用于合成D3多巴胺受体激动剂的方法

摘要

用于合成根据式(I)的化合物的改进的方法通过使式(II)的化合物与根据式(III)的亚磺酰胺反应然后将所得化合物还原和水解，并且任选地烷基化或芳基化，以得到根据式(I)的化合物。

说明书

背景技术

本即时描述的发明涉及用于合成D

已经发现D

其中：

R

R

n为2至8的整数；

每个X独立地为O、C(R

每个Y独立地为O、C(R

用于合成这些化合物的先前已知的方法显示出差的效率，因此导致需要显示出改进的效率的合成方法。发明人已经发现这些目标可以用本文确定的合成方法来满足。

发明内容

本即时描述的发明是用于产生根据式(I)的化合物的方法：

其中：

R

R

n为2至8的整数；

每个X独立地为O、C(R

每个Y独立地为O、C(R

在本文所描述的方法中，使式(II)的化合物

其中R

其中R

其中R

其中R

其中R

发明详述

本即时发明的目的是寻找用于制备D

在第一实施方案中，本即时描述的发明是用于产生根据式(I)的化合物的方法：

其中：

R

R

n为2至8的整数；优选地，n为2、3、4或5；特别优选地，n为2或3。

每个X独立地为O、C(R

每个Y独立地为O、C、N或S，至少两个Y为C；优选地，每个Y独立地为C或N；特别优选地，所有Y都为C。

A.亚胺化

在本文所描述的方法中，使式(II)的化合物

其中R

其中R

优选在手性四取代的金属亚胺化试剂的存在下进行与亚磺酰胺的反应。这样的亚胺化试剂的选择将根据技术人员的知识。将理解的是，可以使用任何过渡金属亚胺化试剂。可以使用在3-12族(IUPAC命名法)中的金属，优选用在3-11族中的金属。在第4族中的金属是特别优选的。示例性的亚胺化试剂将是Ti(R)

本领域普通技术人员将容易理解用于这样的亚胺化的反应条件。例如，这样的条件可见于R.L.Reeves在S.Patai,Ed.,The Chemistry of the Carbonyl Group,Interscience Publishers,London,1966,p.608-619；和J.K.Whitesell在B.M.Trost等人,Ed.,Comprehensive Organic Synthesis,Vol.6,Pergamon Press,Oxford,1991,p.719。出于在其中公开亚胺化条件的目的，将所引用页面的内容通过引用并入本文。

通过为根据式(III)的亚磺酰胺选择合适的立体化学，已经发现可以以高程度的效率为所需的式(I)的多巴胺受体靶向特定的立体化学。因此，选择以s-异构形式的亚磺酰胺将高效地得到也以s-异构形式的产物。反之亦然，其中如果以r-异构体形式利用亚磺酰胺，则该产物将高效地得到也以r-异构体形式的产物。在下面给出的实施例中进一步阐明了这种效果。

式(II)的化合物与式(III)的亚磺酰胺的反应得到根据式(IV)的亚胺化合物

其中R

B.亚胺还原

然后将该式(IV)的化合物还原以形成式(V)的化合物

其中R

优选的亚胺还原剂包括HSiCl

虽然可以理解的是，可以在不同的反应器中进行亚胺化和亚胺还原，但是在另一个实施方案中，可以在单个反应器中进行亚胺化和亚胺还原，称为“一锅(one pot)”合成。

C.水解

然后将式(V)的化合物水解以形成式(VI)的化合物

其中R

在水解反应中，将式(V)的亚砜基团除去。如上所述，取决于在亚胺化步骤中所使用的亚磺酰胺的立体化学，所得产物将具有特定的所需立体化学。

用于进行该水解步骤的试剂和条件是本领域技术人员应理解的。这样的水解试剂包括例如布朗斯台德酸、布朗斯台德碱。例如，从Remington的“Essentials ofPharmaceuticals”，2013，在“Stability of Pharmaceutical Products”，p.43-44中知道这些条件，出于在其中公开水解条件的目的，通过引用将其内容并入本文。优选的水解试剂是已知有用的酸。特别优选的是HCl。

