液体呼吸机和诱发潮气液体通气和/或低体温症的方法

摘要

公开了一种液体呼吸机和使用低于哺乳动物的肺部的功能残气量(FRC)的液体量来结合完全液体通气(TLV)的概念的方法。除了整个过程的自动化之外，该技术已经扩大规模，以确认残气量低于FRC的TLV能够提供安全的程序，同时使TLV在诸如人或成年动物之类的哺乳动物中实现全部潜力。这种潮气液体通气与先前已知的TLV方法大不相同，为更安全的临床转换打开了充满希望的前景。还公开了一种用于在哺乳动物的液体通气期间安全且快速地诱发低体温症的设备和方法。

说明书

根据35U.S.C S.119(e)和37C.F.R.S.1.78提出的优先权声明

此非临时专利申请要求基于在先专利申请的优先权：编号为EP18020155.0的英语标题为“Method and device for determining and preventing an expiratorycollapse(用于确定和防止呼气塌陷的方法和装置)”，以及编号为EP18020156.8的标题为“Method and device for determining and preventing a low temperature(用于确定和防止低温的方法和装置)”，两者均于2018年4月17日向欧洲专利局提交，这些申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及人工呼吸机领域，尤其涉及气道压力和肺部温度。

背景技术

人工机械通气概念包括机械呼吸机、高频呼吸机，并且可以扩展到其他设备，例如体外膜氧合(ECMO)设备。完全液体通气(TLV)完全背离这些概念。肺部的完全液体通气(TLV)可以为在心脏骤停之后需要肺灌洗或超快速降温的重症患者提供全新的益处。它包括最初用例如全氟化碳(PFC)的液体填充肺部，然后使用专用的液体呼吸机进行潮气通气，以提供循环呼吸量更新。

不幸的是，TLV技术的部署和使用在临床环境中受到限制。本发明旨在为被视为限制这种部署和使用的问题提供至少部分解决方案。

发明内容

提供本发明内容为了以简化形式介绍一系列构思，这些构思将在下面的详细描述中进一步描述。本发明内容既不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。

本发明的第一方面涉及一种用于哺乳动物的液体通气的呼吸机，包括：

-呼吸回路，其限定吸气回路和呼气回路，并且包括：

ο用于给可呼吸液体充氧的氧合器；以及

ο可操作地连接到氧合器的泵送组件，用于通过呼吸回路将可呼吸液体泵入和泵出哺乳动物的肺部；

-压力传感器，其可操作地连接到呼吸回路并且配置为测量可呼吸液体的呼吸流的压力；以及

-控制单元，其可操作地连接到压力传感器和泵送组件，用于在氧合器和哺乳动物的肺部之间可控地交换可呼吸液体，同时控制从肺部泵出的可呼吸液体的呼气流量；

其中，控制单元包括处理器，用于：

实时产生根据测得的压力计算出的压力P；以及

当压力P达到表示哺乳动物的气管塌陷的负阈值时，根据因子R实时减少可呼吸液体的呼气流量，同时在给定的呼气时间段期间将可呼吸液体从肺部泵出，以便维持在哺乳动物的肺部中的目标呼气末可呼吸液体量或EEBLV。

根据一个优选实施例，对于2至8rpm的呼吸频率和4至10ml/Kg的可呼吸液体的潮气量，目标EEBLV为10至20ml/Kg。

根据一个优选实施例，压力P的负阈值等于或小于约-50cmH

根据一个优选实施例，呼吸机还包括位于哺乳动物下方的水平处并且与泵送组件流体地连接的储液器，其中，控制单元还配置为在压力P达到低于约-130cmH

根据一个优选实施例，呼吸机还包括警报单元，该警报单元可操作地连接到控制单元，用于在达到临界压力时触发警报。

根据一个优选实施例，在哺乳动物的口处测量呼吸流的压力。

根据一个优选实施例，泵送组件包括：

Y连接器，其包括用于将泵送组件连接至气管内导管的近端的接合点，该气管内导管的远端可插入哺乳动物的气管中；

呼气泵，其流体地连接到Y连接器的接合点，并且连接在氧合器的上游；

吸气泵，其流体地连接到Y连接器的接合点，并且连接在氧合器的下游；以及

多个阀，每个阀均由控制单元独立控制，以驱动可呼吸液体通过呼气泵和吸气泵，并将可呼吸液体引导至肺部。

根据一个优选实施例，呼吸机还包括冷却单元，该冷却单元流体地连接到氧合器，产生处于冷却温度的冷却流体，用于冷却和/或维持在被驱动到哺乳动物的肺部之前通过氧合器的可呼吸液体的吸气温度。

根据一个优选实施例，冷却单元与氧合器流体地连通，用于从其接收冷却流体，然后冷却流体在通过冷却单元时被冷却；呼吸机还包括与冷却单元和氧合器流体地连通的泵，用于将冷却流体从冷却单元泵回到氧合器，在此，冷却流体与在氧合器中循环的呼吸机的可呼吸液体进行热交换，用于在将可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部之前冷却可呼吸液体。

根据一个优选实施例，呼吸机还包括温度传感器，该温度传感器用于测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度，并且可操作地连接至控制单元，控制单元还配置为通过控制泵并因此控制通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量来调节冷却流体的冷却温度，以便根据测得的呼气温度来调节可呼吸液体的温度。优选地，控制泵包括在第一预设时间段期间打开泵并在第一预设时间段期间关闭泵，以控制冷却流体的流量。

