出现贫血；并且30％-50％的受试者将依赖输血。红细胞(RBC)输血依赖性是MDS中独立的不良预后因素(Komrokji等,Semin Oncol.,2011,38(5):648-57)。

用于治疗较低风险MDS中贫血的选择是有限的。红系刺激剂(ESA)提供20％-40％的反应率。对于患有症状性贫血且内源性血清促红细胞生成素(sEPO)水平<500IU/L的低和中等IPSS风险患者，使用ESA(即重组促红细胞生成素[EPO]或达贝泊汀(darbepoetin)[DAR])是护理标准，并且是由欧洲和美国(US)治疗指南建议的。可以根据需要使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，但不是必须的，不过在一些情况下，它可以进一步提高ESA的功效(Fenaux等,2014,Annals of Oncology 25(第3增刊):iii57-iii69；Malcovati等,2013,Blood 122(17):2943-64)。欧洲指南还建议对低RBC输血负担(<2个单位/月)和/或内源性sEPO水平≤500IU/L的患者使用ESA(Fenaux等,2014,Annals of Oncology 25(第3增刊):iii57-iii69；Malcovati等,2013,Blood 122(17):2943-64)。然而，对ESA反应的主要有利预后因素是低或无RBC输血需求(<2个单位/月)和内源性sEPO水平<500IU/L(Fenaux等,2013,Blood；121(21):4280-6)。内源性sEPO水平低(例如<500IU/L)、原始细胞计数正常且IPSS/世界卫生组织(WHO)预后评分系统(WPSS)评分较低的患者对ESA的反应最佳(Hellstrom-Lindberg等,2003,Br J Haematol；120(6):1037-46；Santini,V.,2011,Oncologist；16(第3增刊):35-42)。

已经鉴定出两种相关的II型受体ActRIIA和ActRIIB作为激活素的II型受体(Mathews和Vale,1991,Cell 65:973-982；Attisano等,1992,Cell 68:97-108)。除了激活素外，ActRIIA和ActRIIB还可与其他若干种TGF-β家族蛋白(包括BMP7、Nodal、GDF8和GDF11)发生生化相互作用(Yamashita等,1995,J.Cell Biol.130:217-226；Lee和McPherron,2001,Proc.Natl.Acad.Sci.98:9306-9311；Yeo和Whitman,2001,Mol.Cell 7:949-957；Oh等,2002,Genes Dev.16:2749-54)。

ActRIIB配体陷阱拉斯帕西普(luspatercept)已被描述用于治疗各种适应症。参见例如专利申请公布号2016090077。

3.发明内容

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的多肽，所述多肽包含与拉斯帕西普(包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的多肽)(也称为ACE-536)或索特西普(sotatercept)(包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的多肽)(也称为ACE-011)具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(b)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(b)确定所述受试者属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(c)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在施用拉斯帕西普或索特西普之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)确定所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(c)确定所述受试者属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(b)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(b)确定所述受试者是否属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4或SEQ ID NO:5，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(c)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在施用拉斯帕西普或索特西普之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)确定所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(c)确定所述受试者是否属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5的片段具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的氨基酸序列，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(b)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(b)确定所述受试者是否属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文提供了一种用于治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4或SEQ ID NO:5的片段，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，并且(c)所述受试者属于以下组中的一者：(i)男性受试者；(ii)在施用拉斯帕西普或索特西普之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

本文还提供了一种治疗已患有或被诊断患有极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的人类受试者的方法，其包括(a)确定所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)确定所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，(c)确定所述受试者是否属于以下组中的一者或多者：(i)男性受试者；(ii)在所述施用之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者；(iii)基线血小板计数高于100×10

在任一前述方法的某些实施方案中，使用国际预后评分系统-修订版(IPSS-R)对极低、低或中等风险MDS进行分类。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者的骨髓中原始细胞少于5％。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者是需要红细胞(RBC)输血的受试者。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述方法是实现以下目的的方法：(i)与所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的初始百分比相比，所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比长期或更具体地8周或更长时间降低；和/或(ii)与向所述受试者施用所述施用的初始剂量之前的时间段内所述受试者的血红蛋白水平相比，所述受试者的血红蛋白水平长期或更具体地8周或更长时间增加。

在任一前述方法的某些实施方案中，在所述施用(例如施用拉斯帕西普或索特西普)之前，所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为至少15％、16％、17％、18％、19％或至少20％。在某些实施方案中，所述施用之前治疗的受试者中至少15％的成红血细胞为环状铁粒幼细胞。在某些实施方案中，所述施用之前治疗的受试者中(i)SF3B1基因具有一个或多个突变，并且(ii)至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或至少20％的成红血细胞为环状铁粒幼细胞。

在任一前述方法的某些实施方案中，拉斯帕西普或索特西普的药学上有效剂量为1.0mg/kg与1.75mg/kg之间。在任一前述方法的某些实施方案中，拉斯帕西普或索特西普的药学上有效剂量为0.45mg/kg、0.50mg/kg、0.60mg/kg、0.70mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、1.00mg/kg、1.05mg/kg、1.10mg/kg、1.15mg/kg、1.20mg/kg、1.25mg/kg、1.30mg/kg、1.33mg/kg、1.35mg/kg、1.40mg/kg、1.45mg/kg、1.50mg/kg、1.55mg/kg、1.60mg/kg、1.65mg/kg、1.70mg/kg或1.75mg/kg。

在任一前述方法的某些实施方案中，拉斯帕西普或索特西普经皮下施用。

在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是先前的红细胞生成刺激剂(ESA)治疗难治的。在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是对先前的ESA治疗不耐受的。在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是没有资格接受ESA治疗的。

在任一前述方法的某些实施方案中，为先前的ESA治疗难治的受试者可以是在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而对先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)无反应或不再反应的受试者。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者对先前的ESA治疗不耐受。在某些实施方案中，在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件，所述受试者已中断先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)。

在任一前述方法的某些实施方案中，由于内源性血清促红细胞生成素(EPO)水平较高，所述受试者对ESA治疗反应的机会较小。在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者先前未用ESA治疗并且血清EPO水平>200IU/L。

在任一前述方法的某些实施方案中，含ESA方案还包含粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

在某些实施方案中，上文任何方法的结果为：(a)治疗的所述受试者在所述施用后红细胞输血非依赖性(RBC-TI)持续时间大于或等于8周；(b)治疗的所述受试者的RBC-TI大于或等于12周；或(c)治疗的所述受试者具有改良的红系反应(mHI-E)。在某些实施方案中，mHI-E是在所述施用后8周内平均血红蛋白增加大于或等于1.5g/dL，或8周内减少4个或更多个单位的输血的红细胞。

