包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、至少一种离子物质和含有疏水基团的两亲化合物的可注射水溶液形式组合物

摘要

本发明涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；至少一种离子物质；以及两亲化合物，其包含被至少一个式(I)疏水基团‑Hy取代的亲水骨架HB。本发明还涉及根据本发明的组合物，特征在于，其还包含餐时胰岛素。在一个实施方案中，所述组合物还包含GLP‑1、GLP‑1类似物和通常称为GLP‑1RA的GLP‑1受体激动剂。

说明书

本发明涉及用于治疗糖尿病的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物注射治疗。

本发明涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的物理稳定组合物，其至少包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本发明的包含带有疏水基团的亲水骨架HB的两亲化合物，以及包含胰岛素(不包括等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素)的组合物。本发明还涉及包含根据本发明的组合物的药物制剂。最后，本发明还涉及根据本发明的包含带有疏水基团的亲水骨架HB的两亲化合物用于使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物和还包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物组合物稳定的用途。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物不包含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素，并且特别地不包含甘精胰岛素。

1型糖尿病是一种导致胰腺中β细胞破坏的自身免疫病。已知这些细胞产生胰岛素，胰岛素的主要作用是调节外周组织中葡萄糖的使用(Gerich 1993 Control ofglycaemia)。因此，患有1型糖尿病的患者患有慢性高血糖，并且必须施用外源胰岛素以限制这种高血糖。胰岛素治疗已显著改变了这些患者的期望寿命。然而，由外源胰岛素提供的血糖控制不是最佳的，特别是在进餐之后。这与以下事实相关联：这些患者在进餐之后产生胰高血糖素，这导致储存在肝中的葡萄糖的一部分释放，这在健康人中不是这样。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者中的血糖调节问题加剧。

已经显示，胰淀素(由胰腺中的β细胞产生并且因此也在1型糖尿病患者中存在缺陷的另一种激素)在餐后血糖的调节中发挥关键作用。胰淀素，也称为“胰岛淀粉样多肽”或IAPP，是与胰岛素共储存和共分泌的37个氨基酸的肽(Schmitz 2004 Amylin Agonists)。该肽被描述为阻断胰腺中α细胞产生胰高血糖素。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同作用，因为胰岛素使得能够降低血液中的葡萄糖浓度，而胰淀素使得能够通过抑制内源性胰高血糖素的产生(分泌)来降低内源性葡萄糖进入到血液中。

对于用胰岛素治疗的患有2型糖尿病的患者来说，调节餐后血糖的该问题非常相似，因为他们的疾病已经导致他们的β细胞团并且因此他们产生胰岛素和胰淀素的能力非常显著损失。

人胰淀素具有在溶解性和稳定性方面与药用要求不相容的性质(Goldsbury CS,Cooper GJ,Goldie KN,Muller SA,Saafi EL,Gruijters WT,Misur MP,Engel A,Aebi U,Kistler J:Polymorphie fibrillar assembly of human amylin.J Struct Biol 119:17-27,1997)。已知胰淀素形成淀粉样纤维，这导致不溶于水的斑块的形成。尽管是天然激素，但为了解决这些溶解性问题，有必要开发类似物。

因此，胰淀素的物理化学性质使得其无法使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约十五分钟，并且在中性pH下稳定小于一分钟。

Amylin公司已经开发了胰淀素的类似物普兰林肽(pramlintide)，以克服人胰淀素稳定性的缺乏。该产品以Symlin名称销售，于2005年被FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。其应一天3次在进餐之后一小时内皮下施用，以改善餐后血糖控制。该肽在酸性pH下配制，并且被描述当溶液的pH大于5.5时发生原纤化。变体类似物描述于美国专利No.5,686,411中。

因此，当考虑中性pH的制剂时，该类似物从稳定性的角度来看不是令人满意的。

迄今为止，还不存在使人胰淀素稳定以将其制成药物产品的方式。然而，对于患者而言，利用这种人形式的生理激素是有利的。能够在中性pH下配制胰淀素受体类似物或激动剂也是有利的。

此外，能够在水溶液中将胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂与餐时胰岛素混合将是有利的，因为这两种产品在餐前施用。这还将使得能够模拟生理状况，因为这两种激素由β细胞响应于进餐而共分泌，以改善餐后血糖控制。

然而，考虑到餐时胰岛素溶液由于化学稳定性原因而具有接近中性的pH的事实，不可能获得在溶解性和稳定性方面均满足药用要求的水溶液。

出于这个原因，来自ROCHE公司的专利申请US2016/001002描述了包含两个独立的储存器以使得能够通过单个医疗装置共施用这两种激素的泵。然而，该专利没有解决在溶液中混合这两种激素的问题，在溶液中混合这两种激素将允许它们通过市场上已有的仅包含一个储存器的常规泵来施用。

来自XERIS公司的专利申请WO2013067022通过使用有机溶剂代替水提供了针对胰淀素的稳定性及其与胰岛素的相容性的问题的解决方案。不存在水显示解决了稳定性问题，但是有机溶剂的使用对糖尿病患者造成了长期的安全问题，并且还造成了在所使用的管、密封垫和增塑剂方面与常用医疗装置的相容性问题。

NOVO NORDISK公司的专利申请WO2007104786描述了一种用于通过添加磷脂、甘油磷酸甘油衍生物，特别是二豆蔻酰基甘油磷酸甘油(DMPG)来使普兰林肽溶液(其是胰淀素的类似物)和胰岛素稳定的方法。但是，这种解决方案需要使用大量的DMPG，这可造成局部耐受的问题。

据本申请人所知，不存在使得能够在水溶液中组合餐时胰岛素与人胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物从而使其可通过常规装置来施用的令人满意的方式。

酸性pH制剂和迅速原纤化阻碍了基于胰淀素和普兰林肽在中性pH下获得药物制剂，而且他们还阻碍了将胰淀素或普兰林肽与其他活性药物成分，特别是与肽或蛋白质组合。

用于测量蛋白质或肽的稳定性的传统方法由使用硫黄素T(也称为ThT)测量原纤维的形成组成。该方法使得可在允许该现象加速的温度和搅拌条件下通过测量荧光的增加来测量在原纤维形成之前的潜伏时间。在目标pH下，根据本发明的组合物的在原纤维形成之前的潜伏时间显著大于胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的在原纤维形成之前的潜伏时间。

本发明探索提供了新的两亲化合物，其包含含有一个或更多个疏水接枝的亲水骨架HB，所述接枝包含一个或更多个咪唑基团。这些化合物使得能够与胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物具有“可调节”缔合，并且还能够获得包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的稳定组合物。

“可调节缔合”意指所述亲水骨架HB与胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的缔合可或多或少地强烈依赖于所述两亲化合物的环境。

因此，本发明涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：

-胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，

-至少一种离子物质，和

-两亲化合物，其包含被至少一个根据式I的疏水基团-Hy取代的亲水骨架HB。

本发明还涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：

-胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，

-至少一种离子物质，特别是至少为二价的阳离子盐，和

-两亲化合物，其包含被至少一个根据式I的疏水基团-Hy取代的亲水骨架HB。

本发明还涉及可注射溶液形式的组合物，其包含：

-胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，

-至少一种离子物质，和

-两亲化合物，其包含被至少一个根据下式I的疏水基团-Hy取代的亲水骨架HB：

*-(GpR)

其中，

-GpI是式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑Im单元：

-GpR是根据式II、II’或II”的基团：

-GpC是根据式IV的基团：

*表示疏水基团-Hy与亲水骨架HB或者上述基团(I、II、II’、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的结合位点；

-α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数；

-d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；

-e是等于0或1的整数；

-i和i’，无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i’大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i’≤6，

-r和r’是等于0、1、2或3的整数；

-如果r等于0，则根据式I的疏水基团与亲水骨架HB通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由亲水骨架HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且

-如果r等于1、2或3，则根据式I的疏水基团-Hy与亲水骨架HB经由以下方式结合：

ο通过疏水基团的氮原子与亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的胺官能团与亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

ο通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的酸官能团与亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；

-t是等于0或1的整数；

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

-I’、I”和I’”，无论它们相同或不同，均是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，

-I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，

-Im是咪唑基，

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的二价的直链或支链烷基；1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；包含1至12个碳原子、带有一个或更多个官能团-CONH

在一个实施方案中，本发明涉及如上所限定的稳定组合物，特征在于，疏水基团-Hy选自根据式I的基团：

*-(GpR)

其中，

-GpI是根据式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑Im单元：

-GpR是根据式II、II’或II”的基团：

-GpC是根据式IV的基团：

*表示疏水基团-Hy与亲水骨架HB或者上述基团(I、II、II’、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的连接位点；

-α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数；

-d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；

-e是等于0或1的整数；

-i和i’，无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i’大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i’≤6，

-r和r’是等于0、1、2或3的整数；

-如果r等于0，则根据式I的疏水基团与亲水骨架HB通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由亲水骨架HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且

-如果r等于1、2或3，则根据式I的疏水基团-Hy与亲水骨架HB经由以下方式结合：

ο通过疏水基团的氮原子与亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的胺官能团与亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

ο通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的酸官能团与亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；

-t是等于0或1的整数；

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

-I’、I”和I’”，无论它们相同或不同，均是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，

-I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，

-Im是咪唑基，

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的二价的直链或支链烷基，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个官能团-CONH

当亲水骨架HB带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的。

在一个实施方案中，本发明涉及如上所限定的稳定组合物，特征在于，疏水基团-Hy选自根据式I的基团：

*-(GpR)