本发明的第二方面涉及利用哺乳动物的肺部的低于功能残气量或FRC的可呼吸液体的目标呼气末可呼吸液体量或EEBLV来防止在所述哺乳动物的液体通气期间对哺乳动物的肺部造成有害影响的用途。优选地，对于2至8rpm的呼吸频率和4至10mL/Kg的可呼吸液体的潮气量，EEBLV为10至20ml/Kg。

本发明的第三方面涉及一种用于哺乳动物的液体通气的方法，其包括以下步骤：

a)根据呼吸流将可呼吸液体泵入和泵出哺乳动物的肺部，同时测量可呼吸液体的呼吸流的压力；

b)实时产生根据测得的呼气压力计算出的压力P；以及

c)当压力P达到表示哺乳动物的气管塌陷的负阈值时，根据因子R实时减少可呼吸液体的呼气流量，同时在给定的呼气时间段期间将可呼吸液体从肺部泵出，以便维持哺乳动物的肺部中的目标呼气末可呼吸液体量或EEBLV。

根据一个优选实施例，对于2至8rpm的呼吸频率和4至10mL/Kg的可呼吸液体的潮气量，该方法中的EEBLV为10至20ml/Kg。

根据一个优选实施例，压力P的负阈值等于或小于约-50cmH

根据一个优选实施例，该方法还包括当压力P为低于约-130cmH

根据一个优选实施例，该方法还包括当达到临界值时触发警报的步骤。

根据一个优选实施例，该方法还包括冷却和/或维持可呼吸液体的温度，同时将可呼吸液体泵入和泵出哺乳动物的肺部的步骤。优选地，冷却和/或维持可呼吸液体的温度的步骤包括：产生冷却流体、以及将冷却流体与可呼吸液体进行热交换，用于在将可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部之前冷却可呼吸液体。

根据一个优选实施例，该方法还包括以下步骤：测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度；以及根据测得的呼气温度来调节冷却流体的温度，以调节泵入肺部的可呼吸液体的温度。

根据一个优选实施例，调节冷却流体的温度的步骤包括当冷却流体与可呼吸液体进行热交换时，在第一预设时间段期间维持冷却流体的流动，或者在第二预设时间段期间停止所述流动。

本发明的第四方面涉及一种用于在哺乳动物的液体通气期间安全地诱发低体温症的设备，该设备包括：

冷却单元，其配置为当冷却流体循环通过冷却单元时产生处于冷却温度的冷却流体，冷却单元与液体呼吸机的氧合器流体地连通，用于从其接收冷却流体；以及

可控泵送单元，其与氧合器和冷却单元流体地连通，该可控泵送单元配置为将冷却流体从冷却单元泵回氧合器模块，在此，冷却流体与在氧合器模块中循环的液体呼吸机的可呼吸液体进行热交换，用于在将冷却的充氧的可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部中之前控制由氧合器充氧的可呼吸液体的吸气温度；

其中，液体呼吸机包括温度传感器，用于实时测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度，该温度传感器可操作地连接至可控泵送单元，用于根据测得的呼气温度来改变冷却流体的流量并且由此调节可呼吸液体的吸气温度。

根据一个优选实施例，对泵送单元的控制包括在第一预设时间段期间打开泵送单元，以及在第二预设时间段期间关闭泵送单元，以控制通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量。

根据一个优选实施例，泵送单元配置为以受控的质量流率泵送冷却流体，以便控制氧合器中的热交换的冷却功率。

根据一个优选实施例，泵可操作地连接到液体呼吸机的处理器模块，该处理器模块配置为控制冷却流体的质量流率，并因此改变氧合器中的可呼吸液体的温度。

根据一个优选实施例，冷却流体可以包括水。

本发明的第四方面涉及一种用于在哺乳动物中诱发低体温症的方法，包括以下步骤：

a)利用冷却单元产生处于冷却温度的冷却流体；

b)使冷却流体可控地循环通过液体呼吸机的氧合器，在此，冷却流体与呼吸机的可呼吸液体进行热交换，以在将可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部之前控制由氧合器充氧的可呼吸液体的吸气温度；

c)实时测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度；以及

d)通过改变循环通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量，根据在步骤c)中测量的呼气温度实时调节可呼吸液体的吸气温度。

根据一个优选实施例，改变循环通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量包括在第一预设时间段期间使冷却流体循环，以及在第二预设时间段期间停止冷却流体的循环。

根据一个优选实施例，该方法还包括改变循环到氧合器中的冷却流体的质量流率来控制氧合器中的热交换的冷却功率的步骤。

根据一个优选实施例，该方法还包括通过改变在冷却单元中循环的冷却流体的质量流率来改变在氧合器中循环的可呼吸液体的温度的步骤。

根据一个优选实施例，冷却流体包括水。

对于本文公开的本发明的所有方面，可呼吸液体可以优选包括全氟化碳或PFC，并且哺乳动物优选是人。

通过阅读将要描述或将在所附权利要求中指示的说明性实施例，将更好地理解本发明的其他和另外的方面和优点，并且本领域的技术人员在实践中使用本发明时将产生本文未提及的各种优点。

