用于治疗化脓性汗腺炎的PAN-ELR+CXC趋化因子抗体

摘要

本文提供了抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎的方法和用途。还提供了用于抗ELR+CXC趋化因子的抗体治疗化脓性汗腺炎的方法和用途的剂量和给药方案。

说明书

本发明涉及抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)的方法和用途。本发明还涉及用于抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎的方法和用途的剂量和施用方案。

ELR+CXC趋化因子(之所以这样称呼是因为趋化因子家族的成员全都具有紧邻其CXC基序的E-L-R氨基酸基序)在多种致病机制中起着重要作用，包括嗜中性粒细胞向炎症和血管生成部位的迁移。嗜中性粒细胞促成几种急性和慢性炎性和自身免疫性疾病的发病机理。

趋化因子分为四个亚家族：CXC、CC、(X)C和CX3C。在CXC趋化因子中，一个氨基酸分隔了头两个半胱氨酸(“CXC基序”)。ELR+CXC趋化因子是CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体的配体，CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体是G蛋白偶联的七种特异结合ELR+CXC趋化因子的跨膜结构域型受体。七种人ELR+CXC趋化因子是人生长调节癌基因(“Gro”)-α(也称为CXCL1)、人Gro-β(也称为CXCL2)、人Gro-γ(也称为CXCL3)、人ENA-78(也称为CXCL5或人上皮嗜中性粒细胞激活肽-78)、人GCP-2(也称为CXCL6或人粒细胞趋化蛋白2)、人NAP-2(也称为CXCL7或人嗜中性粒细胞激活蛋白-2)和人IL-8(也称为CXCL8或人白介素8)。所有ELR+CXC趋化因子都结合CXCR2受体；此外，一些ELR+CXC趋化因子结合CXCR1和CXCR2受体(即，CXCL6和CXCL8)，所有这些都有助于激活途径中的冗余。中和所有七种ELR+CXC趋化因子可能会影响CXCR1+或CXCR2+细胞向炎症部位迁移的能力。

先前已经描述了结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体，例如，在WO2014149733、EP 2970447B1、US 9290570中有描述。鉴于它们结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的能力，那些抗体提供了优于靶向单一人ELR+CXC趋化因子的单一疗法和靶向多个人ELR+CXC趋化因子的联合疗法的优势。这样结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体之一是抗体1，其包括轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ IDNO:12。抗体1包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。抗体1包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。显示抗体1结合所有七种人ELR+CXC趋化因子共有的表位，并中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的活性。通过结合所有七种ELR+CXC趋化因子，可以阻断CXCR1和CXCR2途径，从而可能导致更有效地抑制嗜中性粒细胞运输。

化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性、复发性、炎性疾病，与大量共病(co-morbidity)和生活质量下降相关。HS最初表现为嫩皮下结节。这些病变可能自发破裂或合并形成深层真皮痛性脓肿，并且它们通常散发化脓性引流。炎性脓肿最终愈合，产生纤维化、皮肤挛缩和皮肤硬结。HS通常发生在青春期之后，平均发病年龄在生命的第二个或第三个十年；女性更容易患上这种疾病。

现在认为HS病变始于滤泡堵塞，其可能导致毛囊皮脂腺单元闭塞和扩张，随后破裂(Alikhan等，Hidradenitis suppurativa:a comprehensive review.J Am AcadDermatol.2009；60(4)：539-561)。滤泡内容物(主要由真皮中的角质层细胞、细菌、皮脂产物和毛发组成)的挤出产生趋化性炎症反应。所导致的嗜中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的流入导致脓肿形成。

对于HS，没有统一有效的单一疗法，导致采用多种治疗方式。这些包括抗生素、类维生素A、激素、免疫抑制和抗炎剂、神经毒素、放疗和手术。肿瘤坏死因子抑制剂，阿达木单抗(adalimumab)，在2015年被批准用于治疗HS。然而，许多HS患者不响应阿达木单抗。对于治疗HS的有效疗法仍然存在实质性未满足的医疗需求。

此外，之前没有描述过在人患者中任何安全、耐受和有效的使用结合并中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体。