其中，

-GpI是根据式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑Im单元：

-GpR是根据式II、II’或II”的基团：

-GpC是根据式IV的基团：

*表示疏水基团-Hy与亲水骨架HB或者上述基团(I、II、II’、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的连接位点；

-α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数；

-d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；

-e是等于0或1的整数；

-i和i’，无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i’大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i’≤6，

-r和r’是等于0、1、2或3的整数；

-如果r等于0，则根据式I的疏水基团与亲水骨架HB通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由亲水骨架HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且

-如果r等于1、2或3，则根据式I的疏水基团-Hy与亲水骨架HB经由以下方式结合：

ο通过疏水基团的氮原子与亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的胺官能团与亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

ο通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的酸官能团与亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；

-t是等于0或1的整数；

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

-I’、I”和I’”，无论它们相同或不同，均是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，

-I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，

-Im是咪唑基，

-R是选自以下的基团：1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团，所述游离羧酸官能团为选自Na

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含15至100个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含30至70个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含40至60个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含40至50个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含50至60个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含20至40个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含20至30个碳原子。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：Hy包含30至40个碳原子。

在一个实施方案中，Hy包含多于15个碳原子。

在一个实施方案中，Hy包含多于30个碳原子。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：pH为6.0至8.0。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：pH为6.6至7.8。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：pH为7.0至7.8。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：pH为6.8至7.4。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与亲水骨架HB连接的GpR基团选自根据式II的GpR。

在一个实施方案中，当r＝2时，则与亲水骨架HB连接的GpR基团选自根据式II的GpR，并且第二GpR选自根据式II”的GpR。

在一个实施方案、一个实施方案中，当r＝2时，则与亲水骨架HB连接的GpR基团选自根据式II”的GpR。

在一个实施方案、一个实施方案中，当r＝2时，则与亲水骨架HB连接的GpR基团选自根据式II”的GpR，并且第二GpR选自根据式II的GpR。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中t＝0、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ia的基团：

*(GpR)

其中GpR、GpI、GpC、r和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ib的基团：

*-GpR

其中GpR

其中GpR、GpA、GpC、R和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝2、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ib的基团：

*-GpR

其中GpR

其中GpR、GpI、GpC、GpI、R和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ic的基团：

*-GpR-(GpI)

其中GpR是根据式II的基团

其中GpR、GpI、GpC、R和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ic的基团：

*-GpR-(GpI)

其中GpR是根据式II’的基团

其中GpR、GpI、GpC、R和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝1、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ic的基团：

*-GpR-(GpI)

其中GpR是根据式II”的基团

其中GpR、GpC、GpI、R和i具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中i＝1、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Id的基团：

*-(GpR)

其中GpR、GpC、GpI和r具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中i＝3、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式Ie的基团：

*(GpR)

其中GpR、GpI、GpC和r具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据其中r＝0、r’＝0且i’＝0的式I，即根据如下所限定的式If的基团：

*-(GpI)

其中GpI、GpC和i具有上文给出的限定。

根据一个具体实施方案，i＝1。

根据一个具体实施方案，i＝2。

根据一个具体实施方案，i＝3。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIa的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIb的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIc的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIId的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIe的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIf的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIg的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIh的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团选自根据式IIIi的基团：

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式III的基团的前体选自：组氨酸及其异构体，其CAS为：(L)：71-00-1，(D)：351-50-8，(外消旋)：4998-57-6)；2-氨基-4-(1H-咪唑-5-基)丁酸及其异构体，其CAS为：(外消旋)：5817-77-6，(S)：58-501-47-6，(R)58501-48-7；2-氨基-5-(1H-咪唑-5-基)戊酸及其异构体，其CAS为：(外消旋)：916050-51-6，(S)：250578-07-5)；2-氨基-6-(1H-咪唑-5-基)己酸及其异构体，其CAS为：(外消旋)：2167109-48-8)，(S)：250578-08-6)；2-氨基-7-(1H-咪唑-5-基)己酸及其异构体，其CAS为：(外消旋)：2168144-96-3，(S)：250578-09-7)；2-氨基-8-(1H-咪唑-5-基)辛酸及其异构体，其CAS为：2167137-07-5，(S)：250578-10-0)；1H-咪唑-4-丙酸,β-氨基-及其异构体，其CAS为：(外消旋)：207674-08-6，(S)：1062610-63-2，(R)：1062610-66-5；1H-咪唑-4-乙酸,α-(氨基甲基)，其CAS为：757185-97-0)；以及β-甲基组氨酸及其异构体，其CAS为：(外消旋,外消旋)：26798-08-3，(S,S)：215932-30-2，(R,S)：215932-31-3，(S,R)：215932-33-4，(R,R)：215932-33-5，(外消旋,S)：1933687-26-3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝1，γ＝0，I是-CH-基团，并且I’是-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝1，β＝0，γ＝0，I是-CH-基团，并且I”是-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的疏水基团，其中GpI是根据式III的基团，其中α＝0，β＝0，γ＝1，I是-CH-基团，并且I”’是-(CH)-CH

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其中e＝0，并且GpC是根据式IVa的基团。

其中B、b和Cx具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其中e＝1，并且GpC是根据式IVb的基团。

其中c、d、B、b和Cx具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其中e＝1，b＝0，并且GpC是根据式IVc的基团。

其中c、d和Cx具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述至少一个疏水基团-Hy选自根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其中e＝0，b＝0，并且GpC是根据式IVd的基团。

其中Cx具有上文给出的限定。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2至12个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是包含2个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2至12个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是包含2个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2至12个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2至6个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2至4个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含2个碳原子的直链二价烷基。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、式II’、式II”的基团，其中R是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的直链的未经取代的聚醚或醚基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是醚基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是包含4至6个碳原子的醚基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是由式

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II或II’的基团，其中R是聚醚基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II或II’的基团，其中R是包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II或II’的基团，其中R是选自由下式表示的基团的聚醚基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是选自由下式表示的基团的聚醚基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic或Ie的基团，GpR选自式II、II’和/或II”，并且i＝1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，并且i＝1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，并且i＝1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Ie的基团，GpR选自式II、II’和/或II”，并且i＝2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，并且i＝2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，并且i＝2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Id或Ie的基团，GpR选自式II、II’和/或II”，并且i＝3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，并且i＝3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，并且i＝3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R表示包含1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R表示包含1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R表示包含1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据II”的基团，其中R是包含1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是包含1至6个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R表示包含1至6个碳原子的支链烷基，所述烷基带有游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R表示包含1至6个碳原子的支链烷基，所述烷基带有游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II”的基团，其中R是包含1至6个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个游离羧酸官能团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II的基团，其中R是由下式Z表示的包含5个碳原子并且带有游离羧酸官能团的烷基：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据其中R是根据式Z的基团的式II的基团，其前体是赖氨酸。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是由下式Z’表示的包含3个碳原子并且带有游离羧酸官能团的烷基：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据其中R是根据式Z’的基团的式II’的基团，其前体是谷氨酸。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II’的基团，其中R是由下式Z”表示的包含2个碳原子并且带有游离羧酸官能团的烷基：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据其中R是根据式Z”的基团的式II’的基团，其前体是天冬氨酸。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是由-(CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的疏水基团，其中GpR是根据式II、II’、II”的基团，其中R是由-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，i＝1，并且GpI是根据式IIIa的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，i＝3，并且GpI是根据式IIIa的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中根据式IV的基团GpC选自根据以下表示的式IVe、IVf或IVg的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC基团是根据式IVe的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC基团是根据式IV的基团，其选自根据其中b等于0的式IVe、IVf或IVg的基团，分别对应于根据以下表示的式IVh、IVi和IVj的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据其中b＝0的式IV或IVe的基团，并且对应于根据式IVh的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据其中b＝1的式IV的基团，其选自这样的的基团，其中B是选自由根据下式的基团表示的基团的氨基酸残基：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自直链烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自支链烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自包含11至14个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自包含15至16个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，其选自其中Cx选自由下式表示的基团的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，GpC基团选自其中Cx选自包含17至25个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，GpC基团选自其中Cx选自包含17至18个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，GpC基团选自其中Cx选自由下式表示的烷基的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC是根据式IV的基团，GpC基团选自其中Cx选自包含18至25个碳原子的烷基的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的基团，其中GpC基团根据式IV，GpC基团选自其中Cx选自由下式表示的烷基的基团：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie的基团，其中GpR是根据式II的基团，R是根据式Z的基团，GpI是根据式IIIa的基团，并且GpC是根据式IVh的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib、Ic或Id的基团，其中r＝1，GpR是根据式II的基团，R是根据式Z的基团，i＝1或2，GpI

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ic或Id的基团，其中r＝1，GpR是根据式II的基团，R是根据式Z的基团，I＝1，GpI是根据式IIIa的基团，并且GpC是根据式IVh的基团。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Id的基团，其中r＝2，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia或Ib的基团，其中r＝2，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Id的基团，其中r＝2或3，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Id的基团，其中r＝2或3，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Id的基团，其中r＝2，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团是根据式I、Ia、Ib或Id的基团，其中r＝2，GpR

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团的亲水骨架HB的前体是重复单元选自以下的聚合物：赖氨酸基团、谷氨酸、天冬氨酸和醚，特别是乙二醇和丙二醇。

根据一个具体实施方案，聚醚具有两个末端。根据一个具体实施方案，聚醚的末端是两个胺、两个酸或者一个胺和一个酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是下文称为PLG的选自聚谷氨酸的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有疏水基团的共聚氨基酸PLG，所述亲水骨架选自根据下式XXX的共聚氨基酸：