附图说明

通过结合附图的详细描述，本发明的另外的特征和示例性优点将变得显而易见，附图中：

图1是根据本发明的实施例的液体呼吸机的示意图；

图2是示出了根据本发明的另一实施例的呼吸机的框图；

图3是根据本发明的实施例的连接到患者的液体呼吸机在吸气阶段期间的功能示意图；

图4是根据本发明的实施例的连接到患者的液体呼吸机在呼气阶段期间的功能示意图；

图5是根据本发明的另一实施例的扩大规模的液体呼吸机的示意图；

图6A和6B示出了根据本发明实施例的呼吸机的三维图；

图7示出了根据本发明的实施例的用于在哺乳动物的液体通气期间安全地诱发低体温症的设备；

图8以(A)算法和(B)通过控制泵送单元的呼气流量的示例温度控制来示出了图7所示的设备的泵送组件的工作；

图9示出了根据本发明的实施例的实验方案，包括五组仔猪，其经受了30min的TLV，该TLV具有不同的潮气量(8或16ml/kg的TV)和呼气末容量(15或30ml/kg的EEBLV)，与仅具有常规机械通气的假动物相比，四个相应的组分别是所谓的TV

图10示出了63kg猪在第一个5分钟的完全液体通气(TLV)期间的典型全氟化碳流量(上边原始的)、口部压力和全氟化碳的肺容量；

图11是大型猪实验方案的示意图，该大型猪在清醒之前先经受30min低体温症TLV，然后进行常规气体通气和复温。在安乐死之前的10天期间对动物进行跟踪用于尸检分析；

图12示出了TLV经历期间在不同隔室的体温，其示出了所有隔室在20min内目标温度(32-33℃)的迅速下降；

图13示出了血液pH，以及二氧化碳和氧气的局部压力(分别的pCO

图14示出了在随访结束时的猪的移植肺部的胸部计算机断层扫描(CT扫描)。不能观察到全氟化碳的肉眼可见的病灶，表明完全消除；

图15示出了当发生塌陷现象时应用根据本发明的实施例的方法的呼吸周期测量：(A)压力(cmH

图16示出了随时间变化的可呼吸液体的正常流量和容量与气道塌陷现象发生时的对比；

图17示出了根据本发明的实施例的Y连接器的详细透视图；

图18示出了在猪的液体通气期间的EEBLV、吸气量和呼气量的测量；

图19示出了在一小时的液体通气(A)期间在猪上测得的信号，以及在从时间2.3分钟开始的一分钟的液体通气(B)期间的相同信号；

图20示出了在一小时的液体通气(A)期间在猪上测得的与图19相同的信号，以及在的从时间40.55分钟开始的一分钟的液体通气(B)期间的相同信号，

图21是示出了根据本发明的实施例的用于哺乳动物的液体通气的示例性方法的操作的序列图；

图22是示出了根据本发明的实施例的用于哺乳动物的液体通气的示例性方法的操作的另一序列图；

图23是示出了根据本发明的实施例的用于在哺乳动物的液体通气期间安全地诱发低体温症的示例性方法的操作的序列图。

具体实施方式

下文将描述新颖的呼吸机、装置和方法。尽管根据特定的说明性实施例描述了本发明，但是应当理解，本文所描述的实施例仅作为示例，并且本发明的范围并不旨在受此限制。

在过去的几十年中，对于重症监护病房中的重症患者，保护性机械通气的发展已经向前迈出重要一步。下一个医学突破之一是使用具有全氟化碳的残余量的肺的完全液体通气(TLV)，在此之上，在每个呼吸周期中增加或减少液体的潮气量。如呼吸道疾病的动物模型所示，由于PFC对气体的高溶解度，TLV能够确保正常的气体交换并提供肺功能。当提供温度受控的PFC时，它还能够将肺部用作换热器，并在心脏骤停恢复之后提供超快速降温和有效的实验性神经保护。然而，由于缺乏在TLV期间能够充分控制PFC肺流的液体呼吸机，以及缺乏关于适当的呼吸参数的共识，其临床转换受到了限制。

已经开发出一种能够连续调节呼气流量以及PFC容量和压力的新装置，这是TLV转换的重要基石。在此步骤中，关于目标PFC容量、填充压力和PFC目标温度，仍然需要精确的推荐规范来提供有效的程序。

这些推荐规范的重要性得到了其他液体通气技术的先前临床经验的支持。充满PFC的肺部的常规气体通气，也称为部分液体通气，确实与患有急性呼吸窘迫综合征的患者的容积伤或气压伤的发生率增加有关。这些结果表明，我们关于肺部对液体填充的反应知之甚少，并且仍然需要用于理想的肺压、残气量和潮气量的精确指南。TLV与PLV根本不同，因为它允许潮气液体通气，但仍缺乏在不同水平的肺部充盈下对肺力学评估以及对肺部恢复的延迟影响。现在，重要的是正确评估这种现象，因为TLV可以允许为重症监护患者打开了独特的视角。

本文公开了一种用于TLV的新的、完全安全的和保护性的方法，该方法允许在用PFC不完全肺部充盈之后的肺部的潮气通气。已经测试了具有各种填充量和潮气量的不同策略，以通过将液体重新分配到最初部分填充的肺部，而不是完全填充的肺部的膨胀来确定具有最佳耐受性的程序。这表明，尽管初始排气不完全，但当肺部填充到低于功能残气量(FRC)的预期容量时，TLV的耐受性会更好。本发明已经在仔猪中进行了测试。除了安全性之外，此程序还可以通过其超快速冷却性能而受益。

