华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用

摘要

本发明涉及一种华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用。本发明通过随机、平行对照、加载试验评价了华佗再造丸对斯拉夫人脑卒中患者的改善作用，发现华佗再造丸在综合治疗斯拉夫人缺血性脑卒中患者中发挥了很好的疗效，可应用于治疗斯拉夫人缺血性脑卒中患者。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用。

背景技术

由于华人与白种人对药物的敏感性和清除率不同，从而导致不同种族的人对同一药物的血药浓度不同，从而效应不同，已有大量的化学药如抗高血压药、抗糖尿病药、抗冠心病药的研究表明，药物反应与种族遗传有关。

中成药这方面的研究报道比较罕见，华佗再造丸是广州白云山奇星药业有限公司独家生产的中成药品种，由川芎、马钱子粉、吴茱萸、冰片等药味经加工制成。在国内华佗再造丸治疗脑卒中疗效确切，但缺乏其对斯拉夫人的疗效及安全性证据。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用。

具体技术方案如下：

华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用。

在其中一些实施例中，所述脑卒中为缺血性脑卒中。

本发明的另一目的是提供一种华佗再造丸在制备促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复的药物中的应用。

在其中一些实施例中，其中所述脑卒中为缺血性脑卒。

在其中一些实施例中，其中促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复为改善斯拉夫人脑卒中恢复期的神经功能缺损。

在其中一些实施例中，其中促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复为改善斯拉夫人脑卒中恢复期的残障程度。

在其中一些实施例中，其中促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复为改善斯拉夫人脑卒中恢复期的脑梗塞复发。

在其中一些实施例中，其中促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复为改善斯拉夫人脑卒中恢复期的机体功能状态下降。

在其中一些实施例中，其中促进斯拉夫人脑卒中恢复期恢复为改善斯拉夫人脑卒中恢复期的日常生活能力下降。

在其中一些实施例中，上述华佗再造丸的剂型替换成胶囊剂或片剂。

在其中一些实施例中，上述华佗再造丸的剂型替换成颗粒剂或散剂。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供了华佗再造丸在制备防治斯拉夫人脑卒中的药物中的应用。本发明通过随机、平行对照、加载试验评价了华佗再造丸对斯拉夫人脑卒中患者的改善作用，发现华佗再造丸在综合治疗斯拉夫人缺血性脑卒中患者中发挥了很好的疗效，可以应用于治疗斯拉夫人缺血性脑卒中患者。

具体实施方式

本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。

本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。

在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

试验设计：采用随机、平行对照、加载试验。

一、道德要求

本试验符合以下原则：

白俄罗斯卫生部1999年8月13日颁布的第254号《进行药物临床试验的审批规则》。

行业指导，开发医学影像药品和生物产品，第一部分：进行安全评估。

白俄罗斯卫生部2009年5月7日颁布的第50号《关于进行药品临床试验的若干问题的决定》。

白俄罗斯卫生部2000年4月24日颁布的第57-0004号《伦理委员会组织和工作方式》的指导方法。

白俄罗斯卫生部2008年3月20日颁发的第52号《关于在说明书中标明药品的副作用及对其进行监测的决议》。

给所有参与试验的患者都说明了试验的本质、目的、任何时候都可无理由拒绝参与试验的权利。每个患者都签署了参与本临床试验的自愿书。采用简单的随机分配方法将患者进行分组。试验患者的权利和健康由白俄罗斯国家心脏病学科学实践中心伦理委员会保障。

二、研究者

白俄罗斯国家心脏病学科学实践中心下属的“明斯克第11临床医院”康复部。

试验负责人：白俄罗斯国家心脏病学科学实践中心医疗工作副院长，医学博士，布尔加克教授

试验负责人和进行试验的医生都具有药品临床研究和不同阶段药品临床试验的经验。所有进行试验的医生都经过开展药品临床试验的相应培训，拥有培训证书和进行药品临床试验的国际认证证书。