本文提供了通过将治疗有效量的结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包括该抗体的药物组合物施用于人患者，用于治疗需要其的人患者的化脓性汗腺炎的方法。在一些实施方案中，本文提供了治疗需要其的人患者的化脓性汗腺炎的方法，包括将治疗有效量的结合人生长调节癌基因(“Gro”)-α、人Gro-β、人Gro-γ、人上皮嗜中性粒细胞激活肽-78、人粒细胞趋化蛋白-2、人嗜中性粒细胞激活蛋白-2和人白介素-8的抗体或包括该抗体的药物组合物施用于人患者，其中抗体包括轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ ID NO:12。在一些实施方案中，抗体包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。

本文还提供了结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体，例如，抗体1，或包括该抗体的药物组合物，用于化脓性汗腺炎的治疗中。在一些实施方案中，本文提供了结合人生长调节癌基因(“Gro”)-α、人Gro-β、人Gro-γ、人上皮嗜中性粒细胞激活肽-78、人粒细胞趋化蛋白-2、人嗜中性粒细胞激活蛋白-2和人白介素-8的抗体，其中抗体包括轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ ID NO:12，或包括该抗体的药物组合物，用于化脓性汗腺炎的治疗中。在一些实施方案中，抗体包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。

本文还提供了结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)在制造用于治疗化脓性汗腺炎的药物中的用途。在一些实施方案中，本文提供了结合人生长调节癌基因(“Gro”)-α、人Gro-β、人Gro-γ、人上皮嗜中性粒细胞激活肽-78、人粒细胞趋化蛋白-2、人嗜中性粒细胞激活蛋白-2和人白介素-8的抗体在制造用于治疗化脓性汗腺炎的药物中的用途，其中抗体包括轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ IDNO:12。在一些实施方案中，抗体包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。

在一些实施方案中，静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

如以下讨论的，估算抗体1的终末半衰期(t1/2)为约2周。在一些实施方案中，每两周施用一次结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，每周施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约100mg至约1000mg(例如，约100mg至约1000mg，约150mg至约900mg，约200mg至约800mg，约250mg至约700mg，约300mg至约600mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约850mg，约900mg，约1000mg)的剂量静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约100mg至约600mg(例如，约100mg至约600mg，约200mg至约600mg，约300mg至约600mg，约400mg至约600mg，约500mg至约600mg，约100mg至约500mg，约200mg至约500mg，约300mg至约500mg，约400mg至约500mg，约100mg至约400mg，约200mg至约400mg，约300mg至约400mg，约100mg至约300mg，约200mg至约300mg，约100mg至约200mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg)的剂量静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约100mg至约600mg(例如，约100mg至约600mg，约200mg至约600mg，约300mg至约600mg，约400mg至约600mg，约500mg至约600mg，约100mg至约500mg，约200mg至约500mg，约300mg至约500mg，约400mg至约500mg，约100mg至约400mg，约200mg至约400mg，约300mg至约400mg，约100mg至约300mg，约200mg至约300mg，约100mg至约200mg，约100mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg)的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约600mg至约1000mg(例如，约600mg至约1000mg，约650mg至约950mg，约700mg至约900mg，约750mg至约850mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg，约950mg，约1000mg)的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约200mg至约600mg(例如，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg)的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约300mg至约600mg(例如，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg)的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约100mg至约150mg的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约300mg的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约600mg的剂量每两周一次静脉内施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，在指定的静脉内剂量前，以负载剂量施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。例如，负载剂量可以是高静脉内剂量(例如，约600mg至约1000mg)，具有较短的给药间隔(例如，每周)，持续数周(例如，两周、三周或四周)。在一些实施方案中，负载剂量为每周静脉内600mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)。在一些实施方案中，负载剂量为每周静脉内700mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)。在一些实施方案中，负载剂量为每周静脉内800mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)。在一些实施方案中，负载剂量为每周静脉内900mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)。在一些实施方案中，负载剂量为每周静脉内1000mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)。