在阅读以下仅参考附图作为示例给出的说明性实施例的非限制性描述之后，前述特征和其他特征将变得更加明显。在各个附图上，相同的附图标记表示相同的特征。

根据一个优选实施例，本发明包括使用新的液体呼吸机结合使用液体量低于FRC的TLV的概念。除了整个过程的自动化之外，该技术已经扩大规模，以确认低于FRC的残气量的TLV能够提供安全的程序，同时使TLV能够在哺乳动物(例如人或成年动物)中发挥全部潜力。这种潮气液体通气与以前已知TLV方法大不相同，为更安全的临床转换打开了有前途的前景。

图1至6示出了根据本发明的优选实施例的液体呼吸机。用于哺乳动物的液体通气的呼吸机(100)包括液体回路，其形成循环，并且首先包括配置成容纳可呼吸液体(BL)的储液器(110)，以及用于给可呼吸液体充氧的流体地连接至储液器(110)的氧合器(120)。如图5所示，储液器(110)和氧合器(120)可以替代地形成独特的组件，其中，储液器被集成到氧合器中。在另一个实施例中，没有储液器(未示出)。

如图6A和6B所示的呼吸机(100)可以具有悬挂在呼吸机的上部的一对口袋，用于容纳将在通气过程开始时分配到呼吸机中的BL。而且，呼吸机由框架(112)支撑，该框架因为多个轮子(134)而能够移动。呼吸机还可以具有位于储液器(110)下方的第一刻度尺(114)和/或位于氧合器(120)下方的第二刻度尺(114)。刻度尺可操作地连接到控制单元(180)，以便实时确定储液器和/或氧合器中容纳的BL的量，从而计算出哺乳动物的肺中的BL的容量。

氧合器配置成接收在气体混合器(126)中预混合的空气(122)和氧气O

呼吸机(100)还包括可操作地连接到储液器(110)和氧合器(120)的泵送组件(140)，用于泵送可呼吸液体(BL)。如图1-4所示，泵送组件可以包括Y连接器(300)，该Y连接器包括用于将泵连接至气管内导管(150)的近端(152)的接合点，该气管内导管的远端(154)可插入哺乳动物的气管(156)中。优选地，泵送组件(140)包括流体地连接到Y连接器(300)的第一呼气泵(144)，用于将可呼吸液体从肺部(158)泵向过滤器(130)，并且然后在到达可选的储液器(110)之前泵向氧合器(120)，该储液器可以储存含氧的可呼吸液体的储备。然后，泵送组件(140)还包括吸气泵(146)，该吸气泵流体地连接到储液器(110)，用于通过Y连接器(150)将预先储存在储液器中的含氧的可呼吸液体注入肺部中，从而闭合呼吸机的循环回路。泵送组件还包括多个阀(148)，通常是四个阀(148a、l48b、l48c、l48d)，该阀与两个泵(144、146)、导管和Y连接器连接，以允许驱动可呼吸液体(BL)流过呼气泵和吸气泵，并且将可呼吸液体引导到肺部。

图4的吸气期间和图5的呼气期间示意性地示出了根据本发明的优选实施例的呼吸机的功能，其具有：

(158)：肺部(V

(144)：呼气泵；

(146)：吸气泵；

(l48a-d)：夹紧阀；

(120)：氧合器(氧合器中的全氟化碳容量V

(110)：储液器(储液器中的全氟化碳容量V

(300)：Y连接器；以及

(170)：热交换器。

呼吸机(100)通过Y连接器(300)连接到患者。对四个夹紧阀(148a、148b、148c、148d)进行编程，以将液体流(BL)引导至肺部(158)。在吸气阶段期间，打开阀(148b)和(148d)并且关闭阀(148a)和(148c)。吸气泵(146)通过气管内导管(150)将呼吸的PFC(BL)插入肺部(158)。因此，液体在受控温度T

氧合器(120)的功能是给液体(BL)充氧并控制其温度。PFOB中的氧气(O

液体呼吸机设计为使用在受控的医院室温(例如约20℃)下的可呼吸液体(例如PFC)和液体的总容量启动的液体通气，使得在最初的2min内无需从液体(BL)提取热量。在第一次滴注液体和开始液体通气期间，无需冷却功率控制。就控制问题而言，假设泵送系统的输入变量u直接控制冷却功率，u＝-P(以W为单位)。输出变量是肺部温度T

如本文所用的术语“约”表示平均值可以在规定的值之上或之下变化10％。

如图1所示，呼吸机(100)还包括压力传感器(160)，该压力传感器可操作地连接至呼吸回路并且配置为测量可呼吸液体的呼吸流的压力。例如，压力传感器能够测量患者口中的压力。例如，压力传感器能够与温度传感器一起位于Y连接器(300)的内部。