4.附图说明

图1示出了意向性治疗(ITT)群体的人口统计学和基线特征。

图2示出了ITT群体的先前输血史。

图3根据监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)系统器官类别和优选术语，使用频率列表对ITT群体总结了病史数据。

图4示出了使用频率列表对ITT群体进行MDS诊断的先前历史。

图5示出了使用频率列表的RBC输血依赖性。

图6示出了ITT群体的ESA治疗、GCSF/GMCSF使用和铁螯合疗法治疗的先前病史。

图7A示出了ITT群体第1-24周内RBC-TI等于或大于8周的亚组分析的森林图的A部分。

图7B示出了ITT群体第1-24周内RBC-TI等于或大于8周的亚组分析的森林图的B部分。

图8A示出了ITT群体第1-24周内RBC-TI等于或大于12周的亚组分析的森林图的A部分。

图8B示出了ITT群体第1-24周内RBC-TI等于或大于12周的亚组分析的森林图的B部分。

图9A示出了ITT群体第1-48周内RBC-TI等于或大于12周的亚组分析的森林图的A部分。

图9B示出了ITT群体第1-48周内RBC-TI等于或大于12周的亚组分析的森林图的B部分。

图10A示出了ITT群体第1-24周内HI-E亚组分析的森林图的A部分。

图10B示出了ITT群体第1-24周内HI-E亚组分析的森林图的B部分。

图11A示出了ITT群体第1-48周内HI-E亚组分析的森林图的A部分。

图11B示出了ITT群体第1-48周内HI-E亚组分析的森林图的A部分。

5.具体实施方式

5.1概述

本文提供了使用激活素-ActRIIA或激活素-ActRIIB配体陷阱治疗具有环状铁粒幼细胞的受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的方法。对意向性治疗(ITT)群体进行统计分析以证明功效，包括按年龄、性别、种族、基线特征(例如基线血清EPO水平)、病史(例如自初步诊断以来的时间)和基线RBC输血依赖性进行的亚组分析。参见第0小节。

5.2术语和缩写

如本文所用，“ActRII”是指II型激活素受体。如本文所用，“ActRIIA”是指IIA型激活素受体。参见例如Mathews和Vale,1991,Cell 65:973-982。GenBank

如本文所用，“ActRIIB”是指IIB型激活素受体。参见例如Attisano等,1992,Cell68:97-108。GenBank

如本文所用，“BL”是指基线。

如本文所用，“DAR”是指达贝泊汀。

如本文所用，“ECD”是指细胞外结构域。

如本文所用，“EPO”是指促红细胞生成素。

如本文所用，“sEPO”是指血清促红细胞生成素。

如本文所用，“ESA”是指红细胞生成刺激剂。

如本文所用，“G-CSF”是指粒细胞集落刺激因子。

如本文所用，“GM-CSG”是指粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

如本文所用，“Hb”是指血红蛋白。

如本文所用，“HI-E”是指红系血液学改善。在某些实施方案中，HI-E如IWG所定义。在某些实施方案中，HI-E如修改的2006IWG所定义。在某些实施方案中，低输血负担患者的HI-E是患者血红蛋白浓度增加至少1.5g/dL，持续至少8周。在某些实施方案中，高输血负担患者的HI-E是8周内RBC输血减少至少4个单位。

如本文所用，“HTB”是指高输血负担。在某些实施方案中，HTB受试者在8周的过程中接受大于或等于4个RBC单位。

如本文所用，“IgG”是指免疫球蛋白G。

如本文所用，“IPSS-R”是指国际预后评分系统-修订版。参见第0小节。

如本文所用，“IWG”是指国际工作组。参见例如Cheson等Blood.200096:3671-3674。在某些实施方案中，IWG是指修改后的2006年标准。参见例如Cheson等,2006,Blood,108(2)。

如本文所用，“LTB”是指低输血负担。在某些实施方案中，LTB受试者在8周的过程中接受小于4个RBC单位。

如本文所用，“ITT”是指意向性治疗。

如本文所用，“MedDRA”是指监管活动医学词典。

如本文所用，“MDS”是指骨髓增生异常综合征。

如本文所用，“PD”是指药效学。

如本文所用，“PK”是指药代动力学。

如本文所用，“RA”是指难治性贫血。

如本文所用，“RAEB”是指难治性贫血伴原始细胞过多。

如本文所用，“RBC”是指红细胞。

如本文所用，“RBC-TI”是指红细胞输血非依赖性。

如本文所用，“RCMD-RS”是指难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼细胞。

如本文所用，“RS”是指环状铁粒幼细胞。

如本文所用，“SC”是指皮下的。

如本文所用，“SF3B1”是指剪接因子3B1。GenBank

如本文所用，“WPSS”是指世界卫生组织(WHO)预后评分系统。

如本文所用，“拉斯帕西普”是指包含氨基酸序列SEQ ID:NO 1的多肽。

如本文所用，“索特西普”是指包含氨基酸序列SEQ ID:NO 2的多肽。

5.3治疗方法

在一方面，本文提供了一种治疗受试者中极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的方法，其包括如果所述受试者中至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％成红血细胞是环状铁粒幼细胞，则向所述受试者施用药学上有效剂量的ActRII信号传导抑制剂(0.1mg/kg与2.0mg/kg之间)。关于可以用本文提供的方法治疗的患者群体和亚群，参见第0小节。在某些实施方案中，所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变。在某些实施方案中，在第一时间确定受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比。在某些实施方案中，第一时间是向所述受试者施用药学上有效剂量的ActRII信号传导抑制剂后1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、2年、3年、4年和5年内。

