神经系统变性疾病的网络方法

摘要

公开了一种确定患者对神经药理学干预的反应的方法、一种确定患者患上一种或多种神经障碍的可能性的方法以及用于所述方法的系统。确定患者患上一种或多种神经障碍的可能性的所述方法包括以下步骤：获得指示所述患者的脑内的电活动的数据；至少部分基于所获得的数据生成网络，所述网络包含多个节点和节点之间的定向连接，其中所述网络指示所述患者的脑内的电活动流；针对每个节点计算进入所述节点的连接的数量和/或强度与离开所述节点的连接的数量和/或强度的差值；以及使用所计算的差值确定所述患者患上一种或多种神经障碍的可能性。

说明书

技术领域

本发明涉及网络方法在研究神经认知障碍中的应用。

背景技术

作为互联亚单元的复杂网络的人脑模型已经改进了对正常脑组织的理解，并且已经使得可以解决神经障碍中的功能变化。这些亚单元构成所谓的脑模块，即在其内具有高连接密度的区域的组，并且在组间具有较低连接密度。已经提出，脑的模块组织支持空间上隔离的神经过程之间的有效整合，从而支持各种认知和行为功能。脑网络中的变化可以帮助鉴定患有阿尔茨海默氏病(AD)和行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)的患者。

例如，已经通过在健康和疾病中的结构网络的研究在精神分裂症患者中鉴定出区域容量的改变，其中已经检查了如源自T1加权磁共振图像(MRI)的体内测量值的皮质区域容量或厚度的成对相关。这种方法已经通过揭示精神分裂症患者中区域容量的改变而显示出临床相关性。然而，代表皮质厚度(CT)与表面积(SA)的乘积的容量量度可能会混淆潜在的差异。例如，对皮质厚度变化的考虑可以使人们深入了解疾病如何改变皮质层内细胞的大小、密度和排列。另一方面，表面积的变化可以提供关于患病脑中柱组之间的功能整合中的扰动的信息。

先前，为了监测神经药理学干预的作用，已经使用全脑或脑叶容量。然而，这是水平相对粗糙的分析。

作为在对脑的理解中使用网络的另一例子，如WO 2017/118733(其全部内容通过引用并入本文)中所讨论，从患者收集的EEG数据可以用于检测脑内电流的强度和方向性。

名为“在所有脑叶中在阿尔茨海默氏病和行为变异型额颞叶痴呆中的皮质厚度网络的组织(Organisation of cortical thickness networks in Alzheimer's diseaseand behavioural variant frontotemporal dementia across brain lobes)”的海报由Vuksanovic等人在2017年9月7日-8日举办的第6届剑桥大学神经科学研讨会，健康与疾病中的神经网络上提出。

名为“在阿尔茨海默氏病和行为变异型额颞叶痴呆中的结构相关网络的不同变化(Divergent changes in structural correlation networks in Alzheimer's diseaseand behavioural variant frontotemporal dementia)”的另一海报由Vuksanovic等人在2018年3月20日-21日于英国伦敦举办的ARUK会议上提出。

名为“在阿尔茨海默氏病(AD)和行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)中的皮质厚度和表面积结构相关网络的模块组织(Modular organisation of cortical thickness andsurface area structural correlation networks in Alzheimer's disease(AD)andbehavioural variant frontotemporal dementia(bvFTD))”的展示由Vuksanovic,V在2018年6月25日于爱丁堡举办的第10届SINAPSE年度科学会议上给出。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种确定患者对神经药理学干预的反应的方法，所述方法包括以下步骤：

在神经药理学干预之前从多名患者获得结构神经学数据，所述结构神经学数据指示多个皮质区的物理结构；

通过以下方式从所述结构神经学数据生成第一相关矩阵：

分配对应于脑皮质区的多个结构节点；并且

至少部分基于所述结构神经学数据的相应数据来确定结构节点对之间的成对相关；

在神经药理学干预之后从所述多名患者获得进一步的结构神经学数据，所述进一步的结构神经学数据指示所述多个皮质区的物理结构；以及

通过以下方式从所述进一步的结构神经学数据生成第二相关矩阵：

至少部分基于所述进一步的结构神经学数据的相应数据来确定结构节点对之间的成对相关；

所述方法包括：

比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵，从而确定患者对所述神经药理学干预的反应。

现在将陈述本发明的任选特征。这些单独地或与本发明的任何方面任意组合地是可适用的。

相关矩阵可以意味着生成结构相关网络，然后可以将其用矩阵来表示。

在一个实施方案中，所述患者反应可以在临床试验的背景下，所述临床试验例如用于评估药物在神经认知疾病的治疗中的功效。因此，所述患者组(多名患者)可以是已经被诊断为患有所述疾病的治疗组，或者可以是对照(“正常”)组。最后，所述药物的功效可以整体或部分基于根据本发明确定的患者组反应来评估，任选地与未接受过所述干预的比较组相比较。

所测量或获得的物理结构可以是皮质厚度和/或表面积。皮质厚度和/或表面积的值可以是从所述结构神经学数据获得的平均值。所述结构化神经学数据可以从每名患者的磁共振成像(MRI)数据或计算机断层摄影术数据采集。所述结构神经学数据和所述进一步的结构神经学数据是在不同时间点获得的。如本文所讨论，所述结构神经学数据可以通过每名患者的磁共振成像、计算机断层摄影术或正电子发射断层摄影术来获得。这些技术本身是本领域技术人员熟知的-参见例如Mangrum,Wells等人Duke Review of MRIPrinciples:Case Review Series E-book.Elsevier Health Sciences,2018；以及“Standardized low-resolution electromagnetic tomography(sLORETA):technicaldetails”Methods Find Exp.Clin.Pharmacol.2002:24增刊D:5-12；Pascual-Marqui RD等。

所述多个皮质区可以是至少60个或至少65个。例如，68个。所述皮质区可以例如是Desikan-Killiany图谱(Desikan等人2006)提供的那些。

p值可以在多名受试者中针对每个成对相关来确定，并且可以与显著性水平相比较，其中仅使用小于所述显著性水平的p值来生成相应的相关矩阵。在确定结构节点对之间的成对相关时，可以将每个结构节点的相应值与参考值相比较，并且确定其协方差。所述显著性水平可以被称为阿尔法(“α”)。

比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵可以包括比较所述第一相关矩阵中逆相关的数量和/或密度与所述第二相关矩阵中逆相关的数量和/或密度。在进行所述比较时，可以鉴定对应于相同脑叶的结构节点组，并且在所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵之间进行的比较可以利用所述相同脑叶。

分配对应于脑皮质区的所述多个结构节点还可以包括定义含有对应于同源或非同源脑叶的结构节点的组。比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵可以包括比较不同结构节点组之间的相关的数量和/或密度。换句话说，比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵可以包括比较非同源的结构节点对之间的相关。

在一些例子中，比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵可以包括比较分别位于额叶(前节点)以及顶叶和枕叶(后节点)中的结构节点组之间的相关的数量和/或密度。已经发现，在有效神经药理学干预的例子中，前节点和后节点之间的逆相关的数量和/或密度降低。由于假定逆相关指示补偿性连锁形成，借此一个节点中的萎缩与功能连锁节点中的肥大相关，因此应了解，逆相关的数量和/或密度的降低指示补偿性连锁的数量减少。

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通常，所述神经认知疾病或认知障碍是引起痴呆的神经系统变性障碍，例如τ蛋白病。

所述患者可以已经被诊断为患有神经认知疾病，例如阿尔茨海默氏病或行为变异型额颞叶痴呆。所述疾病可以是轻度或中度阿尔茨海默氏病。所述疾病可以是轻度认知损害。然而，本文所述的诸位发明人的发现也适用于其他神经认知疾病。

τ蛋白病和其他神经认知疾病的诊断标准和治疗是本领域已知的，并且讨论于例如WO 2018/019823和其中引用的参考文献中。

所述疾病可以是行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)。bvFTD的诊断标准和治疗讨论于例如WO 2018/041739和其中引用的参考文献中。

如本文所解释，结构网络中扰动的拓扑学在这两种病状(AD和bvFTD)中不同，并且二者都与正常衰老不同。相对于正常的变化具有全局性，并且在bvFTD和AD中分别不限于额颞叶和颞顶叶，并且指示全局相关强度和特定的通过逆相关定义的非同源脑叶间连接性二者的增加。

这些变化似乎具有适应性，反映出皮质厚度和表面积的协调增加，其补偿功能连锁节点中的相应损害。所述作用在bvFTD中的皮质厚度网络中和AD中的表面积网络中更显著。

诸位发明人已经观察到，区别两种形式的痴呆与正常老年对照的重要变化是出现了连锁前脑区与后脑区的显著逆相关网络，其可能与对由于病理所致的损害的功能性适应或补偿有关。具体而言，假定逆相关指示补偿性连锁形成，借此一个节点中的萎缩与功能连锁节点中的肥大相关，应了解，逆相关的数量和/或密度的降低指示补偿性连锁的数量减少。

因此，如果神经药理学干预是有效的，那么预期将会使网络组织恢复到使用正常(未患病)比较群体时观察到的状态。如果在足够早的阶段治疗病症，那么可以使网络组织恢复到与正常对照完全等同的状态。所述方法因此提供了区别疾病改善治疗与对症治疗的客观手段：对症治疗着重于异常网络体系结构，并且可能实际上着重于(例如)朊病毒样疾病过程传播至健康脑区的风险。相反，疾病改善药物以相反方向发挥作用，其通过使受病理影响的区域中的功能正常化，减少对来自受损相对较小的脑区的补偿性输入的需求。

根据本文的公开文本将了解，对结构或网络组织的分析在临床试验中提供更高检验力方面具有特定效用，从而允许使用更少受试者和更短治疗时间。特别地，在诸如轻度AD、轻度认知损害和轻度认知损害前期等疾病中，临床试验终点(认知和功能)可能相对不灵敏，因此需要大量受试者和/或更长时间段(参见WO 2009/060191)。

因此，通常，所述神经药理学干预将是药物干预。

所述神经药理学干预可以是对症治疗。此类化合物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEl)-这些包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。另一对症治疗是美金刚。这些治疗描述于WO 2018/041739中。

如上文所解释，诸位发明人已经发现补偿性网络(已经接受过此类治疗的患者组中存在的非同源逆相关的数量和/或密度)的增加。

所述神经药理学干预可以是疾病改善药物而不是对症药物。这些治疗可以例如基于在患者从积极治疗退出时发生的事情来进行区别。在初始治疗期后，对症药剂在不影响基础疾病过程的情况下推迟疾病的症状，并且不改变(或者至少不改善)更长期衰退的速率。如果在退出后，所述患者恢复到不进行治疗的情况下原本所处的状态，那么所述治疗被认为是对症治疗(Cummings,J.L.(2006)Challenges to demonstrating disease-modifying effects in Alzheimer's disease clinical trials.Alzheimer's andDementia,2:263-271)。

例如，疾病改善治疗可以是病理性蛋白质聚集的抑制剂，如3,7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物。此类化合物描述于WO 2018/041739、WO 2007/110627和WO 2012/107706中。后者描述了无色双(氢甲磺酸)亚甲蓝，也称为无色甲磺酸亚甲蓝(LMTM；USAN名称：甲磺酸氢甲基硫堇)。

所有这些WO公开案关于它们所定义的DAPTZ化合物的内容都通过交叉引用而被明确包括在内。

已经显示用LMTM治疗降低补偿性网络相关(尤其是非同源的正和逆相关)。

所述神经药理学干预可以是疾病改善药物，并且功效可以通过所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵的前脑区与后脑区之间的相关的数量和/或密度的降低来确立。