式(VI)的化合物对应于其中R

D.任选的烷基化/芳基化

如果试图产生其中R

在本即时发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物对应于式(VII)的化合物

其中：

R

R

n为2-8，特别是2、3、4或5。

例如在美国专利号9,675,565中描述式(VII)的化合物，其内容通过引用关于所公开的化合物并入本文。这些化合物已被证明是D

在本文所描述的合成中，提供了式(VIII)的化合物

其中R

s-叔丁基亚磺酰胺的使用将以高程度的效率得到以s-异构体形式的最终产物。r-叔丁基亚磺酰胺的使用将以高程度的效率得到以r-异构体形式的最终产物。如上所描述进行亚胺还原和水解。

在另一个实施方案中，本文描述了用于制备根据式(X)的3-(2-氯苯基)-1-甲基-丙胺的S-异构体的方法。

通过使根据式(XI)的化合物

与(S)-叔丁基亚磺酰胺反应，得到根据式(XII)的化合物

并然后使用上面所讨论的试剂例如NaBH

然后将根据式(XIII)的化合物水解以形成根据式(X)的化合物。

在这些实施方案的每个中，可见具有特定立体化学的亚磺酰胺的选择得到具有均匀立体化学的化合物。例如，(S)-叔丁基亚磺酰胺的使用得到式(XIII)的化合物，其为以s-异构体形式的式(I)或式(IV)的化合物。

在本文所述的实施方案的每个中，产生的化合物可以以式(I)中所给出的形式，或者可替换地以任何已知的药学上可接受的形式，包括例如盐的形式，例如以酸式盐(acidsalt)的形式。

示例性实施方案

在第一实施方案中，用于产生根据式(I)的化合物的方法：

其中：

R

R

n为2至8的整数；

每个X独立地为O、C(R

每个Y独立地为O、C(R

a)使式(II)的化合物

其中R

其中R

其中R

b)还原式(IV)的化合物以形成式(V)的化合物

其中R

c)水解式(V)的化合物并任选地烷基化或芳基化以形成根据式(I)的化合物。

在第二实施方案中，根据第一实施方案所述的方法，其中每个Y为C或N，且每个X为C(R

在第三实施方案中，根据第一或第二实施方案所述的方法，其中每个Y为C，且每个X为C(R

在第四实施方案中，根据第三实施方案所述的方法，其中R

在第五实施方案中，根据前四个实施方案中任一个所述的方法，其中不进行烷基化或芳基化步骤并且式(I)的化合物为根据式(VI)的化合物

在第六实施方案中，根据前五个实施方案中任一个所述的方法，其中R

在第七实施方案中，根据第六实施方案所述的方法，其中R

在第八实施方案中，根据前七个实施方案中任一个所述的方法，其中所述根据式(III)的亚磺酰胺为s-叔丁基亚磺酰胺。

在第九实施方案中，根据前八个实施方案中任一个所述的方法，其中步骤a)在亚胺化试剂的存在下进行，所述亚胺化试剂为Ti(R)

在第十实施方案中，根据第九实施方案所述的方法，其中R为异丙基。

在第十一实施方案中，根据前十个实施方案中任一个所述的方法，其中步骤b)借助于亚胺还原剂进行，所述亚胺还原剂选自HSiCl

在第十二实施方案中，根据第十一实施方案所述的方法，其中所述亚胺还原剂为NaBH

在第十三实施方案中，根据前十二个实施方案中任一个所述的方法，其中所述根据式(I)的化合物为根据式(VII)的化合物

其中：

R

R

n为2-8；且其中根据式(II)的化合物为根据式(VIII)的化合物

其中R

在第十四实施方案中，合成根据式(X)的3-(2-氯苯基)-1-甲基-丙胺的S-异构体的方法

通过使根据式(XI)的化合物

与(S)-叔丁基亚磺酰胺反应，得到根据式(XII)的化合物

还原根据式(XII)的化合物，以得到根据式(XIII)的化合物

水解根据式(XIII)的化合物，以得到根据式(X)的化合物。

在第十五实施方案中，根据第十四实施方案所述的方法，其中所述还原步骤在亚胺还原剂的存在下进行，所述亚胺还原剂选自HSiCl

在第十六实施方案中，根据第十五实施方案所述的方法，其中所述亚胺还原剂为NaBH

定义

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即C

除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”指经由氧原子连接到分子的其余部分的如上所定义的烷基基团，诸如，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)及更高的同系物和异构体。烷氧基基团的烷基部分可具有如上为烷基基团所定义的指定数目的碳原子。优选的是(C