本文提供了一种治疗受试者中极低、低或中等风险MDS或由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的方法，其包括以药学上有效剂量向所述受试者施用II型激活素受体(ActRII)信号传导抑制剂并持续一段时间以实现：(i)与所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的初始百分比相比，所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比长期降低；和/或(ii)与向所述受试者施用初始剂量的ActRII信号传导抑制剂之前的时间段内所述受试者的血红蛋白水平相比，所述受试者的血红蛋白水平长期增加；其中所述药学上有效剂量为0.1mg/kg与2.0mg/kg之间，并且其中所述受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的初始百分比为至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或至少20％。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂每1、2、3、4、5或6周施用一次。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂每21天施用一次。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂经皮下施用。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是拉斯帕西普(包含氨基酸序列SEQID NO:1的多肽)。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是索特西普(包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的多肽)。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是包含氨基酸序列SEQID NO:3的多肽。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的片段的多肽。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的多肽。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的片段的多肽。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的多肽。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是由ActRIIA的细胞外结构域和人IgG1 Fc结构域组成的人源化融合蛋白。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是由ActRIIB的细胞外结构域和人IgG1Fc结构域组成的人源化融合蛋白。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIB的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIB信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:1具有90％同一性；(b)与SEQ ID NO:1具有91％同一性；(c)与SEQ ID NO:1具有92％同一性；(d)与SEQ ID NO:1具有93％同一性；(e)与SEQ ID NO:1具有94％同一性；(f)与SEQ ID NO:1具有95％同一性；(g)与SEQ ID NO:1具有96％同一性；(h)与SEQ IDNO:1具有97％同一性；(i)与SEQ ID NO:1具有98％同一性；(j)与SEQ ID NO:1具有99％同一性；以及(k)与SEQ ID NO:1具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIA的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIA信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:2具有90％同一性；(b)与SEQ ID NO:2具有91％同一性；(c)与SEQ ID NO:2具有92％同一性；(d)与SEQ ID NO:2具有93％同一性；(e)与SEQ ID NO:2具有94％同一性；(f)与SEQ ID NO:2具有95％同一性；(g)与SEQ ID NO:2具有96％同一性；(h)与SEQ IDNO:2具有97％同一性；(i)与SEQ ID NO:2具有98％同一性；(j)与SEQ ID NO:2具有99％同一性；以及(k)与SEQ ID NO:2具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIB的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIB信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:3具有90％同一性；(b)与SEQ ID NO:3具有91％同一性；(c)与SEQ ID NO:3具有92％同一性；(d)与SEQ ID NO:3具有93％同一性；(e)与SEQ ID NO:3具有94％同一性；(f)与SEQ ID NO:3具有95％同一性；(g)与SEQ ID NO:3具有96％同一性；(h)与SEQ IDNO:3具有97％同一性；(i)与SEQ ID NO:3具有98％同一性；(j)与SEQ ID NO:3具有99％同一性；以及(k)与SEQ ID NO:3具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIA的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIA信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:4具有90％同一性；(b)与SEQ ID NO:4具有91％同一性；(c)与SEQ ID NO:4具有92％同一性；(d)与SEQ ID NO:4具有93％同一性；(e)与SEQ ID NO:4具有94％同一性；(f)与SEQ ID NO:4具有95％同一性；(g)与SEQ ID NO:4具有96％同一性；(h)与SEQ IDNO:4具有97％同一性；(i)与SEQ ID NO:4具有98％同一性；(j)与SEQ ID NO:4具有99％同一性；以及(k)与SEQ ID NO:4具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIB的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIB信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:5具有90％同一性；(b)与SEQ ID NO:5具有91％同一性；(c)与SEQ ID NO:5具有92％同一性；(d)与SEQ ID NO:5具有93％同一性；(e)与SEQ ID NO:5具有94％同一性；(f)与SEQ ID NO:5具有95％同一性；(g)与SEQ ID NO:5具有96％同一性；(h)与SEQ IDNO:5具有97％同一性；(i)与SEQ ID NO:5具有98％同一性；(j)与SEQ ID NO:5具有99％同一性；以及(k)与SEQ ID NO:5具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIB的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIB信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:3的片段具有70％同一性；(b)与SEQ ID NO:3的片段具有71％同一性；(c)与SEQ ID NO:3的片段具有72％同一性；(d)与SEQ ID NO:3的片段具有73％同一性；(e)与SEQ ID NO:3的片段具有74％同一性；(f)与SEQ ID NO:3的片段具有75％同一性；(g)与SEQID NO:3的片段具有76％同一性；(h)与SEQ ID NO:3的片段具有77％同一性；(i)与SEQ IDNO:3的片段具有78％同一性；(j)与SEQ ID NO:3的片段具有79％同一性；(k)与SEQ ID NO:3的片段具有80％同一性；(l)与SEQ ID NO:3的片段具有81％同一性；(m)与SEQ ID NO:3的片段具有82％同一性；(n)与SEQ ID NO:3的片段具有83％同一性；(o)与SEQ ID NO:3的片段具有84％同一性；(p)与SEQ ID NO:3的片段具有85％同一性；(q)与SEQ ID NO:3的片段具有86％同一性；(r)与SEQ ID NO:3的片段具有87％同一性；(s)与SEQ ID NO:3的片段具有88％同一性；(t)与SEQ ID NO:3的片段具有89％同一性；(u)与SEQ ID NO:3的片段具有90％同一性；(v)与SEQ ID NO:3的片段具有91％同一性；(w)与SEQ ID NO:3的片段具有92％同一性；(x)与SEQ ID NO:3的片段具有93％同一性；(y)与SEQ ID NO:3的片段具有94％同一性；(z)与SEQ ID NO:3的片段具有95％同一性；(aa)与SEQ ID NO:3的片段具有96％同一性；(ab)与SEQ ID NO:3的片段具有97％同一性；(ac)与SEQ ID NO:3的片段具有98％同一性；(ad)与SEQ ID NO:3的片段具有99％同一性；以及(ae)与SEQ ID NO:3的片段具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIA的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIA信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:4的片段具有70％同一性；(b)与SEQ ID NO:4的片段具有71％同一性；(c)与SEQ ID NO:4的片段具有72％同一性；(d)与SEQ ID NO:4的片段具有73％同一性；(e)与SEQ ID NO:4的片段具有74％同一性；(f)与SEQ ID NO:4的片段具有75％同一性；(g)与SEQID NO:4的片段具有76％同一性；(h)与SEQ ID NO:4的片段具有77％同一性；(i)与SEQ IDNO:4的片段具有78％同一性；(j)与SEQ ID NO:4的片段具有79％同一性；(k)与SEQ ID NO:4的片段具有80％同一性；(l)与SEQ ID NO:4的片段具有81％同一性；(m)与SEQ ID NO:4的片段具有82％同一性；(n)与SEQ ID NO:4的片段具有83％同一性；(o)与SEQ ID NO:4的片段具有84％同一性；(p)与SEQ ID NO:4的片段具有85％同一性；(q)与SEQ ID NO:4的片段具有86％同一性；(r)与SEQ ID NO:4的片段具有87％同一性；(s)与SEQ ID NO:4的片段具有88％同一性；(t)与SEQ ID NO:4的片段具有89％同一性；(u)与SEQ ID NO:4的片段具有90％同一性；(v)与SEQ ID NO:4的片段具有91％同一性；(w)与SEQ ID NO:4的片段具有92％同一性；(x)与SEQ ID NO:4的片段具有93％同一性；(y)与SEQ ID NO:4的片段具有94％同一性；(z)与SEQ ID NO:4的片段具有95％同一性；(aa)与SEQ ID NO:4的片段具有96％同一性；(ab)与SEQ ID NO:4的片段具有97％同一性；(ac)与SEQ ID NO:4的片段具有98％同一性；(ad)与SEQ ID NO:4的片段具有99％同一性；以及(ae)与SEQ ID NO:4的片段具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂是ActRIIB的信号传导抑制剂。在某些实施方案中，ActRIIB信号传导抑制剂是包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的多肽：(a)与SEQ ID NO:5的片段具有70％同一性；(b)与SEQ ID NO:5的片段具有71％同一性；(c)与SEQ ID NO:5的片段具有72％同一性；(d)与SEQ ID NO:5的片段具有73％同一性；(e)与SEQ ID NO:5的片段具有74％同一性；(f)与SEQ ID NO:5的片段具有75％同一性；(g)与SEQID NO:5的片段具有76％同一性；(h)与SEQ ID NO:5的片段具有77％同一性；(i)与SEQ IDNO:5的片段具有78％同一性；(j)与SEQ ID NO:5的片段具有79％同一性；(k)与SEQ ID NO:5的片段具有80％同一性；(l)与SEQ ID NO:5的片段具有81％同一性；(m)与SEQ ID NO:5的片段具有82％同一性；(n)与SEQ ID NO:5的片段具有83％同一性；(o)与SEQ ID NO:5的片段具有84％同一性；(p)与SEQ ID NO:5的片段具有85％同一性；(q)与SEQ ID NO:5的片段具有86％同一性；(r)与SEQ ID NO:5的片段具有87％同一性；(s)与SEQ ID NO:5的片段具有88％同一性；(t)与SEQ ID NO:5的片段具有89％同一性；(u)与SEQ ID NO:5的片段具有90％同一性；(v)与SEQ ID NO:5的片段具有91％同一性；(w)与SEQ ID NO:5的片段具有92％同一性；(x)与SEQ ID NO:5的片段具有93％同一性；(y)与SEQ ID NO:5的片段具有94％同一性；(z)与SEQ ID NO:5的片段具有95％同一性；(aa)与SEQ ID NO:5的片段具有96％同一性；(ab)与SEQ ID NO:5的片段具有97％同一性；(ac)与SEQ ID NO:5的片段具有98％同一性；(ad)与SEQ ID NO:5的片段具有99％同一性；以及(ae)与SEQ ID NO:5的片段具有100％同一性。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂的剂量为0.1与2.25mg/kg之间。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂的剂量为0.1与2.0mg/kg之间。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂的剂量为0.7与2.0mg/kg之间。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂的剂量为约0.1mg/kg、0.125mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1.0mg/kg、1.25mg/kg、1.33mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2.0mg/kg或2.25mg/kg。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂的剂量为0.1mg/kg与0.5mg/kg之间、0.3mg/kg与0.7mg/kg之间、0.5mg/kg与1.0mg/kg之间、0.7mg/kg与1.25mg/kg之间、1.0mg/kg与2.0mg/kg之间或1.5mg/kg与2.25mg/kg之间。