如以下所示，估算皮下注射抗体1的生物利用率为静脉内注射抗体1的大约65％。在一些实施方案中，以约150mg至约1500mg(例如，约150mg至约1500mg，约200mg至约1400mg，约250mg至约1300mg，约300mg至约1200mg，约350mg至约1100mg，约400mg至约1000mg，约450mg至约900mg，约600mg至约900mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg，约950mg，约1000mg，约1050mg，约1100mg，约1150mg，约1200mg，约1250mg，约1300mg，约1350mg，约1400mg，约1450mg，约1500mg)的剂量皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约150mg至约900mg(例如，约150mg至约900mg，约300mg至约900mg，约450mg至约900mg，约600mg至约900mg，约750mg至约900mg，约150mg至约750mg，约300mg至约750mg，约450mg至约750mg，约600mg至约750mg，约150mg至约600mg，约300mg至约600mg，约450mg至约600mg，约150mg至约450mg，约300mg至约450mg，约150mg至约300mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg)的剂量皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约150mg至约900mg(例如，约150mg至约900mg，约300mg至约900mg，约450mg至约900mg，约600mg至约900mg，约750mg至约900mg，约150mg至约750mg，约300mg至约750mg，约450mg至约750mg，约600mg至约750mg，约150mg至约600mg，约300mg至约600mg，约450mg至约600mg，约150mg至约450mg，约300mg至约450mg，约150mg至约300mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg)的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约900mg至约1500mg(例如，约900mg至约1500mg，约1000mg至约1400mg，约1100mg至约1300mg，约1000mg，约1100mg，约1200mg，约1300mg，约1400mg，约1500mg)的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，约300mg至约900mg(例如，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg)的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约450mg至约900mg(例如，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg，约650mg，约700mg，约750mg，约800mg，约850mg，约900mg)的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约300mg的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约450mg的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约600mg的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约900mg的剂量每两周一次皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，以约150mg至约600mg(例如，约150mg至约600mg，约200mg至约500mg，约250mg至约450mg，约300mg至约450mg，约350mg至约450mg，约150mg，约200mg，约250mg，约300mg，约350mg，约400mg，约450mg，约500mg，约550mg，约600mg)的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约250mg至约450mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约250mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约300mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约350mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约400mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。在一些实施方案中，以约450mg的剂量每周皮下施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

在一些实施方案中，在指定的皮下剂量前，以负载剂量施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。例如，负载剂量可以是高皮下剂量(例如，约900mg至约1500mg)，具有较短的给药间隔(例如，每周或每三天)，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下900mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1000mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1100mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1200mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1300mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1400mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每周皮下1500mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。

在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下900mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1000mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1100mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1200mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1300mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1400mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。在一些实施方案中，负载剂量为每三天皮下1500mg，持续数周(例如，两周、三周或四周)至数月(例如，一个、两个或三个月)。皮下负载剂量可以在单次注射或几次分开的注射(例如，两次、三次或四次注射)中实现。

在一些实施方案中，在指定的剂量前，没有以负载剂量施用结合所有七种人ELR+CRC趋化因子的抗体(例如，抗体1)或包含该抗体的药物组合物。

如本文使用的，术语“人ELR+CXC趋化因子”是指七种已知的具有E-L-R基序并结合CXCR1和/或CXCR2受体的CXC趋化因子。人ELR+CXC趋化因子是人Gro-α(也称为CXCL1)(SEQID NO:13)、人Gro-β(也称为CXCL2)(SEQ ID NO:14)、人Gro-γ(也称为CXCL3)(SEQ ID NO:15)、人ENA-78(也称为CXCL5)(SEQ ID NO:16)、人GCP-2(也称为CXCL6)(SEQ ID NO:17)、人NAP-2(也称为CXCL7)(SEQ ID NO:18)和人IL-8(也称为CXCL8)(SEQ ID NO:19)。总之，本文中将所有七种人ELR+CXC趋化因子称为“人pan-ELR+CXC趋化因子”。