其中，

-D独立地为-CH

-R

-R

-所述共聚氨基酸包含至少一个如上所限定的疏水基团-Hy，

-X表示选自包含碱性阳离子的组的阳离子实体；

-如果n＝0，则m≥1

-如果m＝0，则n≥1

-n+m表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n+m≤250，并且

-疏水基团的数目与重复单元的数目之间的比率M为0

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：带有疏水基团的共聚氨基酸选自以下根据其中n＝0的式XXX，即根据下式XXXe的共聚氨基酸：

其中m、X、D、R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXe的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXe的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXe的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：带有疏水基团的共聚氨基酸选自根据以下其中m＝0的XXX，即根据下式XXXf的共聚氨基酸：

其中n、X、D、R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXf的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXf的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXf的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXf的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXa的共聚氨基酸：

其中，

-D和X具有上文给出的限定，

-Ra和R’a，无论它们相同或不同，均是疏水基团-Hy，或者是选自H、C

-Ra和R’a中的至少一个是疏水基团-Hy，

-Hy具有上文给出的含义。

-Q是结合谷氨酸或天冬氨酸PLG单元的至少两条链的根据式Q[-*]

-n+m具有上文给出的相同限定。

在一个实施方案中，Q[-*]

Q[-*]

·其中1≤q≤5，

·k≥2

·基团Q’相同或不同并且选自根据下式QIII至QVI’的基团以形成Q[-*]k：根据式QIII的基团：

其中1≤t

根据式QIV的基团：

其中：

u

如果u”

u’

2≤u≤4，

0≤u’

0≤u”

0≤u’

0≤u”

根据式QV的基团：

其中：

v、v’和v”，无论它们相同或不同，均是≥0的整数，并且v+v’+v”≤15，根据式QVI的基团：

其中：

w’

0≤w”

w

·其中相同或不同的F

·两个基团Q’通过羰基官能团F

在一个实施方案中，k是2、3、4、5或6。

在一个实施方案中，k＝2。

在一个实施方案中，q＝1。

在一个实施方案中，k是2且q＝1。

在一个实施方案中，所述基团Q’选自根据其中w

其中：

w’

0≤w”

w

其中相同或不同的F

两个基团Q’通过羰基官能团F

在每个上述基团中，F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

在一个实施方案中，如果F

谷氨酸或天冬氨酸PLG单元的至少两条链通过F

在一个实施方案中，1≤q≤5。

在一个实施方案中，v+v’+v”≤15。

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式III的基团，

其中前体是二胺。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是选自乙二胺、丁二胺、1-己二胺、1,3-二氨基丙烷和1,5-二氨基戊烷的二胺。

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是氨基酸。

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是选自氨基丁酸、氨基己酸和β-丙氨酸的氨基酸。

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，根据式QIII的基团的前体是二酸。

在一个实施方案中，根据式III的基团的前体是选自琥珀酸、戊二酸和己二酸的二酸。

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，t

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QIV的基团，

其中前体是二胺。

在一个实施方案中，根据式QIV的基团的前体是选自二乙二醇二胺、三乙二醇二胺、4,9-二氧杂-1,12-十二烷二胺和1-氨基-4,7,10-三氧杂-13-十三烷胺的二胺。

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，u＝u’

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QV的基团，

其中前体选自氨基酸。

在一个实施方案中，根据式QV的基团的前体是选自赖氨酸、鸟氨酸和2,3-二氨基丙酸的氨基酸。

在一个实施方案中，v＝4，v’＝v”＝0，并且根据式V基团的基团的前体是赖氨酸。

在一个实施方案中，v＝3，v’＝v”＝0，并且根据式V基团的基团的前体是鸟氨酸。

在一个实施方案中，v＝2，v’＝v”＝0，并且根据式V基团的基团的前体是2,3-二氨基丙酸。

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QV的基团，

其中前体选自三酸。

在一个实施方案中，根据式QV的基团的前体是选自丙三羧酸的三酸。

在一个实施方案中，v＝0，v’＝v”＝1，并且根据式QV的基团的前体是丙三羧酸。

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QV的基团，

其中前体选自三胺。

在一个实施方案中，根据式QV的基团的前体是选自(2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二胺)的三胺。

在一个实施方案中，v＝v’＝v”＝1，并且根据式QV的基团的前体是(2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二胺)。

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QVI的基团，

其中前体是三胺。

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QVI的基团，

其中前体是四胺。

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，基团或间隔物Q[-*]

在一个实施方案中，基团或间隔物Q[-*]

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QVI’的基团，

其中前体是三胺。

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，Q’中的至少一个是根据式QVI’基团的基团，

其中前体是四胺。

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，w”

在一个实施方案中，所有F

在一个实施方案中，一个或更多个F

在一个实施方案中，一个F

在一个实施方案中，-CO-型的F

在一个实施方案中，游离-CO-型的F

在一个实施方案中，-NH-型F

在一个实施方案中，PLG通过PLG的至少一个羰基官能团与F

在一个实施方案中，PLG通过不在PLG的C端位置的至少一个羰基官能团与F

在一个实施方案中，PLG通过在PLG的C端位置的羰基官能团与F

在一个实施方案中，PLG通过在PLG的C端位置的羰基官能团与F

在一个实施方案中，PLG通过在PLG的C端位置的羰基官能团与F

在一个实施方案中，PLG通过在PLG的N端位置的氮原子与F

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa的共聚氨基酸，其中R’

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXa’的共聚氨基酸：

其中：

-D、X、Ra和R’a具有上文给出的限定，

-Q和Hy具有上文给出的含义，

-n

-n

-n

-n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n’+m’≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXa’的共聚氨基酸，其中R’

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXb的共聚氨基酸：

其中，

-D和X具有上文给出的限定，

-Rb和R’b，其可相同或不同，是疏水基团-Hy，或者是选自-OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，

-Rb和R’b中的至少一个是疏水基团-Hy，

-Q和Hy具有上文给出的含义。

-n+m具有上文给出的相同限定。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b(其相同)是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb和R’b(其不同)是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基团-Hy并且R’b不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基团-Hy并且Rb不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据下式XXXb’的共聚氨基酸：

其中：

-D和X具有上文给出的限定，

-Q和Hy具有上文给出的含义，

-Rb和R’b，其可相同或不同，是疏水基团-Hy，或者是选自-OH、胺基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸的基团，

-Rb和R’b中的至少一个是疏水基团-Hy，

-n

-n

-n

-n’+m’表示共聚氨基酸的聚合度DP，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数目，并且5≤n’+m’≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b(其相同)是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb和R’b(其不同)是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中Rb是疏水基团-Hy并且R’b不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：带有至少一个疏水基团-Hy的共聚氨基酸选自根据式XXXb’的共聚氨基酸，其中R’b是疏水基团-Hy并且Rb不是疏水基团-Hy。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：当共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则所述共聚氨基酸可还包含根据式VIII和/或VIII’的单体单元：

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：带有疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXe、XXXf、XXXa、XXXb、XXXa’或XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是-CH

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自根据式XXX、XXXa、XXXb、XXXe、XXXf、XXXa’或XXXb’的共聚氨基酸，其中基团D是-CH

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有疏水基团的聚赖氨酸，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXX的聚赖氨酸：

其中：

-R

-R

-所述聚赖氨酸包含至少一个如上定义的疏水基团-Hy，

-如果n＝0，则m≥1

-如果m＝0，则n≥1

-n+m表示聚赖氨酸的PD聚合度，即每个共聚氨基酸链的平均单体单元数目，并且5≤n+m≤250。

-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比M为0

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有至少一个疏水基团的聚赖氨酸，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXXa的聚赖氨酸：

其中，R

根据一个具体实施方案，m＝0并且R

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为10至250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为10至200。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至150。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至100。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至80。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为15至65。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至60。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至50。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：n+m为20至40。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有疏水基团的聚亚烷基二醇，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXXXa的聚亚烷基二醇：

其中：

-R

-R

-并且R

-pn’是1至5的整数，1≤pn’≤5

-pn表示聚亚烷基二醇的聚合度DP，即每个聚亚烷基二醇链的平均单体单元数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有疏水基团的聚亚烷基二醇，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXXXb的聚亚烷基二醇：

-R

-R

-并且R

-pn’是1至5的整数，1≤pn’≤5

-pn表示聚亚烷基二醇的聚合度DP，即每个聚亚烷基二醇链的平均单体单元数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：亲水骨架HB是带有疏水基团的聚亚烷基二醇，并且所述亲水骨架选自根据下式XXXXXc的聚亚烷基二醇：

-R

-R

-pn’是1至5的整数，1≤pn’≤5

-pn表示聚亚烷基二醇的聚合度PD，即每个聚亚烷基二醇链的平均单体单元数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据式XXXXXa、XXXXXb或XXXXXc的聚亚烷基二醇的前体选自根据以下所示的式XXXXX’a、XXXXX’b或XXXXX’c的聚亚烷基二醇：

其中：

-pn’是1至5的整数，1≤pn’≤5

-pn表示聚亚烷基二醇的聚合度DP，即每个聚亚烷基二醇链的平均单体单元数目，并且5≤n+m≤250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为10至250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为10至200。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为15至150。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为15至100。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为15至80。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为15至65。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为20至60。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为20至50。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：pn为20至40。

本发明还涉及：所述两亲化合物，其包含带有根据式I的疏水基团的亲水骨架HB；和所述疏水基团的前体。

在一个实施方案中，本发明还涉及所述两亲化合物，其包含被至少一个根据式I的疏水基团-Hy取代的亲水骨架HB：

*-(GpR)

