选择性抑制β-葡糖醛酸糖苷酶和减轻与药物治疗引起的腹泻有关的副作用的化合物、组合物和方法

摘要

本公开内容描述了抑制β‑葡糖醛酸糖苷酶活性的化合物和组合物，以及通过施用选择性β‑葡糖醛酸糖苷酶抑制剂来减轻一种或多种药物的副作用并改善药物功效的方法。

说明书

本发明是在国立卫生研究所，国家癌症研究所授予的授权号为1R43CA180270的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月8日提交的美国临时申请号62/555,847的权益，其全部内容通过引用并于本文。

技术领域

本公开内容描述了抑制β-葡糖醛酸糖苷酶(β-glucuronidase)活性的化合物和组合物，以及通过施用选择性β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂来减轻一种或多种药物的副作用并改善药物功效的方法。

背景技术

腹泻是与药物治疗相关的常见不良作用。已经有数百种药物涉及引起腹泻或胃肠道不适，所述药物包括抗生素，轻泻药，含镁的抗酸剂，含乳糖或山梨醇的产品，非甾体抗炎药，前列腺素类，秋水仙碱，抗肿瘤药，抗心律失常药和胆碱能药。所有这些药物的施用都涉及有效治疗与患者不适和/或严重胃肠道不适之间的微妙平衡。药源性腹泻可能会毫无预兆地发生，并在数小时内升级为严重腹泻。当合并并发呕吐、脱水或中性粒细胞减少症时，即使是轻度至中度的腹泻也可能危及生命。在2000年代初期，含有伊立替康(IRI)和5-氟尿嘧啶/亚叶酸(5-FU/LV)的化学疗法方案彻底改变了晚期结直肠癌患者的治疗，但它们的治疗益处被高达88％的患者中发生的腹泻损害。IRI加高剂量的5-FU/LV的临床试验表明早期死亡率为2.2％至4.8％，这主要是由于胃肠道毒性所致。

药源性腹泻(DID)在多个层面上都是一种负担，并且可能对患者产生心理社会影响，患者可能会感到尴尬，孤立和困扰。患者避免与社会接触，并且在问题升级之前可能不会寻求医疗帮助。多项研究表明，DID在临床试验和实际环境中的报道不足。在最近对乳腺癌患者的一项调查中，腹泻仅次于恶心/呕吐，是一种令人恐惧的化学疗法毒性。当被提供针对停止化学疗法导致的特定死亡或继续化学疗法导致的慢性腹泻的选择时，有42％的被调查者选择了死亡。对于无法忍受前述腹泻的患者，肿瘤学家最后常用的求助方法是在它杀死患者之前减少或停止化学疗法。此外，DID常常会成为药物疗法的剂量限制副作用，这可以削弱治疗效果。

DID的潜在机制之一是由表达分类为水解酶的β-葡糖醛酸糖苷酶(bGUS)的肠细菌引起的。“葡糖醛酸化作用(glucuronidation)”是参与药物代谢的常见代谢过程，其中葡糖苷酸(glucuronide)作为缀合分子发挥作用并通过葡萄糖醛酸转移酶(glucuronosyltransferase)(UGT)酶的催化与底物结合。人体使用葡糖醛酸化作用以使各种物质更易溶于水，这允许易于通过尿液和/或粪便从体内清除。β-葡糖醛酸糖苷酶涉及葡糖苷酸缀合物的裂解。但是，作为葡糖醛酸糖苷酶底物的药物或其代谢产物可通过葡糖醛酸糖苷酶水解而改变其各自的性质。例如，如果药物、试剂、化合物或其代谢产物已被代谢为葡糖苷酸，则葡糖苷酸的水解可以再活化药物、试剂、化合物或其代谢产物。在许多情况下，这种再活化可引起不良反应，包括但不限于胃肠道不适，这导致腹泻。

例如，IRI(也称为CPT-11)是静脉内注入的前药，其被羧酸酯酶全身代谢成活性部分SN-38，一种有效的拓扑异构酶-1抑制剂。SN-38对快速分裂的癌细胞以及肠上皮细胞和中性粒细胞具有细胞毒性。它被肝脏UGT酶代谢成无活性的葡糖苷酸代谢产物SN-38G，然后与胆汁分泌物一起排入小肠。随着SN-38G沿下GI道运输，表达β-葡糖醛酸糖苷酶(bGUS)酶的肠细菌将SN-38G切回SN-38，其在肠腔中积累至有毒水平。肠道细菌对肠腔中SN-38的局部再活化被认为是导致腹泻延迟的上游触发事件。

尽管广谱抗生素已被用于在化学疗法治疗之前从胃肠道消除肠细菌以减少再活化，但是这种方法具有一些缺点。首先，肠细菌(即正常菌群)在碳水化合物的代谢、维生素的产生以及胆汁酸、固醇和异生素的加工中起着至关重要的作用。因此，对于已经受到癌症和化学疗法挑战的受试者，部分或完全去除肠细菌不是理想的。其次，甚至从健康受试者消除共生肠细菌也大大增加病原细菌(包括肠出血性大肠杆菌(Escherichia coli)和艰难梭菌(Clostridium difficile))感染的风险。第三，细菌对抗生素的耐药性是人类健康的危机，而不必要地使用抗生素是造成这种危机的显著因素。

因此，仍然需要减轻诸如DID之类的药物的副作用，并且还需要通过施用选择性β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂来改善引起DID的药物的功效。

发明内容

本发明的一个实施方案是式(IA)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IAG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IB)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IBG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IC)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(ICG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(ID)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IDG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IE)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IEG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(II)的化合物：

其中

R

X、Y或Z各自分别是C或N；

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IIG)的化合物：

其中

R

X、Y或Z各自分别是C或N；

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

a.经取代的或未经取代的3至10元环，任选地具有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并且任选地具有一个或多个不饱和度，或

b.OC(O)R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

a.经取代的或未经取代的3至10元环，任选地具有一个或多个选自N、O或S的杂原子，并且任选地具有一个或多个不饱和度，或

b.OC(O)R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中：R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

乙酸[3-[[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基(carbamothioyl)-(2-羟基乙基)氨基]甲基]-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-7-基]甲酯；

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-脲；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)硫脲；

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)脲；

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；和

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

3-(2-溴苯基)-1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-碘苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-甲氧苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(间甲苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-异丙基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-[4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(2-乙炔基-4-氟-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(邻甲苯基)脲；和

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(4-甲氧苯基)脲；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案包括一种或多种本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的一个实施方案包括一种通过向有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的化合物来减轻一种或多种药物的副作用的方法。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物选择性地抑制β-葡糖醛酸糖苷酶。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物可以与一种或多种治疗性化合物或产物(product)共同施用。

本发明的一个实施方案包括用于药物(medicament)的本发明化合物。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物选择性地抑制β-葡糖醛酸糖苷酶。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物可以与一种或多种治疗性化合物或产物共同施用。

本发明的一个实施方案包括用于制备用于减轻一种或多种药物的副作用的药物的本发明的化合物。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物选择性地抑制β-葡糖醛酸糖苷酶。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物可以与一种或多种治疗性化合物或产物共同施用。