因此，可以得出结论，在有效神经药理学干预(例如疾病改善治疗)的例子中，前节点和后节点之间的逆相关的数量和/或密度降低。

本发明还可以用于在患者群体中鉴定对由于病理所致的损害的功能性适应或补偿，例如以研究“认知储备”。本发明可以与常规诊断或预后测量组合使用。这些测量包括阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表(ADAS-Cog)；美国国立神经学和沟通障碍与中风研究所-阿尔茨海默氏病和相关病协会(National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related DisordersAssociation，NINCDS-ADRDA)；精神疾病诊断与统计手册，第4版(DSMIV)；以及临床痴呆评定(CDR)量表。

如上文所解释，确定患者对神经药理学干预的反应的方法继而可以用于在所述神经药理学干预的临床试验中评估不同患者队列。例如，所述方法可以用于确定神经药理学干预在患者组中的有效性。所述方法可以用于根据其患者反应(例如根据所确定的相关/逆相关)来定义患者组。所述患者组可以关于其对所述神经药理学干预的先前使用来鉴定，并且任选地加以选择用于进行适合于所述患者反应的进一步治疗。

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在第二方面，本发明提供了一种确定患者患上一种或多种神经障碍的可能性的方法，所述方法包括以下步骤：

获得指示所述患者的脑内的电活动的数据；

至少部分基于所获得的数据生成网络，所述网络包含多个节点和节点之间的定向连接，其中所述网络指示所述患者的脑内的电活动流；

针对每个节点计算进入所述节点的连接的数量和/或强度与离开所述节点的连接的数量和/或强度的差值；以及

使用所计算的差值确定所述患者患上一种或多种神经障碍的可能性。

诸位发明人已经表明，即使极短的使用(例如)脑EEG的分析也可以用于潜在地鉴定易患一种或多种神经认知疾病(例如AD)的患者。具体而言，此类个体(患者或受试者，所述术语可互换使用)可以在后叶中具有相对大量的“汇点(sink)”或相对较强的汇点，并且在颞叶和/或额叶中具有相对大量的“源点(source)”或相对较强的源点。在表面上正常或前驱受试者中，在优选实施方案中，所述方法可以比常用于确定这种风险的心理测量更灵敏。

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现在将陈述本发明的任选特征。这些单独地或与本发明的任何方面任意组合地是可适用的。

患者患上一种或多种神经障碍的可能性可以被称为患者对一种或多种神经障碍的易感性。所述方法可以包括定义每个节点的状态的步骤，借此基于所计算的差值将节点定义为汇点或源点。

所述网络可以是重正化部分定向相干网络。所述方法的任何步骤可以脱机进行，即不依靠患者。例如，获得所述数据可以通过经网络接收先前从患者记录的数据来进行。

指示脑内的电活动的数据可以是脑电描记术数据。所述脑电描记术数据可以是β频带脑电描记术数据。指示脑内的电活动的数据也可以是脑磁描记术数据或功能性磁共振成像数据。

确定所述患者的易感性可以使用机器学习分类器来进行。例如，马尔柯夫模型、支持向量机、随机森林或神经网络。

所述方法可以包括至少部分基于所述节点的状态产生热图的步骤，所述热图指示所述患者的脑内的定义为汇点的节点和定义为源点的节点的位置和/或强度。所定义节点的这种表示可以帮助(例如符合人体工程学地)确定所述患者的易感性。

在确定所述患者的易感性时，可以在顶叶和/或枕叶内源点的数量和/或强度与额叶和/或颞叶内汇点的数量和/或强度之间进行比较。已经通过实验观察到，易患一种或多种神经系统变性疾病(并且特别是阿尔茨海默氏病)的患者在后叶中具有相对较高强度的汇点，并且在颞叶和/或额叶中具有相对较高强度的源点。

所述方法还可以包括使用所述节点的状态导出脑中对应于汇点和源点的节点的位置和/或强度的左右不对称程度的指征的步骤。

所述神经障碍可以是神经认知疾病，其可以是阿尔茨海默氏病。

所述患者对一种或多种神经障碍的易感性可以通过以下方式来确定：将后叶中定义为汇点的节点的数量和/或强度与预定值相比较，和/或将颞叶和/或额叶中定义为源点的节点的数量和/或强度与预定值相比较。如果后叶中定义为汇点的节点的数量和/或强度超过预定值和/或如果颞叶和/或额叶中定义为源点的节点的数量和/或强度超过预定值(例如基于“对照”受试者或被确立为具有低风险的受试者，或者从其获得的参考数据(例如历史参考数据))，那么可以将患者确定为具有高易感性风险。换句话说，并且更一般地说，关于易感性的确定可以基于所述患者是否在脑的一个区域中相对于脑的另一个区域具有更多和/或更强的源点和/或汇点。例如，基于来自对照受试者的数据，如果在颞叶和/或额叶中存在比预期更多和/或更强的源点，和/或所述患者是否在后叶中具有比预期更多和/或更强的汇点，那么可以将所述患者确定为具有神经系统变性障碍的风险。来自对照受试者的此类数据可以已经在基线评估后通过纵向监测来建立。

诸位发明人已经进一步观察到，与未用药组相比，一种或多种对症治疗增加从额叶外出的活动。

根据此方面的本发明方法可以用于出于任何目的评估、测试或分类受试者对一种或多种神经障碍的易感性。例如，测试的分值或其他输出可以用于根据预定标准对所述受试者的精神状态或疾病状态进行分类。

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所述受试者可以是任何人类受试者。在一个实施方案中，所述受试者可以是怀疑患有如本文所述的神经认知疾病或障碍(例如神经系统变性或血管疾病)的受试者，或者可以是未被鉴定为有风险的受试者。

在一个实施方案中，所述方法用于早期诊断或预测所述受试者的认知损害(例如神经认知疾病)的目的。

所述疾病可以是轻度至中度阿尔茨海默氏病。

所述疾病可以是轻度认知损害。

然而，本文所述的诸位发明人的发现也适用于其他神经认知疾病。例如，所述疾病可以是不同的痴呆，例如血管性痴呆。

所述方法可以任选地用于告知所述受试者进一步的诊断步骤或干预-例如基于成像或者侵入性或非侵入性生物标记评估的其他方法，其中此类方法本身是本领域已知的。

在一些实施方案中，所述方法可以用于确定所述受试者的神经认知障碍的风险的目的。任选地，所述风险可以另外使用其他因子来计算，所述因子是例如年龄、生活方式因子和其他测量的身体或精神标准。所述风险可以是“高”或“低”的分类，或者可以呈现为量表或谱。

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根据本文的公开文本将清楚，除了评估患上一种或多种神经障碍的可能性以外，所述方法还可以用于评估疾病改善治疗降低所述风险和/或治疗所述疾病的功效，即评估药物用于预防或治疗所述疾病或障碍的功效。这可以任选地在如本文所述的临床试验的背景下，例如与安慰剂或其他正常对照相比较。

具体而言，本文的公开文本表明，本发明的方法(例如基于EEG技术)可以提供疾病对受试者的影响的有效且灵敏的测量。与使用当前可用方法可能实现的相比，这为在更小受试者组(例如在治疗组和比较组中小于或等于200、150、100或50)中和在更短间隔(例如小于或等于6、5、4或3个月)下以及在更早期疾病或不太严重疾病(例如前驱AD、MCI或甚至MCI前期)中证实疾病改善治疗的功效提供了机会。

因此，如上文所讨论，所述方法可以用于神经药理学干预的临床试验的不同患者队列中，例如患者组(多名患者)可以是用假定的疾病改善治疗来治疗的已经被诊断为患有所述疾病(例如早期疾病)的治疗组与用安慰剂治疗的组。

因此，在另外一个方面，第二方面的方法步骤用于确定患者的疾病状态或严重性，而不是用于确定患者患上一种或多种神经障碍的可能性。该状态又可以作为临床管理或临床试验的一部分进行监测。

因此，本发明的另外一个方面提供了一种确定患者对针对神经障碍的神经药理学干预的反应的方法，所述方法包括在所述神经药理学干预之前的以下步骤：

(a)获得指示所述患者的脑内的电活动的数据；

(b)至少部分基于所获得的数据生成网络，所述网络包含多个节点和节点之间的定向连接，其中所述网络指示所述患者的脑内的电活动流；

(c)针对每个节点计算进入所述节点的连接的数量和/或强度与离开所述节点的连接的数量和/或强度的差值；以及

(d)使用所计算的差值确定所述患者关于所述神经障碍的状态；

(e)在所述神经药理学干预之后重复步骤(a)-(d)，以确定所述患者关于所述神经障碍的进一步状态；以及

(f)基于所述第一状态和所述第二状态(例如通过比较二者)确定所述患者对所述神经药理学干预的反应。

任选地重复步骤(e)和(f)，并且使用后续状态确定随时间变化的患者反应。

因此，第二方面和其他方面的这些方法(和下文所讨论的相应系统)可以用于临床试验和临床管理二者。在临床管理方面，所述患者的脑内的电活动(例如如使用EEG所评估)在“正常”人(即当前未确诊)中异常的高度确定性(例如，70％、80％、90％或95％概率)可以是立即开始痴呆药物治疗的强烈指征。EEG还可以以例如1、2、3、4、5或6个月的间隔用于监测对治疗的反应。相反，可以以每月一次、两个月一次或三个月一次的间隔更紧密地跟踪异常EEG的概率较低(例如，30％、40％、50％、55％或60％)的人。通过适合于所述障碍的其他手段(如本领域中已知的，例如基于淀粉样蛋白或τ蛋白PET或CSF的生物标记评估)进行的进一步测试可以任选地与所述方法结合使用。

关于第二方面的方法的任选特征经过必要的修正后适用于此方面。

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在第三方面，本发明提供了一种用于确定患者对神经药理学干预的反应的系统，所述系统包含：

数据采集构件，其被配置为在神经药理学干预之前从多名患者获得结构神经学数据，所述结构神经学数据指示多个皮质区的物理结构；

相关矩阵生成构件，其被配置为通过以下方式从所述结构神经学数据生成第一相关矩阵：

分配对应于脑皮质区的多个结构节点；并且

至少部分基于所述结构神经学数据的相应数据来确定结构节点对之间的成对相关；

其中所述数据采集构件还被配置为在神经药理学干预之后从所述多名患者获得进一步的结构神经学数据，所述进一步的结构神经学数据指示所述多个皮质区的物理结构；并且

所述相关矩阵生成构件还被配置为通过以下方式从所述进一步的结构神经学数据生成第二相关矩阵：

至少部分基于所述进一步的结构神经学数据的相应数据来确定结构节点对之间的成对相关；

其中所述系统还包含：

显示构件，其用于呈现所述第一相关矩阵和所述第二相关矩阵；或者

比较构件，其用于比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵，从而确定患者对所述神经药理学干预的反应。

现在将陈述本发明的任选特征。这些单独地或与本发明的任何方面任意组合地是可适用的。

相关矩阵可以意味着生成结构相关网络，然后可以将其用矩阵来表示。

所测量或获得的物理结构可以是皮质厚度和/或表面积。皮质厚度和/或表面积的值可以是从所述结构神经学数据获得的平均值。所述结构化神经学数据可以从每名患者的磁共振成像(MRI)数据或计算机断层摄影术数据采集。所述结构神经学数据和所述进一步的结构神经学数据是在不同时间点获得的。如本文所讨论，所述结构神经学数据可以通过每名患者的磁共振成像、计算机断层摄影术或正电子发射断层摄影术来获得。这些技术本身是本领域技术人员熟知的-参见例如Mangrum,Wells等人Duke Review of MRIPrinciples:Case Review Series E-book.Elsevier Health Sciences,2018；以及“Standardized low-resolution electromagnetic tomography(sLORETA):technicaldetails”Methods Find Exp.Clin.Pharmacol.2002:24增刊D:5-12；Pascual-Marqui RD等。