三、病例选择

1.急性缺血性脑卒中诊断标准：

1)急性起病；

2)局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；

3)症状和体征持续数小时以上；

4)脑CT或MRI排除脑出血和其他病变；

5)脑CT或MRI显示有梗死病灶；

2.缺血性脑卒中恢复期是指缺血性卒中发病后的2周至6个月。

3.评价量表

1)神经功能缺损程度的评价标准

采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)；

2)日常生活活动能力评价标准

采用日常生活活动能力量表(Bathel Index)；

3)残障程度评价标准

采用改良的Rankin量表(mRS)；

4)复发的风险评估：根据ESRS标准进行问卷式调查

试验将按照开放式随机可调控试验方式进行，将选择平行的两组病例进行试验。

四、病例纳入标准

1.年龄18～75岁，性别不限，斯拉夫人；

2.符合缺血性脑卒中的诊断标准，前循环障碍，经CT/MRI证实有梗死灶；

3.发病在2周-3个月者；

4.NHISS评分4-14分者；

5.病人知情同意。

五、病例排除标准

1.各种出血性卒中；

2.短暂性脑缺血发作(TIA)；

3.影像学检查为缺血性脑卒中而无临床症状或体征的病人；

4.临床检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的脑卒中患者；

5.妊娠或哺乳期妇女；

6.合并严重肝肾功能不全者；

7.正在参与其他临床试验者；

8.需要长期服用口服抗凝剂的：

-心房颤动者；

-中风复发的高风险患者。

六、病例脱落标准

1.观察中自然脱离、失访者，包括治疗有效但不能完成整个疗程，以致临床资料不全等影响疗效不能判定者；

2.发生严重不良反应或不良事件与并发症，不宜继续接受临床试验而被终止试验的病例。

七、终止试验标准

1.试验中出现过敏反应或严重不良反应者，根据医生判断应该停止临床实验者；

2.试验期间出现严重并发症或病情恶化，需采取紧急措施者；

3.受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验者；

4.提出终止临床试验要求者。

八、随机化程序

自愿病例随机分配：试验医生使用骰子法伪随机数进行瞬间随机分配。

随机代码由抛出骰子的数字决定：

双数—常规治疗并服用华佗再造丸；

单数—常规治疗，不服用华佗再造丸。

患者随机分配后，一组进行常规治疗和服用试验药物，另一组只进行常规治疗。

在试验结束前随机代码由试验主管保管，代码对于患者和参与试验的医生都是开放的。

九、病例分配

本试验的样本量为44例。其中，实验组26例，对照组18例。

十、患者治疗方案

实验组治疗方案：常规治疗+华佗再造丸，每次12克，每日3次。

对照组治疗方案：常规治疗，不加华佗再造丸。

常规治疗，包括抗血小板治疗，降压、降糖、调脂治疗等。

实验组和对照组患者参与试验的时间为3个月。

十一、常规的药物治疗

如表1所示，所有用于常规治疗和辅助性治疗的药物都会标明名称、剂量、服用方法、用药次数和在病例和病历表上标明治疗开始的时间和结束的时间。

表1受试组治疗

十二、疗效评定(第1次诊疗、第2次诊疗-1个月后、第3次诊疗-3个月后)：

神经功能缺损变化情况(NIHSS)；

日常生活能力变化情况(Bl)；

残障程度变化情况(mRS)；

患者脑梗塞复发率及不良结局发生率。

十三、统计方法

在报告中应呈现实验室研究指标的数据，包括血常规检查、尿常规检查、血液生化检查、凝血时间图、糖化血红蛋白。以M±σ(M-算术中项；σ-标准差)的方式进行计算。

试验动态NIHSS量表(美国国家健康研究院脑卒中严重程度等级表)，Barthel指数(确定功能状况)，改良Rankin量表(MRS)，脑卒中复发风险表(ESRS)以Md(1Pr÷3Pr)形式进行计算，其中Md--中位数，Pr--百分位数。

质量监控通过研究数据的分析处理来完成：

使用参数统计方法(单因素方差分析，随后按照Newman-Keuls标准成对比较)，估算患者的试验研究数据(血常规检查，尿常规检查，血液生化分析，凝血时间图，糖化血红蛋白)；