本发明的一个实施方案包括本发明的化合物用于减轻一种或多种药物的副作用的用途。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物选择性地抑制β-葡糖醛酸糖苷酶。在一个实施方案的一方面，一种或多种化合物可以与一种或多种治疗性化合物或产物共同施用。

尽管没有具体描述，但是一个或多个方面和实施例可以结合在不同的实施例中。即，所有方面和实施例可以以任何方式或组合来组合。

附图说明

图1描绘了Inh1和Inh1葡糖苷酸(Inh1-G)的结构。

图2描绘了总结Inh1和Inh1-G的IC

图3描绘了Inh1-G对纯化的大肠杆菌GUS(上图)和活大肠杆菌细胞(下图)的IC

图4描绘了GUS-UDH反应，其用于检测由GUS介导的药物-葡糖苷酸的催化形成的游离GA，使用UDH介导的游离GA至D-葡萄糖醛酸(glucurate)的转化以及同时NAD+至NADH的还原，这可以光度监视。

图5显示了Inh1-G，Inh1(阴性对照)和鹅去氧胆酸盐-葡糖苷酸(chenodeoxycholate-glucuronide)(阳性对照)在大肠杆菌GUS中孵育约30分钟，然后添加NAD+和UDH。检测到由于反应孔中GUS反应产生游离GA而形成的NADH，将其仅作为阳性对照。Inh1-G与GUS孵育后未检测到游离GA。

发明详述

定义

当提及本文公开的化合物时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。以下定义旨在阐明但不限制所定义的术语。如果没有特别定义本文中使用的特定术语，则不应认为该术语是不明确的。而是，在其可接受的含义内使用术语。

如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

如本文所用，“烷基”是指具有1至20个碳原子，优选1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的单价饱和脂族烃基(aliphatic hydrocarbyl)。烃链可以是直链或支链的。示例性的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。类似地，“烯基”基团是指在链中存在一个或多个双键的烷基。“炔基”是指在链中存在一个或多个三键的烷基。

如本文所用，“烷基氨基”是指具有1至20个碳原子，优选1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的一价饱和脂族烃基，其中至少一个氢原子被胺取代。类似地，“烷基氨基烷基”是指二烷基“烷基氨基”或具有超过一个烷基链的烷基氨基。

如本文所用，“芳基”是指含有5至10个环原子的芳族环系统。示例性的芳基包括苯基和萘基。

如本文所用，“β-葡糖醛酸糖苷酶”是指能够水解β-葡糖苷酸的细菌或哺乳动物酶。如本文所用，“葡糖苷酸”是指通过将葡萄糖醛酸与另一物质连接而产生的物质。葡糖苷酸的说明性实例是衍生自肿瘤剂的那些，例如衍生自喜树碱抗肿瘤剂的7-乙基-10-羟基喜树碱的葡糖苷酸。

如本文所用，“共同施用”是指在以下定义的葡糖醛酸糖苷酶底物试剂或化合物的施用之前，同时或之后。

如本文所用，“环烷基”是指含有3至6个环原子的不饱和或部分饱和的烃环。示例性的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基及其部分饱和形式，例如环己烯基和环己二烯基。

如本文所用，“剂量限制”是指施用药物或葡糖醛酸糖苷酶底物试剂或化合物引起的副作用，其防止需要药物或葡糖醛酸糖苷酶底物试剂或化合物的受试者接受治疗有效量。

如本文所用，“有效量”是指当施用于需要治疗的患者时足以实现治疗效果的量。

如本文所用，“卤素”或“卤代”是指卤素。在一些实施方案中，卤素优选为Br，Cl或F。

如本文所用，“卤代烷基”是指具有1至20个碳原子，优选1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的单价饱和脂族烃基，其中至少一个氢原子被卤素取代，包括但不限于其中所有氢原子均被卤素原子取代的全卤代基团。卤代烷基链可以是直链或支链的。示例性的烷基包括三氟甲基，三氟乙基，三氟丙基，三氟丁基和五氟乙基。类似地，“卤代烯基”是指在链中具有一个或多个双键的卤代烷基。“卤代炔基”是指在链中具有一个或多个三键的卤代烷基。

如本文所用，“卤代烷硫基”是指具有1至20个碳原子，优选1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的单价饱和脂族烃基，其中至少一个氢原子被卤素取代，包括但不限于全卤代基团，其中所有氢原子均被卤素原子取代，并且第二氢原子被硫取代。卤代烷硫基链可以是直链或支链的。

如本文所用，“一种或多种葡糖醛酸糖苷酶底物试剂或化合物”是指可以作为葡糖醛酸糖苷酶底物的任何药物、试剂、化合物或其代谢产物。在某些情况下，本文本身所用的术语包括本身不是底物但被代谢为底物的药物，化合物或试剂。被葡糖醛酸化(glucuronidated)的任何药物、化合物、试剂或其代谢产物，也称为葡糖苷酸，可以是葡糖醛酸糖苷酶的底物，并且在本文中也称为葡糖醛酸糖苷酶底物试剂或化合物。许多药物、试剂或化合物在其代谢的某个时候都会经历葡糖醛酸化作用。或者，所述药物、试剂或化合物可以是葡糖苷酸前药。这些葡糖苷酸可具有不同于母体药物、试剂或化合物的性质。

如本文所用，“任选地具有一个或多个杂原子”是指用氮、氧或硫原子取代环碳原子。类似地，“任选地具有一个或多个不饱和度”是指由于环原子中的任何取代导致环原子之间的键数变化，从而导致可用于键合的价电子数量的变化。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本文所公开的化合物的任何盐，其保留其生物学特性并且对于农药，兽药或药物用途而言是无毒的或并非不希望的。这样的盐可以衍生自本领域已知的多种有机和无机抗衡离子。此类盐包括：(1)与有机或无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸，乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，戊二酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，山梨酸，抗坏血酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，苦味酸，肉桂酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，月桂酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔-丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，苯甲酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，环己基氨基磺酸，奎尼酸，粘康酸等酸。

仅作为示例，盐还包括无毒有机或无机酸的盐，例如卤化物，如氯化物和溴化物，硫酸盐，磷酸盐，氨基磺酸盐，硝酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊基丙酸盐，乙醇酸盐，谷氨酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，山梨酸盐，抗坏血酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，苦味酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，邻苯二甲酸盐，月桂酸盐，甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)，乙磺酸盐，1,2-乙烷-二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯基磺酸盐(苯磺酸盐)，4-氯苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲苯磺酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，羟萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，环己基氨基磺酸盐，奎尼酸盐，粘康酸盐(muconate)等。

如本文所用，术语“选择性抑制”等是指β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂降低细菌或哺乳动物的β-葡糖醛酸糖苷酶活性。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指灵长类动物，例如猴子，例如食蟹猴，黑猩猩和人类或非灵长类动物。在一个实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在另一个实施方案中，受试者是具有农业重要性的动物，例如绵羊，牛，马，山羊，鱼，猪或家禽(例如鸡，火鸡，鸭或鹅)。

如本文所用，“经取代的”是指氢原子的取代，否则该氢原子将存在于取代基上。当讨论环系统时，任选的取代基通常是用1、2或3个取代基取代通常存在的氢。但是，当提及直链和支链部分时，取代的数目可能会更多，在氢通常存在的任何地方发生。取代可以相同或不同。示例性取代包括硝基，-NR’R”，氰基，-NR’COR”’，烷基，烯基，炔基，烷基甲硅烷基炔基(即-C≡C-Si-烷基)，C(O)，SO