其中：

-GpI是根据式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑单元Im：

-GpR是根据式II、II’或II”的基团：

GpC是根据式IV的基团：

*表示疏水基团-Hy与亲水骨架HB或以上基团(I、II、II’、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的连接位点；

-α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数；

-d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；

-e是等于0或1的整数；

-i和i’无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i’大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i’≤6，

-r和r’是等于0、1、2或3的整数；

-如果r等于0，则根据式I的疏水基团与亲水骨架HB通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由亲水骨架HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且

-如果r等于1、2或3，则根据式I的疏水基团-Hy与亲水骨架HB经由以下方式结合：

ο通过疏水基团的氮原子与亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的胺官能团与亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

ο通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的酸官能团与亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；

-t是等于0或1的整数；

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

-I’、I”和I’”无论它们相同或不同，均是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，

-I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，

-Im是咪唑基，

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基；1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；包含1至12个碳原子、带有一个或更多个官能团-CONH

当亲水骨架HB带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的。

在一个实施方案中，本发明还涉及根据如下定义的式I’的疏水基团-Hy的前体Hy’：

H-(GpR)

其中：

-GpI是根据式III的二价基团，所述基团包含至少一个咪唑Im单元：

-GpR是根据式II、II’或II”的基团：

-GpC是根据式IV的基团：

*表示疏水基团-Hy与亲水骨架HB或以上基团(I、II、II’、II”、III和IV)彼此之间通过酰胺官能团的连接位点；

-α、β和γ是相同或不同的等于0或1的整数；

-b是等于0或1的整数；

-c是等于0或1的整数；

-d是等于0、1或2的整数；并且如果c等于0，则d等于1或2；

-e是等于0或1的整数；

-i和i’无论它们相同或不同，均是小于或等于6的整数，并且i+i’大于或等于1且小于或等于6，1≤i+i’≤6，

-r和r’是等于0、1、2或3的整数；

-如果r等于0，则根据式I的疏水基团与亲水骨架HB通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由亲水骨架HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，并且

-如果r等于1、2或3，则根据式I的疏水基团-Hy与亲水骨架HB经由以下方式结合：

ο通过疏水基团的氮原子与亲水骨架HB的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的胺官能团与亲水骨架HB的前体所带有的酸官能团反应得到的酰胺官能团，或者

ο通过疏水基团的羰基与亲水骨架HB的氮原子之间的共价键结合，从而形成由疏水基团的前体的酸官能团与亲水骨架HB的前体的胺官能团反应得到的酰胺官能团；

-t是等于0或1的整数；

-B是包含1至9个碳原子、任选地包含芳香核的直链或支链烷基，或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的聚醚或醚基团；

-C

-I’、I”和I”’无论它们相同或不同，均为选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的二价基团，

-I是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基的三价基团，

-Im是咪唑基，

-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基；1至8个碳原子的支链烷基，所述烷基带有一个或更多个游离羧酸官能团；包含1至12个碳原子、带有一个或更多个官能团-CONH

当亲水骨架HB带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的。

在一个实施方案中，本发明还涉及离子物质用于改善组合物的物理化学稳定性的用途。

包含带有式I疏水基团的亲水骨架HB的两亲化合物在6至8的pH下在25℃的温度下和小于100mg/ml的浓度下可溶解在蒸馏水中。

本发明还涉及制备稳定的可注射组合物的方法。

术语“可溶的”意指能够在25℃下在蒸馏水中制备浓度小于100mg/ml的透明溶液且不含颗粒。

术语“溶液”意指使用根据药典EP 8.0，第2.9.20条款和US<790>的方法的不含可见颗粒的液体组合物。

术语“物理稳定的组合物”意指在某一温度下在一定的储存时间之后，满足欧洲药典、美国药典和国际药典中描述的目视检查标准的组合物，即，透明且不含可见颗粒而且还是无色的组合物。

术语“化学稳定的组合物”意指在某一温度下储存一定时间之后，显示出活性成分的最低回收并且符合适用于药品的规格的组合物。

用于测量蛋白质或肽的稳定性的传统方法由使用硫黄素T(也称为ThT)测量原纤维的形成组成。该方法使得可在允许加速该现象的温度和搅拌条件下通过测量荧光的提高来测量在原纤维形成之前的潜伏时间。根据本发明的组合物在原纤维形成之前的潜伏时间明显大于目的pH下胰高血糖素在原纤维形成之前的潜伏时间。

“可注射水溶液”意指满足欧洲和美国药典的条件并且为足以进行注射的液体的水基溶液。

术语“由谷氨酸或天冬氨酸单元构成的共聚氨基酸”意指通过肽键结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链具有对应于链的一个端的羧酸的C末端部分和对应于链的另一端的胺的N末端部分。

术语“烷基”意指不包含杂原子的直链或支链碳链。

共聚氨基酸是统计或嵌段共聚氨基酸。

共聚氨基酸是氨基酸单元(例如谷氨酸和/或天冬氨酸或赖氨酸和/或鸟氨酸单元)链中的统计共聚氨基酸。

术语亲水骨架意指这样的化合物，其中前体(在接枝疏水基团-Hy之前)在pH 7.0下的LogP小于2。

根据一个具体实施方案，亲水骨架前体在pH 7.0下的logP小于1。

根据一个具体实施方案，亲水骨架前体在pH 7.0下的logP小于0。

LogP或Log Kow或分配系数是化合物在正辛醇/水的不混溶溶剂的混合物中的分布的量度。LogP可使用烧瓶振荡法测量，或在烧瓶振荡法不可行时通过HPLC方法测量(OECDGuideline for the testing of chemicals,117,30.03.89，分配系数(正辛醇/水：HPLC方法和107,27.07.95，分配系数(正辛醇/水)：烧瓶振荡法)。化合物的所述LogP由以下方程定义：

logP＝log(C

其中C

在该式中，*表示所呈现的各个元素的结合位点。

在式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If中，*表示疏水基团与亲水骨架HB的连接位点。-Hy基团通过酰胺官能团与亲水骨架HB连接。

在式II、II’和II”中，*从左至右分别表示与以下的GpR连接位点：

-亲水骨架HB，以及

-GpI。

在式III中，*从左至右分别表示与以下的GpI结合位点：

-如果r＝1、2或3，则为GpR，或者如果r＝0，则为亲水骨架HB，以及

-如果r’＝1，则为GpR，或如果r’＝0，则为GpI；或者如果t’＝0，则为GpC。

不同的GpR、GpI和GpC基团之间的所有连接都是酰胺官能团。

-Hy、GpR、GpI、GpC和D基团各自独立地相同或彼此相差一个单体单元。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.007至0.3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.02至0.2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.007至0.15。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.02至0.08。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含9至10个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.03至0.15。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.015至0.1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含11至12个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.02至0.08。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含13至15个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.1。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含13至15个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.06。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.007至0.3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.3。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.015至0.2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含11至14个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.1至0.2。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中Cx基团包含15至16个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.04至0.15。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含17至18个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.02至0.06。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.06。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：疏水基团对应于式I，其中基团Cx包含19至25个碳原子，且疏水基团数目与重复单元数目之比M为0.01至0.05。

胰淀素或胰岛淀粉样多肽(IAPP)是37个残基的肽激素。其与胰岛素以约100:1的比例从胰腺β细胞共分泌。胰淀素通过使内源性胰高血糖素的分泌终止和通过减慢胃排空以及通过促进饱腹感从而降低血糖水平的餐后血糖波动而在血糖调节中发挥作用。

IAPP是由89个残基的编码序列加工而成。前胰岛淀粉样多肽(前IAPP、前胰淀素、前胰岛蛋白)在胰腺β细胞(β细胞)中以67个氨基酸RSO前肽(7404道尔顿)的形式产生，并且经历包括蛋白酶切割的翻译后修饰而产生胰淀素。

在本申请中，所提及的胰淀素是指美国专利5,124,314和US 5,234,906中所述的化合物。

术语“类似物”当用于指肽或蛋白质时，应理解为是其中一级序列的一个或更多个组成氨基酸残基已被其他氨基酸残基替代和/或其中一个或更多个组成氨基酸残基已被去除和/或其中已添加一个或更多个组成氨基酸残基的肽或蛋白质。目前对类似物的定义所允许的同源性百分比为50％。在胰淀素的情况下，类似物可例如由胰淀素的一级氨基酸序列通过替代一个或更多个天然或非天然或肽模拟氨基酸获得。

术语“衍生物”当用于指肽或蛋白质时，应理解为是通过不存在于肽或蛋白质或参照类似物中的取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，即已通过产生共价键以引入非氨基酸取代基而被修饰的肽或蛋白质。

胰淀素受体激动剂是指模拟胰淀素活性的一种或更多种特征的化合物。

胰淀素衍生物描述于文章Yan et al.,PNAS,vol.103,no.7,p.2046-2051,2006中。

在一个实施方案中，取代基选自脂肪链。

胰淀素类似物描述于美国专利5,686,411、US 6,114,304或甚至US 6,410,511中。

在一个实施方案中，胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物是胰淀素。

在一个实施方案中，胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物是胰淀素受体的激动剂。

在一个实施方案中，胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物是胰淀素类似物。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：胰淀素类似物是由ASTRAZENECA AB公司销售的普兰林肽

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至75。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至50。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至35。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为3至75。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为7至50。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为10至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为15至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为1.5至75。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为2至50。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为3至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为4至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为5至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为8至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为10至30。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至150。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至100。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至70。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为10至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/胰淀素的摩尔比为15至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为1.5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为2至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为3至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为4至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为5至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为8至60。