如本文使用的，术语“抗体”是指包括四条多肽链的单克隆免疫球蛋白分子，所述四条多肽链是通过二硫键相互连接的两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包括重链可变区(HCVR)和重链恒定区。重链恒定区包括三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链由轻链可变区(LCVR)和轻链恒定区CL组成。HCVR和LCVR区可以进一步细分成超变区，称为互补决定区(CDR)，间插着更保守的区，称为框架区(FR)。每个HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR组成，以以下顺序从氨基末端排列至羧基末端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。HCVR中的CDR区称为HCDR1、HCDR2和HCDR3。LCVR中的CDR区称为LCDR1、LCDR2和LCDR3。CDR含有大部分与抗原形成特异性相互作用的残基。目前存在三种用于抗体的CDR分配系统，用于序列描述。Kabat CDR定义(Kabat等，“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”，National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))是基于抗体序列可变性。ChothiaCDR定义(Chothia等，“Canonical structures for the hypervariable regions ofimmunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,196,901-917(1987)；Al Lazikani等，“Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins”,Journal of Molecular Biology,273,927-948(1997))是基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑结构。除HCDR1和HCDR2外，Chothia CDR定义与Kabat CDR定义相同。为了本发明的目的，使用Kabat和Chothia定义的杂合体系来定义CDR。HCVR和LCVR区中的氨基酸分配根据Kabat编号惯例。还应理解术语“抗体”涵盖抗体的任何细胞翻译后修饰，包括但不限于酰化和糖基化。

如本文使用的，术语“septa-特异性抗体”是指以高亲和力(例如，以约5×10

如本文使用的，“患者”是指患有将得益于降低水平的人ELR+CXC或降低的由人ELR+CXC趋化因子诱导的生物活性的疾病、病症或病况的人。

如本文使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指其中存在本文公开的病症的进展的减缓、控制或停止的所有过程，但不是必需表示所有病症症状的完全消除。治疗包括施用本发明的抗体，用于治疗患者(特别是人)的疾病或病况。

在健康受试者中评估抗体1的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的单次递增剂量研究(NCT02148627)

这项研究的主要目的是探讨单剂量抗体1在健康受试者(包括日本受试者)中的安全性和耐受性，以便为进一步的临床研究限定合适的剂量范围。该目标的终点是SAE(严重不良事件)和TEAE(紧急治疗不良事件)的发生率。这项研究的第二个目的是在健康受试者(包括日本受试者)中表征抗体1的药代动力学(PK)，包括评估皮下(SC)施用单剂量抗体1后的生物利用率。终点包括Cmax(观察到的最大药物浓度)，tmax(达到Cmax的时间)，AUC(在稳定给药间隔期间的浓度-时间曲线下面积)和抗药物抗体的存在。

在这个研究中，在单次递增剂量研究中，向39名健康受试者施用了抗体1，其中以慢速静脉内(IV)输注施用了10mg，30mg，100mg，200mg，400g或700mg的抗体1；或通过SC注射施用了100mg剂量的抗体1，以评估生物利用率。另外，在接受10mg，30mg，100mg，200mg和400mg IV剂量的抗体1的受试者中诱发皮肤水泡，以评估嗜中性粒细胞的趋化性和蓄积性。

没有死亡或严重不良事件(SAE)的报道。使用不良事件通用术语标准(CTCAE)对报告的不良事件(AE)进行分级。报告的所有AE均为1级，除了1位受试者报告了2级事件，研究者认为该事件与研究药物无关。

血液学(包括外周血嗜中性粒细胞计数)或尿液分析没有临床上的显著变化。

生命体征或心电图(ECG)没有临床上的显著变化。

抗体1在测试的剂量范围中呈现出线性PK，估算的终末半衰期(t1/2)约为2周。估算的SC注射抗体1的生物利用率约为IV注射的65％。

初步药效学(PD)评估聚焦于水泡液中存在的嗜中性粒细胞百分比。嗜中性粒细胞的数据变化很大，但是在水泡液中观察到嗜中性粒细胞呈剂量依赖性下降的趋势。

多剂量、剂量递增研究以评估皮肤病患者中抗体1的安全性、耐受性和药代动力学(NCT02896868)

主要目的是评估皮肤病患者(例如化脓性汗腺炎)中多次静脉内剂量的抗体1的安全性和耐受性。该目标的终点是SAE(严重不良事件)和TEAE(紧急治疗不良事件)的发生率。

次要目的是评估皮肤病患者(例如HS)IV施用后抗体1的PK参数；并评估抗药物抗体的潜在发展及其对抗体1的安全性和PK的影响。终点包括Cmax(观察到的最大药物浓度)，tmax(达到Cmax的时间)，AUC(在稳定给药间隔期间的浓度-时间曲线下面积)和抗药物抗体的存在。