在某些情况下，所示的取代基可有助于光学和/或立体异构。具有相同分子式但原子的键合性质或键合顺序或原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如当它与四个不同的基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并根据Cahn和Prelog的规则(Cahn等，1966,Angew.Chem.78:413-447,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:385-414(errata:Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:511)；Prelog and Helmchen,1982,Angew.Chem.94:614-631,Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21:567-583；Mata and Lobo,1993,Tetrahedron:Asymmetry 4:657-668)分配为(R)或(S)，或可以通过以下方式来表征：其中分子旋转偏振光平面，并且被称为右旋或左旋(分别称为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或其混合物形式存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

在某些实施方案中，本文公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；且因此这些化合物可以作为单独的(R)-或(S)-对映异构体或其混合物生产。除非另有说明，例如通过在通式的任何位置上指定立体化学，否则说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括单个对映异构体及其混合物，外消旋体或其他形式。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。在特定的实施方案中，描绘了在用碱处理后本文提供的化合物的立体异构体。

在某些实施方案中，本文公开的化合物是“立体化学纯的”。立体化学纯的化合物具有一定水平的立体化学纯度，本领域技术人员将其视为“纯”的。当然，该纯度水平可以小于100％。在某些实施方案中，“立体化学纯”是指基本上不含其他异构体，即至少约85％或更多不含其他异构体的化合物。在特定的实施方案中，所述化合物为至少约85％，约90％，约91％，约92％，约93％，约94％，约95％，约96％，约97％，约98％，约99％，约99.5％或约99.9％不含其他异构体。

本发明包括本发明的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子代替。适用于包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如

抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性的化合物

本公开内容提供了抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性的化合物和方法。本文还描述了减轻一种或多种药物的副作用的方法，所述方法包括施用本文所述的化合物。

作为β-葡糖醛酸糖苷酶底物的药物、试剂、化合物或其代谢产物(葡糖醛酸糖苷酶底物试剂)可以通过葡糖醛酸糖苷酶水解改变其各自的性质。例如，如果药物、试剂、化合物或其代谢产物已被代谢为葡糖苷酸，则葡糖苷酸的水解可以使药物、试剂、化合物或其代谢产物再活化。在许多情况下，这种再活化可引起不良反应，包括但不限于胃肠道不适，导致腹泻。

例如，喜树碱衍生的抗肿瘤药可用于治疗脑，结肠和肺的实体恶性肿瘤，以及难治性的白血病和淋巴瘤。伊立替康是一种前药，其必须被转变成其活性形式SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)才能具有抗肿瘤活性。在其排泄过程中，SN-38通过药物代谢UDP-葡萄糖醛酸转移酶被葡糖醛酸化为SN-38葡糖苷酸(SN-380)。随着将越来越多的药物施用于受试者，因此增加的代谢产物可作为β-葡糖醛酸糖苷酶的底物。所产生的再活化的代谢产物不仅会引起严重的副作用(尤其是胃肠道不适)，从而对受试者的健康产生不利影响，而且还会通过限制可施用于受试者的葡糖醛酸糖苷酶底物的用量来损害治疗效果。

常用的葡糖醛酸糖苷酶底物试剂的另一个例子是非甾体抗炎药(NSAIDs)。胃肠损伤(GI)是主要的NSAID不良反应之一。这种医源性疾病表现为粘膜的溃疡和出血，炎症甚至穿孔(Allison et al.,New Engl.J.Med,327:749-754(1992)；Bjarnason et al.,Gastroenterology,104:1832-1847(1993)；Wolfe et al.,New Engl.J.Med.,340:1888-1899(1999))。一部分含羧酸的NSAID在体内与葡糖醛酸缀合并形成酰基葡糖苷酸。尽管不希望受此束缚，但据信通过抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性来抑制羧酸NSAID/葡糖醛酸去缀合(deconjugation)导致肠粘膜减少暴露于NSAID，从而降低了NSAID的毒性。

因此，在无意于受任何特定理论约束的情况下，认为本文提供的化合物抑制β-葡糖醛酸糖苷酶及其底物之间的相互作用。本公开内容考虑的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。

化合物

本发明的一个实施方案是式(IA)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IAG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IB)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IBG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IC)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(ICG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(ID)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IDG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IE)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IEG)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(II)的化合物：

其中

R

X、Y或Z各自分别是C或N；

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其葡糖苷酸；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(IIG)的化合物：

其中

R

X、Y或Z各自分别是C或N；

R

R

R

R

R

X是O或S；

R

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中：R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个或多个实施方案的一方面包括其中R

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

乙酸[3-[[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基-(2-羟基乙基)氨基]甲基]-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-7-基]甲酯；

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-脲；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)硫脲；

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)硫脲；

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)脲；

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；和

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案包括选自由以下组成的组的化合物：

3-(2-溴苯基)-1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-碘苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-甲氧苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(间甲苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-异丙基苯基)脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-[4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]脲；

1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(2-乙炔基-4-氟-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲；

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(邻甲苯基)脲；和

1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(4-甲氧苯基)脲；

或其药学上可接受的盐。

抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性的组合物

本公开内容中描述的一个实施方案提供了抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性的组合物。通常，在人和动物中抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性的组合物将包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂以及具有以上式(I)提供的式的化合物。

在本文描述的一个实施方案中是一种组合物，其包含一种或多种本文描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的特定成分的产品，以及由指定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。

用于施用本公开内容的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型(unitdosage form)存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过以下来制备药物组合物：将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地结合在一起，然后如果需要，将产品成型为所需制剂。在药物组合物中，以足以对疾病的过程或病状产生期望的效果的量包含活性目标化合物。

含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如，片剂，含片(troche)，锭剂(lozenge)，水性或油性混悬剂，可分散的散剂或颗粒剂，乳剂和自乳化剂，如美国专利No.6,451,339所述，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备用于口服的组合物。此类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上雅致且可口的制剂。片剂包含与其他适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如纤维素，二氧化硅，氧化铝，碳酸钙，碳酸钠，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP，纤维素，PEG，淀粉，明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或可以通过已知技术进行肠溶包衣或以其他方式包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利No.4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。

用于口服施用的制剂还可以以硬明胶胶囊剂形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊剂形式存在，其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。另外，可用非水混溶性成分如油制备乳剂，并用表面活性剂如单-二甘油酯，PEG酯等稳定化乳剂。

水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂是混悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯胶。分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。

适用于通过加水制备水性混悬剂的可分散散剂和颗粒剂，可提供与分散剂或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和混悬剂由上面已经提到的那些举例说明。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。

本公开内容的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。

糖浆剂和酏剂可以采用甜味剂例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖进行配制。这样的制剂还可以包含缓和剂，防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如环糊精，PEG和表面活性剂组合制备。

药物组合物可以是无菌可注射的水性或油质混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和混悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水，Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的斧头油(axed oil)通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何孵育和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。

本公开内容的化合物也可以以用于直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常规温度下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放出药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。另外，该化合物可以通过溶液或软膏剂通过眼部递送来施用。更进一步，主题化合物的透皮递送可以借助于离子电渗疗法贴剂等来完成。