所述多个皮质区可以是至少60个或至少65个。例如，68个。所述皮质区可以例如是Desikan-Killiany图谱(Desikan等人2006)提供的那些。

所述显示构件可以在显示器上提供所述第一相关矩阵和所述第二相关矩阵中的每一个，其中每个相关矩阵中的相关值以与所述相关的相对幅值或强度对应的颜色来给出。

验证构件可以被配置为确定每个成对相关的p值，并比较每个成对相关的p值，并且可以将p值与显著性水平相比较，所述相关矩阵生成构件可以被配置为在生成相关矩阵时仅使用小于校正的显著性水平的p值。所述显著性水平可以被称为阿尔法(“α”)。

所述比较构件可以被配置为比较所述第一相关矩阵中逆相关的数量和/或密度与所述第二相关矩阵中逆相关的数量和/或密度。在进行所述比较时，可以鉴定对应于相同脑叶的结构节点组，并且在所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵之间进行的比较可以利用所述相同脑叶。

分配对应于脑皮质区的所述多个结构节点还可以包括定义含有对应于同源或非同源脑叶的结构节点的组。所述比较构件可以被配置为通过比较不同结构节点组之间的相关的数量和/或密度来比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵。换句话说，比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵可以包括比较非同源的结构节点对。

所述比较构件可以被配置为通过比较分别位于额叶(前节点)以及顶叶和枕叶(后节点)中的结构节点组之间的相关的数量和/或密度来比较所述第一相关矩阵与所述第二相关矩阵。已经发现，在有效神经药理学干预的例子中，前节点和后节点之间的逆相关的数量和/或密度降低。由于假定逆相关指示补偿性连锁形成，借此一个节点中的萎缩与功能连锁节点中的肥大相关，因此应了解，逆相关的数量和/或密度的降低指示补偿性连锁的数量减少。

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在一个实施方案中，所述患者反应可以在临床试验的背景下，所述临床试验例如用于评估神经认知疾病的药物的功效。因此，所述患者组(多名患者)可以是已经被诊断为患有所述疾病的治疗组，或者可以是对照(“正常”)组。最后，所述药物的功效可以整体或部分基于根据本发明确定的患者组反应来评估。

如关于第一方面所解释，所述神经认知疾病通常将是引起痴呆的神经系统变性障碍，例如τ蛋白病。

所述患者可以已经被诊断为患有所述神经认知疾病，例如阿尔茨海默氏病或行为变异型额颞叶痴呆。所述疾病可以是轻度或中度阿尔茨海默氏病。所述疾病可以是轻度认知损害。

τ蛋白病和这些障碍的诊断标准和治疗讨论于例如WO 2018/019823和其中引用的参考文献中。

所述疾病可以是行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)。bvFTD的诊断标准和治疗讨论于例如WO 2018/041739和其中引用的参考文献中。

如本文所解释，结构网络中扰动的拓扑学在这两种病状(AD和bvFTD)中不同，并且二者都与正常衰老不同。这些变化似乎具有适应性，反映出皮质厚度和表面积的协调增加，其补偿功能连锁节点中的相应损害。

因此，如果神经药理学干预是有效的，那么预期将会使网络组织恢复到正常状态。如果在足够早的阶段治疗病症，那么可以使网络组织恢复到指示疾病状态停止或逆转的正常状态。因此，所述系统提供了区别如上所述的疾病改善治疗与对症治疗的客观手段。

通常，所述神经药理学干预将是药物干预。

所述神经药理学干预可以是如上所述的对症治疗。

例如，疾病改善治疗可以是病理性蛋白质聚集的抑制剂，如如上所述的3,7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物。

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在第四方面，本发明提供了一种用于确定患者对一种或多种神经障碍的易感性的系统，所述系统包含：

数据采集构件，其被配置为获得指示所述患者的脑内的电活动的数据；

网络生成构件，其被配置为至少部分基于所获得的数据生成网络，所述网络包含多个节点和节点之间的定向连接，其中所述网络指示所述患者的脑内的电活动流；

差值计算构件，其被配置为针对每个节点计算进入所述节点的连接的数量和/或强度与离开所述节点的连接的数量和/或强度的差值；以及以下构件中的任一种：

显示构件，其被配置为显示所计算的差值的表示；或者

确定构件，其被配置为使用所计算的差值确定所述患者对一种或神经障碍的易感性。

如上文关于第二方面所述，诸位发明人已经表明，即使极短的使用(例如)脑EEG的分析也可以用于潜在地鉴定易患一种或多种神经认知疾病(例如AD)的患者。

所述系统可以用于临床试验和临床管理二者。

因此，在另一方面，提供了一种如上所述的用于确定患者对针对神经障碍的神经药理学干预的反应的系统。在此方面，所述确定构件系统可以被配置为用于使用所计算的差值确定所述患者关于所述神经障碍的状态。

所述系统可以用于确定在所述神经药理学干预之后所述患者的进一步状态，并且任选地被配置为基于所述第一状态和一个或多个后续状态确定所述患者对所述神经药理学干预的反应，如上文关于相应方法所述。

现在将陈述本发明的其他任选特征。这些单独地或与本发明的任何方面任意组合地是可适用的。

所述系统可以包括状态定义构件，其被配置为基于所计算的差值将节点定义为汇点或源点。

所述网络可以是重正化部分定向相干网络。所述系统可以“脱机”操作，即不依靠患者。例如，获得所述数据可以通过经网络接收先前从患者记录的数据来进行。

指示脑内的电活动的数据可以是脑电描记术数据。所述脑电描记术数据可以是β频带脑电描记术数据。指示脑内的电活动的数据也可以是脑磁描记术数据或功能性磁共振成像数据。

所述确定构件可以被配置为使用机器学习分类器确定所述患者对一种或多种神经障碍的易感性。例如，马尔柯夫模型、支持向量机、随机森林或神经网络。

所述显示构件可以被配置为呈现热图，其指示脑内定义为汇点的节点和定义为源点的节点的位置和/或强度。所定义节点的这种表示可以帮助(例如符合人体工程学地)确定所述患者的易感性。

所述系统还可以包含热图生成构件，其被配置为至少部分基于所述节点的状态产生热图，所述热图指示所述患者的脑内的定义为汇点的节点和定义为源点的节点的位置和/或强度。所定义节点的这种表示可以帮助(例如符合人体工程学地)确定所述患者的易感性。

所述确定构件可以将顶叶和/或枕叶内源点的数量和/或强度与相比的额叶和/或颞叶内汇点的数量和/或强度相比较。已经通过实验观察到，易患一种或多种神经系统变性疾病(并且特别是阿尔茨海默氏病)的患者在后叶中具有相对较高数量和/或强度的汇点，并且在颞叶和/或额叶中具有相对较高数量和/或强度的源点。

所述系统还可以包含不对称图生成构件，其被配置为使用所述节点的状态导出脑中对应于汇点和源点的节点的位置和/或密度的左右不对称程度的指征。

所述神经障碍可以是神经认知疾病，其任选地是阿尔茨海默氏病。

所述确定构件可以将后叶中定义为汇点的节点的数量和/或强度与预定值相比较，和/或将颞叶和/或额叶中定义为源点的节点的数量和/或强度与预定值相比较。如果后叶中定义为汇点的节点的数量和/或强度超过预定值和/或如果颞叶和/或额叶中定义为源点的节点的数量和/或强度超过预定值，那么所述确定构件可以将患者确定为具有高易感性风险。换句话说，并且更一般地说，关于易感性的确定可以基于所述患者是否在脑的一个区域中相对于脑的另一个区域具有更多和/或更强的源点和/或汇点。例如，如果在颞叶和/或额叶中存在比预期更多和/或更强的源点，和/或所述患者是否在后叶中具有比预期更多和/或更强的汇点，那么可以将所述患者确定为具有神经系统变性障碍的风险。

诸位发明人已经进一步观察到，与未用药组相比，一种或多种对症治疗增加从额叶外出的活动。

根据此方面的本发明系统可以用于出于任何目的评估、测试或分类受试者对一种或多种神经障碍的易感性。例如，测试的分值或其他输出可以用于根据预定标准对所述受试者的精神状态或疾病状态进行分类。

所述受试者可以是任何人类受试者。在一个实施方案中，所述受试者可以是怀疑患有如本文所述的神经认知疾病或障碍(例如神经系统变性或血管疾病)的受试者，或者可以是未被鉴定为有风险的受试者。

在一个实施方案中，所述系统用于早期诊断或预测所述受试者的认知损害，例如神经认知疾病，如上所述。

所述系统可以任选地用于告知所述受试者进一步的诊断步骤或干预-例如基于用于成像或者侵入性或非侵入性生物标记评估的其他系统，其中此类系统本身是本领域已知的。

在一些实施方案中，所述系统可以用于确定所述受试者的神经认知障碍的风险。任选地，所述风险可以另外使用其他因子来计算，所述因子是例如年龄、生活方式因子和其他测量的身体或精神标准。所述风险可以是“高”或“低”的分类，或者可以呈现为量表或谱。

与本文所述的方法一样，所述系统可以在临床试验的背景中用于评估神经药理学干预的功效。所述系统可以用于在相对少量的受试者(例如50名)中在相对较短的时间尺度(例如6个月)下以及在早期疾病阶段(例如轻度认知损害或可能的轻度认知损害前期)中证实疾病改善治疗(例如LMTM)的功效。

本发明的其他方面提供了：一种计算机程序，其包含可执行代码，当所述可执行代码在计算机上运行时使计算机执行第一或第二方面的方法；一种计算机可读介质，其存储包含代码的计算机程序，当所述代码在计算机上运行时使计算机执行第一或第二方面的方法；以及一种计算机系统，其被程序化以执行第一或第二方面的方法。例如，可以提供一种计算机系统，所述系统包括：一个或多个处理器，其被配置为：执行第一或第二方面的方法。所述系统由此对应于第一或第二方面的方法。所述系统还可以包括：与所述处理器操作性连接的一种或多种计算机可读介质，所述一种或多种介质存储对应于第一或第二方面的方法的计算机可执行指令。

附图说明

现在将参考附图以举例方式描述本发明的实施方案，在所述附图中：

图1显示了Desikan-Killiany脑图谱的例子；

图2显示了被诊断为患有行为变异型额颞叶痴呆的一组受试者的示例性皮质表面积相关矩阵，其具有按脑叶分组的成对相关；

图3A至图3C分别显示了以下组的描绘为成对相关矩阵的基于组的皮质厚度相关网络：(i)一组HE受试者，(ii)一组bvFTD受试者，以及(iii)一组AD受试者；

图4A至图4C分别显示了以下组的描绘为成对相关矩阵的基于组的表面积相关网络：(i)一组HE受试者，(ii)一组bvFTD受试者，以及(iii)一组AD受试者；

图5显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的皮质厚度相关网络的平均边缘强度的图，上图是正相关的网络并且下图是逆相关的网络；

图6显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的表面积相关网络的平均边缘强度的图，左图是逆相关的网络并且右图是正相关的网络；