在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂每21天施用一次。在某些实施方案中，ActRII信号传导抑制剂经皮下施用。在某些实施方案中，治疗持续时间最长为24个月。在某些实施方案中，每次施用的最大总剂量低于168mg。

在某些实施方案中，上文任何方法的结果为：(a)治疗的所述受试者在所述施用后红细胞输血非依赖性(RBC-TI)持续时间大于或等于8周；(b)治疗的所述受试者的RBC-TI大于或等于12周；或(c)治疗的所述受试者具有改良的红系反应(mHI-E)。在某些实施方案中，mHI-E是在所述施用后8周内平均血红蛋白增加大于或等于1.5g/dL，或8周内减少4个或更多个单位的输血的红细胞。

5.4患者群体

根据本文所述方法治疗的受试者可以是任何哺乳动物，诸如啮齿动物、家畜诸如狗或猫，或灵长类动物例如非人灵长类动物。在优选的实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血；用于减少患有贫血患者的输血负担，或用于监测所述治疗；和/或用于在任何哺乳动物(诸如啮齿动物或灵长类动物)中并且在优选的实施方案中在人受试者中选择将要根据本文提供的方法治疗的受试者。

在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者是女性。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者是男性。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者可以是任何年龄。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者小于18岁。在一个具体的实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者小于13岁。在另一个具体的实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者小于12岁、小于11岁、小于10岁、小于9岁、小于8岁、小于7岁、小于6岁或小于5岁。在另一个具体的实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者为1-3岁、3-5岁、5-7岁、7-9岁、9-11岁、11-13岁、13-15岁、15-20岁、20-25岁、25-30岁或大于30岁。在另一个具体的实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者为30-35岁、35-40岁、40-45岁、45-50岁、50-55岁、55-60岁或大于60岁。在另一个具体的实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者为18-64岁、65-74岁或大于75岁。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者已被诊断患有IPSS-R定义的MDS。IPSS-R是指国际预后评分系统-修订版，用于评估骨髓增生异常综合征的预后。参见例如Greenberg等,Blood,2012；120(12):2454-2465。IPSS-R利用标准得分系统将骨髓增生异常综合征患者的结果表征为极低风险(0-1.5风险评分，中位生存期8.8年)、低风险(1.5-3.0风险评分；中位生存期5.3年)、中等风险(3.0-4.5分；中位生存期3.0年)；高风险(4.5-6.0分；中位生存期1.6年)；或极高风险(风险评分高于6；中位生存期0.8年)。得分系统评估(i)所述受试者中骨髓原始细胞的百分比；以及(ii)所述受试者的细胞遗传学，其定义为血红蛋白浓度(g/dL)、绝对中性粒细胞计数(x10

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS。在某些实施方案中，所述MDS是IPSS定义的极低风险MDS。在某些实施方案中，所述MDS是IPSS-R定义的低风险MDS。在某些实施方案中，所述MDS是IPSS-R定义的中等风险MDS。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS难治性血细胞减少伴多系发育异常(MDS-RCMD)。

在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者的东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group，ECOG)评分为0。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者的ECOG评分为1。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者的ECOG评分为2。

在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗的受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或至少20％。在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗的受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为至少15％。在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗的受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为约15％。在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗的受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为约15％与约20％之间。在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗的受试者中为环状铁粒幼细胞的成红血细胞的百分比为约5％与约20％之间。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的环状铁粒幼细胞与正常成红血细胞的比率为至少1:20、至少1:7或至少1:5。