探索性目标是探索针对皮肤病学状况和其他PD量度(例如，临床评级评分)的合适临床终点的剂量-和暴露-响应关系。终点包括HiSCR、脓肿和炎性结节计数、改良的Sartorius评分、HS-PGA评分以及患者对皮肤疼痛的整体评估(通过数字评级量表)。

这是在皮肤病(例如HS)患者中进行的多中心、随机、安慰剂对照和多次递增剂量研究。患者和研究者对研究治疗不知情。在第一剂抗体1前28天进行筛查。

根据研究者的判断，参加研究的患者完成输注后在至少30分钟内或更长时间内接受缓慢的IV输注。每2周(Q2W)施用抗体1或安慰剂，总共4剂。选择Q2W给药频率是因为抗体1的t1/2约为2周。HS患者的剂量水平为300mg和600mg的抗体1，这是根据NCT02148627研究选择的。

在每次输注前、第一次输注结束时以及最终剂量后的12周内采样进行PK分析。在整个给药期间以及最终剂量后的12周内，对临床实验室安全性测试、生命体征和ECG进行评估。在多个时间点评估免疫原性(抗药物抗体)，最后一次取样是在最后一次输注研究药物后的12周时。

研究入组患者是否合格基于筛查病史、身体检查(包括体重、身高和体温)、生命体征、临床实验室检查和ECG的结果。

进行身体检查时存在的任何状况的性质以及任何先前存在的状况或相关病史都应记录在案。

筛选可以在入组前最多28天进行。筛查28天内未入组的患者可能需要接受其他医学评估和/或临床测量，以确认其资格。根据研究者的判断，某些测试可能会重复进行，并不构成“重新筛查”。

只有在筛选和/或入组时满足以下所有条件的患者才有资格被纳入研究中：

[1]患有慢性化脓性汗腺炎，并在基线前诊断为HS至少有1年，并已接受过先前的抗生素治疗并符合以下标准：

·在至少2个不同的解剖区域存在HS病变，其中之一必须至少为Hurley II期或Hurley III期；

·在第2次就诊时有至少为中度的化脓性汗腺炎-医师全球评估(HS-PGA)评分，至少有3个脓肿和/或结节；

·经历过对口服抗生素的HS治疗反应不足；

[2]至少18岁；

·男性患者：同意使用有效的避孕方法，并且在研究期间外加最后一剂抗体1后3个月内不应捐献精子；

·女性患者：没有生育能力的女性可以参加，并且包括不育或绝经后的那些；

·女性患者：可能有生育能力的妇女，在每剂治疗前基于尿液妊娠试验妊娠试验阴性的可以参加。她们必须同意在研究期间以及最后一剂抗体1后3个月内使用一种高效避孕方法或两种有效避孕方法的组合；

[3]筛查时最低体重为50kg；

[4]有足够的静脉通道，可以按照方案以进行血液采样和抗体1的施用；

[5]可靠，并且愿意在研究期间随时待命，并愿意遵循研究程序；

[6]能够并且愿意给予签署的知情同意；

[7]具有足够的器官功能，在筛查时包括：

·血液学：绝对嗜中性粒细胞计数≥1.8×10

·肝：胆红素水平≤1.5×ULN(正常上限)以及碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤1.5×ULN

·肾：血清肌酐水平≤1.5×ULN。

排除标准包括：

·在研究第1天(第2次就诊)前的14天内，已经接受了口服类阿片药物治疗与HS相关的疼痛，或预计在研究期间会服用这些；

·存在超过25个引流性瘘管；

·在第一剂抗体1前的最后4周内接受过HS的外科手术治疗；

·是直接与本研究相关的研究现场人员或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、生物学或法定监护人、子女或兄弟姐妹；