图7显示了在HE、bvFTD和AD组之间在脑叶上平均化的皮质厚度相关网络的节点度的图，上图是正相关的网络并且下图是逆相关的网络；

图8显示了对于正相关，在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的皮质厚度相关网络的节点脑叶间参与指数的图；

图9显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的表面积相关网络的节点度的图，上图是正相关的网络并且下图是逆相关的网络；

图10显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的表面积相关网络的节点脑叶间参与指数的图，上图是正相关的网络并且下图是逆相关的网络；

图11显示了对于HE、bvFTD和AD组的正相关节点(在上图中)和逆相关节点(在下图中)，皮质厚度网络中的中枢点(hub)在脑空间中的可视化；

图12显示了对于HE、bvFTD和AD组的正相关节点(在上图中)和逆相关节点(在下图中)，表面积网络中的中枢点在脑空间中的可视化；

图13显示了对于HE、bvFTD和HE组，皮质厚度与皮质表面积正网络之间的相互作用在脑空间中的可视化；

图14显示了皮质厚度(上方三个图)和表面积(下方三个图)相关网络中的保留边缘的直方图；

图15是显示在100个替代数据集上生成的区域性皮质厚度相关网络中模块性指数(Q)的分布的图；

图16显示了HE、bvFTD和AD组的皮质厚度网络(上方三个图)和表面积(下方三个图)的二值化相关矩阵，白色代表显著正相关，并且黑色代表显著逆相关；

图17A至图17D显示了根据使用对症AD药物(胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚)的治疗状态在基线时(即第01周)的相关矩阵，ach0指示无治疗，并且ach1指示存在这种治疗；

图18A至图18D显示了根据使用对症AD药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚)的治疗状态，在基线节点度下非同源脑叶间相关的节点度的图；

图19A和图19B显示了在接受8mg/天LMTM与对症治疗的组合的患者中，在基线时(第01周)和在65周后(第65周)，在时间上分开的皮质厚度相关矩阵；

图20A至图20D显示了在接受8mg/天LMTM与对症治疗的组合的患者中，在基线时和在65周后，皮质厚度(CT)和表面积(SA)中相关的正和逆非同源脑叶间节点度的图；

图21A和图21B显示了在接受作为单一疗法(即不与对症AD治疗组合)的8mg/天LMTM的患者中，在基线时(第01周)和在65周后(第65周)，在时间上分开的皮质厚度相关矩阵；

图22A和图22B显示了在接受作为单一疗法(即不与对症AD治疗组合)组合的8mg/天LMTM的患者中，在基线时和在65周后，皮质厚度相关网络的非同源脑叶间节点度的图；

图23A和图23B显示了在接受作为单一疗法(即不与对症AD治疗组合)的8mg/天LMTM的患者中，在基线时(第01周)和在65周后(第65周)，在时间上分开的表面积相关矩阵；

图24A和图24B显示了在接受作为单一疗法(即不与对症AD治疗组合)组合的8mg/天LMTM的患者中，在基线时和在65周后，表面积相关网络的非同源脑叶间节点度的图；

图25A至图25D显示了在基线时和在用作为单一疗法的8mg/天LMTM治疗65周后，对于AD(临床痴呆评定0.5、1和2)和老年对照组(HE)二者，在时间上分开的皮质厚度相关矩阵，以显示治疗后矩阵的正常化；

图26A至图26D显示了在基线时和在用作为单一疗法的8mg/天LMTM治疗65周后，对于AD(临床痴呆评定0.5、1和2)和老年对照组(HE)二者，在时间上分开的表面积相关矩阵，以显示治疗后矩阵的正常化；

图27A至图27D显示了在基线时和在用作为单一疗法的8mg/天LMTM治疗65周后，对于AD(临床痴呆评定0.5)和老年对照组(HE)二者，在时间上分开的皮质厚度相关矩阵，以显示治疗后矩阵的正常化；

图28A至图28D显示了在基线时和在用作为单一疗法的8mg/天LMTM治疗65周后，对于AD(临床痴呆评定0.5)和老年对照组(HE)二者，在时间上分开的表面积相关矩阵，以显示治疗后矩阵的正常化；

图29显示了静息脑电描记术数据的例子；

图30显示了源自脑电描记术数据的定向网络的例子；

图31示意性显示了根据进入电活动流与外出电活动流之间的差异确定节点状态；

图32显示了在一组受试者的脑内，净汇点(黄色/红色)和净源点(蓝色)的位置的热图；

图33显示了指示在图32中热图的左侧与右侧之间源点和汇点分布的不对称的热图；

图34显示了在被诊断为患有阿尔茨海默氏病的一组受试者的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图35显示了在未被诊断为患有阿尔茨海默氏病的一组受试者(即配对志愿者)的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图36显示了在未被诊断为患有阿尔茨海默氏病的受试者(即配对志愿者)的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图37显示了在被诊断为患有阿尔茨海默氏病的受试者的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图38显示了在例如由于患有阿尔茨海默氏病而被确定具有痴呆或认知衰退的风险的一组受试者的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图39显示了在被确定没有阿尔茨海默氏病的风险的一组受试者的脑内，源点和汇点的位置的热图；

图40是在具有AD风险和没有AD风险的受试者中在组水平上比较来自额叶和后脑区的EEG网络中的源点和汇点的箱线图；

图41显示了在AD组的皮质厚度相关矩阵(其显示非同源脑叶间显著逆相关的强度和数量增加，左图)与已经被诊断为患有AD的一组受试者的脑内源点和汇点的位置的热图之间的比较，其显示在指向后脑区的皮质厚度中补偿性结构非同源逆相关的增加与通过静息状态EEG的rPDC相干性分析显示的作为汇点的后脑区的进入连接的强度和数量的增加之间的对应性；

图42显示了在HE组的表面积相关矩阵与一组健康老年受试者的脑内源点和汇点的位置的热图之间的比较，其显示在指向后脑区的皮质厚度中补偿性结构非同源逆相关的相对缺乏与通过静息状态EEG的rPDC相干性分析显示的作为汇点的后脑区的进入连接的数量和强度的降低之间的对应性；

图43是显示轻度AD与老年对照的定量区分的箱线图；

图44显示了在组水平上比较用药的和未用药的AD患者与配对志愿者的三个热图；并且

图45是比较用药的和未用药的AD患者与配对志愿者的组水平的网络箱线图。

具体实施方式

现将参考附图讨论本发明的各方面和实施方案。其他方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是清楚的。本文本中提及的所有文献都通过引用并入本文。

图1给出了Desikan-Killiany脑图谱的例子。Desikan-Killiany脑图谱在MRI扫描上将人大脑皮质分为基于脑回的目标区域。虽然在图中显示了18个区域，但是完整的Desikan-Killiany脑图谱将人皮质分为68个目标区域。

本文件中讨论的受试者参与了三项全球3期临床试验，所述试验现在已经完成。所述临床试验中的两个是在轻度至中度AD中进行的(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)，并且第三个是来自bvFTD的大型研究(Feldman等人,2016)。可从充分表征的健康老年(HE)受试者获得可比较数据，所述受试者参与1936年阿伯丁出生队列(ABC36)的进行中的纵向研究(Murray等人,2011)。在本文讨论的例子中，总共有628名受试者，每个痴呆组中213名，以及202名健康老年受试者。bvFTD患者根据bvFTD的国际共识标准被诊断为具有轻度严重性，简易精神状态检查(MMSE)得分为20-30，包含端值。AD患者根据美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会(the National Institute of Aging and the Alzheimer’sAssociation)的标准被诊断为具有轻度至中度严重性，定义为MMSE得分为14-26(包含端值)且临床痴呆评定(CDR)总分为1或2。将他们从相应的更大组(N＝1132)中抽出，以匹配bvFTD组中参与者的数量。健康老年(HE)受试者选自充分表征的1936年阿伯丁出生队列。

用于生成下文讨论的相关矩阵的多侧源点成像数据集是使用同等制造商专有3DT1顺序获取的标准T1加权MRI图像。合并来自试验患者的数据以允许进行总体组间比较。训练扫描仪限于来自三个制造商(Philips、GE和Siemens)的1.5T和3T(30％)场强。ABC36队列中的MRI图像都是使用相同的(Philips)3T扫描仪获取的。使用以本身已知的方式实施的自动化加工流水线来加工图像。除了基于容量的图像加工方法以外，所述流水线还产生对皮质形态(如厚度、局部曲率或表面积)的基于表面的区域性测量值。适合于上文方法的自动化加工流水线的例子是可从麻省总医院Athinoula A.Martinos生物医学成像中心获得的FreeSurfer v5.3.0。

使用灰质/白质界面和白质/脑脊液边界(称为软脑膜表面)的三角铺排，从成像数据集计算表面积。皮质厚度计算为从白质表面到软脑膜表面上最近点和从该点回到白质表面的最近点的距离的平均值。使用本身已知的分割方案基于Desikan-Killiany图谱来提取两个半球的68个皮质区的皮质厚度和表面积。区域和它们的脑叶分配列表在附件A的表A.1中给出。

图2显示了被诊断为患有bvFTD的一组受试者的皮质表面积相关矩阵。每个矩阵元素代表来自Desikan-Killiany图谱的68对皮质表面积之间的相关强度(“边缘强度”)。右侧的强度条指示相关/边缘强度。将六十八个皮质表面区域(网络节点)根据它们与额叶、颞叶、顶叶和枕叶的归属关系来排序。单个脑叶区围在正方形内，并且从顶部至底部/从左至右排序为：额叶、颞叶、顶叶和枕叶。本质上，相关矩阵代表从68对皮质厚度之间的部分相关构建的网络。图3A至图3C分别显示了健康老年、行为变异型额颞叶痴呆受试者和阿尔茨海默氏病受试者的皮质表面积相关矩阵。在健康老年与bvFTD和AD受试者二者之间都可以观察到显著差异。值得注意的是，在脑叶内，bvFTD和AD受试者的相关强度显著增加。此外，非同源节点之间的逆相关的数量有所增加。正如可以观察到的，HE受试者具有稀疏相关，并且这些大多为同源脑叶之间的正相关。然而，与HE组相比，bvFTD和AD二者都具有显著增加的通过正和逆相关连锁的节点数量。两种形式的痴呆中相关数量的增加可以在相同脑叶之间(同源，主要为正)或在不同脑叶之间(非同源，主要为负)。通常，脑叶间非同源逆相关高度异常。同样，可以观察到bvFTD特别与皮质厚度中更高密度的非同源逆相关有关。

图4A至图4C分别显示了健康老年、行为变异型额颞叶痴呆受试者和阿尔茨海默氏病受试者的表面积相关矩阵。在健康老年与bvFTD和AD受试者二者之间都可以观察到显著差异。此外，应当注意，AD特别与表面积中更高密度的非同源逆相关有关。

在这些图中，零个条目对应于不显著相关。发现显著网络相关同时具有正值和负值(关于说明，参见图14和图16)。由于相对于HE组bvFTD和AD组中的显著逆相关的数量和网络相关强度的明显增加，显著正和逆相关的子网络分开考虑。鉴于根据诊断组脑叶网络结构的明显差异，尝试确定这些差异是否可以被定量。