例如，图17是根据本发明的优选实施例的Y连接器的详细透视图。Y连接器(300)包括：吸气液体端口(310)，其用于接收来自储液器(110)和/或氧合器(120)的可呼吸液体(BL)，例如PFC；呼气液体端口(320)，其用于将BL返回至氧合器(120)；气管内导管端口(330)，ETT端口，其用于气管内导管ETT(150)的连接；BL温度传感器(340)；以及阀(350)，例如旋转阀，其允许用户通过将液体端口(310)和(320)连接到ETT端口(330)来选择TLV。旋转阀(350)与旋转传感器(360)机械地连接，以测量旋转阀(350)的状态。ETT端口(330)包括第一腔壁压力传感器(370)，以测量ETT端口中的流的腔壁压力P。能够利用位于第一腔壁压力传感器(370)前面的第二压力传感器(372)来获得腔壁压力的第二测量值。温度传感器(340)通过位于呼气回路(380a)或吸气回路(380b，如图17所示)的不同连接端口连接到Y连接器，或者连接到吸气和呼气回路(380c)。BL温度传感器(340)和腔壁压力传感器(370、372)可操作地连接至呼吸机控制单元VCU(180)。

如图3和6B所示，呼吸机还包括控制单元(180)，其可操作地连接至压力传感器(160)和泵送组件(140)的不同元件，用于在氧合器和哺乳动物的肺部之间可控制地交换可呼吸液体，同时控制从肺部泵出的可呼吸液体的呼气流量。控制单元(180)包括处理器(182)，其用于实时地产生从例如在哺乳动物或患者的口中测量的压力计算出的压力P。当压力P达到表示哺乳动物的气管塌陷的负阈值时，处理器(182)允许根据因子R来实时减少可呼吸液体的呼气流量，同时在给定呼气时间段期间将可呼吸液体从肺部泵出，以维持在哺乳动物的肺部中的目标呼气末可呼吸液体量，或EEBLV。例如，压力P的负阈值等于或小于大约-50cmH

根据一个优选实施例，控制单元(180)是计算机，其配备有处理器(182)；图形用户界面或GUI(184)，其用于输入数据并且显示测量值、轨迹和结果；以及实时的呼吸机控制单元或VCU(186)。呼吸机的泵、阀和传感器是可操作地连接到处理器。

可选地，如图6A所示的呼吸机的储液器(110)流体地连接至泵送组件，并且优选地位于哺乳动物或患者下方的水平处，以利用万有引力或重力。参照物能够是哺乳动物或人在通气过程中所躺的桌子或表面。然后，控制单元(180)还可以配置为当压力P达到低于大约-130cmH

如图1或6B所示，呼吸机(100)还可以包括冷却单元(200)，该冷却单元可操作地连接至氧合器(120)，用于冷却和/或维持在被驱动到储液器并且流过泵送装置和哺乳动物的肺部之前流过氧合器的可呼吸液体的温度。在液体通气技术中已知的任何种类的冷却单元能够与呼吸机(100)一起使用。如图6B所示，冷却单元(200)能够是具有上接近门212的容器或盆210，以允许将水倒入容器中。冷却单元能够由盆控制系统214控制，优选可操作地连接到呼吸机的控制单元，如在下文中更好地解释。

在液体通气技术中已知的任何种类的可呼吸液体，例如TLV能够与呼吸机(100)一起使用。优选地，液体(BL)是全氟化碳或PFC。

如图21所示，本发明涉及一种用于哺乳动物的液体通气的方法(1000)，其包括以下步骤：

a)根据呼吸流将可呼吸液体泵入和泵出哺乳动物的肺部，同时测量可呼吸液体的呼吸流的压力(1100)；

b)实时产生根据测得的呼气压力计算出的压力P(1200)；以及

c)当压力P达到表示哺乳动物的气管塌陷的负阈值(1300)时，根据因子R实时减少可呼吸液体的呼气流量，同时在给定呼气时间段期间将可呼吸液体从肺部泵出，以维持哺乳动物的肺部中的目标呼气末可呼吸液体量或EEBLV(1400)。

根据一个优选实施例，对于2至8rpm的呼吸频率以及4至10mL/Kg的可呼吸液体的潮气量，EEBLV为10至20ml/Kg。

根据图22所示的优选实施例，压力P的负阈值等于或小于大约-50cmH

根据图22所示的另一优选实施例，该方法(1000)还包括当压力P是小于大约-130cmH

根据一个优选实施例，该方法(1000)还包括冷却和/或维持可呼吸液体的温度，同时将可呼吸液体泵入并泵出哺乳动物的肺部的步骤。优选地，冷却和/或维持可呼吸液体的温度的步骤包括：

产生冷却流体，以及

在将可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部之前，将冷却流体与可呼吸液体进行热交换，以冷却可呼吸液体。

根据一个优选实施例，该方法(1000)还包括以下步骤：

测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度；以及

根据测得的呼气温度来调节冷却流体的温度，以调节泵入肺部的可呼吸液体的温度。

根据一个优选实施例，调节诸如PFC的冷却流体的温度的步骤包括当冷却流体与可呼吸液体进行热交换时，在第一预设时间段期间维持冷却流体的流动，或者在第二预设时间段期间停止所述流动。

图2根据本发明的优选实施例示意性地示出了配备有冷却单元的呼吸机的不同部件，并且在其中：

(1)GUI：图形用户界面，其用于输入数据并显示测量值、轨迹和结果；

(2)VCU，实时呼吸机控制单元；

(3)连接患者的Y连接器，其具有温度传感器、用于VCU的两个压力传感器和用于旋转阀的位置传感器；可选地，具有大动态特性的温度和压力传感器用于视频切换单元(VSU)和指示灯；