在一个实施方案中，疏水基团Hy/普兰林肽的摩尔比为10至60。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.0至70。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.2至45。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.3至30。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.0至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.3至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为3.3至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为4.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为6.0至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为2.0至67。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为4.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为6.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为10至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.0至67。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.3至45。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为2.7至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为3.3至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为5.3至27。

在一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为6.7至27。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：其还包含胰岛素。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：胰岛素是餐时胰岛素。餐时胰岛素在pH 7下可溶。

餐时胰岛素应理解为是已知快速作用或“常规”的胰岛素。

所谓的快速作用餐时胰岛素是这样的胰岛素，其必须满足由在进餐期间摄入蛋白质和碳水化合物所引起的需要，因此其必须在少于30分钟内发挥作用。

在一个实施方案中，所谓的“常规”餐时胰岛素是人胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是如欧洲药典和美国药典中所述的重组人胰岛素。

人胰岛素例如以品牌

所谓的快速作用餐时胰岛素是通过重组获得的胰岛素，且其一级序列已被修饰以缩短其作用时间。

在一个实施方案中，所谓的快速作用餐时胰岛素选自包含赖脯胰岛素

在一个实施方案中，餐时胰岛素是赖脯胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是谷赖胰岛素。

在一个实施方案中，餐时胰岛素是门冬胰岛素。

药典对胰岛素推荐的单位以其对应的mg示于下表中：

在谷赖胰岛素的情况下，100U＝3.49mg谷赖胰岛素(根据关于

然而，在本文的其余部分中，U被系统地且可互换地用于所有胰岛素的量和浓度。以mg计的各自对应的值是以上针对以U、IU或USP表示的值给出的那些。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为240至3000μM(40至500U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为600至3000μM(100至500U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为600至2400μM(100至400U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为600至1800μM(100至300U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为600至1200μM(100至200U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为600μM(100U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为1200μM(200U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为1800μM(300U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为2400μM(400U/mL)。

在一个实施方案中，其涉及药物制剂，其特征在于：胰岛素浓度为3000μM(500U/mL)。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至75。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至50。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至35。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为5至75。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为10至50。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的摩尔比为15至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为1.5至75。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为2至50。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为3至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为4至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为5至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为8至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的摩尔比为10至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.5至150。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为1.8至100。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2至70。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为2.5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为3.5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为4至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为7至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的摩尔比为9至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素的摩尔比为5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素的摩尔比为10至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/胰淀素的摩尔比为15至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为1.5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为2至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为3至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为4至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为5至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为8至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，疏水基团-Hy/普兰林肽的摩尔比为10至60。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.0至70。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.2至45。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.3至30。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为1.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.0至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.3至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为2.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为3.3至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为4.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的质量比为6.0至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为3.3至67。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为6.6至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/胰淀素的质量比为10至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.0至67。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.2至45。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.3至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为1.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为2.0至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为2.3至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为2.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为3.3至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为4.7至27。

在包含餐时胰岛素的一个实施方案中，两亲化合物/普兰林肽的质量比为6.0至27。

在一个实施方案中，所述组合物包含与餐时胰岛素组合或不与之组合、与GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂(通常称为GLP-1RA)组合或不与其组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、以及包含被至少一个疏水基团-Hy取代的亲水骨架HB的两亲化合物。

另外，将与餐时胰岛素组合或不与其组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物与GLP-1、GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂(这些通常称为GLP-1RA)组合是特别有意义的。特别是，这使得可增强胰岛素的作用，并且推荐用于一些糖尿病治疗类型。

在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA被称为“快速作用”。“快速作用”意指GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA在人中皮下注射之后的表观消除半衰期小于8小时，特别是小于5小时，优选小于4小时或甚至小于3小时，例如如艾塞那肽(exenatide)和利西那肽(lixisenatide)。

在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA选自艾塞那肽或

在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是艾塞那肽或

在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是利西那肽或

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.01至1.0mg。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.01至0.5mg。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.02至0.4mg。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.03至0.3mg。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.04至0.2mg。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.04至0.15mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.01至1mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.01至0.5mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.02至0.4mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.03至0.3mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.04至0.2mg。

在一个实施方案中，利西那肽、其类似物或其衍生物、及其可药用盐的浓度为每1mg胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.04至0.15mg。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物通过在存在两亲化合物的情况下将胰淀素溶液与GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂RA的商业溶液以10/90至90/10的体积比混合来产生。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质允许改善组合物的稳定性。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质选自至少为二价的阳离子、阴离子、阳离子或两性离子及其混合物。

在一个实施方案中，至少为二价的阳离子盐是选自来源于金属(例如锌)或碱土金属(例如镁或钙)的至少为二价的阳离子的无机阳离子盐。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐是锌盐。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐是钙盐。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐是镁盐。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以选自氯化物、磷酸盐、硫酸盐或氢氧化物的盐的形式添加至组合物。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以0.1至5mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以0.2至4mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以0.5至3mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.1至5mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.2至4mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少为二价的阳离子盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.5至3mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以0.1至5mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以0.2至4mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以0.5至3mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.1至5mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.2至4mM的浓度存在。

在一个实施方案中，锌盐以每1mg/mL胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物0.5至3mM的浓度存在。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质选自与所述至少为二价的阳离子不同的阴离子、阳离子或两性离子。

在一个实施方案中，离子物质包含少于10个碳原子。

所述离子物质选自阴离子、阳离子和/或两性离子。两性离子意指在两个不相邻的原子上带有至少一个正电荷和至少一个负电荷的物质。

所述离子物质可单独或以混合物使用，并且优选以混合物使用。

在一个实施方案中，阴离子选自有机阴离子。

在一个实施方案中，有机离子物质包含少于10个碳原子。

在一个实施方案中，有机阴离子选自乙酸根、柠檬酸根和琥珀酸根。

在一个实施方案中，阴离子选自无机阴离子。

在一个实施方案中，无机阴离子选自硫酸根、磷酸根和卤化物，特别是氯离子。

在一个实施方案中，无机阴离子选自氯离子。

在一个实施方案中，氯离子以氯化钠盐的形式添加。

在一个实施方案中，所述组合物包含氯化钠。

在一个实施方案中，阳离子选自有机阳离子。

在一个实施方案中，有机阳离子包含少于10个碳原子。

在一个实施方案中，有机阳离子选自铵类，例如2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇，其中胺以铵的形式。

在一个实施方案中，阳离子选自一价无机阳离子。

在一个实施方案中，无机阳离子选自来源于碱金属的阳离子，特别是Na

在一个实施方案中，两性离子选自有机两性离子。

在一个实施方案中，有机两性离子选自氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸组成的组中的脂族氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由脯氨酸组成的组中的环状氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸组成的组中的羟基化氨基酸或含硫氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组中的芳族氨基酸。

在一个实施方案中，氨基酸选自由天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组中其中侧链的羧基官能团被酰胺化的氨基酸。

在一个实施方案中，有机两性离子选自具有不带电荷的侧链的氨基酸。

在一个实施方案中，有机两性离子选自氨基二酸或酸性氨基酸。

在一个实施方案中，氨基二酸在选自谷氨酸和天冬氨酸的组中，任选地为盐的形式。

在一个实施方案中，有机两性离子选自碱性氨基酸或所谓的“阳离子”氨基酸。

在一个实施方案中，所谓的“阳离子”氨基酸选自精氨酸、组氨酸和赖氨酸，特别是精氨酸和赖氨酸。

特别地，两性离子包括与正电荷一样多的负电荷，并且因此在等电点下和/或在6至8的pH下总电荷为零。

所述离子物质以盐的形式引入组合物中。这些可在它们溶解之前以固体形式或以溶液形式，特别是在浓缩溶液的情况下引入组合物中。

例如，无机阳离子以选自氯化钠、磷酸钠和硫酸钠的盐的形式提供。

例如，有机阴离子以选自柠檬酸钠或柠檬酸钾、乙酸钠的盐的形式提供。

例如，氨基酸以选自精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐的盐的形式或以未盐化形式，例如如组氨酸、精氨酸添加。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质是二价阳离子与无机阴离子的组合。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质是二价阳离子与氯离子的组合。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质是锌盐与氯离子的组合。

在一个实施方案中，所述至少一种离子物质是锌盐与氯化钠盐的组合。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度大于或等于10mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度大于或等于20mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度大于或等于40mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度大于或等于50mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于250mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于200mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于150mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于100mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于75mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度低于或等于50mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度为10至250mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度为20至200mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度为25至150mM。

在一个实施方案中，所述组合物中离子物质的总摩尔浓度为50至100mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的总摩尔浓度大于或等于10mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的总摩尔浓度大于或等于20mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的总摩尔浓度大于或等于40mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的总摩尔浓度大于或等于50mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于250mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于200mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于150mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于100mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于75mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度小于或等于50mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为10至250mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为20至200mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为25至150mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为50至100mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为30至300mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为50至250mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为80至220mM。

在一个实施方案中，所述组合物中氯离子的摩尔浓度为100至200mM。

在一个实施方案中，所述组合物包含10至500mM NaCl。

在一个实施方案中，所述组合物包含15至400mM NaCl。

在一个实施方案中，所述组合物包含20至300mM NaCl。

在一个实施方案中，所述组合物包含25至200mM NaCl。

在一个实施方案中，所述组合物包含50至100mM NaCl。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0至100mM的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15至50mM的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自磷酸盐缓冲剂和Tris(三羟甲基氨基甲烷)的缓冲剂。