这些图中表示为相关矩阵的网络可以通过将特定诊断类别(即HE、bvFTD和AD)内所有受试者之间的表面积或皮质厚度相关联来构建。皮质区(如通过Desikan-Killiany脑图谱所定义)代表节点，并且节点之间的成对相关代表图形边缘，或者连锁/连接是通过将每个诊断类别内所有参与者之间的SA或CT相关联来构建的。每个相关矩阵是基于S x N阵列来计算的，所述阵列含有来自每个组内S名受试者的N个区域性CT/SA值。以这种方式，获得了六个N x N(例如68x 68)相关矩阵(每个研究组一个CT或SA结构相关矩阵)。矩阵元素e

e

其中x

因此，对于条件变量的c的任何子集：

在一些例子中，为了验证网络仅保留统计学上显著的相关，使用如Storey,2002中所述的错误发现率(FDR)程序针对多种检验调整所计算的相关系数。FDR程序针对校正的显著性水平检验每个计算的p值(来自成对相关计算)，在这个例子中α＝0.05，并且仅接受小于调整的显著性水平的p值为真显著。可以将未通过FDR检验的那些成对相关设为零；另外，保留所有非零相关(无论是正还是负)(参见图14，下文中更详细地讨论)。

以这种方式，可以为每个临床组中的CT或SA构建68×68相关矩阵，其代表表面积或皮质厚度的结构相关网络。矩阵元素针对皮质厚度或表面积对皮质区之间的相关强度进行定量，并且其实质上不代表实际物理连接。在神经系统变性障碍的结构相关网络分析的情况下，认为此类相关暗示脑区之间的共萎缩关系(如果为正)或逆萎缩/肥大关系(如果为负)。

关于使用上文方法生成的结构相关网络和/或矩阵，使用以下测量来比较这三个临床组的结构网络特性是有用的：边缘强度、节点度、节点模块内度数z得分和参与指数。边缘强度和节点度代表两个基础网络属性；它们分别对节点之间的相关强度和每个节点的成对相关的数量进行定量。为了评估皮质叶是否代表模块，利用评估网络相互作用中的模块性的两种网络量度，即模块内度数z得分和参与指数。所有量度(除节点度外)都是在加权图上计算的，并且估算为这四个脑叶之间的平均值(下文所述)。所述量度是在二值或加权图上计算的(如下文所讨论)。根据纯理论研究已知，所计算的网络拓扑学特性取决于阈值的选择(van Wijk等人2010)。在本文件中，为每个基于组的相关矩阵选择固定阈值。

节点度

节点度k

节点i的节点度(即与节点连接的显著连锁的数量)可以如下来计算：

其中N是节点数量，并且a

模块性指数

节点参与指数和模块内度数z得分根据模块评估节点的角色。网络模块(也称为社团结构)代表网络的密集连接的子图，即其内网络连接更密集并且其间连接更稀疏的节点的子集。检查如定义为模块的皮质厚度或表面积网络的额叶、颞叶、顶叶和枕叶分区的模块组织是有用的。由于皮质表面积的这些脑叶分区本身不一定是模块性的，可能需要首先测试脑叶分区是否本质上是模块性的。在一个例子中，这可以通过根据每个脑叶计算网络的模块性指数(Q)来进行。模块性指数对观察到的模块内度数值相对于连接在网络之间随机分布时预期的那些度数值的分数进行定量。由于所构建的皮质厚度和表面积网络同时含有正和负边缘强度，可以使用模块性质量函数的不对称泛化。例如，如在Rubinov和Sporns(2011)中所介绍的：

其中如果皮质区之间的成对相关的强度ω

发现将皮质表面脑叶组织化为额叶、顶叶、颞叶和枕叶分区实际上是模块性的(参见附件A)。因此，然后可以将单独节点对脑叶模块的贡献计算为节点参与指数和模块内z得分，其被称为节点脑叶间参与指数和节点脑叶内z得分。

节点脑叶间参与指数

通常，参与指数p评估模块间连接性。可以将其认为是脑叶内节点边缘与网络中所有其他脑叶模块的比率，其中如果节点仅在其自身模块内具有连锁，那么节点p

其中M是模块组并且

节点脑叶内度数z得分

脑叶间参与指数的补充是归一化的脑叶内度数z

其中

网络模块组织中的节点角色

具有模块性脑叶组织的节点角色取决于其在z-p

统计分析

使用单因素方差分析或双尾t检验评估受试者的人口统计学和认知得分的统计差异。使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验来检查数据的分布正态性。使用卡方检验来检验组间男性和女性的分布差异。针对不平衡样本大小，使用单因素方差分析来检验根据诊断组的全局网络相关强度的统计差异(以解释网络之间显著相关的数量不均)。使用Kruskal-Wallis检验(一种非参数性单因素方差分析检验)在组间比较节点度、脑叶内z得分z

结果

下表1显示了根据临床诊断，每个组的人口统计学、认知以及平均CT和SA。3个组的年龄显著不同，AD患者比HE和bvFTD更老(在所有检验中，p＜10

表1

缩写：HE-健康老年，bvFTD-行为变异型额颞叶痴呆，AD-阿尔茨海默氏病，M-男性，F-女性，MMSE-简易精神状态检查，CT-皮质厚度，SA-表面积。组间的显著差异：a-HE/bvFTD，b-HE/AD，c-bvFTD/AD(p＜0.05)。

HE与两个患者组之间的差异在平均CT(在两种检验中，p＜10

结构相关网络的脑叶特性

由于基于相关的网络组织的定义取决于阈值的选择，通过计算密度/稀疏度值(κ)来确保本文定义的网络在其全局拓扑学中非随机是有用的。如果κ＞0.1，那么认为脑网络显示非随机(小世界)拓扑学，这是此处考虑的所有网络的情况。确保逆相关在阈值化后不被忽略也是有用的(参见图14)。因此，本文所考虑的所有正和逆CT和SA相关网络都是非随机的。关于这三个组中的CT和SA的κ的总值，也参见表A.3。

使用模块性指数进行研究，以确定如常规定义的皮质叶是否对应于CT网络中的网络模块。发现在模块性指数算法中，只有CT网络中的两个同源物对(后扣带回和中央前皮质)和SA网络中的两个同源物对(后扣带回皮质以及中央旁回和颞上沟的右后坡(bank))被误分配。表A.2(在附件A中)给出了算法输入和输出的细节。在实践中公认，高于0.3的Q值是网络中存在重要模块的良好指示物。为了估计数据集的Q值的置信区间，针对在替代数据集上生成的100个CT矩阵进行重复计算。100个替代CT和SA矩阵中的每一个是通过以下方式生成的：从这三个研究队列随机抽取213名受试者，并且在针对CT和SA获得的相关矩阵上计算Q值。Q的值显示于图15中，所述图是在100个替代数据集上生成的区域性CT网络中模块性指数Q的分布的图。中央线指示平均值，并且上线和下线指示距离平均值1.5个标准差(Q＝0.36±0.02)，即随机，其中Q值与随机图的Q值类似。对于研究组，获得了以下值：Q

因此，可以得出结论，如常规描述的皮质叶对应于CT网络中的非随机模块。

CT和SA网络的平均相关强度

图5显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的每个皮质厚度相关网络的边缘强度。显示了正相关(上图)和逆相关(下图)的网络的数据。星号指示这三个组之间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。正如在图5中可以观察到的，CT的平均相关强度在额叶、颞叶、顶叶和枕叶中在HE、bvFTD和AD受试者之间显示出显著差异(对于所有检验，p＜10

CT网络中逆相关的网络的平均强度在额叶与颞叶中也有所不同，参见图5的下图。同样，在额叶和颞叶中，bvFTD和AD组二者都显示出高于HE组的平均相关强度(在所有检验中，p≤0.003)，并且在额叶中，bvFTD组的平均逆相关强度高于AD组(p＝0.003)。

图6显示每个表面的边缘强度是在脑额叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的相关网络。显示了正相关(右图)和逆相关(左图)的网络的数据。星号指示这三个组之间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。所述图显示了SA网络之间平均相关强度的显著差异。诊断组仅在额叶中有所不同，其中AD组的平均相关强度低于HE组(p＝0.03)。类似地，在与HE组相比时，在bvFTD和AD组中逆SA网络相关在额叶中显著不同，且平均相关强度更低(在两种检验中，p≤0.02)。这是由于与健康老年受试者中频率分布更窄的更稀疏网络相比，在疾病中发现的相关的数量更大且强度的频率分布更宽所致(参见图14)。

CT网络中的节点量度

节点度

节点度对每个节点的显著正相关的平均数量进行定量，对于CT网络，在额叶、颞叶、顶叶和枕叶上平均化的节点度显示于图7中。在HE、bvFTD和AD组之间比较节点度。显示了正相关(上图)和逆相关(下图)的网络的数据。星号指示这三个组之间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。

在额叶、颞叶、顶叶和枕叶中在组间存在显著差异(在所有检验中，p≤10

节点脑叶间参与指数

在CT的节点脑叶间参与指数中发现了组差异。所述指数测量与不同脑叶中的节点的显著正相关的程度。这对于位于颞叶、顶叶和枕叶中的脑叶是显著的(对于所有检验，p≤0.003)。在顶叶(在两个组中，p＜0.003)、颞叶(在AD中，p＝0.01)和枕叶(在bvFTD中，p＝0.002)中，所述差异反映相对于HE组更高的指数值。这显示于图8中，其中在HE、bvFTD和AD组之间比较在脑叶上平均化的皮质厚度相关网络的节点脑叶间参与指数。仅在所述图中显示了正相关的数据。星号指示组间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。对于CT网络中的逆相关，脑叶间参与指数比较在任何脑叶中都没有显著不同。

SA网络中的节点量度

节点度

对于额叶、颞叶、顶叶和枕叶，SA网络中的节点度值显示于图9中。在图中，表面积相关网络的节点度在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较。显示了正相关(上图)和逆相关(下图)的网络的数据。星号指示这三个组之间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。

在额叶、颞叶、顶叶和枕叶中，正相关在诊断组之间不同(p≤0.03)。与CT网络一样，在额叶、颞叶和顶叶中，bvFTD和AD组二者的SA节点度都高于HE组(在所有检验中，p＜10

在额叶、颞叶、顶叶和枕叶中，逆相关SA网络也显示出显著组差异(在所有检验中，p≤0.001)。同样，在所有四个脑叶中，bvFTD和AD组二者的节点度都高于HE组(对于所有检验，p＜0.001)。与CT逆相关网络相比，在额叶(p＝0.02)和顶叶(p＝0.01)中，AD组的节点度高于bvFTD组。

节点脑叶间参与指数

图10显示了SA网络组织的节点脑叶间参与指数的组差异。所述图显示了在脑叶上平均化并在HE、bvFTD和AD组之间进行比较的节点脑叶间参与指数。显示了正相关(上图)和逆相关(下图)的网络的数据。星号指示这三个组之间的显著差异(*p＜0.05；**p＜0.01)。

在所有四个脑叶中，对于正SA相关网络，bvFTD和AD组二者的指数值都高于HE组(p＜10

结构相关网络的中枢点

CT网络中枢点

脑叶间参与指数(p高/低)和脑叶内z得分(高/低)的平均值存在四种可能的组合。此处，只考虑高脑叶间指数和高脑叶内z得分的情况，以集中于具有高中枢点样特征的节点。表A.4至表A.6(参见附件A)提供了全局和局部网络中枢点的数据。检查了其余两种组合，但是未提供信息。在正CT相关网络中，高p值和高z值内的网络中枢点的数量和分布在研究组之间有所不同。在HE受试者中，中枢点分布在整个皮质中；每个脑叶具有至少一个中枢点，其中额叶中有四个中枢点。中枢点拓扑学的重组织化在这两个疾病组中不同地进行。这显示于图11的上图中，所述图是皮质厚度网络的中枢点在脑空间中的可视化。在bvFTD中，中枢点的数量在额叶中从4增加至9，在枕叶中从2下降至1，并且在顶叶和颞叶中完全消失。相比之下，在AD中，中枢点几乎相等地分布在所有四个脑叶中。中枢点的数量在额叶中下降(2与4)，而所述数量在颞叶和枕叶中相对于HE组有所增加(分别是1与3和2与3)。在表A.4中提供了CT网络中具有中枢点样特性的节点以及脑叶位置的完整列表(参见附件A)。