使用非参数统计方法(柯尔莫哥洛夫标准、Kruskal-Wallace标准、Mann-Whitney标准)，估算试验参数。

按其形式和严重程度，计算成组内副作用出现的频率(为в％)。

方法概率р<0.05和效率不小于80％时差异被认为可信。

十四、受试者情况

实验组患者和对照组患者在年龄上有差异。

26名实验组患者，其中中年人-58,50±8,19,男性患者19名(44,19％)，女性患者7名(16,28％)。

18名对照组患者，中年人-60,56±7,27,男性患者8名(17,78％)，女性患者10名(22,22％)。各组患者的比较数据如表2和表3。

表2.各组患者的比较数据

表3伴发病症

根据伴发病的出现频率，两组患者之间并没有明显的差别。

实验组中，4名(15％)患者有脑血管疾病史，1名(3％)患者有短暂性缺血史，所有的26名(100％)实验组患者都没有周围动脉病。

实验组患者中，6名(23％)患者吸烟，1名(3％)患者戒烟6个月，19名(73％)患者从不吸烟；8名(31％)患者一个多月前喝过酒，1名(3％)患者半年前戒酒了，17名(65％)患者从不喝酒。

根据心电图的数据显示，实验组中19名(73,1％)患者不同区域的左心室心肌膜发生变化，9名(34,6％)患者在进行头臂动脉超声检查时被发现颈内动脉狭窄。

为了验证缺血性脑卒中或颈动脉血液循环障碍，确定大脑梗死灶及挑选患者进行临床试验，24名(92％)实验组患者进行了CT扫描和2名(8％)患者进行了大脑核磁共振扫描。

对照组中，6名(33,3％)患者有脑血管疾病史，16名(88,9％)患者没有周围动脉病。

对照组患者中，4名(22,2％)患者吸烟，1名(5,6％)患者戒烟6个月，11名(61,1％)患者从不吸烟；4名(22,2％)患者一个多月前喝过酒，2名(11,1％)患者半年前戒酒了，12名(66.7％)患者从不喝酒。

根据心电图的数据显示，对照组中2名(13％)患者不同区域的左心室心肌膜发生变化，6名(33,3％)患者在进行头臂动脉超声检查时被发现颈内动脉狭窄。

为了验证缺血性脑卒中或颈动脉血液循环障碍，确定大脑梗死灶及挑选患者进行临床试验，18名(100％)对照组患者进行了CT扫描和1名(5,5％)患者补充进行了大脑核磁共振扫描。

十五、结果

根据血常规、尿常规数据，凝血时间图、糖化血红蛋白动态数据分析，在治疗和观察阶段中，实验组和对照组患者均没有发现确切的变化。

根据血液生化数据分析，实验组患者的尿酸水平-第2次诊疗时比第一次时高，但在第三次诊疗时又下降了。

需要注意的是，无论是实验组患者还是对照组患者均没有出现不良反应、并发症和不良事件。

1、卒中严重程度评估表NIHSS

使用NIHSS量表(美国国立卫生院卒中量表)评估急性缺血性脑卒中的神经功能损坏程度，可以客观地诊断脑卒中患者的病情，根据NIHSS量表的总分可以初步预测病情。

总分少于10分的，1年后会好转的概率为60-70％，总分多于20分的概率则是4-16％。根据Brott et.al.[6]标准，NIHSS量表总体指标反映的是中度中风，但根据L.B.Goldstein et al.[7]标准-轻度中风和中度中风的临界状态。

根据NIHSS量表，实验组患者的评分：第1次诊疗5分，第2次诊疗5分，第3次诊疗5分；对照组患者的评分：第1次诊疗4.5分，第2次诊疗3.5分，第3次诊疗2分。

这样，根据NIHSS量表，所有患者都符合少于10分的水平，他们会好转的概率为60-70％。

2、用于评估脑卒中患者日常生活活动能力和功能状态的Barthel指数

Barthel指数共有10条自理能力和运动能力的评估标准。根据患者每条的测试分数来评估日常生活活动能力水平，

在完成Barthel指数量表时，始终遵循以下原则：

1.指数反映的是患者真实的状态，而不是假想的。

2.测试的主要目的-确定自理程度(不依赖任何帮助，包括身体上的或口头上的)