对于局部使用，使用包含本公开内容的化合物的乳膏剂，软膏剂，凝胶剂，溶液或混悬剂。如本文所用，局部应用还旨在包括漱口水和含漱剂(gargle)的使用。适于在口腔中局部施用的制剂包括，在调味基质、通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中包含活性成分的锭剂；在惰性成分、例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中包含活性成分的漱口水。

适用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其中可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使制剂与预期接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。

直肠施用的制剂可以栓剂形式存在，所述栓剂具有合适的基质，包括例如可可脂或水杨酸酯。

制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和混悬剂由前述种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量、或其适当分数的活性成分的那些。

本主题进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及因此的兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物目的的材料，并且可以是固体，液体或气体材料，其在兽医学上是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外，口服或通过任何其他所需途径施用。

在特定的实施方案中，优选的药物组合物包括一种或多种当前公开的化合物和一种或多种化学治疗剂。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于口服施用于人的定时释放制剂可含有约1至1000mg活性材料，其混合有适当和方便量的载体材料，所述载体材料可占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以每毫升溶液包含约3至500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注合适的体积。

抑制β-葡糖醛酸糖苷酶活性并减轻药物副作用的方法

在另一方面，本公开内容提供了减轻一种或多种药物的副作用的方法，其包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的式(I)的化合物。用于本方法的化合物包括根据式(I)的那些化合物，以上作为实施方案提供的那些，在以下实施例中具体举例说明的那些以及在本文中被提供特定结构的那些。

在本文描述的一个实施方案中是一种减轻一种或多种药物的副作用的方法，其包括向受试者施用有效量的一种或多种本文描述的任何化合物。在实施方案的一方面，本文所述的化合物选择性地抑制β-葡糖醛酸糖苷酶。在本文所述的一方面，所述化合物可以与一种或多种药物共同施用。

本公开内容的药物组合物和方法可进一步包含本文所述的其他治疗活性化合物，包括但不限于以下的治疗：1)过敏性疾病，例如全身性过敏反应或超敏反应，药物过敏，昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎症性肠病，例如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)银屑病和炎症性皮肤病，例如皮炎，湿疹，特应性皮炎，过敏性接触性皮炎，荨麻疹和瘙痒，(5)血管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8)哮喘和呼吸道过敏性疾病，如过敏性哮喘，过敏性鼻炎，超敏性肺病等；(9)自身免疫性疾病，如纤维肌痛，硬皮病，强直性脊柱炎，青少年反应性关节炎(juvenile RA)，斯蒂尔氏病(Still’sdisease)，多关节性青少年反应性关节炎，少关节性青少年反应性关节炎，风湿性多肌痛，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，骨关节炎，多发性关节炎(polyarticular arthritis)，多发性硬化，系统性红斑狼疮，I型糖尿病，II型糖尿病，肾小球肾炎等；(10)移植排斥(包括同种异体移植排斥)，(11)移植物v宿主疾病(包括急性和慢性两种)(12)其中要抑制不期望的炎症反应的其他疾病，例如动脉粥样硬化，肌炎，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病)，脑炎，脑膜炎，肝炎，肾炎，败血症，结节病，过敏性结膜炎，耳炎，慢性阻塞性肺疾病，鼻窦炎，白塞氏综合症(Behcet's syndrome)和痛风；(13)免疫介导的食物过敏，如腹部(腹腔(Celiac)疾病)疾病(Coeliacdisease)；(14)肺纤维化和其他纤维化疾病；以及(15)肠易激综合症。

在另一组实施方案中，可以引起用β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂化合物治疗的副作用的疾病或病状包括但不限于癌症，包括但不限于癌，淋巴瘤，母细胞瘤，肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤(lymphoidmalignancies)。此类癌症的更具体实例包括黑素瘤，鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括肺的黑素瘤，多发性骨髓瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌(“NSCLC”)，肺的腺癌和肺的鳞状细胞癌(squamous carcinoma)，腹膜癌，肝细胞癌，胃部癌或胃癌，包括胃肠道癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，多形性成胶质细胞瘤，KRAS突变实体瘤，无痛性非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤，甲状腺癌，非霍奇金淋巴瘤，基底细胞癌，血液肿瘤，B细胞非霍奇金淋巴瘤，急性髓样白血病(acutemyeloidleukemia)(AML)，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(triple negative breat cancer)，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾脏或肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌以及头颈癌。还包括“血液恶性肿瘤”或“血液癌症”，它们是影响血液，骨髓和淋巴结的癌症类型。血液恶性肿瘤可能源于两种主要血细胞谱系：髓样和淋巴样细胞系。髓样(myeloid)细胞系通常产生粒细胞，红细胞，凝血细胞，巨噬细胞和肥大细胞；淋巴样细胞系产生B，T，NK和浆细胞。淋巴瘤，淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样系，而急性和慢性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合症和骨髓增生性疾病起源于骨髓(myeloid)。白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓细胞白血病(AML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性髓细胞白血病(CML)，急性单核细胞性白血病(AMOL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(所有四个亚型)和非霍奇金淋巴瘤(NHL，所有亚型)，心血管疾病，其中血管发生或新血管形成起作用的疾病(肿瘤疾病，视网膜病和黄斑变性)，传染性疾病(病毒感染，例如，HIV感染和细菌感染)和免疫抑制性疾病(例如器官移植病状和皮肤移植病状)，慢性炎症，自身免疫性疾病、例如类风湿关节炎以及免疫介导的食物过敏(例如腹腔(Coelaic)疾病)。

本文所述的另一个实施方案包括用于改善对多种疾病的治疗的方法，所述疾病包括骨、脑、乳、子宫颈、结肠、肠、肾、肝、肺、胰腺、前列腺、直肠、胃、喉、子宫等的肿瘤。

本文所述的另一个实施方案包括用于提高其他药物功效的方法，所述药物包括但不限于：化学治疗药物，包括但不限于喜树碱，印多利兹诺(indolizino)，伊立替康，二氟替康，依沙替康，吉马替康，伊立替康，卡瑞特霉素(karenitecin)，勒托替康，芦比替康，斯拉替康(silatecan)，托泊替康，NSAID，索拉非尼，烷基化剂，例如塞替派和环磷酰胺

β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂的制备

提供以下实施例以说明但不限制所要求保护的公开内容。

另外，本领域技术人员将认识到，可以使用多种标准有机化学转化来合成本专利中要求保护的分子。可以利用相应的氘化的和任选的其他含同位素的试剂和/或中间体来合成本文所述的化合物，或调用本领域已知的用于将同位素原子引入化学结构的标准合成方案来进行此类方法。

实施例中总结了广泛用于合成本公开内容中目标化合物的某些一般反应类型。具体地，给出了经由Friedel-Crafts型方法形成磺酰胺，形成吡啶N-氧化物和2-氨基苯基-芳基甲酮的通用方法，但是在此描述并常规使用许多其他标准化学方法。