术语“羧基”指-C(＝O)-O-J，其中J可以为H、无机或有机抗衡离子，包括碱金属和与有机碱例如三甲胺形成的季铵离子。例如，羧基包括羧酸-C(＝O)-OH和金属羧酸盐，诸如-C(＝O)-O

术语“烷基氨基”指-NH-烷基，优选-NH-(C

术语“酰氨基”指-NH-(C＝O)-烷基，优选-NH-(C＝O)-(C

术语“二烷基氨基”指-N[烷基]

术语“芳酰氨基”指-NH-(C＝O)-芳基。

术语“酰胺基”指-(C＝O)-NH

术语“碳环环”是指通过组合结合到不同碳原子的取代基形成的环烷环。优选地，R

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的部分指氟、氯、溴或碘原子。优选地，卤素包括氟、氯或溴，更优选地，氟或氯。

术语“芳族”是指具有一个或多个具有芳族特征(即具有(4n+2)个离域的π(pi)电子，其中n为整数)的多不饱和环的碳环或杂环。

除非另有说明，否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”指含有一个或多个环(通常是一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中这样的环可以以侧连(pendent)的方式被结合在一起(诸如联苯)，或可以被稠合(诸如萘)。实例包括苯基；蒽基；和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。

“取代的芳基”指被1、2、3、4或5个取代基取代的如上所定义的芳基。在一些实施方案中，所述取代基选自卤素，氟；氯；溴；硝基；-NR

除非另有说明，否则术语“杂环”或“杂环基”或“杂环的”本身或作为另一取代基的一部分指由碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子组成的未取代或取代的、稳定的单环或多环杂环环系统，且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，否则杂环系统可以被结合在任何提供稳定结构的杂原子或碳原子上。

杂环基(非芳族)的实例包括单环基团，诸如：氮杂环丙烷基、环氧乙基、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、二氧戊环基、环丁砜基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、2,3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,4-二

多环杂环的实例包括：吲哚基(特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(特别是1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特别是2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二

杂环基和杂芳基部分的上述列出旨在是代表性的而非限制性的。

“取代的芳基”指被1、2、3、4或5个取代基取代的如上所定义的芳基。在一些实施方案中，所述取代基选自卤素，氟；氯；溴；硝基；-NR

本文所公开的所有参考文献均通过引用并入。本领域技术人员将容易理解，本发明非常适合于实现目的并获得所提及的目标和优点以及在其中固有的那些。在不脱离其精神或实质属性的情况下，本发明可以以其他具体形式来实施，且因此，作为指示本发明的范围，应当参考所附权利要求书而不是前述说明书。

实施例

A.对比的(comparative)合成路线

方案1.原始路线1_SK609.HCl(WS1828-215E)的合成

以下方案代表了3-(2-氯苯基)-1-甲基-丙胺的s-异构体的对比的合成路线。由于经由酶法途径的后阶段产物拆分的效率差，因此测试了经由叔丁基亚磺酰亚胺方法的本发明的(inventive)路线。

B.本发明的合成路线

以下方案2代表本文测试的用于合成的本发明的路线。

方案2.用于合成SK609.HCl(WS1828-215E)的本发明的路线

C.WS1828-215B的合成

对于本发明的和对比的合成路线，在最初步骤中制备化合物WS1828-215B。最初，彻底地研究该反应，并建立了优化的规程。最终，在优化条件下进行了在50g、200g和150g的实验，且将结果总结在表1中。分离出粗产物，并将其迭进(telescope)到下一阶段而无需进一步纯化。

方案3.WS1828-215B的合成

用于产生WS1828-215B的具体规程如下：

将200g的WS1828-215A(1.0eq.,0.97mol)、269g的K

浓缩反应混合物，并将残余物用2.0L的EtOAc和2.0L的水稀释。分离各相，并将EtOAc层用2.0L洗涤，用50g的Na

结果：Wt.:213g,HPLC:80.4％。

表1.用于WS1828-215B的合成的结果

D.WS1828-215C的对比的合成

如上所见，在产生WS1828-215C后的步骤中，对比的合成路线不同于本发明的路线。通过此路线，步骤2是WS1828-215B的还原性氨基化，以形成WS1828-215C。简略地优化了该规程，并将NH