在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。

在一个实施方案中，缓冲剂是Tris(三羟甲基氨基甲烷)。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂。

在一个实施方案中，防腐剂选自单独或作为混合物的间甲酚和苯酚。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10至50mM。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10至40mM。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含表面活性剂。

在一个实施方案中，表面活性剂选自丙二醇和聚山梨酯。

根据本发明的组合物还可包含添加剂，例如张度剂。

在一个实施方案中，张度剂选自甘油、甘露醇和甘氨酸。

根据本发明的组合物还可包含符合药典且与以通常浓度使用的胰岛素相容的所有赋形剂。

本发明还涉及根据本发明的药物制剂，其特征在于：其通过干燥和/或冷冻干燥获得。

在局部释放和全身释放的情况下，推荐的施用模式是静脉内、皮下、皮内或肌内。

还考虑了经皮、经口、经鼻、经阴道、经眼、口含和经肺施用途径。

本发明还涉及包含根据本发明的组合物的可植入或可输送的泵。

本发明还涉及根据本发明的组合物旨在置于可植入或可输送的泵中的用途。

本发明还涉及pH 6.0至8.0的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、以及根据本发明的两亲组合物。

本发明还涉及pH 6.0至8.0的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、根据本发明的两亲组合物以及如上限定的GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA。

本发明还涉及pH 6.6至7.8的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、以及根据本发明的两亲组合物。

本发明还涉及pH 6.6至7.8的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、根据本发明的两亲组合物以及如上限定的餐时胰岛素。

本发明还涉及pH 6.6至7.6的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、以及根据本发明的两亲组合物。

本发明还涉及pH 6.6至7.6的单剂量制剂，其包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、根据本发明的两亲组合物以及如上限定的餐时胰岛素。

在一个实施方案中，单剂量制剂还包含如上限定的两亲组合物。

在一个实施方案中，制剂为可注射溶液的形式。

根据本发明的组合物的制备具有以下优点：能够通过将胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物水溶液与根据本发明的包含带有疏水剂的亲水骨架HB的两亲组合物在水溶液中或以冷冻干燥形式简单混合来进行。如果必要的话，将制剂的pH调节至pH为6至8。

根据本发明的组合物的制备具有以下优点：能够通过将胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物水溶液、餐时胰岛素与根据本发明的包含带有至少一个疏水基团的亲水骨架HB的两亲组合物在水溶液中或以冷冻干燥形式简单混合来进行。如果必要的话，将制剂的pH调节至pH为6至8。

在一个实施方案中，餐时胰岛素和两亲组合物的混合物通过超滤进行浓缩。

如果必要的话，通过在混合物中添加例如甘油、间甲酚、氯化锌和聚山梨酯

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：所述组合物显示出通过ThT测量的稳定性大于参照组合物之稳定性，所述参照组合物包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有疏水基团-Hy的两亲组合物。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：所述组合物显示出通过ThT测量的稳定性大于参照组合物之稳定性，所述参照组合物包含与胰岛素组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有疏水基团-Hy的两亲组合物。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：所述组合物显示出通过ThT测量的稳定性大于参照组合物之稳定性，所述参照组合物包含与GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有疏水基团-Hy的两亲组合物。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于：所述组合物显示出通过ThT测量的稳定性大于参照组合物之稳定性，所述照组合物包含与胰岛素和GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂组合的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，但不包含带有疏水基团-Hy的两亲组合物。

本发明还涉及带有式I疏水基团的所述两亲组合物和所述疏水基团的前体。

在一个实施方案中，本发明还涉及所述式I疏水基团的前体。

本发明还涉及带有疏水基团-Hy的两亲组合物稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物的用途。

本发明还涉及带有疏水基团-Hy的两亲组合物稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、和餐时胰岛素、以及任选地GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂的组合物的用途。

本发明涉及稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物的方法或稳定包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物、和餐时胰岛素、以及任选地GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂的组合物的方法。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸的N-羧酸酐的衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的开环聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自如Deming,T.J.,Adv.Polym.Sci.2006,202,1-18的文章中所述通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸，所述谷氨酸N-羧酸酐衍生物选自聚谷氨酸甲酯N-羧酸酐(GluOMe-NCA)、聚谷氨酸苄酯N-羧酸酐(GluOBzl-NCA)和聚谷氨酸叔丁酯N-羧酸酐(GluOtBu-NCA)。

在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐衍生物是聚-L-谷氨酸甲酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。

在一个实施方案中，谷氨酸N-羧酸酐衍生物是聚-L-谷氨酸苄酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合如出版物Deming,T.J.,Nature1997,390,386-389中所述使用过渡金属的有机金属络合物作为引发剂而获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合如专利FR 2,801,226和该专利引用的参考文献中所述使用氨或伯胺作为引发剂而获得的聚氨基酸。同样，引发剂可以是聚胺以获得包含数个PLG的聚氨基酸。所述聚胺可选自二胺、三胺和四胺。这些聚胺的胺可以是伯胺。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过谷氨酸N-羧酸酐衍生物或天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合如出版物Lu H.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2007,129,14114-14115中所述使用六甲基二硅氮烷作为引发剂或如出版物Lu H.,et al.,J.Am.Chem.Soc.2008,130,12562-12563中所述使用甲硅烷基化胺而获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：用于合成通过共聚氨基酸所来源的谷氨酸N-羧酸酐衍生物和天冬氨酸N-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸的方法包括酯官能团水解步骤。

在一个实施方案中，酯官能团水解的这一步骤可由在酸性介质中的水解或在碱性介质中的水解组成，或者可通过氢化来进行。

在一个实施方案中，酯基团水解的这一步骤是在酸性介质中的水解。

在一个实施方案中，酯基团水解的这一步骤通过氢化来进行。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚氨基酸的化学解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过选自聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠的具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸获自通过具有较高分子量的聚天冬氨酸钠的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸通过使用本领域技术人员公知的酰胺键形成方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上来获得。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸通过使用用于肽合成的酰胺键形成方法将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上来获得。在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：共聚氨基酸通过如专利FR 2,840,614中所述将疏水基团接枝到聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸上来获得。

在合成中间体组合物Hy期间和接枝期间，使用传统的保护和去保护技术：

-Hy的一个或更多个游离羧酸官能团可以是受保护的形式，之后经由酸保护基接枝到PLG上。例如，该保护通过使用甲醇、乙醇、苯甲醇或叔丁醇进行酯化来实现。在接枝之后，官能团被去保护，即进行去保护反应以使得羧酸官能团游离或以选自Na

-一个或更多个胺官能团可以是受保护的形式，之后经由胺保护基接枝至PLG。例如，该保护通过在热下经由苯基甲氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基的酸或碱性水解来进行。在接枝之后，官能团被去保护，即进行去保护反应以使得胺官能团游离。

-咪唑Hyd的一个或更多个游离胺官能团可以是受保护的形式，之后经由胺保护基接枝到PLG上。例如，该保护通过在碱性介质中经由苄氧基甲基(BOM)或三苯甲基(Tr)基团的亲核取代来进行。在接枝之后，官能团被去保护，即进行去保护反应以使得胺官能团游离。

图1的描述：

在该图中通过在其中纵坐标示出荧光值(以a.u.(任意单位)计)且横坐标示出时间(以分钟计)的曲线上监测硫黄素T的荧光来以图形形式表示潜伏时间(LT)的确定。

实施例

实施例A1：分子A1

分子1：通过N-Boc乙二胺与邻苯二甲酸酐之间的反应获得的产物

将邻苯二甲酸酐(20.34g，137.34mmol)在室温下添加至N-Boc乙二胺(BocEDA，20.0g，124.83mmol)在甲苯(300mL)中的溶液。然后将混合物在迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置中回流下加热6小时。冷却至室温并静置过夜之后，形成沉淀。逐滴添加己烷(50mL)。在1小时之后，将沉淀进行过滤，用乙醚(4×30mL)洗涤，然后在35℃下在减压下干燥。从分子1获得结晶粉末。

产率：28.4g(78％)

分子2：通过分子1与三氟乙酸之间的反应获得的产物

将三氟乙酸(TFA，30.15mL，391.3mmol)在室温下逐滴添加至分子1(28.4g，97.8mmol)在二氯甲烷(DCM，142mL)中的溶液，同时维持反应介质的温度≤25℃。在室温下过夜之后，逐滴添加己烷(142mL)并随后是乙酸乙酯(5mL)。将沉淀进行过滤，用乙醚(3×20mL)洗涤，然后在35℃下在减压下干燥。获得分子2的固体。

产率：18.1g(61％)

分子3：通过脯氨酸和棕榈酰氯之间的反应获得的产物

将棕榈酰氯(33mL，109.14mmol)在甲基-THF(138mL)中的溶液在0℃下在剧烈搅拌下逐滴添加至L-脯氨酸(25.13g，218.29mmol)在水(121.5mL)和10N NaOH(27.3mL，272.86mmol)的混合物中的溶液，同时维持反应介质的温度≤5℃。将反应介质在4℃至20℃下搅拌1.5小时，然后在室温下持续3小时。在冷却低至0℃之后，用浓盐酸(18.2mL)将pH调节至1.5。将混合物温热至20℃并将相分离。将有机相用5％KHSO

产率：36.6g(95％)