尽管不旨在穷举，但是下面包括可用于制备本公开内容的化合物的代表性合成有机转化。

这些代表性的转换包括：标准官能团操作；如硝基至氨基的还原；包括醇和吡啶在内的官能团的氧化；经由IPSO或引入包括腈基、甲基和卤素的多种基团的其他机制的芳基取代；保护团体的引进和去除；格氏试剂的形成以及与亲电试剂的反应；金属介导的交叉偶联，包括但不限于Buckwald，Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其他亲电芳族取代反应；重氮盐的形成和这些物质的反应；醚化；环缩合(cyclativecondensation)，脱水，氧化和还原，其导致杂芳基；芳基金属化和过渡金属化以及随后的芳基金属物质与亲电子试剂(如酰氯或Weinreb酰胺)的反应；酰胺化；酯化；亲核取代反应；烷基化；酰化；磺酰胺的形成；氯磺酰化；酯和相关的水解等。

本专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在，并且这些化合物的所有此类变体均在本公开的范围内。

在随后的合成描述中，一些前体是从商业来源获得的。这些商业来源包括AldrichChemical Co.，Acros Organics，Ryan Scientific Incorporated，Oakwood ProductsIncorporated，Lancaster Chemicals，Sigma Chemical Co.，Lancaster Chemical Co.，TCI-America，Alfa Aesar，Davos Chemicals和GFS Chemicals。

本公开的化合物可以通过以下实验部分中描述的方法和途径以及通过使用本领域技术人员众所周知的标准有机化学转化来制备。

实施例

本公开内容明确地涵盖表1中列出的那些化合物。包含治疗可接受量的任何这些化合物的组合物也在本发明的范围内。表1的化合物可以使用本文描述和举例说明的技术合成。

化合物合成的实例

合成方案1:

用硝酸/硫酸处理2，6-二甲基苯甲酸，得到硝基化合物，随后将其进行硼烷还原，得到醇。然后还原硝基，随后将其乙酰化，得到N-乙酰基衍生物。然后使N-乙酰化的化合物经受DMF/POCl3条件，以直接提供7-(氯甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(I)。然后将中间体(I)用乙醇胺处理，得到中间体(II)，或用多种胺处理，得到中间体(III)。中间体(III)用各种胺进行还原胺化，得到中间体(IV)。然后使中间体(IV)与各种异氰酸酯或异硫氰酸酯反应以提供最终化合物(V)。

合成方案2：

合成Inh-1葡糖苷酸的方案：

将二氯甲烷中的Inh-1冷却至-10度，并用2,3,4-三-O-乙酰基-1-O-三氯乙酰亚胺酰基(trichloroacetimidoyl)-α-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranuronic acid)甲酯，然后用三氟化硼醚合物溶液处理。搅拌30分钟后，将反应孵育热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NaHCO

葡糖苷酸替代合成：

为了通过非化学合成产生抑制剂-葡糖苷酸，利用使用

由于尚不清楚哪种特定的UGT与抑制剂形成缀合物，因此创建了所有可用UGT的预混液(master mix)(来自UGT1和UGT2系的共14个)用于UGT反应。

使用Promega的UDP-Glo

实施例1

2,6-二甲基-3-硝基-苯甲酸

向在冷却至0℃的硝基甲烷(100mL)中的酸(10g，66.6mmol)中加入浓硫酸(67mL)，搅拌10分钟后，然后在1小时内逐滴加入浓硝酸(42mL)。将反应混合物搅拌6小时。加入冰水(300mL)后，加入乙酸乙酯，并分离两层。然后将有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到所需产物。将该粗产物用于下一步。

实施例2

(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)甲醇

向冷却至0℃的THF(15mL)中的硝酸(2.7g，13.8mmol)中加入2.0M硼烷/THF复合物溶液(14.0mL)。然后将内容物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物用甲醇猝灭。然后加入乙酸乙酯，再加入饱和NaHCO

实施例3

(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)甲醇

向硝基醇(20g，110mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中添加10％Pd/C(2g)。然后将内容物在氢气下在80psi下加压16小时。用硅藻土过滤并真空浓缩后，将粗产物用于下一步。

实施例4

N-[3-(羟甲基)-2,4-二甲基-苯基]乙酰胺

向冷却至0℃的乙腈(200mL)中的氨基化合物(7g，46.4mmol)中加入乙酸酐(5.2mL，1.1eq)。然后将内容物加热至室温，然后搅拌20小时。然后将反应混合物真空浓缩，得到N-乙酰化的化合物，为灰白色固体。

实施例5

7-(氯甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛

向DMF(0.478mL，6.19mmol)中加入氯氧化磷(1.06mL，11.41mmole)，随后加入N-[3-(羟甲基)-2,4-二甲基-苯基]乙酰胺(0.314g，1.63mmol)。将内容物回流4小时。冷却后，加入二氯甲烷，然后加入饱和的NaHCO

实施例6

乙酸[3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-7-基]甲酯

向7-(氯甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.1g，40.2mmol)在DCE(3mL)中的溶液中加入乙酸(0.032mL)，之后加入2-氨基乙醇(0.032g，1.3eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.255g，3eq)。将内容物搅拌过夜，浓缩，然后直接柱层析，得到所需化合物。LCMSESI:295.1(M+H)

实施例7

乙酸[3-[[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基-(2-羟基乙基)氨基]甲基]-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-7-基]甲酯(1)

向乙酸[3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-7-基]甲酯(0.103mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.103mmol)，内容物在80℃加热过夜。冷却后，将粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0–100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:482.6(M+H)。

实施例8

6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(I)

向7-(氯甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.2g，0.80mmol)在AcCN(6mL)中的溶液中添加N-甲基哌嗪(0.27mL，3eq)。将内容物回流16小时。真空浓缩后，将粗产物在硅胶上使用DCM/MeOH(0–10％)进行柱层析，得到产物，为黄色固体。LCMSESI:314(M+H)。

实施例9

3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-喹啉-2-酮(II)

向在DCE中的6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.135g，43.1mmol)中加入乙酸(0.026mL)然后加入2-氨基乙醇(0.04mL，1.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.365g，4eq)。将内容物搅拌12小时，加入饱和的NaHCO

实施例10

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲(2)

向3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-喹啉-2-酮(0.0619mmol)的溶液中加入1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.0681mmol)，内容物在80℃加热过夜。冷却后，将粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0–100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:538.4(M+H)。

实施例11

1-[[6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲(3)

向3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-喹啉-2-酮(0.0619mmol)的溶液中加入1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.0681mmol)，内容物在室温搅拌过夜。浓缩后，将粗反应混合物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0-100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI 522.6(M+H)。

实施例12

7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(III)

向7-(氯甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.25g，1.0mmol)在AcCN(6mL)中的溶液中添加N,N-二乙胺(0.22g，3eq)。将内容物回流16小时。真空浓缩后，将粗产物在硅胶上使用DCM/MeOH(0–10％)进行柱层析，得到产物，为黄色固体。LCMSESI:287(M+H)。

实施例13

7-(二乙基氨基甲基)-3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮(IV)

向DCE中的7-(二乙氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.15g，0.52mmol)中加入乙酸(0.090mL)，然后加入2-氨基乙醇(0.064mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.44g，4eq)。将内容物搅拌12小时，加入饱和的NaHCO

实施例14

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲(4)

向7-(二乙氨基甲基)-3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮(0.075mmole)的溶液中加入1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.075mmole)，内容物在80℃加热过夜。冷却后，将粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0–100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:511.4(M+H)。