3.照看的必要性意味着患者不属于不需要帮助(患者不能自理)的范畴

4.通过对病人及其亲朋好友的问诊被认为是确定个案机能水平的最佳途径，但是直接的观察和常识也很重要，直接的测试是不需要的。

5.评估患者的机能通常在24-48小时内，但是有时需要更长的时间去评估。

6.“中度”指的是患者能完成超过50％这样或那样的功能。

7.自理类允许使用辅助工具。

总分100分

0-20分——完全依赖

21-60分——重度依赖

61-90分——中等依赖

91-99分——在日常生活中轻度依赖

根据Barthel指数，实验组患者的评分：第1次诊疗85分，第2次诊疗95分，第3次诊疗95分；

对照组患者的评分：第1次诊疗92.5分，第2次诊疗95分，第3次诊疗100分。

需要注意的是：实验组患者在《华佗再造丸》的辅助治疗下，1-2月后机能恢复到轻度自理水平。

3、用于评估患者残疾程度和功能状态的改良Rankin量表

用改良Rankin量表来评估患者的残疾程度和功能状态：0分-无症状，5分-没有外人帮助不能进行日常生活活动。实验组和对照组的常规治疗可以相互对照。

10名(38％)实验组患者在治疗前为轻度残疾(2级)。他们现在不能完成以前可以完成的行为(开车、跳舞、读书、工作)，但是无需外人帮助(穿衣服、在周围散步、自己做饭、去商店、自己在离家不远的地方旅游)也可以完全自理。

13名(50％)实验组患者为中度残疾(3级)：患者需要帮助(去商店、做饭、收拾房子)，但是可以自己行走，自己穿衣服，自己解决大小便。

3名(12％)实验组患者在治疗前为重度残疾(4级)：没有外人的帮助无法行走，无法完全自理。

在使用《华佗再造丸》进行治疗3个月后，4名(15％)患者出现了好转现象：残障程度下降到1级。尽管仍有中风症状(一些语言障碍、行为和感觉障碍、情感障碍、视觉障碍和大小便失调)，但患者可以完成以前可以完成的日常活动。轻度(2级)、中度(3级)、重度(4级)残疾的患者数量均减少了，轻度残疾患者减少到8名(31％)，中度残疾患者减少到11名(42％)，重度残疾患者减少到2名(8％)。

服用《华佗再造丸》9个月后，脑卒中患者的机能状态呈现积极动态。2名(8％)患者残余病症消失，并没有出现任何的残疾(0级)。4名(15％)患者残疾程度下降到1级，4名(15％)患者轻度残疾(2级)；8名(31％)患者中度残疾(3级)；1名(4％)重度残疾(4级)。

在对照组中，治疗前，8名(44％)患者为轻度残疾(2级)；10名(56％)患者为中度残疾(3级)。经过3个月的常规治疗，由于部分患者终止试验，所以17％的患者为轻度残疾，11％为中度残疾，28％为重度残疾。在第3次诊疗是，由于部分患者终止试验，17％的患者为轻度残疾，17％为中度残疾，6％为重度残疾。

4、卒中后的长期间内卒中复发风险评分(ESRS)

使用ESRS量表对实验组和对照组患者卒中后的长时间内卒中复发的风险进行评估，评估时需考虑年龄、高血压、糖尿病、心肌梗塞、其他心血管疾病、周围动脉粥样硬化、吸烟、既往短暂性缺血性脑卒中。

ESRS评分为0至2分—脑卒中复发风险低(<4％/年)；3至9分—脑卒中复发风险高(≥4％/年)

在服用《华佗再造丸》前，15名(57,7％)实验组患者为低复发风险(根据ESRS评分，复发风险<4％/年)患者，11名(42,3％)患者为高复发风险患者(复发风险≥4％/年)。3个月后，对实验组患者进行复诊，高复发风险患者和低复发风险患者比例没有发生变化，但9个月后，在实验组中，低复发风险患者的比例达到了63％。

在对照组中，第一次诊疗时，根据ESRS评分，61％的患者为低复发风险患者，39％的患者为高复发风险患者。在接下来的几次诊疗中，该比例保持不变。

在整个试验阶段中，无论是实验组患者还是对照组患者的分数都为2分，这符合了1年内脑卒中复发风险低的要求。

试验结果表明，华佗再造丸对缺血性脑卒中恢复期患者产生了良好的效果，没有副作用和不良反应，没有导致试验患者病情恶化。需要停止用药和进一步医学试验的副作用和并发症没有记录。

将华佗再造丸与缺血性脑卒中恢复期患者的常规治疗方案结合起来，可以加快接受常规治疗的实验组患者的活动能力恢复(根据Rankin量表)，提高其日常活动力和功能状态(根据Barthel指数)。

因此，华佗再造丸在综合治疗缺血性脑卒中恢复期患者的康复治疗中体现了很好的效用，可以应用于治疗该类患者中。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。