·是研究涉及的赞助商员工和联盟合作伙伴，其要求排除其员工；

·目前正在参加一项涉及Investigator Product(IP)的临床试验或被判定与该研究在科学或医学上不兼容的任何其他类型的医学研究；

·在过去30天内(第2次就诊时)参加了涉及IP的临床试验。如果先前的IP的半衰期超过7天，3个月或5个半衰期(以较长者为准)，则应当允许；

·先前已完成或退出本研究或任何其他研究抗体1的研究，并且先前已接受过抗体1；

·对抗体1、相关化合物或制剂的任何成分具有已知的过敏，或有明显的特应性病史；

·研究者认为12-导联ECG存在异常，增加了与参与研究相关的风险；

·被研究者确定为血压异常；

·具有能够显著改变药物的吸收、代谢或消除的；服用IP时构成风险的；或干扰数据解释的，明显的心血管、呼吸、肝、肾、胃肠、内分泌、血液或神经系统病症的病史或当前患有这些疾病；

·具有重大神经精神疾病(包括但不限于自杀意念、自杀未遂、躁郁症和长期抑郁症)的既往史或临床上正在进行的重大神经精神疾病；

·定期使用已知的滥用药物和/或在泌尿药物筛查中显示阳性结果；

·显示出人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的证据和/或人类HIV抗体阳性；

·显示出丙肝的证据和/或丙肝抗体阳性；

·显示出乙肝的证据：乙肝核心抗体(HBcAb+)阳性和/或阳性乙肝表面抗原；

·在基线前的28天内已接受任何全身性(包括口服)抗生素或抗感染治疗；

·由研究人员决定，在筛查28天内有任何重大感染，或在第一剂前14天内有活性感染的证据；

·研究者认为，存在败血症的风险；

·哺乳期妇女

·在过去的一个月内(筛查就诊时)捐献超过500毫升的血液；

·每周平均酒精摄入量超过每周21个单位(65岁以下男性患者)和每周14个单位(65岁以上男性患者和女性患者)；其中1个单位＝12盎司或360毫升啤酒，5盎司或150毫升葡萄酒，1.5盎司或45毫升蒸馏酒；

·在筛查的3个月内有症状性带状疱疹；

·显示出通过病史和体检、胸部X光(后-前和侧面)以及TB检查所证明的活动性或潜伏性结核病(TB)的证据：阴性结核菌素皮肤试验定义为在48到72小时内皮肤硬结<5mm，或阴性(不确定)的

根据当地的许可和护理标准，研究者可以选择进行结核菌素皮肤测试或QuantiFERON-TB金测试，但应当用于以前已经接受过卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)疫苗的受试者。QuantiFERON-TB金测试只能在获得许可的国家使用，并且该测试的使用取决于先前的治疗。如果先前的治疗产生了明显的免疫抑制，则该测试可能不合适。

·在筛选的1个月内已接受了减毒活疫苗，或预期在研究期间免疫受损；

·在基线前的3个月或5个半衰期(以较长的时间为准)内，已经接受了生物制剂(如单克隆抗体，包括市售药物)的治疗。先前曾接受过生物制剂用于目标适应症且由于缺乏主要疗效而失败的患者被排除在参与本研究之外；

·对人源化单克隆抗体有明显的过敏反应；

·具有临床上明显的多种或严重的药物过敏，或对局部皮质类固醇不耐受，或严重的治疗后超敏反应(包括但不限于重症多形性红斑、线性免疫球蛋白[Ig]A皮肤病、中毒性表皮坏死溶解或剥脱性皮炎)；

·在过去的5年内曾患有淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤，但已切除的皮肤基底细胞或鳞状上皮癌除外，且3年内无转移性疾病的证据；

·在过去的10年内患过乳腺癌；

·研究者或赞助者认为不适合纳入研究。

结果：

每2周(Q2W)给4名HS患者静脉内给药300mg抗体1，共4剂；并且一名HS患者接受了相同剂量和给药方案的安慰剂。在治疗8周后(最后一剂后2周)，观察到接受300mg抗体1的四名HS患者中的三名脓肿和炎性结节的计数减少了>＝50％，其中四名HS患者中的一名符合化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)终点的所有标准。

每2周(Q2W)向3名HS患者静脉内给药600mg抗体1，共4剂。在治疗8周后(最后一剂后2周)，观察到所有3名给药600mg抗体1的HS患者的脓肿和炎性结节计数降低了>＝50％，并且所有3名患者均符合HiSCR终点的所有标准。