在所有三个组中，逆相关CT矩阵中具有中枢点样特性的节点仅存在于额叶和颞叶中，并且其拓扑学分布在组间有所不同。参见图11的下图以及附件A中的表A.4。

SA网络中枢点

正相关SA网络中的中枢点显示于图12的上图中。表A.5(参见附件A)提供了根据脑叶间参与指数和脑叶内z得分进行分类的节点和脑叶位置的列表。组间中枢点拓扑学的视觉比较显示，在所有诊断组中，左半球中具有中枢点样特性的节点更多。然而，HE受试者仅具有一个SA中枢点(左脑岛)，而两个疾病组在每个脑叶中都具有更多中枢点。AD组的SA中枢点数量是bvFTD的两倍(14与7)。令人惊讶的是，bvFTD组的SA中枢点在颞叶中多于在额叶中(4与1)，而AD受试者的额叶中枢点多于颞叶中枢点(6与4)。与bvFTD受试者中的1个中枢点相比，AD受试者在顶叶中具有3个中枢点。

在所有三个组中，逆相关SA网络中的中枢点仅存在于额叶或颞叶中。然而，HE组在顶叶(楔前叶)中具有一个中枢点，并且bvFTD具有两个中枢点(顶下小叶和中央旁回)(参见附件A中的表A.5)。有趣的是，AD中的大多数逆相关SA中枢点发现于额叶中。

皮质厚度-皮质表面积耦合拓扑学

通过相应CT和SA相关矩阵的按元素相乘来计算CT与SA节点之间的耦合强度。图13显示了在脑空间中可视化的CT/SA耦合强度。可以观察到，在HE受试者中，半球间同源物对显示出耦合的CT/SA相关。相比之下，AD和bvFTD组中的CT/SA耦合彼此非常相似并且与HE组不同。bvFTD和AD组二者在同侧和对侧半球中的非同源节点之间都显示出更多耦合。在bvFTD与AD组之间，脑叶间相关也显著不同。在bvFTD组中，大多数脑叶间CT/SA相关是由于额颞叶相互作用所致。在AD中，大多数脑叶间CT/SA耦合是由于额顶叶相互作用所致。CT/SA耦合拓扑学的中枢点的列表在附件A的表A.6中给出。

讨论

已经在三项大型全球临床试验中检查了被临床诊断为患有bvFTD或AD的受试者的基线结构相关网络，并且与充分表征的出生队列中的健康老年受试者进行了比较。对于每个组，从68x68个皮质表面区域(节点)对之间在其厚度和表面积方面的部分相关构建了网络。所采取的方法允许对在三个临床背景中的正和逆网络相关二者进行系统性分析。本文讨论的方法和数据代表对大型受试者群体中的皮质厚度和表面积的首次系统性比较分析。由于需要这三个组中的数量是可比较的，依据可用的bvFTD受试者的数量来确定总体研究规模。因为这是一种罕见病，研究中的bvFTD成分必须是全球性的，患者从13个国家中的70个试验地点进入研究。研究中包括213名患者，这代表了迄今可用的bvFTD受试者中的最大MRI扫描数据集。为了与此相匹配，从1131名AD患者的大得多的组中随机抽取了213名患者，所述AD患者来自研究TRx-237-005的12个国家中的116个地点和研究TRx-237-015的16个国家中的128个地点(例如从美国国立医学图书馆可访问)。202名正常老年受试者来自已经进行纵向研究的充分表征的出生队列。因此，所报告的发现是稳健的，并且可以被认为代表符合公认诊断标准的国际群体。

网络依据脑叶的模块性

已经表明，皮质表面的额叶、颞叶、顶叶和枕叶分区中的结构相关对于皮质厚度和表面积网络二者都固有地具有模块性。也就是说，结果确认，皮质的标准脑叶分区共享共有的网络模块性属性，使得它们与在可比较的随机网络中所预期的不同。高度集群网络的模块赋予所谓的“小世界”网络特性，并且被认为在局部特化与全局整合之间提供最佳平衡。来自健康老年受试者的结果与在更小且更年轻的健康组中进行的先前工作相当，从而揭示了区域性厚度相关网络中的潜在模块体系结构。结果还表明，固有的按脑叶的模块性在bvFTD和AD二者中都持续存在，表明在神经系统变性变化的存在下保存了网络的总体脑叶体系结构。如下文进一步讨论，这与以疾病特有方式变化的网络的中枢点样组织形成对比。

相对于健康老年受试者，AD与bvFTD受试者之间的相似性和差异

发现两个患者组(bvFTD和AD)的形态相关网络都以高显著性方式与健康老年受试者的相应网络不同。与健康老年受试者相比，两组都显示出厚度和表面积网络的总体相关强度的显著增加。对于正和逆相关二者，这种作用在所有脑叶的皮质厚度网络中都更显著。这与AD中额叶表面积相对于正常显著更低的相关强度以及bvFTD中的定向类似差异形成对比。这可能是由于与健康老年受试者中频率分布更窄的更稀疏网络相比，疾病中的相关的数量更大且频率分布宽所致。除了增加的总体相关强度以外，两个痴呆组在所有脑叶中如通过节点度测量的脑叶内正和逆相关的数量都高于健康老年对照。如通过脑叶间参与指数测量的厚度中脑叶间正相关的数量在所有脑叶中也更高。在额叶、颞叶和顶叶中，脑叶内和脑叶间表面积正相关的数量在bvFTD和AD二者中也都比在健康老年受试者中更大。在皮质厚度与表面积之间的耦合中的相关方面，两个疾病组与健康老年受试者也都有所不同。因此，两种疾病的特征在于既局部存在于脑叶内也全局存在于脑叶之间的结构相关的强度和程度的总体增加。

在结构相关的总体强度和程度的显著增加方面，这两种病症之间的相似性可能似乎会引起对bvFTD与AD之间的临床差别的质疑，在研究中基于所述临床差别对受试者进行分类。实际上，在总体皮质厚度和表面积方面，这两种病症之间没有差异。然而，在这两种病症之间存在多种重要的网络差异。在皮质厚度网络中，在额叶和颞叶中，bvFTD中的总体正相关强度大于AD，并且在额叶中，bvFTD中的逆相关强度也大于AD。在顶叶和枕叶中，bvFTD中的显著脑叶内正相关的数量高于AD。相反，在额叶和顶叶中，AD中的正和逆脑叶内相关的数量大于bvFTD。皮质厚度和表面积中的大多数逆相关与bvFTD中的半球间非同源额颞叶和AD中的额顶叶有关。

相关网络的中枢点样组织在这两种病症中也显著不同。虽然网络连接中枢点被认为提供网络整合，但同时局部中枢点提供网络分化。已经提出，中枢点为神经系统变性障碍中的损伤提供恢复力。可替代地，已经提出，中枢点代表具有特定脆弱性的位点。因此，人们有兴趣研究，在神经系统变性疾病的背景下中枢点如何变化。bvFTD的特征在于额叶中皮质厚度中枢点数量的增加以及颞叶、顶叶和枕叶中中枢点的减少或消除。相比之下，AD的特征在于与bvFTD相比，中枢点分布在所有脑叶中，额叶皮质中的中枢点数量降低，以及颞叶和枕叶中的中枢点增加。在表面积的正相关网络中，AD受试者的总体中枢点数量是bvFTD的两倍，并且这些中枢点的拓扑学有所不同。因此，总体上，AD的特征在于与bvFTD相比，在厚度和表面积变性网络二者中，中枢点的多得多的分布模式。相比之下，在bvFTD中，中枢点样组织要局限地多得多。已经有争议，bvFTD是具有以中枢点为中心的局灶性但异质性萎缩的临床综合征。将脑岛区鉴定为逆网络中枢点之一(对于CT网络，在bvFTD和AD组二者中)与近期来自弥散MRI的意外发现一致，即bvFTD中脑岛的中枢点样纤维连接性增加。另一方面，健康老年组的中枢点在脑叶内和脑叶之间以同源方式高度连接，并且不以其他方式相互连锁。AD与bvFTD之间中枢点样组织的差异指示节点脆弱性的层次的差异以及这两种病症中不同补偿的网络适应的组织的差异。因此，与在神经系统变性疾病中保存的脑叶模块性不同，没有保存不变的中枢点样组织，意味着预先存在的中枢点不是皮质网络组织的固有结构特性。

虽然AD的特征也在于皮质厚度的变化，但这些变化整体上不如bvFTD中显著，而表面积的变化在AD中更显著，表明相邻受影响柱的数量的协调变化。这些差异与bvFTD中影响具有更多局限性连锁的中间神经元和星形胶质细胞的病理一致。AD中表面积相关的优势与主要影响主细胞介导的长束皮质-皮质投射系统的病理一致。bvFTD在多个重要方面与AD不同：在bvFTD中不存在胆碱能不足，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚的治疗没有治疗益处，bvFTD的特征在于显著星形细胞病理，新皮质中受影响的神经元主要是II层和VI层(AD中主要影响III层和V层中的锥体细胞)以及海马齿状回(AD中受影响的神经元在CA1-4而非齿状回中)中的多棘中间神经元，并且bvFTD的特征在于新皮质中的谷氨酸水平升高，但是AD不是。然而，这些病症都不提供对本文所述的相关结构变化的不同分布模式的简单解释。

痴呆中网络变化的全局特征和显著性

所研究的这两个疾病组中出现的总体形势是，关于正和逆相关二者，网络体系结构在全脑中以协调方式变化。这是令人惊讶的，因为通常认为这两种病症中的神经系统变性过程在解剖学上受限于额叶和颞叶(在bvFTD的情况下)以及颞叶和顶叶(在AD中)。相反，网络分析表明，在两种病症中皮质厚度和表面积网络存在以全局方式影响所有脑叶的变化，但是所述变化的解剖拓扑学存在差异。已知τ蛋白和TDP-43二者聚集病理以朊病毒样方式传播，借此受影响神经元群体中的病理可以在连接的但先前未受影响的神经元群体中开始病理。因此，正相关可以部分反映病理在现有正常网络中的传播，借此使现有功能网络一起受影响或幸免。可替代地，此类相关可能表示功能依赖性，使得配偶体关系中一个成员的功能损失导致配偶体中功能的平行损失，通常与受影响节点在功能上同步。这个解释与在健康成人中关于皮质厚度相关进行的先前工作一致，其中发现正相关与基于扩散的轴突连接保持一致。

本文讨论的工作首次突出显示了逆相关网络的重要性。应当注意，因为在两种神经系统变性障碍中观察到的逆相关主要反映脑叶间非同源关联，仅使用基于脑叶的分析方法无法对其进行检测。特别是这些非同源脑叶间逆相关的出现和它们增加的强度代表神经系统变性疾病与正常衰老之间最清楚的总体差异。相比之下，正常衰老的脑的特征在于显著更弱的同源正相关。一种有吸引力的假说是，在某些节点在功能上受损时，其他仍未受影响的节点作出补偿，从而强调了疾病中的非同源关联。这将意味着在结构网络中观察到的主要重组织可能具有部分适应性。在其他情况下已经证实结构可塑性，并且已知在局灶性疾病中出现功能补偿。