(4-7)4个二元阀，优选具有状态反馈(开/关)的二元常开电化学阀；

(8)呼气：活塞头位置的绝对测量的机动化；

(9)吸气：活塞头位置的绝对测量的机动化；

(10)气缸和泵头与阀处于同一水平，吸气；

(11)气缸和泵头与阀处于同一水平，呼气；

(12)用于测量(13)中的PFC的容量的刻度尺；

(13)放置在(3)的水平之下的缓冲储液器；

(14)用于测量(15)中的PFC的容量的刻度尺；

(15)配备有温度传感器的氧合器；

(16)能够保留PFC排放的微粒过滤器；

(17)重力填充物或袋子；

(18)手动气体混合器；

(19)配备有温度传感器的用于循环传热流体的循环泵；以及

(20)换热器。

冷却设备：

如上所述，本发明的另一个方面涉及一种用于在例如人的哺乳动物的液体通气期间安全地诱发体低体温症的设备。

如图7所示，设备(200)包括冷却单元(210)，该冷却单元配置成当冷却流体循环通过冷却单元时，产生冷却温度下的冷却流体(CF)。冷却流体可以包括水，优选为在优选-10℃至+20℃以及介于两者之间的所有值的温度下的冷水。冷却单元与液体呼吸机(100)的氧合器(120)流体地连通(216)，以通过该连通(216)接收冷却流体。设备还包括与氧合器(120)和冷却单元(210)流体地连通的可控泵送单元(230)。可控泵送单元(230)配置为将冷却流体(CF)从冷却单元泵回氧合器模块(120)，在该氧合器模块处，冷却流体(CF)与在氧合器模块中循环的液体呼吸机(100)的可呼吸液体(BL)进行热交换(240)，用于在将充氧的冷却可呼吸液体再次滴注到哺乳动物的肺部之前，控制由氧合器充氧的可呼吸液体的吸气温度。可呼吸液体通常包括全氟化碳，或PFC。液体呼吸机(100)包括温度传感器(260)，用于实时测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度，并且可操作地连接至可控泵送单元(230)，以改变冷却流体的流量，从而根据测得的呼气温度来调节可呼吸液体的吸气温度。

图8(A)是一种用于控制泵送单元(230)的算法的示例，其包括在第一预设时间段期间(例如20秒)打开泵送单元，以及在第二预设时间段期间(例如30秒)关闭泵送单元，以控制流过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量。图8(B)是控制单元如何控制泵送组件以达到并维持约31℃的呼气流量的目标温度的示例。

替代地，泵送单元能够配置成以受控的质量流率泵送冷却流体，以便控制氧合器中的热交换的冷却功率。然后，泵可操作地连接到液体呼吸机的处理器模块，该处理器模块配置为控制冷却流体的质量流率并因此改变氧合器中的可呼吸液体的温度。

图23示出了一种在诸如人的哺乳动物中诱发低体温症的方法。该方法(2000)包括以下步骤：

a)利用冷却单元产生处于冷却温度的冷却流体(2100)；

b)使冷却流体可控地循环通过液体呼吸机的氧合器，在此，冷却流体与呼吸机的可呼吸液体(例如PFC)进行热交换，以控制由氧合器充氧的可呼吸液体在被再次滴注到哺乳动物的肺部之前的吸气温度(2200)；

c)实时测量从哺乳动物的肺部泵出的可呼吸液体的呼气温度(2300)；以及

d)通过改变循环通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量，根据在步骤c)(2300)中测量的呼气温度，来实时调节可呼吸液体的吸气温度(2400)。

优选地，如图8所示，改变循环通过冷却单元和氧合器的冷却流体的流量的步骤(2400)包括在第一预设时间段(例如20秒)内循环冷却流体，以及在第二预设时间段(例如30秒)内停止冷却流体的循环。

替代地，该方法还可以包括改变循环到氧合器中的冷却流体的质量流率的步骤，以控制氧合器中的热交换的冷却功率。优选地，该方法(2000)然后还包括通过改变在冷却单元中循环的冷却流体的质量流率来改变在氧合器中循环的可呼吸液体的温度的步骤。

示例：

不同肺部充盈条件下的完全液体通气的急性影响

在初步实验中，已通过胸部计算机断层扫描(CT扫描)评估了四只麻醉仔猪的肺容量。在PEEP＝0和5cmH

如下表1A和1B所示，在整个相应组中的TLV中，目标EEBLV维持在15和30ml/kg。出人意料的是，与在填充有30ml/kg的EEBLV的组中的+6～8cmH

表1A：呼气末压力(cmH

表1B：血液局部压力(mmHg)

在完全液体通气之后的动物恢复

如图9所示，在30分钟的TLV之后，对仔猪进行5h的常规机械通气，然后将其从通气断开并且唤醒。允许在24小时内使用半封闭笼进行富氧。在回到自主呼吸之后，先前接受TLV的动物与假组相比，其气体交换和血液动力学参数没有明显改变。与其他组相比，在TV

在TLV之后的几天，TV

肺部的组织学检查证实了TV16-EV30中与所有其他组相比的严重的肺部变化。实际上，我们在假组、TV

大型动物TLV自动化技术升级

先前的实验表明，TLV的肺部保守性方法可以在仔猪的生理和病理生理条件下提供安全的TLV，并具有充分的益处。有人会争论说，由于更高的体重，胸围和肺成熟度，无法在大型动物中推断这些发现。因此，液体呼吸机已经扩大规模，并且已经设计出了一种技术，用于100kg以上的大型动物。所有部件均适应性采用用于医疗应用的特殊材料(图5、6A和6B)。此外，TLV过程已经自动化。已经开发出一种特殊的算法来估计进入肺部的液体量，并将EEBLV维持在给定的目标，因为这被证明是关键参数。因此，呼吸TV由呼吸机连续地并且自动地修改，以精确维持研究者设定的EEBLV(图10)。类似地，计算了PFC初始温度和复温速率，因为我们的主要目标在此是使用TLV诱发快速低体温症。