实施例15

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲(5)

向7-(二乙氨基甲基)-3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮(0.075mmole)的溶液中加入1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.075mmole)，将内容物在室温搅拌15小时。浓缩后，将粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0–100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:495.6(M+H)。

实施例16

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(V)

使用类似于中间体(IV)的方法，通过用3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.095g，1.5eq)处理中间体(III)(0.349mmol)来合成中间体(V)，得到所需产物。LCMS ESI:457.4(M+H)。

实施例17

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(VI)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.061mmol)处理中间体(V)(0.055mmol)来合成中间体(VI)，得到所需产物。LCMS ESI:636.4(M+H)。

实施例20

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(VII)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.061mmol)处理中间体(V)(0.055mmol)来合成中间体(VII)，得到所需产物。LCMS ESI:620.6(M+H)。

实施例21

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-硫脲HCl盐(6)

在室温下向在DCM(1mL)中的中间体(VI)(9mg)中添加4N HCl/二

实施例22

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-脲(7)

在室温下向在DCM(1mL)中的中间体(VII)(9mg)中添加4N HCl/二

实施例23

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(VIII)

使用与中间体(IV)相似的实验步骤，通过用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.090g，1.5eq)处理中间体(III)(0.349mmol)，合成中间体(VIII)，得到所需产物。LCMSESI:443.5(M+H)。

实施例24

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基硫代甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(IX)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.062mmol)处理中间体(VIII)(0.056mmol)来合成中间体(IX)，得到所需产物。LCMS ESI:521.5(-叔丁氧基羰基)。

实施例25

3-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基-[(4-乙氧基苯基)氨基甲酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(X)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.062mmol)处理中间体(VIII)(0.056mmol)，来合成中间体(XI)，得到所需产物。

实施例26

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)硫脲HCl盐(8)

使用与化合物7类似的实验操作，使用4N HCl/二

实施例27

1-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)脲(9)

使用与化合物7类似的实验操作，使用4N HCl/二

实施例28

7-(二乙基氨基甲基)-3-[[(3-羟基环丁基)氨基]甲基]-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮(XII)

使用类似于中间体(IV)的操作，通过用氮杂环丁烷-3-醇(0.086g，2eq)处理中间体(III)(0.349mmol)，来合成中间体(XII)，得到所需产物。LCMS ESI:358.6(M+H)。

实施例29

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)硫脲(10)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.070mmol)处理中间体(XII)(0.070mmol)来合成化合物10，得到所需产物。P162.LCMS ESI:537.8(M+H)。

实施例30

1-[[7-(二乙基氨基甲基)-6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(3-羟基环丁基)脲(11)

使用与化合物2类似的操作，通过用1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.070mmol)处理中间体(XII)(0.070mmol)来合成化合物11，得到所需产物。P161.LCMS ESI:521.7

实施例31

6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(XIII)

向6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.25g，1.0mmol)在AcCN(6mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(0.261mL，3eq)。将内容物回流16小时。真空浓缩后，将粗产物在硅胶上使用DCM/MeOH(0–10％)进行柱层析，得到产物，为黄色固体。LCMSESI:301.4(M+H)。

实施例32

3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-1H-喹啉-2-酮(XIV)

向在DCE中的6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-甲醛(0.125g，0.42mmol)中加入乙酸(0.090mL)，然后加入2-氨基乙醇(0.381mL，1.5eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，4eq)。将内容物搅拌12小时，加入饱和的NaHCO

实施例33

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)脲(12)

向3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-1H-喹啉-2-酮(0.075mmol)的溶液中加入1-乙氧基-4-异氰酸根合-苯(0.075mmole)，将内容物在室温搅拌15小时。浓缩后，将粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0–100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:509.5(M+H)。

实施例34

1-[[6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-2-氧代-1H-喹啉-3-基]甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)硫脲(13)

向3-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-6,8-二甲基-7-(吗啉代甲基)-1H-喹啉-2-酮(0.075mmole)的溶液中加入1-乙氧基-4-异硫氰酸根合-苯(0.075mmole)，使用与在制造化合物2中的条件相似的条件。浓缩后，粗产物在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(0-100％)纯化，得到所需产物。LCMS ESI:525.4(M+H)。

使用相似的操作，制造了以下化合物：

实施例35:

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例36

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例37

LCMS ESI(M+H):394

实施例38

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.40(s,3H)2.43(s,3H)3.43-3.53(m,2H)3.79(s,3H)3.89(d,J＝4.40Hz,2H)4.46(s,2H)6.55(dd,J＝8.31,2.45Hz,1H)6.96-7.02(m,1H)7.16(t,J＝8.07Hz,1H)7.19-7.23(m,1H)7.24(s,1H)7.25-7.30(m,1H)7.75(s,1H)8.95(br.s.,1H)10.07(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H):396

实施例39

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.23(d,J＝6.85Hz,6H)2.39(s,3H)2.43(s,3H)3.15-3.30(m,1H)3.44-3.57(m,2H)3.88(d,J＝4.40Hz,2H)4.30(br.s.,1H)4.51(s,2H)7.06-7.18(m,2H)7.19-7.32(m,3H)7.44(d,J＝7.83Hz,1H)7.75(s,1H)8.85(br.s.,1H)8.89-9.01(m,1H)。LCMS ESI(M+H):408

实施例40

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.38(t,J＝6.85Hz,3H)2.40(s,3H)2.43(s,3H)3.42-3.54(m,2H)3.89(q,J＝4.73Hz,2H)3.99(q,J＝6.85Hz,2H)4.38-4.49(m,3H)6.82(d,J＝8.80Hz,2H)7.19-7.30(m,2H)7.35(d,J＝8.80Hz,2H)7.74(s,1H)8.94(br.s.,1H)9.83(d,J＝1.96Hz,1H).。LCMS ESI(M+H):410

实施例41

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例42

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例43

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例44

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.28(s,3H)2.40(s,3H)3.36-3.44(m,2H)3.54-3.63(m,2H)4.43-4.48(m,2H)7.16-7.21(m,1H)7.21-7.26(m,2H)7.31-7.35(m,1H)7.47-7.54(m,2H)7.73-7.82(m,1H))11.25(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H):450

实施例45

实施例46

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.39(s,3H)2.43(s,3H)3.43-3.53(m,2H)3.77(s,3H)3.88(d,J＝3.91Hz,2H)4.39-4.50(m,2H)6.76-6.87(m,2H)7.19-7.29(m,2H)7.34(d,J＝8.80Hz,2H)7.76(s,1H)9.17(br.s.,1H)9.80(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H):396

实施例47

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.41(s,3H)2.47(s,3H)3.49(br.s.,2H)3.92(br.s.,2H)4.49(s,2H)7.22-7.34(m,3H)7.35-7.43(m,1H)7.66(br.s.,1H)7.77(br.s.,1H)7.80-7.87(m,1H)。LCMSESI(M+H):434