在某些实施方案中，治疗的患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者需要定期的终身红细胞输血。在某些实施方案中，患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者需要在8周时间段内输血0至4个红细胞单位。在某些实施方案中，患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者需要在8周时间段内输血4至6个红细胞单位。在某些实施方案中，患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者需要在8周时间段内输血少于6个红细胞单位。在某些实施方案中，患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者需要在8周时间段内输血多于6个红细胞单位。在某些实施方案中，患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血的受试者具有高输血负担。在某些实施方案中，在根据本文提供的方法治疗之前的24周内，高输血负担是12个或更多个红细胞单位。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者具有低输血负担。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的具有低输血负担的受试者需要每8周至多0、1、2或3个单位的红细胞。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者具有高输血负担。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的具有高输血负担的受试者需要每8周至少4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个单位的红细胞。

在某些实施方案中，治疗的受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变。在某些实施方案中，已经通过遗传分析确认SF3B1基因中的一个或多个突变。在某些实施方案中，所述一个或多个突变在非编码区。在某些实施方案中，SF3B1是编码SB3B1的基因。在某些实施方案中，所述一个或多个突变在编码区。在某些实施方案中，SF3B1是SF3B1蛋白。在某些实施方案中，SF3B1蛋白中的一个或多个突变选自由以下组成的组：E622D、R625C、H662Q、H662D、K66N、K666T、K666Q、K666E、A672D、K700E、I704N。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有E622D突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有R625C突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有H662Q突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有H662D突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有K66N突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有K666T突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有K666Q突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有K666E突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有A672D突变的SF3B1蛋白。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有K700E突变的SF3B1。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有I704N突变的SF3B1蛋白。在具体的实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有一个或多个突变的SRSF2。在具体的实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有一个或多个突变的DNMT3A。在具体的实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有一个或多个突变的TET2。在具体的实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者表达具有一个或多个突变的SETBP1。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者(i)患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血，(ii)所述受试者中至少15％的成红血细胞为环状铁粒幼细胞。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者(i)患有由极低、低或中等风险MDS引起的贫血，(ii)所述受试者中至少5％的成红血细胞为环状铁粒幼细胞，并且(iii)表达具有一个或多个突变的SF3B1。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有血小板减少症。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者具有少于100×10

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者具有少于13,000个白细胞/μL、少于12,000个白细胞/μL、少于11,000个白细胞/μL、少于10,000个白细胞/μL、少于7,500个白细胞/μL或少于500个白细胞/μL。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者中的血红蛋白水平低于10g/dL、9g/dL、8g/dL或7g/dL。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者中的血红蛋白水平为7g/dL与7.5g/dL之间、7.5g/dL与8g/dL之间、8g/dL与8.5g/dL之间、8.5g/dL与9.0g/dL之间、9.0g/dL与9.5g/dL之间或9.5g/dL与10.0g/dL之间。

在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是先前的红细胞生成刺激剂(ESA)治疗难治的。在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是对先前的ESA治疗不耐受的。在任一前述方法的某些实施方案中，受试者可以是没有资格接受ESA治疗的。

在任一前述方法的某些实施方案中，为先前的ESA治疗难治的受试者可以是在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而对先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)无反应或不再反应的受试者。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者对先前的ESA治疗不耐受。在某些实施方案中，在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件，所述受试者已中断先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)。

在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者对先前的ESA治疗不耐受。在某些实施方案中，由于内源性血清促红细胞生成素(EPO)水平较高，所述受试者对ESA治疗反应的机会较小。在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者先前未用ESA治疗并且血清EPO水平>200IU/L。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者已经历使用一种或多种ESA的先前治疗，或者目前正在经历使用一种或多种ESA的治疗。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者对使用一种或多种ESA的治疗无反应。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者是使用一种或多种ESA的治疗难治的。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者变成了使用一种或多种ESA的治疗难治的。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者是先前的ESA治疗难治的。在某些实施方案中，为先前的ESA治疗难治的受试者已记录对先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂(例如与G-CSF)组合)无反应或不再反应；ESA方案必须是(a)至少8个剂量或等效剂量的大于40,000IU/周的重组人促红细胞生成素，或(b)至少4个剂量或等效剂量的每三周一次的大于500μg的达贝泊汀α。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者对先前的ESA治疗不耐受。在某些实施方案中，对先前的ESA治疗不耐受的受试者已记录在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而中断先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂(例如与G-CSF)组合)。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者没有资格接受ESA。在某些实施方案中，基于先前未用ESA治疗的受试者的内源性血清促红细胞生成素水平大于200IU/L，没有资格接受ESA的受试者对ESA反应的机会较小。

在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者患有MDS。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者患有MDS且具有完整的5q染色体。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS、具有完整的5q染色体，并且尚未记录有使用来那度胺(lenalidomide)的治疗失败。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS、具有完整的5q染色体，并且记录有使用来那度胺的治疗失败。在某些实施方案中，根据本文所述方法治疗的受试者患有MDS伴5q染色体缺失。MDS伴5q染色体缺失包括5号染色体的长臂缺失，并且其特征在于(尤其是)：具有大卵圆形红细胞的大红细胞性贫血、白细胞计数正常至略有降低、血小板计数正常至升高以及骨髓和血液中原始细胞少于5％。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS伴5q染色体缺失，并且尚未记录有使用来那度胺的治疗失败。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者患有MDS伴5q染色体缺失，并且记录有使用来那度胺的治疗失败。在某些实施方案中，使用来那度胺的治疗失败包括对来那度胺的反应丧失、使用来那度胺治疗4个月后对来那度胺无反应、对使用来那度胺的治疗不耐受或排除使用来那度胺的治疗的血细胞减少。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的EPO血清浓度大于500IU/L。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的EPO血清浓度在200与500IU/L之间。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的EPO血清浓度在100与200IU/L之间。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的EPO血清浓度小于100IU/L。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的肾肌酐清除率在40-60mL/min之间。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的肾肌酐清除率大于60mL/min。

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者的基线血小板计数小于100×10

在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者在施用拉斯帕西普或索特西普之前的0年与2年之间已接受MDS的初步诊断。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者在施用拉斯帕西普或索特西普之前的2年与5年之间已接受MDS的初步诊断。在某些实施方案中，根据本文提供的方法治疗的受试者在施用拉斯帕西普或索特西普之前超过5年已接受MDS的初步诊断。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(b)男性受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(b)在施用拉斯帕西普或索特西普之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(b)基线血小板计数高于400×10

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(b)基线血清促红细胞生成素(EPO)水平在100与200IU/L之间的受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者中至少15％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(b)在施用拉斯帕西普或索特西普之前的8周时间段内接受4至6个单位RBC输血的受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(c)男性受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(c)在施用拉斯帕西普或索特西普之前2年与5年之间已接受MDS初步诊断的受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(c)基线血小板计数高于400×10