完全(或潮气)液体通气(TLV)需要专用的机械系统，以对完全充满一定潮气量的可呼吸液体(BL)的肺部进行通气。液体呼吸机从肺插入和抽出BL的潮气量V

控制单元模块根据测得的EEBLV(记为EEBLV[k])和目标EEBLV(记为EEBLVref[k])来计算EEBLV校正ΔV[k]：

ΔV[k]＝(EEBLVref[k]-EEBLV[k])

其中k是循环的索引。所要求的EEBLV校正ΔV[k]是在一个周期内要从肺部取出(如果为负)或添加到肺部(如果为正)的BL容量。用目标潮气量V

如果需要减小EEBLV，如果ΔV[k]<0，则下一个吸入液体为V

如果需要增加EEBLV，如果ΔV[k]>0，则下一个呼出液体为V

我们的TLV原型的显著优势在于其使用独立泵系统来控制EEBLV的能力，以及通过测量储液器中的BL容量和测量两个泵中的BL来估计EEBLV的能力。

根据以上所述，图18作为示例示出了从时间17分钟(l050s)用14.5分钟对猪(80kg)进行通气期间的EEBLV(mL)、吸气量Vinspi(mL)和呼气量Vexpi(mL)的测量：

目标潮气量：VT＝6mL/Kg(80Kg时，VT＝480mL)；

目标频率：F＝6bpm。

EEBLV根据储液器中的液体量来估算。用户对EEBLVref的修改：用户修改值EEBLVref以将EEBLV从10mL/Kg增加到15mL/Kg(800mL至1200mL)，并且然后，用户将EEBLVref从15mL/Kg减小至10mL/Kg。调节吸气和呼气的液体量(低于目标潮气量＝480mL)以达到目标EEBLV。

图15和图16提供了气管塌陷时的呼吸周期数据。特别地，图15示出了在从时间1450s开始的60s期间使用扩大规模的呼吸机(图5和6)对73Kg的猪进行的实验。压力的虚线(图15A)对应于-250cmH

现在参考图16，在发生气道塌陷现象时，在Y连接器处测量压降，并且一旦压力达到气道塌陷压力极限，则呼吸机就会检测气道塌陷。一旦呼吸机检测到气道塌陷，则呼气流量就会自动减少以停止气道塌陷，并且从而防止总的气道塌陷。流量减少与用户设定的气道塌陷控制RatioCC的减少比值成比例。如果在呼气的指数阶段发生气道倒塌，则剩余的呼气时间以与RatioCC的倒数相等的比值延伸。然后，呼气流量曲线重新计算为斜坡下降曲线，以完成潮气量的呼气。如果气道塌陷在指数阶段之前发生，则呼气时间不会改变，并且呼气流量曲线以与RatioCC相等的比值减小。此外，一旦检测到气道塌陷，就会激活警报，来警告操作员需要调整通气参数，以防止下次呼气时出现气道塌陷现象。

图19和20示出了使用扩大规模的呼吸机(图5和6)在猪(60-80kg)上进行一小时的液体通气(A)期间测得的信号，以及在从时间138秒(或2.3分钟)起一分钟的液体通气期间(图19B)和从时间2433秒(或40.55分钟)起一分钟的液体通气期间的相同的信号。泵送系统的Y连接器处估计的流量(mL/s)：正值：吸气流量，负值：呼气流量(图19A和20A)。以cmH

图19B示出了在从时间2.3分钟起一分钟的液体通气期间的相同信号。压力的虚线对应于设置为-250cmH

图20示出了在从时间40.55分钟起一分钟的液体通气期间测得的信号。从0到30(s)：检测到塌陷。在这些时刻，在Y连接器处测得的压力低于-250cmH

使用相同方法进行完全液体通气可以为大型猪提供超快的冷却和安全性。

大型动物中TLV的相关设置已通过初步实验确定。如图11所示，四只体重67±3kg的猪接受30min的TLV，其中TV和EEBLV分别设为8ml/kg和10ml/kg。它允许将EEBLV维持在低于FRC。在不到20分钟的时间内在整个主体中达到3l～33℃的目标温度范围(参见图12)。与基线通气相比，在30min的TLV之后气体交换正常。在30min的TLV之后，动物恢复了常规的气体通气，并缓慢地重新升温。他们在4至6h内断开通气，然后它们在没有任何氧气补充的情况下回到动物室。所有动物均恢复良好，没有呼吸不适的迹象。与传统的机械通气相比，在TLV期间的肺气体交换没有改变，如动脉血pH以及O