分子4：通过Fmoc-His(ClTrt)-OH与2-氯三苯甲基氯树脂之间的反应获得的产物

将Fmoc-His(C1Trt)-OH(7.35g，11.24mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加至预先用DCM(2×150mL)洗涤的2-Cl-三苯甲基氯树脂(1.5mmol/g，15g)，然后添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，9.8mL，56.19mmol)。在室温下搅拌过夜之后，添加甲醇(12mL)并将介质在室温下搅拌15分钟。将树脂进行过滤，依次用DCM(3×150mL)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，2×150mL)、DCM(2×150mL)和甲醇(3×150mL)洗涤。分子5：通过分子4与90:10NMP/哌啶混合物之间的反应获得的产物

将预先用NMP(150mL)洗涤的分子4用90:10NMP/哌啶混合物(165mL)处理。在室温下搅拌45分钟之后，将树脂进行过滤，依次用NMP(3×150mL)、甲醇(3×150mL)和NMP(3×150mL)洗涤。

分子6：通过分子5与分子3之间的反应获得的产物

将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，12.17g，32.01mmol)添加至分子3(11.91g，33.69mmol)在NMP(165mL)中的溶液。在室温下搅拌30分钟之后，将该溶液倒入分子5并添加DIPEA(7.8mL，44.92mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将树脂进行过滤，依次用NMP(3×150mL)、甲醇(3×150mL)和NMP(3×150mL)洗涤。

分子7：通过分子6与1％TFA/DCM混合物之间的反应获得的产物

将预先用二氯甲烷(150mL)洗涤的分子6用在DCM(150mL)中的1％TFA混合物处理。在室温下搅拌5分钟之后，将树脂进行过滤，并在减压下蒸发溶剂。

分子7以黄色油状物的形式获得，其直接用于下一步骤。

产率：12.1g(反应粗制物)

LC/MS(ESI+)：767.2(计算值([M+H]

分子8：通过分子7与分子2之间的反应获得的产物

在0℃下，将DIPEA(5.7mL，32.84mmol)、(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.31g，12.04mmol)和N-羟基苯并三唑(HOBt，1.84g，12.04mmol)依次添加至分子7(11.24mmol)在DCM(84mL)中的溶液。5分钟之后，添加分子2(4.0g，13.13mmol)。然后，将反应介质在室温下搅拌过夜。添加冷却水(50mL)并将相分离。将水相用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用5％的KHSO

产率：8.5g(80％)

LC/MS(ESI+)：939.3(计算值([M+H]

分子A1

将分子8(8.5g，9.05mmol)和一水合肼(1.32mL，27.14mmol)的溶液在室温下在甲基叔丁基醚(MTBE，85mL)中搅拌过夜。将沉淀滤出，并用MTBE(55mL)洗涤，然后将过滤物在减压下浓缩。在通过硅胶上的色谱纯化(洗脱液：DCM、甲醇)之后，获得分子A1的白色固体。

产率：5.5g(75％)

LC/MS(ESI+)：809.3(计算值([M+H]

实施例A2：分子A2

分子9：通过固相肽合成获得的产物

通过在2-氯三苯甲基树脂上固相肽合成的常规方法，依次使用Fmoc保护的氨基酸Fmoc-L-His(Trt)-OH和Fmoc-Pro-OH，然后是棕榈酸(5当量)和作为偶联剂的二异丙基碳二亚胺(5当量)/氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(5当量)获得分子9([His(Trt)]

分子A2

通过与用于制备分子8类似的方法且应用于分子9和乙二胺(20当量)，在乙醚中沉淀和研磨，通过制备型HPLC(C18柱，水/乙腈梯度)纯化并冷冻干燥之后获得分子A2的白色固体。

产率：0.3g

LC/MS(ESI+)：1533.8(计算值([M+H]

实施例A3：分子A3

分子A3通过在2-氯三苯甲基树脂上的固相肽合成(SPPS)方法获得。

将4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(TOTA，68mL，310mmol)在DCM(140mL)中的溶液倒入在适合SPPS的反应器中的预先用DCM洗涤的2-氯三苯甲基树脂(13.60g，1.14mmol/g，15.5mmol)上。在室温下搅拌2小时之后，添加甲醇(0.8mL/g，11mL)并将介质搅拌15分钟。将树脂进行过滤，依次用DCM、DMF、DCM、异丙醇和DCM洗涤。在存在DMF中的DIPEA(2.6当量)的情况下，使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，1.3当量)作为偶联剂，使受保护的氨基酸N-Fmoc-L-组氨酸(3-Bom)(10.03g，20.2mmol，1.3当量)和N-Fmoc-L-脯氨酸(6.80g，20.2mmol，1.3当量)然后是棕榈酸(5.17g，20.2mmol，1.3当量)依次进行偶联。将哌啶在DMF中的20％溶液用于Fmoc保护基切割步骤。在每个偶联和去保护步骤之后，将树脂用DCM、DMF和甲醇洗涤。

树脂产物的切割使用1∶1 TFA/DCM混合物进行。然后在减压下蒸发溶剂；将残余物溶解在DCM(500mL)中，并将有机相用1N NaOH水溶液(1×200 mL)洗涤。在经Na

产率：10g(79％)

LC/MS(ESI)：813.6；(计算值([M+H]

实施例A4：分子A4

在存在DIPEA(11.9mL，69mmol)的情况下，在DCM(200mL)中进行第一个氨基酸Nα-Fmoc-L-赖氨酸(Boc)(19.26g，41mmol)在2-氯三苯甲基树脂(20g，1.37mmol/g，27.4mmol)上的接枝。在反应结束时将未反应的位点用甲醇(0.8mL/g，16mL)封端。氨基酸N-Fmoc-L-组氨酸(3-Bom)(20.45g，41mmol)、N-Fmoc-L-脯氨酸(13.87g，41mmol)和棕榈酸(10.54g，41mmol)的依次偶联以及Fmoc基团的去保护步骤根据与用于分子A3的类似的方法进行。在用DCM中的20％HFIP溶液切割树脂，在减压下浓缩，通过与甲苯共蒸发除去残余的HFIP并在乙腈中结晶之后获得分子10。

产率：12.60g(55％)

LC/MS(ESI)：839.5；(计算值([M+H]

分子A4

将分子10(12.60g，15.02mmol)热溶解在DCM(135mL)中，然后在室温下在5分钟内添加在二氧六环中的4M HCl溶液(19mL，5当量)。在搅拌2小时之后，将反应混合物在减压下浓缩，与二异丙醚(IPE)共蒸发并随后溶解在水(115mL)中。用1M NaOH水溶液(28.5mL)将溶液的pH调节至7，然后添加水(100mL)，并通过经由过滤器板过滤收集产物，用水(2×50mL)洗涤并在减压下在30℃下干燥48小时。获得分子A4的白色固体。

产率：9.81g(88％)

LC/MS(ESI)：739.5；(计算值([M+H]

部分A’-疏水化合物Hyd的前体

存在于分子A1至A4上的苄氧甲基(BOM)和三苯甲基(Tr)基团的切割通过在Pd/Al

实施例B1：共聚氨基酸B1-在其末端由分子A1修饰且数均摩尔质量(Mn)为3845g/mol的聚-L-谷氨酸钠

在预先烘干的烧瓶中，将γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(39g，148.1mmol)溶解在无水DMF(80mL)中。将混合物在4℃下冷却，并随后快速引入分子A1(5.45g，6.73mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物在4℃至室温下搅拌18小时，然后加热至65℃持续2小时。然后将反应介质冷却至室温，并在搅拌下逐滴倒入二异丙醚(IPE，1350mL)中。通过过滤回收白色沉淀，用IPE(2×100mL)洗涤，并在30℃下在减压下干燥以得到在两个末端均被分子A1修饰的聚-L-谷氨酸苄酯。

共聚氨基酸B1

在氩气气氛下，将Pd/Al

干提取物：26.0mg/g

DP(通过

共聚氨基酸B1的计算平均摩尔质量为4119g/mol

水性HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝3845g/mol。

实施例B2：共聚氨基酸B2-在其一个末端由分子A2修饰且数均摩尔质量(Mn)为3236g/mol的聚L-谷氨酸钠

通过应用于分子A2(0.29g，0.19mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(1.095g，4.16mmol)与用于制备共聚氨基酸B1-1的方法类似的方法，获得共聚氨基酸B2-1。

共聚氨基酸B2

将共聚氨基酸B2-1(1.08)在TFA(3.8mL)中稀释，并随后将溶液冷却至4℃。然后逐滴添加33％HBr在乙酸(2.7mL，15mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，并随后在搅拌下逐滴倒入IPE和水的1:1(v/v)混合物(60mL)中。搅拌2小时之后，通过过滤回收白色沉淀，用IPE(2×5mL)、然后用水(2×5mL)洗涤。然后通过添加1N氢氧化钠水溶液通过将pH调节至7，使所获得的固体溶解在水(20mL)中。然后将pH调节至pH 12并将溶液在搅拌下维持30分钟。在中和至pH 7之后，通过添加水(10mL)将理论浓度调整为理论上为20g/L。将所获得的溶液通过0.45μm过滤器过滤，并通过针对0.9％NaCl溶液并随后针对水进行超滤直至渗透物的传导率小于50μS/cm进行纯化。将pH调节至7。将水溶液通过0.2μm过滤并在4℃下储存。

干提取物：8.8mg/g

DP(通过

共聚氨基酸B2的计算平均摩尔质量为3940g/mol

水性HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝3236g/mol。

实施例B3：共聚氨基酸B3-在其一个末端由分子A3修饰且数均摩尔质量(Mn)为2650g/mol的聚-L-谷氨酸钠

共聚氨基酸B3-1：在其一个末端由分子A3修饰的聚-L-谷氨酸苄酯。

通过应用于分子A3(5.0g，6.15mmol)和γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(35.61g，135.28mmol)与用于制备共聚氨基酸B1-1的方法类似的方法，获得共聚氨基酸B3-1。