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(c)基线血清EPO水平在100与200IU/L之间的受试者。

在某些实施方案中，本文提供了一种治疗已患有或被诊断患有由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征(MDS)引起的贫血的人类受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效剂量的拉斯帕西普或索特西普，其中(a)所述受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，(b)所述受试者中至少5％的成红血细胞是环状铁粒幼细胞，以及(c)在施用拉斯帕西普或索特西普之前的8周时间段内接受4至6个单位RBC输血的受试者。

6.实施例

6.1实施例1：用于评估拉斯帕西普(包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的多肽)在治疗需要红细胞输血的具有环状铁粒幼细胞的受试者中由IPSS-R极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血方面的安全性和功效的3期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究

6.1.1引言

本实施例呈现了用于评估拉斯帕西普在治疗需要红细胞输血的具有环状铁粒幼细胞的受试者中由IPSS-R极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血方面的安全性和功效的3期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究。

6.1.2结果

229名通过筛选的MDS受试者作为随机意向性治疗(ITT)群体被纳入。229名MDS受试者中有153名被纳入治疗组并接受以1mg/kg剂量水平开始且剂量最高可滴定至1.75mg/kg的拉斯帕西普。229名MDS受试者中有76名被纳入安慰剂对照组。

主要终点反应率通过将反应者数量除以意向性治疗(ITT)群体中的所有受试者来计算。所述研究在治疗后八周或更长时间达到相对于红细胞输血独立的受试者比例的具有统计显著性的主要终点，其倾向于拉斯帕西普组而非安慰剂组。次要目的用于所述研究在治疗后八周或更长时间关于红细胞输血非依赖性的受试者比例达到具有统计显著性的主要终点，倾向于拉斯帕西普组而非安慰剂组。次要目的是用于(i)评估拉斯帕西普对RBC输血非依赖性(RBC-TI)≥12周的作用；(ii)评估拉斯帕西普对血红蛋白增加的作用；(iii)评估拉斯帕西普对RBC-TI持续时间的作用；(iv)评估拉斯帕西普对达到RBC-TI的时间的作用；以及(v)评估拉斯帕西普对红系血液学改善(HI-E)的作用。所述研究还达到在研究所述研究还在第1-24周和周和第1-48周期间周研究期间达到RBC-TI≥12周和mHI-E的次要功效终点的统计显著性。此外，所述研究显示总体RBC-TI的中位持续时间的中位持续时间的改善趋势不显著(在前24周内反应的患者中)。

使用描述性统计总结受试者的年龄、体重和基线特征，同时使用按剂量队列的频率列表提供性别、种族和其他分类变量。参见图1。总结了先前的输血史。参见图2。根据监管活动医学词典(MedDRA)系统器官类别和优选术语，使用频率列表总结了病史数据。参见图3。使用频率列表总结了骨髓增生异常综合征(MDS)诊断以及RBC输血依赖性。参见图4和图5。

对ITT群体进行功效分析。功效终点定义为：(i)红细胞输血非依赖性(RBC-TI)≥8周；(ii)平均血红蛋白增加≥1.0g/dL；(iii)RBC-TI的持续时间；(iv)达到RBC-TI的时间；以及(v)红系反应(HI-E)。主要功效终点结果显示与安慰剂组相比，治疗组中统计学上显著更高比例的受试者在第1-24周内实现长于8周的RBC-TI。参见图6。关键的次要终点分析显示，治疗组中统计学上显著更高比例的受试者实现长于12周的RBC-TI。

在第1-24周内对RBC-TI持续时间长于8周的ITT群体绘制亚组分析森林图，同时提供性别、种族和其他分类变量。结果倾向于某些亚组。参见图7A和图7B。

类似地，在对第1-24周内RBC-TI持续时间长于12周的ITT群体绘制亚组分析森林图，同时提供性别、种族和其他分类变量。结果倾向于某些亚组。参见图8A和图8B。

此外，在对第1-48周内RBC-TI持续时间长于12周的ITT群体绘制亚组分析森林图，同时提供性别、种族和其他分类变量。结果倾向于某些亚组。参见图9A和图9B。

此外，在第1-24周内对改良的红系反应(mHI-E)进行亚类分析的森林图，同时提供性别、种族和其他分类变量。结果倾向于某些亚组。参见图10A和图10B。

类似地，在第1-48周内对改良的红系反应(mHI-E)进行亚类分析的森林图，同时提供性别、种族和其他分类变量。结果倾向于某些亚组。参见图11A和图11B。

6.1.3研究设计

在每个21天治疗周期的第1天，受试者皮下接受拉斯帕西普(初始剂量为1mg/kg)。对照受试者在每个21天治疗周期的第1天皮下接受安慰剂。治疗持续时间最长为24个月。所述研究分为：(i)筛选期，(ii)治疗期，和(iii)治疗后随访期。

(a)筛选期

给予书面知情同意后，受试者进入筛选期以确定资格。经由互动反应技术(IRT)系统分配受试者的识别(ID)号。受试者筛选程序将在第1剂量之前的28天内进行。在筛选期期间，受试者经过安全性和其他评估以确定研究的资格。允许重新筛选，并分配新的受试者ID号。

骨髓抽吸涂片和活检样品、外周血涂片、细胞遗传学的局部检查被用于确认MDS诊断和WHO分类，并用于确定基线IPSS-R风险分类(Greenberg等,Blood,2012；120(12):2454-2465)。RBC输血史必须是至少在紧接纳入日期且包括纳入日期之前的16周内可用的，并且数据应包括施用输血的血红蛋白(Hgb)值(即，输血前Hgb值)。

(b)治疗期

在筛选期受试者已完成要求的评估并且还符合资格标准之后，受试者进入治疗期。在经由IRT系统纳入受试者后，只要符合资格标准，则在纳入的3天内施用第一剂量的拉斯帕西普或安慰剂(第1天第1剂量)，并且可以在纳入当天进行施用。受试者在每个21天治疗周期的第1天接受拉斯帕西普或安慰剂。根据研究者的临床指示，将最佳支持护理(bestsupportive care，BSC)与研究治疗组合使用。最佳支持护理包括但不限于使用输血治疗、铁螯合剂、抗生素、抗病毒疗法和/或抗真菌疗法以及必要时的营养支持。本研究的最佳支持护理不包括ESA的使用。

(c)治疗后随访期

研究者记录从受试者签署知情同意书至最后一剂拉斯帕西普或安慰剂后42天的所有不良事件(AE)以及此后研究者在任何时间得知的被怀疑与拉斯帕西普或安慰剂有关的那些严重不良事件(SAE)。输血数据收集一直持续到自最后一剂IP的日期起42天或到试验结束。