公开了一种用于TLV的新方法，该方法通过用低于FRC的PFC进行不完全肺填充并随后进行潮气液体通气。与以前的观点相比，这代表了一种根本的范例转变，以前的观点认为肺部应首先完全充满PFC，并从填充阶段开始完全脱气。TLV的这种肺部保守性方法通过用于大型动物的扩大规模的设备进一步自动化，其连续控制低于FRC范围的EEBLV。部分液体通气进行了人体测试，但最大的试验关于这种程序的实际安全性提出了怀疑。这些负面结果在后验中解释得很差，并且经常夸大地表示任何液体通气方式本身都会增加创伤风险，无论其确切的诱发方式如何。因此，准确评估TLV期间的肺力学及其恢复自发呼吸之后的延迟后果是至关重要的。在此，我们示出了当将EEBLV控制在低于预期的FRC时，可以安全地诱发TLV。该程序仍然能够为仔猪和大型猪提供超快的冷却，从而增强了在小型动物上的先前结果。这为心跳骤停患者的目标温度管理打开了充满希望的前景，超越了用于肺灌洗、药物输送或肺部成像的液体通气的其他应用。

到目前为止，大多数TLV的报告都是在小儿呼吸系统疾病的动物模型中完成的，其中EEBLV和TV分别平均为20～30ml/kg和15～30ml/kg。主要原理是TLV可以完全消除气液界面并优化肺复张。然而，很少评估在恢复自主呼吸之后长期的肺恢复，这显然常常限制了结果的转化。在此，已经表明，这种方法实际上可能是有害的，并且即使在初始阶段气液界面没有被完全消除，采用低EEBLV的不完全填充也应该是优选的。例如，我们还进行了压力-容量曲线分析，其结果表明拐点出现在液体量40ml/kg和肺泡压力15cmH

另一个重要的发现是，肺保守性TLV在仔猪和成年猪中都具有非常快的冷却作用。这是首次在体重达到80公斤的动物上证实这一发现，进一步强调了TLV的与体重无关的冷却速率。在成年兔子心脏骤停后，这种冷却示出为提供有效的神经学益处。在另外的实验中，我们还表明，在缺氧缺血性脑病后心脏骤停的新生儿模型中也能够观察到益处。这支持了缺血性损伤后的非常窄的低体温症治疗窗口的假设。在接受低体温症治疗的人中，通常在冷却至少3-4小时后达到目标温度，而TLV在不到30min的内提供全身冷却。某些技术示出为提供可提供快速的局部冷却，但是TLV能够快速冷却整个身体，而不是单个体腔，例如戴头盔的大脑或鼻窦内冷却。

最终，克服了技术挑战。首次开发并使用了一种能够在达到80kg的大型动物中执行TLV的自动液体呼吸机。据发明人所知，这也是TLV在恢复自主呼吸后对大型动物的肺部结果的首次证明。这使TLV成为在人体中进一步应用的现实策略。

总之，已经证明，尽管初始排气不完全，但能够准确并可靠地控制低于FRC的全氟化碳的肺容量的TLV可以以新颖和安全的方式提供TLV的全部潜力。这构成了通过部分填充的肺部的“潮气”液体通气进行的范例转变，这与以前已知的TLV方法大不相同，为安全的临床转换打开了充满希望的前景。

本领域普通技术人员将认识到，用于诱发低体温症的方法、呼吸机和设备的描述仅是说明性的，而绝非旨在限制。其他实施例对于受益于本公开的本领域技术人员来说将是容易接收的。

此外，可以定制所公开的用于诱发低体温症的方法、呼吸机和设备，以便为与当前液体通风技术缺乏成熟性相关的现有需求和问题提供有价值的解决方案。

为了清楚起见，没有示出和描述用于诱发低体温症的方法、呼吸机和设备的实施方式的所有常规特征。当然，将认识到的是，在用于诱发低体温症的方法、呼吸机和设备的任何此类实际实现的开发中，可能需要做出许多具体实施决策，以实现开发人员的特定目标，例如遵守与应用程序、系统和业务相关的约束，并且这些具体目标将因实施方式和开发人员的不同而有所不同。此外，将意识到的是，开发工作可能是复杂且耗时的，但是对于受益于本公开的人工呼吸机领域的普通技术人员而言，仍将是工程的常规工作。

在本发明的上下文中，可以隐式地或显式地使用各种网络链路。尽管链路可以被描述为无线链路，但是它也可以被实现为使用同轴电缆、光纤、种类5-电缆等的有线链路。有线或无线访问点(未示出)可以存在于它们之间的链路上。同样，任何数量的路由器(未示出)可以存在并且是链路的一部分，其可以进一步通过因特网。

本发明不受不同模块在它们之间交换信息的方式影响。例如，控制单元的内存模块和处理器模块可以通过并行总线连接，但是也可以通过串联连接或者包括中间模块(未示出)，而不会影响本发明的教导。

一种方法通常被认为是导致期望结果的自洽的步骤的序列。这些步骤需要对物理量进行物理操作。通常，尽管不是必须的，但是这些量采取电或磁/电磁信号的形式，这些信号能够被存储、传输、组合、比较和以其他方式操纵。主要出于通用的原因，有时将这些信号称为位、值、参数、项、元素、对象、符号、字符、术语、数字等是方便的。然而，应当注意的是，所有这些术语和类似的术语应与适当的物理量相关联，并且仅适用于这些量的方便标记。

本发明的描述已经出于说明的目的而呈现，但是并不旨在是详尽的或限于所公开的实施例。对于本领域普通技术人员而言，许多修改和变型将是显而易见的。选择实施例来解释本发明的原理及其实际应用，并使本领域的其他普通技术人员能够理解本发明，以便实施具有可能适合于其他预期用途的各种修改的各种实施例。