方案4.WS1828-215C的合成

用于产生WS1828-215 C的具体规程如下：

将8.8g的WS1828-215B(1.0eq.,48.6mmol)和15.0g的NH

将反应混合物浓缩并用89mL的2N HCl酸化至pH-1，用178mL的3N NaOH碱化至pH～14，并用3×266mL的DCM萃取。将合并的DCM层浓缩至干燥并通过柱色谱法纯化(二氧化硅wt.:35g，溶剂：乙酸乙酯-庚烷，梯度为10/1至3:1)。

结果：Wt.:3.1g.HPLC:86.6％

表2.用于WS1828-215C的合成的结果

E.WS1828-215C的对比的拆分

在对比的路线中，使WS1828-215经过酶法拆分，以特别地靶向产物的期望的s-异构体形式。来自一组测试实验的结果由于产品ee值差而无法令人满意(表3)。通过制备HCl盐使产物结晶无法将ee升至可接受的水平(仍<90％)。

方案5.WS1828-215C的拆分

具体规程如下：

将1.2g的WS1828-215C(1.0eq.,5.44mmol)、0.72g的Novozym435溶解在14.4mL的EtOAc中，并在25～30℃下搅拌14小时。将反应混合物过滤并浓缩。用14.4mL的MTBE稀释残余物，并将其用14.4mL的2N HCl酸化至pH～1。分离各相，并用14.4mL的MTBE洗涤水层。用3NNaOH碱化水层至pH～14。用2x 14.4mL的DCM萃取水层。将合并的有机层用1.2g的Na

结果：Wt.:0.3g,HPLC:83.6％,ee:86.4％

表3.用于WS1828-215C的拆分的结果

F.本发明的WS1828-215F的制备

在本发明的规程中，该路线需要与亚磺酰胺反应。在本文所阐明的实例中，所述亚磺酰胺为叔丁基亚磺酰胺。新路线从WS1828-215B和(S)-叔丁烷亚磺酰胺的缩合开始以制备WS1828-215F。

方案6.WS1828-215F的合成

具体规程如下：

将10g的WS1828-215B(1.0eq.,54.7mmol)、7.96g的(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.2eq.,65.7mmol)、31.1g的Ti(OiP)

将混合物冷却至室温，并倒入到150mL的盐水中。将所得混合物经过20g的硅藻土过滤，用20mL的乙酸乙酯洗涤滤饼。用150mL的乙酸乙酯萃取滤液。将合并的有机层用150mL的盐水洗涤，用20g的Na

结果：

Wt.:7.0g,HPLC:95.8％。

表4.用于WS1828-215F的制备的结果

G.本发明WS1828-215G的制备

根据本文所描述的本发明的路线，WS1828-215F被NaBH

方案7.WS1828-215G的合成

具体规程如下：

将7.0g的WS1828-215F(1.0eq.,24.5mmol)和70mL的THF/H

结果：Wt.:3.4g,HPLC:96.5％。

表5：用于WS1828-215G的制备的结果

H.可替代的一锅发明的制备来自WS 1828-215B的WS1828-215G

作为替代方案，也可以以一锅合成方法从WS1828-215B进行到WS1828-215B。

方案8.WS1828-215G的一锅合成

规程如下：

将220g的WS1828-215B(1.0eq.,1.2mol)、175g的(S)-叔丁烷亚磺酰胺(1.2eq.,1.44mol)和685g的Ti(OiP)

结果：Wt.:75g+65g,HPLC:94.4％和91.3％

表6.从WS1828-215B一锅制备WS1828-215G

I.本发明制备WS1828-215E的路线

方案9.WS1828-215E的合成

为得到最终产物，如以下描述水解WS1828-215G

规程如下：

将120g的WS1828-215G(1.0eq.,0.417mol)和240mL的MTBE装入到1L RBF。向RBF中装入240mL的4N HCl/IPAc，并在15-25℃下搅拌2小时。过滤混合物，并用360mL的MTBE洗涤固体。将产物在真空下于40-50℃干燥至恒重。

结果：Wt.：60.0g，HPLC：99.6％，ee：99.6％。

表7.本发明用于WS1828-215E的制备的结果

如在本文中可以看出，使用特定立体化学的亚磺酰胺使得能够以期望的立体化学合成具有高纯度水平的产物化合物，而其经过对比的路线不能获得。