5.1.4研究目的

表1：使用拉斯帕西普治疗的MDS受试者的研究目的

6.1.5入选标准

受试者符合以下标准可纳入研究：(i)受试者签署知情同意书(ICF)时年龄≥18岁；(ii)在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者理解并自愿签署ICF；(iii)根据符合极低、低或中等风险疾病的IPSS-R分类的WHO分类/法美英(French AmericanBritish，FAB)分类(Greenberg等,Blood,2012；120(12):2454-2465)记录有MDS的局部诊断；(iv)受试者骨髓的红系前体中的环状铁粒幼细胞必须≥15％，或者如果受试者的SF3B1基因具有一个或多个突变，则≥5％(但<15％)；(v)受试者骨髓中的原始细胞必须<5％；(vi)受试者的外周血白细胞(WBC)计数必须<13,000/μL；(vii)受试者必须需要红细胞RBC输血；(viii)受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)评分必须为0、1或2；以及(ix)受试者是先前的ESA治疗难治的或对先前的ESA治疗不耐受或没有资格接受先前的ESA治疗。为先前的ESA治疗难治的受试者可以是在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而对先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)无反应或不再保持反应的受试者。对先前的ESA治疗不耐受的受试者先前的含ESA方案(无论是作为单一药剂还是与其他药剂组合)在引入后的任何时间由于不耐受或不良事件而被中断。没有资格接受先前的ESA治疗的受试者可以是由于内源性血清促红细胞生成素(EPO)水平较高而对ESA治疗反应的机会较小的受试者。在任一前述方法的某些实施方案中，所述受试者先前未用ESA治疗并且血清EPO水平>200IU/L。

6.1.6排除标准

以下任一者的存在都将受试者排除在纳入范围之外：(i)先前使用针对潜在MDS疾病的疾病改良剂(例如免疫调节药、低甲基化剂或免疫抑制疗法)治疗；先前接受过低甲基化剂(HMA)或来那度胺的受试者可以根据研究者的判断被纳入，这取决于受试者接受不超过2剂的HMA或使用不超过1个日历周的来那度胺治疗；并且最后一剂必须自随机化之日起≥5周)；(ii)先前使用拉斯帕西普或索特西普治疗；(iii)与del 5q细胞遗传学异常相关的MDS；(iv)继发性MDS，即，已知由化学损伤或使用针对其他疾病的化学疗法和/或放射治疗引起的MDS；(v)已知的由铁、维生素B12或叶酸缺乏引起的临床上显著的贫血，或自身免疫性贫血或遗传性溶血性贫血，或胃肠道出血；缺铁要通过血清铁蛋白≤15μg/L以及临床指示的其他测试(例如计算转铁蛋白饱和度[铁/总铁结合能力≤20％]或骨髓抽吸铁染色)来确定；(vi)先前的同种异体干细胞或自体干细胞移植；(vii)已知的急性髓系白血病(AML)诊断史；(viii)在随机化前5周内使用以下任何一者：抗癌细胞毒性化学治疗剂或治疗、皮质类固醇(随机化前用于MDS以外的医学病状的≥1周剂量稳定或剂量减少的受试者除外)、铁螯合剂(随机化前至少8周剂量稳定或剂量减少的受试者除外)、其他RBC造血生长因子(例如白介素3)、研究药物或装置或经批准的用于研究用途的疗法；如果已知先前研究产品的半衰期，则在随机化前半衰期的5倍之内或5周内使用，以较长者为准；(ix)不受控制的高血压，其定义为尽管充分治疗，但舒张压(DBP)反复升高≥100mmHg；(x)绝对中性粒细胞计数(ANC)<500/μL(0.5x10

6.1.7治疗剂量、施用和时间表

将注射用拉斯帕西普配制成无菌的不含防腐剂的冻干饼/粉剂。注射用拉斯帕西普有2种强度，并且当复原时，由在10mM基于柠檬酸盐缓冲液的溶液(10mM柠檬酸盐，pH＝6.5，9％蔗糖，0.02％聚山梨酯80)中的50mg/mL的拉斯帕西普组成。将药品按照以下强度包装在3mL玻璃小瓶中：

(i)25mg/小瓶：25mg/小瓶规制含有37.5mg拉斯帕西普。用0.68mL注射用水(WFI)复原后，每个单次使用的小瓶至少递送0.5mL 50mg/mL的拉斯帕西普(25mg)；以及

(ii)75mg/小瓶：75mg/小瓶规制含有87.5mg拉斯帕西普。用1.6mL WFI复原后，每个单次使用的小瓶至少递送1.5mL 50mg/mL的拉斯帕西普(75mg)。

在临床现场，研究人员经由皮下(SC)注射向受试者施用拉斯帕西普或安慰剂。受试者在每次施用之前进行血红蛋白、血压和体重评估。临床现场工作人员还经由使用受试者日记或研究现场采用的其他当地程序，确认受试者在每次施用之前是否接受了任何输血(包括研究访视之间在当地外部机构进行的任何输血)。

SC注射是在上臂、大腿和/或腹部进行的。将需要复原体积大于1.2mL的计算剂量分成不同部位的类似体积注射，使用同一解剖位置但在身体的相对侧(例如左大腿和右大腿)。每次SC注射的最大体积为1.2mL。

注射部位根据研究者的判断进行轮流，并可以根据需要按以下顺序进行注射，例如：(i)右上臂，(ii)左上臂，(iii)右大腿上部，和(iv)左大腿上部。

每次施用的最大总剂量低于168mg，其产生3.36mL复原后最大总体积。

受试者在由申办者确认资格后开始治疗。要求受试者在签署ICF后的28天内开始治疗。如果在第1周期第1天(C1D1)的72小时内进行筛选评估，则除了血压测量和血液学检查外，在C1D1时不会重复进行安全实验室和体格检查。

受试者在每个给药周期的第1天皮下接受拉斯帕西普或安慰剂。

(a)剂量改良：剂量滴定、剂量减少和剂量延迟

尽早从第3周期的第1天开始，并在随后的每个治疗周期之前由研究者进行评估，如果符合以下所有标准，则受试者的剂量水平可以超过起始剂量1.0mg/kg逐步增加至1.33mg/kg，并且最高达到1.75mg/kg，但最大总剂量不应超过168mg：(i)受试者在最近的2个先前治疗周期(约6周)期间有≥1次RBC输血事件(输血前Hgb<9.0g/dL)；(ii)评估的最近的两个先前治疗周期必须处于相同剂量水平；并且(iii)受试者在最近的两个治疗周期中必须没有符合方案剂量延迟和/或减少的标准(由于RBC输血的影响而需要的剂量延迟除外)。