本文讨论的工作代表相对于健康衰老，对bvFTD和AD中相关结构网络异常的首次比较性研究。这些相关源自这两种病状中皮质厚度和表面积的正和逆连锁变化二者，它们与在正常老年受试者中观察到的那些相当不同。在疾病中观察到的变化具有全局性，并且在bvFTD和AD中分别不限于额颞叶和颞顶叶。相反，它们似乎代表对在这两种病症中不同的神经系统变性的结构适应。此外，所有相关网络都显示出相当独特的中枢点样组织，其与正常情况以及在这两种形式的痴呆之间都有所不同。与在疾病中保持不变的网络的脑叶组织不同，中枢点样组织随潜在病理而变化。这意味着中枢点样组织不是脑的固定特征，并且在中枢点方面解释疾病的尝试可能是不足的。所记载的AD与bvFTD之间的差异确认，这两个痴呆群体的临床差异对应于皮质的潜在网络结构的系统性差异。厚度和表面积中枢点样组织以及潜在正和逆相关网络的拓扑学差异可以为开发分析工具以帮助在这两种病症中进行鉴别诊断提供基础，所述两种病症仅通过临床标准可能难以区分。

相关矩阵在确定患者组对神经药理学干预的反应中的用途

上文讨论的方法已经用于确定患者组对神经药理学干预的反应。

图17A至图17D描绘了以下两个患者组的相关矩阵：正在用对症AD药物治疗的那些(胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，图标题中的ach1)和没有进行所述治疗的那些(图标题中的ach0)。受试者的临床痴呆评定(CDR)得分范围为0.5、1或2。图17A是96名被诊断为患有AD且没有进行一种或多种对症治疗的受试者在基线时(即第0周)的皮质厚度相关矩阵。相比之下，图17B是445名被诊断为患有AD且进行一种或多种对症治疗的受试者在基线时的皮质厚度相关矩阵。图17C是96名被诊断为患有AD且没有进行一种或多种对症治疗的受试者在基线时的表面积相关矩阵，并且图17D是445名被诊断为患有AD且进行一种或多种对症治疗的受试者在基线时的表面积相关矩阵。

正如从图17A至图17D可以观察到的，与未治疗患者(图17A和图17C)相比，针对AD的一种或多种对症治疗诱导脑叶间非同源逆相关网络(图17B和图17D中的蓝色)显著增加。这对于表面积网络特别显著。

这些连接代表逆相关，借此特定节点(通常位于脑后部)中受影响区域的容量或表面积的减小以统计学上显著的方式与连锁节点相关，在所述连锁节点中存在容量或表面积的相应增加。如上文所讨论，这些非同源逆相关的存在指示神经系统变性疾病，并且最有可能代表针对源自病理的后部功能障碍的额叶补偿。对症AD治疗诱导这些非同源补偿性连锁的增加。

图18A至图18D是非同源脑叶间节点度(如上文所讨论)的图，其分别针对皮质厚度-正相关、皮质厚度-逆相关、表面积-正相关和表面积-逆相关。正如从这些图可以观察到的，显著非同源脑叶间补偿性逆相关的数量通过对症AD治疗显著增加。

图19A和图19B显示了基于在时间上分开的结构神经学数据的皮质厚度相关矩阵。图19A是一组445名正在用对症AD治疗进行治疗的AD诊断患者在第0周(即在基线时)的皮质厚度相关矩阵。图19B是同组445名AD诊断患者在第65周的皮质厚度相关矩阵。在干预期期间，所述组还用τ蛋白聚集抑制剂无色甲磺酸亚甲蓝(LMTM；USAN名称：甲磺酸氢甲基硫堇)以8mg/天(此时以及在之后每天给予两次，每次4mg)的剂量进行治疗。正如可以观察到的，在接受针对AD的对症治疗的患者中，LMTM对结构相关网络的作用极小。

图20A至图20D是在ach1组(同时进行对症AD治疗)中在第0周与第65周之间进行比较的非同源脑叶间节点度的图，其分别针对皮质厚度-正相关、皮质厚度-逆相关、表面积-正相关和表面积-逆相关。正如可以观察到的，在65周中，LMTM作为添加(add-on)对脑网络相关结构的总体作用极小。重要的是注意，这是队列内分析，借此对于在用LMTM治疗65周后发生的变化，基线时的患者用作其自身对照。

图21A和图21B显示了基于在时间上分开的结构神经学数据的皮质厚度相关矩阵。图21A是一组96名以8mg/天的剂量服用作为单一疗法的LMTM的AD诊断患者在第0周(即在基线时)的皮质厚度相关矩阵。图21B是同组96名AD诊断患者在第65周的皮质厚度相关矩阵。这个队列中的96名患者没有接受与LMTM组合的一种或多种对症AD治疗。正如可以观察到的，作为单一疗法的LMTM使厚度相关(既有脑叶内(正)相关也有脑叶间补偿性(逆)相关)显著降低。这是队列内分析，借此对于在用LMTM治疗65周后发生的变化，基线时的患者用作其自身对照。

图22A和图22B是在ach0组中在第0周与第65周之间进行比较的脑叶间节点度的图，其针对皮质厚度-正相关和皮质厚度-逆相关。所述图指示了8mg/天的作为单一疗法的LMTM对AD组中脑叶间相关的数量的高显著作用。在65周后观察到正和逆非同源皮质厚度相关的数量显著降低。这可能是由于脑后部中的神经元功能的正常化所致，借此LMTM减少病理并减轻源自病理的神经元功能障碍，从而减少对来自脑中未受影响或不太受影响的额叶区的补偿性输入的需求。

图23A和图23B显示了基于在时间上分开的结构神经学数据的表面积厚度相关矩阵。图23A是一组96名以8mg/天的剂量持续服用作为单一疗法的LMTM的AD诊断患者在第0周(即基线)时的表面积相关矩阵。图23B是同组96名AD诊断患者在第65周的表面积相关矩阵。这个队列中的96名患者没有同时进行一种或多种对症AD治疗。正如可以观察到的，作为单一疗法的LMTM使表面积相关(既有脑叶内(正)相关也有脑叶间补偿性(逆)相关)显著降低。这是队列内分析，借此对于在用LMTM治疗65周后发生的变化，基线时的患者用作其自身对照。

图24A和图24B是在ach0组中在第0周与第65周之间进行比较的非同源脑叶间节点度的图，其针对表面积-正相关和表面积-逆相关。所述图指示了8mg/天的作为单一疗法的LMTM对AD组中脑叶间相关的数量的显著作用。值得注意的是，在65周后，正和逆/补偿性表面积相关的数量存在显著降低。

图25A至图25D显示了在基线和第65周时96名患者的AD组(CDR为0.5、1或2)与相比的202名受试者的健康老年对照组之间进行比较的皮质厚度相关矩阵。正如可以观察到的，作为单一疗法的8mg/天的LMTM使皮质厚度网络更接近正常。

图26A至图26D显示了在基线和第65周时96名患者的AD组(CDR为0.5、1或2)与相比的202名受试者的健康老年对照组之间进行比较的表面积相关矩阵。正如可以观察到的，作为单一疗法的8mg/天的LMTM使表面积网络正常化。

图27A至图27D显示了在基线和第65周时54名患者的AD组(CDR仅为0.5)与相比的202名受试者的健康老年对照组之间进行比较的皮质厚度相关矩阵。正如可以观察到的，作为单一疗法的8mg/天的LMTM降低逆/补偿性非同源相关的数量以变得与正常老年对照等同。

图28A至图28D显示了在基线和第65周时54名患者的AD组(CDR仅为0.5)与相比的202名受试者的健康老年对照组之间进行比较的表面积相关矩阵。正如可以观察到的，作为单一疗法的8mg/天的LMTM将逆/补偿性非同源相关的数量降低至等同于或低于正常老年对照。

总之，上文讨论的结构相关网络分析揭示了AD和bvFTD中高度异常的非同源脑叶间逆相关的出现。假设这些代表来自未受疾病影响或不太受影响的额叶脑区的补偿性输入。对症治疗和LMTM以根本上不同的方式在AD中在结构相关网络方面发挥作用。对症治疗诱导补偿性网络显著增加。作为单一疗法的LMTM通过减少原发性病理从而允许受影响的神经元更正常地发挥功能来减少对这些补偿性网络的需求。这些结果确认，在神经系统变性疾病如AD中观察到的异常非同源逆相关具有适应性，因为可以通过疾病改善治疗而不是通过对症AD治疗将它们逆转或减弱。在分析之前/之后在队列内观察到所述作用，在所述分析中，对于在以8mg/天接受作为单一疗法的LMTM治疗持续65周之后出现的变化，基线时的受试者用作其自身的对照。这些分析远比全脑或脑叶容量粗分析对治疗效果更灵敏。此外，如下文将讨论，在结构相关网络方面观察到的结果与通过重正化部分定向相干脑电描记术分析技术所观察到的功能作用一致。

使用脑电描记术(EEG)的结构/功能相关

针对EEG数据的重正化部分定向相干(rPDC)网络方法允许指示要使用网络方法研究的脑内电活动的方向和强度。这讨论于例如WO 2017/118733(其全部内容通过引用并入本文)中。图29显示了原始EEG数据的例子，并且图30显示了从所收集的EEG数据得到的示例性rPDC网络。

如图30中所示的所得网络包含多个指示在脑内的大致位置的节点(所述图以俯视头的示意性方式绘制，且顶部的三角形指示鼻子)。节点的位置是通过将电极置于头皮表面上来确定的，所述电极用于获得EEG数据，如图29中所示的EEG数据。节点之间的定向连接指示脑内从一个节点至另一个节点的电活动流。

通过计数进入和离开给定节点的定向连接的数量和/或测量其相对强度，可以定义节点是汇点(并且进入的连接比离开的连接更多和/或更强)还是源点(并且离开的连接比进入的连接更多和/或更强)。这示意性显示于图31中，其中从外出的定向连接的数量/强度减去进入的定向连接的数量/强度。因此，在极端情况下，如果差值为负，那么所述节点作为净源点而起作用，并且如果差值为正，那么所述节点作为净汇点而起作用。更通常地，正如在图中可以观察到的，如在图40中所示，较低值指示更多/更强的外出连接，并且较高值指示更多/更强的进入连接。

在导出所有节点的进入连接与外出连接之间的差值后，然后可以提供热图来指示汇点和源点在患者脑内的位置和强度。这可以包括将每个节点定义为汇点或源点的步骤。这种热图的例子显示于图32中。在这个例子中，蓝色区域(箭头A)指示更多的外出连接并因此含有更多的源点节点，而红色/黄色区域(箭头B)指示更多的进入连接并因此含有更多的汇点节点。这种类型的热图可以被称为“脑纹(brainprint)”。

图33图解说明了图32的热图中不对称的可视化，其中比较任一侧上源点和汇点的数量。在热图的左侧与右侧之间源点与汇点的较高差异显示为黄色(箭头A)，而较低差异显示为黑色(箭头B)。

上文讨论的方法用于分析从329名受试者提供的数据，将所述受试者在其初始评估(访视1)时分为167名已诊断受试者(DS)和162名配对志愿者(PV)：

MMSE-简易精神状态检查；ADAS-Cog-阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表

正如可以观察到的，已诊断受试者在MMSE和ADAS-Cog心理测量量表上认知受损显著更严重，并且在总体临床痴呆评定(CDR)量表上得分也更高。在其他方面，年龄或性别分布没有差异。