实施例48

LCMS ESI(M+H):380

另外，本发明包括某些N-BOC-甘氨醇酯(glycinol ester)作为合成中间体，其可以使用以下通用操作合成：

N-BOC甘氨醇(10mmol)于室温在氮气下溶于CH

使用上述操作制备以下化合物：

另外，本发明包括某些脱保护的合成中间体，其可以使用以下通用操作合成：将N-BOC甘氨醇酯(4mmol)在室温下在氮气下溶于CH

制备了以下甘氨醇酯盐：

另外，本发明包括通过用3-甲酰基喹诺酮进行还原胺化而将某些甘氨醇酯作为合成中间体，其可以使用以下通用操作合成：

在室温下在氮气下将3-甲酰基喹诺酮(1.5mmol)和甘氨醇酯HCl盐(3mmol，2eq)溶于DMF(9mL)中。加入MgSO

另外，本发明包括某些脲和硫脲衍生物，它们可以使用以下通用操作合成：

将还原性胺化产物(0.15mmol)和4-乙氧基苯基异氰酸酯(0.17mmol，1.1eq)溶于二

合并含有所需产物的级分并将其浓缩。

在合成硫脲的情况下，将反应混合物在二

实施例49

1H NMR(599MHz,氯仿-d)δppm 0.84-0.93(m,6H)1.32-1.39(m,3H)1.99-2.08(m,1H)2.08-2.13(m,2H)2.40(s,3H)2.48(s,3H)3.55-3.63(m,2H)3.92-4.02(m,2H)4.29(t,J＝6.15Hz,2H)4.51(s,2H)6.81(d,J＝9.22Hz,2H)7.27(s,1H)7.32(s,1H)7.35(d,J＝9.22Hz,2H)8.00(br.s.,1H)。LCMS ESI(M+H):494

实施例50

LCMS ESI(M+H):510

实施例51

1H NMR(599MHz,DMSO-d

实施例52

1H NMR(599MHz,DMSO-d

实施例53

LCMS ESI(M+H):494

实施例54

LCMS ESI(M+H):510

实施例55

LCMS ESI(M+H):494

实施例56

1H NMR(599MHz,DMSO-d

实施例57

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例58

LCMS ESI(M+H):482

合成方案3:

此外，几种化合物是通过以下合成方案制备的：

实施例59

(6′)：3-(2-环丙基苯基)-1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)脲：向在二

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.57-0.62(m,2H)0.85-0.91(m,2H)2.40(s,3H)2.47(br.s.,3H)3.59-3.63(m,2H)3.90-3.95(m,2H)4.59(s,2H)6.94-7.00(m,1H)7.04-7.07(m,1H)7.15-7.20(m,1H)7.28-7.33(m,1H)7.79-7.83(m,1H)7.89-7.97(m,1H)8.58-8.66(m,1H).LCMS ESI(M+H)406

实施例60

(8’)：1-环丙基-2-异氰酸根合-苯：将化合物7’(0.64g，0.0038mol)溶于DCM(38mL)。然后加入三乙胺(1.1mL，0.0076mol)和三光气(0.45g，0.0015mol)。将混合物在氮气下回流加热2小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到690mg棕色油。

实施例61

(10')：3-(2-溴苯基)-1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)脲：向化合物5′(75mg，0.3mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例62

(12′)：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲：向化合物5′(75mg，0.3mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例63

(14′)：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基苯基)脲：向化合物5′(30mg，0.1mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例64

(13’)：1-异氰酸根合-2-苯基苯：将化合物15’(1g，0.0059mol)溶于DCM(50mL)。然后加入三乙胺(1.6mL，0.0118mol)和三光气(0.7g，0.0024mol)。将混合物在氮气下回流加热2小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到1.15g棕色油。

实施例65

(18′)：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)脲：向化合物5′(50mg，0.2mmol)在二

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.37(s,3H)2.45(s,3H)3.52(t,J＝4.40Hz,2H)3.91(t,J＝4.65Hz,2H)4.48(s,2H)7.20(s,1H)7.23(s,1H)7.76(s,1H)7.96(d,J＝7.83Hz,1H)8.16(br.s.,1H)8.61(br.s.,1H)9.57-9.73(m,1H)。LCMS ESI(M+H)367

实施例66

(17’)：3-异氰根合吡啶：将化合物16’(1g，0.01mol)溶于DCM(50mL)。然后加入三乙胺(2.8mL，0.02mol)和三光气(1.26g，0.0043mol)。将混合物在氮气下加热回流2.5小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到0.5g棕色油。

实施例67

(20′)：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-碘苯基)脲：向化合物5′(50mg，0.2mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例68

(23')：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲：向化合物5′(50mg，0.2mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例69

(22’)：4-氟-2-碘-1-异氰酸根合-苯：将化合物21’(1g，0.0042mol)溶解在DCM(44mL)中。然后加入三乙胺(1.2mL，0.0084mol)和三光气(0.5g，0.0017mol)。将混合物在氮气下加热回流4小时。将反应混合物用水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，得到1g黄色固体。

实施例70

(36')：1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-甲氧基苯基)脲：向化合物5'(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例71

(38')：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(间甲苯基)脲：向化合物5′(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例72

(41')：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-(3-异丙基苯基)脲：向化合物5′(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例73

(40’)：1-异氰酸根合-3-异丙基-苯：将化合物39’(1g，0.0074mol)溶解在DCM(40mL)中。然后加入三乙胺(2mL，0.0148mol)和三光气(0.88g，0.0029mol)。将混合物在氮气下加热回流4小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到1.2g棕色油。

实施例74

(41′)：4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯胺：将化合物21′(1g，0.0042mol)溶解在THF(20mL)中。然后加入三乙胺(3.5mL，0.0252mol)和乙炔基(三甲基)硅烷(0.6mL，0.005mol)，并将混合物用氮气鼓泡5分钟。然后加入CuI(0.16g，0.00084mol)和PdCl

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.26(s,9H)6.62(dd,J＝8.80,4.40Hz,1H)6.85(td,J＝8.56,2.93Hz,1H)6.99(dd,J＝8.80,2.93Hz,1H)。LCMS ESI(M+H)208

实施例75

(42’)：2-(5-氟-2-异氰酸根合-苯基)乙炔基-三甲基-硅烷：将化合物41’(0.65g，0.0031mol)溶解在DCM(40mL)中。然后加入三乙胺(0.85mL，0.0062mol)和三光气(0.37g，0.00126mol)。将混合物在氮气下加热回流6小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到0.727g棕色油。

实施例76

(44′)：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-1-(2-羟基乙基)-3-[4-甲基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]脲：向化合物5′

(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例77

(44')：1-[(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)甲基]-3-(2-乙炔基-4-氟-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲：向化合物43'(0.03g，0.063mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入TBAF.3H

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例78

(23')：1-(2-氯-6,8-二甲基-3-喹啉基)乙醇：将化合物3'(2g，0.0091mol)溶于THF(30mL)和在0℃下逐滴加入CH

在0℃下将NH

实施例79

(24’)：1-(2-氯-6,8-二甲基-3-喹啉基)乙酮：将化合物23’(1.9g，0.0086mol)溶解在甲苯(70mL)中。加入MnO

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.50(s,3H)2.74(s,3H)2.76(s,3H)7.48(s,1H)7.50(s,1H)8.26(s,1H)

实施例80

(25')：3-乙酰基-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮：将化合物24'(0.5g，0.0023mol)溶于二