共聚氨基酸B3

通过应用于共聚氨基酸B3-1与用于制备共聚氨基酸B2的方法类似的方法但另外地在超滤步骤之前在存在乙醇(30％w:w)的情况下进行碳过滤步骤(过滤器R53SLP，3M)，获得共聚氨基酸B3。

干提取物：23.9mg/g

DP(通过

共聚氨基酸B3的计算平均摩尔质量为3977g/mol。

有机HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝2650g/mol。

实施例B4：共聚氨基酸B4-在其一个末端由组氨酸去保护的分子A4修饰且平均数均分子量(Mn)为1850g/mol的聚-L-谷氨酸钠

共聚氨基酸B4-1：在其一个末端由分子A4修饰的聚-L-谷氨酸苄酯。

通过应用于在氯仿(80mL)中的溶液中的分子A4(6.57g，8.63mmol)和在DMF(250mL)中的溶液中的γ-苄基-L-谷氨酸N-羧酸酐(50g，190mmol)与用于制备共聚氨基酸B1-1的方法类似的方法并在沉淀步骤之前进行蒸馏步骤使得可去除氯仿和50％的DMF，获得共聚氨基酸B4-1。

共聚氨基酸B4

通过应用于共聚氨基酸B4-1与用于制备共聚氨基酸B3的方法类似的方法，获得共聚氨基酸B4。

干提取物：24.5mg/g

DP(通过

共聚氨基酸B4的计算平均摩尔质量为3774g/mol。

水性HPLC-SEC(PEG校准物)：Mn＝1850g/mol。

部分C组合物

实施例C1：pH 6.6和pH 7.0的包含间甲酚(29mM)和甘油(174mM)的0.6mg/mL普兰林肽溶液的制备

通过将购自Ambiopharm的粉末形式的普兰林肽溶解制备5mg/mL的浓缩普兰林肽溶液。将该溶液添加至赋形剂(间甲酚、甘油)的浓缩溶液，以获得预期的最终组合物。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6或7.0±0.1。

表1：普兰林肽0.6mg/mL溶液的pH和目视外观

实施例C2：pH 7.0的包含6.3mg/mL共聚氨基酸B1(1.5mM)、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和不同浓度的氯化锌和氯化钠的0.6mg/mL普兰林肽溶液的制备

通过将赋形剂(间甲酚、甘油、NaCl、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸B1的浓缩溶液制备共聚氨基酸B1和赋形剂的浓缩溶液。

将5mg/mL浓缩普兰林肽溶液添加至共聚氨基酸B1和赋形剂的该浓缩溶液以获得最终组合物C2-1至C2-8(表2)。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至7.0±0.1。

表2：在存在共聚氨基酸B1和不同浓度的氯化钠和氯化锌的情况下pH 7.0±0.1的0.6mg/mL普兰林肽溶液的组成和目视外观

实施例C3：pH 6.6和7.0的包含不同浓度的共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化钠(100mM)、氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽溶液的制备

通过与实施例C2中所述的方案类似的方案，获得溶液C3-1至C3-4。

表3：在存在不同浓度的共聚氨基酸B1、氯化钠和氯化锌的情况下pH 6.6和7.0的0.6mg/mL普兰林肽溶液的组成和目视外观

实施例C4：pH 6.6的包含6.3mg/mL(1.5mM)共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)和氯化钠(50mM)以及不同二价阳离子的的0.6mg/mL普兰林肽溶液的制备

通过与实施例C2中所述方案类似的方案，获得溶液C4-1至C4-7。

表4：在存在共聚氨基酸B1、氯化钠和不同二价阳离子的情况下pH 6.6的0.6mg/mL普兰林肽溶液的组成和目视外观

实施例C4a：pH 6.6的包含不同浓度的共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化钠、氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素溶液的制备

通过将赋形剂(间甲酚、甘油、NaCl、氯化锌)的浓缩溶液添加至共聚氨基酸B1的浓缩溶液制备共聚氨基酸B1和赋形剂的浓缩溶液。

将5mg/mL浓缩普兰林肽溶液添加至赋形剂(间甲酚、甘油、氯化钠、氯化锌、共聚氨基酸B1)的浓缩溶液。将500IU/mL人胰岛素溶液添加至普兰林肽和赋形剂的该浓缩溶液，以获得预期的最终组合物。通过添加NaOH/HCl将最终pH调节至6.6。

表5：在存在不同浓度的共聚氨基酸B1、氯化钠和氯化锌的情况下pH 6.6的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素溶液的组成和目视外观

C.物理-化学

在混合物的情况下进行的目视观察和通过ThT测量原纤化的结果

原理

由肽形成淀粉样原纤维(定义为有序的大分子结构)可导致稳定性问题。这些原纤维可导致凝胶形成。

监测硫黄素T(ThT)荧光用于分析溶液的物理稳定性。硫黄素是小探针分子，当其与淀粉样蛋白样原纤维结合时具有特征性荧光特征(Naiki et al.(1989)Anal.BioChem.177,244-249；LeVine(1999)Methods,Enzymol.309,274-284)。

该方法使得可针对未稀释溶液中低ThT浓度追踪原纤维形成。该监测在加速稳定性条件下：在搅拌下和在37℃下进行。

实验条件

在即将开始测量之前制备样品。在相关实施例中描述了每种组合物的制备。将硫黄素T添加至来自浓缩储备溶液的组合物，以诱导组合物的可忽略稀释。组合物中硫黄素T的浓度为2μM。

将体积为150μL的组合物引入到96孔板的孔中。在同一板中以三个测试(一式三份)分析每种组合物。用透明膜密封该板以避免组合物蒸发。

然后将该板置于读板器(EnVision 2104Multilabel,Perkin Elmer)的外壳中。将温度设置为37℃，并施加960rpm的横向搅拌，振幅为1mm。

每个孔中的荧光强度随时间的读取在442nm的激发波长和482nm的发射波长下进行。

原纤化过程自身表现为在称为潜伏时间的一段时间之后荧光急剧提高。

对于每个孔，将该延迟以图形形式确定为荧光信号的基线与在荧光初始急剧提高期间作为确定时间的函数的荧光曲线的斜率之间的交叉点。所报道的潜伏值对应于在三个孔上进行的潜伏时间测量的平均值。

图形确定的一个实例在图1中示出。

在该图中通过在y轴为荧光值(以a.u.任意单位计)且x轴为时间(以分钟计)的曲线上监测硫黄素T的荧光以图形形式表示潜伏时间(LT)的确定。

实施例C5：在存在6.3mg/mL共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化锌和氯化钠的情况下pH 7.0的0.6mg/mL普兰林肽溶液的稳定性

表6：溶液C1-2和C2-1、C2-3、C2-5、C2-7和C2-8的通过ThT的潜伏时间测量

不含共聚氨基酸的pH 7.0的普兰林肽溶液(C1-2)具有短的潜伏时间。同样，在存在共聚氨基酸B1不存在盐的情况下，溶液C2-1具有短的潜伏时间。锌和氯化钠的组合导致显著提高潜伏时间。

实施例C6：在存在不同浓度的共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化锌和氯化钠(100mM)的情况下pH 6.6和7.0的0.6mg/mL普兰林肽溶液的稳定性

表7：溶液C1-1和C1-2以及C5-1至C5-4的通过ThT的潜伏时间测量

不含共聚氨基酸的pH 6.6和7.0的普兰林肽溶液(C1-1和C1-2)具有非常短的潜伏时间；调节至pH 6.6和7.0含有与ZnCl

实施例C7：在存在6.3mg/mL共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、锌和氯化钠(50mM)以及不同二价阳离子的情况下pH 6.6的0.6mg/mL普兰林肽溶液的稳定性

表8：溶液C6-1至C6-3、C6-5和C6-7的通过ThT的潜伏时间测量

包含二价阳离子的组合物的潜伏时间比不含二价阳离子的组合物(C6-1)的潜伏时间更佳。与包含钙或镁离子的组合物相比，包含锌离子的组合物的潜伏时间更长。

D.对根据本发明的组合物的稳定性的研究

目视检查程序：

目视检查填充有1mL制剂的3mL小瓶或筒的可见颗粒的出现或混浊度。该检查根据欧洲药典(EP 2.9.20)的建议进行：对小瓶进行至少2000勒克斯(lux)的照明并在白色背景和黑色背景前进行观察。稳定周数或月数对应于溶液包含可见颗粒或浑浊之前的时间。

这些结果与美国药典(USP<790>)一致。

实施例D1：pH 6.6的包含不同浓度的共聚氨基酸B1、间甲酚(29mM)、甘油(174mM)、氯化钠、氯化锌的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液在30℃和37℃下在筒中的物理稳定性

将溶液C5-1、C5-2和C5-3进行过滤(0.22μm)。使用自动注射笔将1mL溶液引入到3mL玻璃筒中。将筒放置在30℃或37℃下的静态烘箱中。每周对筒进行观察。

表9：在存在共聚氨基酸B1的情况下0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的组合物在30℃和37℃下在筒中的物理稳定性的结果

在不存在共聚氨基酸B1的情况下，包含普兰林肽和胰岛素的溶液在pH 6.6下是混浊的。在存在共聚氨基酸B1、ZnCl2和NaCl的情况下pH 6.6的0.6mg/mL普兰林肽和100IU/mL人胰岛素的溶液在筒中在30℃以及37℃下显示至少9周的物理稳定性。