图34显示了将在基线时已诊断受试者组的脑内汇点和源点的位置可视化的热图。箭头A指示含有更多/更强源点的蓝色区域，并且箭头B指示含有更多/更强汇点的红色区域。图35显示了将配对志愿者组的脑内汇点和源点的位置可视化的热图。在比较这两个图像时变清楚的是，与配对志愿者相比，AD患者在其额叶中具有显著更强的源点(即更多/更强的外出连接，以蓝色显示)，并且在其后顶叶、颞叶和枕叶中具有显著更强的汇点(即更多/更强的进入连接，以红色/橙色显示)。

基于由上文所讨论的329名受试者提供的数据集来训练机器学习分类器。在每种情况下使用来自闭眼静息状态期间100秒脑活动的β频带EEG数据来制备rPDC网络。然后使用机器学习分类器将所有329名受试者分类为AD或配对志愿者(PV)，达到95％的准确度。此外，可以使用机器学习分类器估计受试者患有AD的概率，从而不只是允许二元判定。例如，热图显示于图36中的受试者患有AD。通过临床诊断已知患者患有AD。机器学习分类器以99％概率估计患者患有AD，并且因此对该受试者进行正确分类。图37是来自通过临床诊断已知患有AD的受试者的热图的另一个例子。在这种情况下，机器学习分类器估计，患者有63％的概率患有AD，并且患者(因此)有37％的概率未患AD。该信息可以用于确定患者对AD的易感性，其中尚未作出任何临床诊断。此外，可以将指示潜在功能障碍的异常汇点区域的特定分布模式与临床测试的特定模式相关联，以供未来进行进一步更详细的神经心理学测验和临床评价。例如，图36中图解说明的病例可能患有除AD以外的形式的痴呆，但在本文中被分类为患有AD。

对表面上健康队列的心理测量测验显示在受试者子集中，在18个月的霍普金斯词语学习测验上向下的认知轨迹。所述队列的特征如下。正如可以观察到的，在被发现具有衰退风险的那些受试者与被发现没有衰退风险的那些受试者之间，在MMSE量表上在基线时的认知得分没有差异。

有风险受试者组的热图显示于图38中，而无风险受试者组的热图显示于图39中。因为两个组都取自表面上健康队列，此处的差异不如上文AD组与PV组那样明显。图38显示后脑区中的汇点更多/更强，表现为热图中更强的红色/橙色。图40是在组水平上比较来自额叶和后脑区的EEG网络中的源点和汇点的箱线图。正如从该图可以观察到的，有风险组的特征在于增加的从额叶皮质外出的活动和增加的进入后脑区的活动。在基线时，在基于霍普金斯词语学习任务的任何可测量的衰退之前，进行EEG记录。因此，在之后18个月中有衰退风险的表面上正常受试者可能在基线时已经基于通过EEG分析非侵入性获得的其脑活动的热图而被鉴定出来。

如上文所显示，已诊断受试者与配对志愿者之间的网络存在明显差异。这些差异在组水平上高度显著。如将了解，第一版机器学习分类器的准确度水平高于常规浅表临床评估，并在单独受试者水平上给出了患有AD的概率，所述概率可以用于在进一步临床管理中进行决策。

图41显示了ach0 AD组在第0周的皮质厚度相关矩阵(上文所讨论)与相比的组水平已诊断受试者的热图之间的比较。正如可以观察到的，在额叶与后顶叶和枕叶脑区之间存在大量非同源逆相关。已诊断受试者组的热图显示出如通过EEG所测量在脑连接性方面相同的现象。结构和EEG方法二者都显示出额叶至后部活动增加的相同模式。图42显示了健康老年组在第0周的皮质厚度相关矩阵(如上文所讨论)与相比的组水平的配对志愿者的热图之间的比较。正如可以观察到的，在额叶与后顶叶和枕叶脑区之间不存在任何非同源逆相关与EEG上不存在增加的前部至后部电活动相匹配。

图41中观察到的非同源脑叶间补偿性逆相关网络的增加为随着功能性EEG变化而观察到的特征性热图变化提供了结构基础。

图43显示了显示轻度AD与老年对照的定量区分的箱线图。正如可以观察到的，在β频带中，AD受试者具有更多从额叶皮质外出的活动和更多进入后皮质的活动。

图44显示了三个热图，从左至右它们是：已经以对症治疗用药治疗的一组已诊断AD受试者(用药(med))，尚未以对症治疗用药治疗的一组已诊断AD受试者(未用药(nonMed))和一组配对志愿者。图45是比较进行药物治疗、未进行药物治疗和配对志愿者的组水平网络的箱线图。该数据来自初步研究，其包含53名已诊断受试者(DS)，其中15名进行标准药物治疗，并且38名未进行标准药物治疗。这两个组的特征显示于下表中。尽管未用药组显著更年轻，但这两个组之间在如通过MMSE测量的认知得分或性别分布方面没有差异。

***p<0.005

ADAS-Cog或CDR量表也不存在统计学上显著的差异。

正如在图44和图45中可以观察到的，两组AD受试者都在β频带中具有比配对志愿者更多的从额叶皮质外出的活动。此外，可以观察到与未用药组相比，一种或多种对症治疗增加从额叶外出的活动。这显示于图45的箱线图中。用药组具有显著更多的从额叶皮质外出的电活动。在后脑区中，一种或多种对症治疗减少对支持性进入电活动的需求。

额叶通过EEG显示出与图17A至图17D和图18A至图18D中通过相关网络的结构分析所显示相同的现象。图44显示，在组水平上通过MRI结构分析可检测到的差异也可以通过EEG检测到。应当注意，虽然对接受与不接受一种或多种对症治疗的患者之间的网络差异的结构分析表明指向后脑区的非同源脑叶间连接性增加，但EEG分析显示指向后部区域的进入活动更少。目前假设，在其他频带中，一种或多种对症治疗增加进入后脑区的活动。

除了所述结构组分和用户相互作用以外，上文实施方案的系统和方法可以在计算机系统中(具体而言在计算机硬件中或在计算机软件中)实施。

术语“计算机系统”包括用于根据上述实施方案具体化系统或执行方法的硬件、软件和数据存储装置。例如，计算机系统可以包含中央处理器(CPU)、输入构件、输出构件和数据存储器。优选地，计算机系统具有监视器以提供视觉输出显示。数据存储器可以包含RAM、磁盘驱动器或其他计算机可读介质。计算机系统可以包括多个计算装置，其通过网络连接并且能够经由该网络相互通信。

上文实施方案的方法可以作为计算机程序或作为计算机程序产品或携带计算机程序的计算机可读介质来提供，所述计算机程序在计算机上运行时配置为执行上述一种或多种方法。

术语“计算机可读介质”包括但不限于任何一种或多种非暂时性介质，其可以由计算机或计算机系统直接读取和访问。所述介质可以包括但不限于磁性存储介质，如软盘、硬盘存储介质和磁带；光学存储介质，如光盘或CD-OM；电存储介质，如存储器，包括RAM、ROM和闪速存储器；以及上述存储介质的混合物和组合，如磁性/光学存储介质。

尽管已经结合上述示例性实施方案描述了本发明，本领域技术人员根据本公开文本将清楚许多等效修改和改变。因此，认为上述本发明的示例性实施方案是说明性的而非限制性的。可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对所述实施方案进行各种改变。

特别地，虽然已经将上文实施方案的方法描述为在所述实施方案的系统上实施，但本发明的方法和系统无需相互结合来实施，而是可以分别在可替代系统上或使用可替代方法来实施。

附件A

表A.1-根据Desikan-Killiany图谱(DKA)，额叶、颞叶、顶叶或枕叶区的皮质表面。每个结构相关矩阵的皮质区(节点)在整个文件中根据下文列表来排序：

表A.2-通过算法以及通过DKA皮质分割将节点分配给额叶、颞叶、顶叶或枕叶。*对于皮质厚度网络，节点被错误地分配给脑叶；以及

缩写：F-额叶，T-颞叶，P-顶叶，O-枕叶，L-左，R-右。

表A.3-每个研究组中在四个脑叶中平均化的平均皮质厚度(CT)和总表面积(SA)

缩写：HE-健康老年，bvFTD-行为变异型额颞叶痴呆，AD-阿尔茨海默氏病

表A.4HE、bvFTD和AD中CT网络额叶、颞叶、顶叶和枕叶模块组织的中枢点。根据其脑叶间参与指数(p)和脑叶内z得分(z)对中枢点进行排列。高p/高z得分指示所谓的整合性区域(即，在所有脑叶之间相互作用的节点)，并且具有低p/高z的区域是所谓的局部中枢点(即，在其自身模块/脑叶内部相互作用的节点)。

a)正子网络的中枢点

高p/高z节点列表

低p/高z节点列表

b)负子网络的中枢点

高p/高z节点列表

缩写：HE-健康老年，bvFTD-行为变异型额颞叶痴呆，AD-阿尔茨海默氏病，F-额叶，T-颞叶，P-顶叶，O-枕叶

表A.5-HE、bvFTD和AD中SA网络额叶、颞叶、顶叶和枕叶模块组织的中枢点。根据其脑叶间参与指数(p)和脑叶内z得分(z)对中枢点进行排列。高p/高z得分指示所谓的整合性节点(即，在所有脑叶之间相互作用的节点)，并且具有低p/高z的区域是所谓的局部中枢点(即，在其自身模块/脑叶内部相互作用的节点)。

a)正子网络的中枢点

高p/高z节点列表

低p/高z节点列表

b)负子网络的中枢点

高p/高z节点列表

缩写：HE-健康老年，bvFTD-行为变异型额颞叶痴呆，AD-阿尔茨海默氏病，F-额叶，T-颞叶，P-顶叶，O-枕叶。

表A.6HE、bvFTD和AD中CT-SA耦合网络额叶、颞叶、顶叶和枕叶组织的中枢点。根据其脑叶间参与指数(p)和脑叶内z得分(z)对区域进行排列。高p/z得分指示所谓的整合性区域(其在所有脑叶之间相互作用)

a)正子网络的中枢点

高p/高z节点列表

缩写：HE-健康老年，bvFTD-行为变异型额颞叶痴呆，AD-阿尔茨海默氏病，F-额叶，T-颞叶，P-顶叶，O-枕叶。

参考文献

Gauthier,S.et al.“Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitortherapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease:a randomised,controlled,double-blind,parallel-arm,phase 3trial”,The Lancet 388,2873-2884(2016)

Wilcock,G.K.et al“Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate)(lmtm)monotherapy for treatment of mild Alzheimer’sdisease:Cohort analysis as modified primary outcome in a phase iii clinicaltrial.Journal of Alzheimer’s disease 61,635-657(2018)

Feldman,H.et al“Aphase 3trial of the tau and tdp-43aggregationinhibitor,leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate)(lmtm),forbehavioural variant frontotemporal dementia(bvFTD)”Journal of Neurochemistry138,255(2016)

Murray,A.D.et al“The balance between cognitive reserve and brainimaging biomarkers of cerebrovascular and Alzheimer’s diseases”Brain 134,3687-3696(2011)

Storey,J.D.“A direct approach to false discovery rates”Journal of theRoyal Statistical Society:Series B(Statistical Methodology)64,479-498(2002)

Van Wijk,B.C.,Stam,C.J.&Daffertshofer,A.“Comparing brain networks ofdifferent size and connectivity density using graph theory.”PLoS One 5,e13701(2010)

Rubinov M,Sporns O.“Weight-conserving characterization of complexfunctional brain networks”,Neuroimage,56(4):2068-79(2011)

上文提及的所有参考文献都通过引用特此并入。