如果符合以上所有标准，则剂量可增加1个剂量水平。对每个受试者的剂量水平进行单独滴定，并且不超过1.75mg/kg。起始剂量与剂量增加和减少呈现在下文以作参考(表3)。

表2：MDS受试者的起始剂量水平与剂量减少和剂量滴定

(b)伴随药物和程序

在本研究过程中，在一些情况下提供了额外的药物来管理受试者疾病状态的各个方面，包括试验治疗的副作用或疾病进展。研究者自行决定施用支持护理，包括但不限于止吐药。

允许的伴随药物和程序包括：(i)仅在中性粒细胞减少性发热的情况下或按产品标签的临床指示，才允许使用粒细胞集落刺激因子(即G-CSF、GM-CSF)；(ii)允许同时使用用于MDS以外的医学病状的皮质类固醇，前提是受试者在随机化前处于稳定或减少剂量≥1周；以及(iii)如有临床指示，由研究者自行决定，允许施用减毒疫苗(例如流感疫苗)；(iv)铁螯合疗法；随机化时正使用铁螯合疗法的受试者应处于稳定或减少剂量至少8周；研究者自行决定治疗期期间允许同时使用铁螯合疗法治疗，并建议按产品标签使用；以及(vii)RBC输血；对于低血红蛋白水平、与贫血相关的症状(例如需要治疗的血流动力学或肺功能不全)或共患病，研究者自行决定允许同时使用输血治疗贫血。

每个受试者均具有研究期间需要输血的“输血前血红蛋白阈值”，所述阈值基于输血史确定。基线输血前血红蛋白阈值是第1剂量第1天之前16周内所有记录的输血前血红蛋白值的平均值。在治疗期间，如果与所述受试者的输血前血红蛋白阈值相比，输血前血红蛋白水平增加≥1g/dL(在下一次预期输血事件发生时)，则输血最少延迟7天和/或输血单位数减少1个或更多个RBC单位。研究者自行决定对于与贫血或其他要求(例如感染)相关的症状，受试者可进行输血。

(c)禁止的伴随药物和程序

在研究过程中特别排除了以下伴随药物：(i)细胞毒性、化疗、靶向或研究药剂/疗法；(ii)阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)或其他低甲基化剂；(iii)来那度胺、沙利度胺(thalidomide)和其他免疫调节药(IMiD)；(iv)ESA和其他RBC造血生长因子(例如白介素3)；(v)G-CSF或GM-CSF，在中性粒细胞减少性发热的情况下除外；(vi)羟基脲；(vii)雄激素，除非用于治疗性腺功能减退症；(viii)口服类维生素A(允许使用局部类维生素A)；(ix)三氧化二砷；以及(x)干扰素(IFN)。

7.序列描述

表3：序列信息

8.等效物

虽然参考本发明的具体实施方案对本发明进行了详细描述，但应理解，在功能上等效的变化也在本发明的范围内。实际上，根据前述的描述和附图，除本文显示和描述的那些修改外，本发明的各种修改对于本领域的技术人员来说是显而易见的。此类修改意图落入所附权利要求的范围内。本领域技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或者能够确定本文所述的发明的具体实施方案的很多等效方案。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此以引用的方式并入本说明书，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地被指示为以引用的方式整体并入本文。

序列表

<110> 细胞基因公司(CELGENE CORPORATION)

埃克赛勒隆制药公司(ACCELERON PHARMA INC.)

<120> 使用激活素-ACTRII配体陷阱治疗具有环状铁粒幼细胞的受试者中由极低、低或中等风险的骨髓增生异常综合征引起的贫血

<130> 14247-343-228

<140> TBD

<141> 同时随同提交

<150> US 62/753,379

<151> 2018-10-31

<160> 5

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 335

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 具有EC结构域的N末端6个氨基酸缺失和EC结构域的C末端3个氨基酸缺失并具有L79D突变的加工的ActRIIB-Fc融合蛋白(拉斯帕西普)

<400> 1

Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg

1 5 10 15

Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg

20 25 30

Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu

35 40 45

Val Lys Lys Gly Cys Trp Asp Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln

50 55 60

Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys

65 70 75 80

Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly

85 90 95

Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr His

100 105 110

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

130 135 140

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

145 150 155 160

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

165 170 175

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

180 185 190

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

195 200 205

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

210 215 220

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

225 230 235 240

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

245 250 255

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

260 265 270

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

275 280 285

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

290 295 300

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

305 310 315 320

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330 335

<210> 2

<211> 688

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 与人Fc结构域融合的人ActRIIA的细胞外结构域(索特西普)

<400> 2

Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn

1 5 10 15

Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly

20 25 30

Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser

35 40 45

Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn

50 55 60

Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val

65 70 75 80

Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr

85 90 95

Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro

100 105 110

Lys Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

115 120 125

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

130 135 140

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

145 150 155 160

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

165 170 175

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

180 185 190

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

195 200 205

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

210 215 220

Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

225 230 235 240

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

245 250 255

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

260 265 270

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

275 280 285

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

290 295 300

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

305 310 315 320

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

325 330 335

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln

340 345 350

Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln

355 360 365

Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys

370 375 380

Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln

385 390 395 400

Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val

405 410 415

Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn

420 425 430

Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln

435 440 445

Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro Lys Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr

450 455 460

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

465 470 475 480

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

485 490 495

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

500 505 510

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

515 520 525

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

530 535 540

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

545 550 555 560

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr

565 570 575

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

580 585 590

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

595 600 605

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

610 615 620

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

625 630 635 640

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

645 650 655

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

660 665 670

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

675 680 685

<210> 3

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人ActRIIB可溶性(细胞外)加工的多肽序列

<400> 3

Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala

1 5 10 15

Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu

20 25 30

Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser

35 40 45

Ser Gly Thr Ile Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe

50 55 60

Asn Cys Tyr Asp Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln

65 70 75 80

Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr

85 90 95

His Leu Pro Glu Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro

100 105 110

Thr Ala Pro Thr

115

<210> 4

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人ActRIIA可溶性(细胞外)加工的多肽序列

<400> 4

Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn

1 5 10 15

Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly

20 25 30

Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser

35 40 45

Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn

50 55 60

Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val

65 70 75 80

Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr

85 90 95

Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro

100 105 110

Lys Pro Pro

115

<210> 5

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 人ActRIIB可溶性(细胞外)加工的多肽序列的片段(SEQ ID NO: 3的氨基酸7-113)

<400> 5

Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg

1 5 10 15

Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg

20 25 30

Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu

35 40 45

Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln

50 55 60

Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys

65 70 75 80

Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly

85 90 95

Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr

100 105