在这项研究中，没有观察到由于AE导致的死亡、SAE或停药。

因此，抗体1可以用于安全且有效地治疗人类患者的化脓性汗腺炎。

序列

抗体1重链氨基酸序列:SEQ ID NO:1

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISP

NSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDT AVYYCAREGPYSYYPSREYYGSDLWGQGTL

VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFP

AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSN

TKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS

QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY

KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL VKGFYPS

DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMH

EALHNHYTQKSLSLSLG

抗体1重链可变区:SEQ ID NO:2

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISPNSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDT AVYYCAREGPYSYYPS

REYYGSDLWGQGTLVTVSS

抗体1轻链氨基酸序列:SEQ ID NO:3

EIVLTQSPA TLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIKRTV AA PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

抗体1轻链可变区:SEQ ID NO:4

EIVLTQSPA TLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIK

抗体1重链DNA序列:SEQ ID NO:5

CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAG

TGAAGGTGTCCTGCAAGGCATCTGGCTACGAGTTCACCAGCTACTGGATTCAC

TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAATATTTCTC

CTAATAGTGGTAGTGCTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAGAGTCACCAT

GACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGA

TCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCCCTTACAGTTATTA

TCCGAGTAGGGAGTACTATGGCTCTGACCTCTGGGGGCAAGGGACCCTAGTC

ACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTG

CTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC

TACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCG

GCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGC

AGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCA

ACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGG TGGACAAGAGAGTTGAGTCCA

AATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCA

TCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC TCTCATGATCTCCCGGAC

CCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGT CCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGC

CGCGGGAGGAGCAGT TCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGT

CCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGT GCAAGGTCTCCAAC

AAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGC CCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGAT GACCAA

GAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACAT C

GCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAAC TACAAGACCACG

CCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT

GGACAAGAGCAGGT GGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCAT

GAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCC TCTCCCTGTCTCTGGGT

抗体1轻链DNA序列:SEQ ID NO:6

GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAG

AGCCACCC TCTCCTGCAGGGCCAGTCAAAGTATCAGCAATAACC TACACTGG TACCAACAGAAACC

TGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTATACTTCCCG

GTCCGTCTCTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACT

TCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTGGACAGAATAACGAGT

GGCCTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGT GGAG

ATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA

GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATC

CCAGAGAGGCCAAAGTACAGT GGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAA

CTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACC TACAGCCTC AGCAGCACCC

TGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTAC

GCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGT GC

抗体1LCDR1:SEQ ID NO:7

RASQSISNNLH

抗体1LCDR2:SEQ ID NO:8

YTSRSVS

抗体1LCDR3:SEQ ID NO:9

GQNNEWPEV

抗体1HCDR1:SEQ ID NO:10

GYEFTSYWIH

抗体1HCDR2:SEQ ID NO:11

NISPNSGSANYNEKFKS

抗体1HCDR3:SEQ ID NO:12

EGPYSYYPSREYYGSDL

人Gro-α(CXCLl):SEQ ID NO:13

ASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIQSVNVKSPGPHCAQTEVIATLKNGRKACLNPA

SPIVKKIIEKMLNSDKSN

人Gro-β(CXCL2):SEQ ID NO:14

APLATELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVKVKSPGPHCAQTEVIATLKNGQKACLNPA

SPMVKKIIEKMLKNGKSN

人Gro-γ(CXCL3):SEQ ID NO:15

ASVVTELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVNVRSPGPHCAQTEVIATLKNGKKACLNPA

SPMVQKIIEKILNKGSTN

人ENA-78(CXCLS):SEQ ID NO:16

AAVLRELRCVCLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVVASLKNGKEICLDPE

APFLKKVIQKILDGGNKEN

人GCP-2(CXCL6):SEQ ID NO:17

VSAVLTELRCTCLRVTLRVNPKTIGKLQVFPAGPQCSKVEVVASLKNGKQVCLD

PEAPFLKKVIQKILDSGNKKN

人NAP-2(CXCL7):SEQ ID NO:18

AELRCMCIKTTSGIHPKNIQSLEVIGKGTHCNQVEVIATLKDGRKICLDPDAPRIK

KIVQKKLAGDESAD

人IL-8(CXCL8):SEQ ID NO:19

SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEI IVKLSDGRELCLDPKENW

VQRVVEKFLKRAENS