1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.39(s,3H)2.50(s,3H)2.78(s,3H)7.28(s,1H)7.34(s,1H)8.47(s,1H)9.87(br.s.,1H)

实施例81

(26′)：3-[1-(2-(羟基乙基氨基)乙基]-6,8-二甲基-1H-喹啉-2-酮：将化合物25′(0.27g，0.0013mol)溶解在DMF(10mL)中。加入乙醇胺(0.11mL，0.0018mol)，乙酸(70uL)，MgSO

LCMS ESI(M+H)261

实施例82

(29')，1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(2-异丙基苯基)脲：向化合物26′(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例83

(28’)：1-异氰酸根合-2-异丙基-苯：将化合物27’(2g，0.015mol)溶于DCM(80mL)。然后加入三乙胺(4.2mL，0.03mol)和三光气(1.76g，0.006mol)。将混合物在氮气下回流加热3小时，然后加入0.8g三光气(0.5eq)，并在回流下再加热2小时。用水洗涤反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，得到2.2g棕色油。

实施例84

(30')：1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-3-(4-氟-2-碘-苯基)-1-(2-羟基乙基)脲：向化合物26′(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例85

(31')：1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(邻甲苯基)脲：向化合物26′(25mg，0.096mmol)在二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

实施例86

(34')：1-[1-(6,8-二甲基-2-氧代-1H-喹啉-3-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲：向化合物26′(25mg，0.096mmol)的二

1H NMR(500MHz,DMSO-d

生物实例

使用下述测试方法测试本发明化合物的生物活性。

使成功的候选药物化合物经受许多生化和细胞测定。使用对硝基苯基葡糖苷酸(PNPG)作为酶促底物，在标准的稳健活性测定中，用化合物对纯化的细菌β-葡糖醛酸糖苷酶进行攻击，以确定抑制特性。反应(n＝3/抑制剂浓度)在96孔测定法中进行，其中包括PNPG底物(12种浓度，在25μM和5mM之间)，抑制剂溶液(8种浓度，在0.1nM和100μM之间)和5nM酶。优选的化合物表现出小于1μM的有效IC

另外，优选的化合物对纯化的哺乳动物β-葡糖醛酸糖苷酶表现出可忽略不计的作用(如果有的话)，具体而言，优选的化合物针对纯化的细菌酶具有>500倍的选择性和有效性。将纯化的牛肝和人β-葡糖醛酸糖苷酶溶解在含有1μM酶和1mM PNPG作为底物的反应混合物中。

当用1mM PNPG作为底物攻击时，混合有化合物(8种浓度，在0.1nM和100μM之间)的活的、经培养的细菌细胞(大肠杆菌(E.coli)，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)，多枝梭状芽胞杆菌(Clostridium ramosum)以及罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)和婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)(作为阴性对照))可降低β-葡糖醛酸糖苷酶的活性。对于本发明的优选化合物观察到有效的抑制特性，即显示出＜500nM的EC

此外，将活细胞与候选药物(半对数单位为1μM至10mM)孵育延长的时间点，并铺在LB-琼脂板上进行标准菌落形成测定。NCEs和培养的细菌的延长时间孵育后，对细胞生长和活力没有可观察或定量的影响。这样，本发明的优选化合物不显示抗微生物特性。此外，与候选药物一起孵育(6至24小时的孵育时间点)的培养的哺乳动物细胞(HCT116细胞)继续生长并具有活力，如表明哺乳动物细胞活力的刃天青(rezasurin)至试卤灵(resorufin)的转化所证明。至关重要的是，这些化合物对哺乳动物细胞没有细胞毒性。

在由Symberix，Inc.，Durham NC开发的治疗的小鼠模型中确定化合物的体内功效。通过血性腹泻的减少(观察的和评分的)和粪便中减少的SN-38水平(通过生物分析确定的)来确定功效。化合物以0.1mg/kg到1mg/kg的剂量强度、每天两次口服施用至多个小鼠同期组群(cohort)，包括未治疗的，媒介物的，仅抑制剂的和治疗的组。除非另有说明，否则治疗剂量为50mg/kg。由小鼠中的血性腹泻事件减少以及粪便中的SN-38水平降低所证明的本发明化合物表现出由于抑制而导致细菌β-葡糖醛酸糖苷酶活性的降低。

表2描述了通过上述测定测试的化合物。

表3描述了数据，其证明了在采用2小时孵育时间的上述细胞测定中增加了抑制剂-葡糖苷酸的效能。

实施例A

本发明化合物的药理学靶标是大肠杆菌(E.coli)表达的β-葡糖醛酸糖苷酶(GUS)。大肠杆菌GUS酶是参与加工β-D-葡糖苷酸的三种大肠杆菌蛋白之一，β-D-葡糖苷酸是SN-38-葡糖苷酸和大多数NSAID-葡糖苷酸属于的广义类的葡糖苷酸。这三种大肠杆菌蛋白质由gusA，gusB和gusC基因编码。gusA的产物是GUS(β-葡糖醛酸糖苷酶)酶，而gusB和gusC的产物是两种与膜相关的转运蛋白，其共同介导细菌细胞从外向内摄取β-D-葡糖苷酸。β-D-葡糖苷酸的这种摄取是活跃的，这意味着跨细菌细胞膜的电化学势能对其进行推进。细菌选择性GUS抑制剂、抑制剂-1(Inh1)优先抑制大肠杆菌GUS所属的细菌GUS种间同源物的亚类。与大肠杆菌GUS结合的抑制剂的晶体结构表明，羟基乙基部分(图1A中突出显示)是分子中最深埋在酶结合位点中的区域。该羟基乙基部分也是葡糖醛酸化作用位点。我们合成了图1B中所示的Inh1-葡糖苷酸(Inh-1G)，以确定Inh-1G是大肠杆菌GUS的抑制剂还是底物。使用标准的PNPG-PNP GUS裂解测定评估Inh1-G是否为从大肠杆菌纯化的GUS以及活大肠杆菌中的GUS活性的抑制剂，抑制作用是否取决于与活细胞中纯化的酶的孵育时间。Inh1和纯化的GUS，Inh1和活细胞，Inh1-G和纯化的GUS以及Inh1-G和活细胞之间的孵育时间过程分别为1分钟，2小时和4小时。结果总结在图2A中。如预期的那样，Inh1在纯化的大肠杆菌GUS和活的大肠杆菌GUS中抑制PNPG裂解为PNP，IC

活大肠杆菌中Inh-1G效能的时间依赖性增加可能是由于活跃的GUS转运蛋白介导的gusB和gusC基因导致的Inh-1G在细胞内的积累。如果GUS能够裂解Inh1-G，则IC

本说明书中引用的所有出版物，专利和专利申请通过引用结合到本文中，以作为使用这种引用的教导。

用于本文所述实验的测试化合物以游离形式或盐形式使用。

观察到的具体反应可根据并取决于所选择的特定活性化合物或是否存在载体以及所用制剂的类型和施用方式而变化，并且可根据本发明的实践，预料结果中的此类预期的变化或差异。

尽管本文中详细地图示和描述了本发明的特定实施方案，但是本发明不限于此。提供以上详细描述作为本发明的示例，并且不应解释为构成本发明的任何限制。修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且不背离本发明的精神的所有修改旨在被包括在所附权利要求的范围内。