具有液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法

摘要

实现一种具有液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法，其能够避免多个分离柱达到寿命从而多个流同时不能使用的情况，能够抑制吞吐量的大幅降低和装置停止。控制部判断流1、2、3中能够使用的流是否为0个，在能够使用的流一个都没有的情况下，跳过该循环中的样本导入。在该循环中可使用流为1个时，使用该流。在该循环中可使用流为多个时，在分离柱的剩余使用次数最少的流为多个时，使用流编号最小的流。在分离柱的剩余使用次数最少的流为1个的情况下，使用连接了剩余使用次数最少的分离柱的流。

说明书

技术领域

本发明涉及具有液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法。

背景技术

液相色谱质谱分析装置是作为液相色谱仪的检测器而组合了质谱仪的装置。通过将液相色谱仪的基于物质化学结构的分离和质谱仪的基于物质质量的分离进行组合，即使是类似的物质，也能够对物质的各成分进行定性、定量。由于该特长，例如即使在如生物试样中的医药品那样在体内代谢从而混杂了多个类似物质的系统中，也能够进行目标物质的定性、定量，期待用于临床检查领域。

作为在临床检查领域应用液相色谱质谱分析装置时的课题，存在液相色谱仪的分离较费时间的问题。作为一例，关于在临床检查领域使用的生化自动分析装置，市场上销售有能够3.6秒进行1个样本，即每1小时进行1000个检体的测定的装置(非专利文献1)。

将每1小时能够处理的检体数称为吞吐量，在上述生化自动分析装置的例子中，吞吐量为1000检体/小时。与此相对，关于液相色谱仪的分离时间，例如在市售的睾酮(男性激素)的测定套件中为240秒。使用该测定套件时的吞吐量为15检体/小时。这与作为生化自动分析装置的吞吐量的一例的1000检体/小时相比，只不过是1.5％的吞吐量，在临床检查室中处理检体方面成为课题。

关于上述课题，具体而言，举出以下几点：在临床检查室中在一定时间内由液相色谱质谱分析装置可测定的检体数量受到限制、报告结果需要很长时间、为了处理很多的检体而需要引用很多装置、导致费用负担以及装置设置空间的增大。

因此，为了在临床检查领域中应用液相色谱质谱分析装置，需要提高吞吐量。

作为提高吞吐量的方法之一，具有如下方法：对单一的检查设备设置多个液相色谱仪，一边依次切换从多个液相色谱仪溶出的溶出液，一边通过质谱仪进行测定。将这样结构的液相色谱质谱分析装置称为多流液相色谱质谱分析装置。

质谱仪(质量分析装置)仅在包含有从液相色谱仪溶出的溶出液中的测定对象物质的时间段进行测定即可。因此，对于一个测定，使用质谱仪的时间为数十秒左右。假设将质谱仪的测定所需的时间设为每1个测定36秒，将液相色谱仪的分离所需的时间设为144秒(36×4)时，若为4个液相色谱分析装置的结构，则质谱仪能够无空闲时间地逐次对来自各液相色谱仪的溶出液进行处理，能够得到100检体/小时的吞吐量。

在多流液相色谱质谱分析装置中，将各个液相色谱仪称为流。流至少由送液泵和分离柱构成。需要用于选择来自多个流的溶出液中的1个溶出液并导入质谱仪的流路切换阀。向液相色谱仪的试样导入装置既可以按每个流设置，也可以由多个流共用。

作为多流液相色谱质谱分析装置，例如在专利文献1中记载了如下结构：将多个分离柱并联，通过切换阀对来自流动相送液部的流路进行切换来选择使用的分离柱，并通过在分离柱的后级设置的切换阀与单一的检测器连接。

在专利文献1中，目的在于，通过这样的结构能够高效且准确地进行用于目标成分分离的分离柱和流动相的搜索。

另外，在专利文献2中记载了如下方法：经由切换阀设置多个分离柱，在一个分离柱达到寿命时，自动地切换为其他分离柱，由此连续地分析多个试样。

现有技术文献

专利文献：

专利文献1：日本特开2017-161335号公报

专利文献2：日本特开平6-324027号公报

非专利文献：

非专利文献1：株式会社日立高新技术发行，“LABOSPECT006自動分析装置およびその付属品”附件，2017年6月修订，独立行政法人医药品医疗设备综合机构(http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/md/PDF/530555/530555_08B2X10005000038_A_01_04.pdf)。

发明内容

发明要解决的课题

在液相色谱仪中使用的分离柱由于测定而性能恶化，因此需要定期更换。

在多流液相色谱质谱分析装置中，在成为需要更换某个流的分离柱的状态时，该流不能使用。但是，如果能够使用其他的流，则多流液相色谱质谱分析装置能够继续进行检体的分析。

另外，如果构成为多流液相色谱质谱分析装置能够一边通过其他的流持续进行测定，一边将需要更换分离柱的流的分离柱进行更换，则能够在执行该流的分离柱的更换后恢复为在分析中使用的流。

在临床检查领域中，重要的是维持在测定委托到来时可进行测定的状态，即使某个流不能使用也能够使用其他流来使装置继续运转，是多流液相色谱质谱分析装置的极其重要的优点。

然而，即使使用多流液相色谱质谱分析装置，如果多个流在相同或接近的时间需要更换分离柱，则无法继续进行检体的分析，导致吞吐量大幅降低或装置停止。

因此，需要在流之间使多流液相色谱质谱分析装置的分离柱的更换定时在时间上分散。

专利文献2所记载的技术是在一个分离柱达到寿命时自动地切换到健康的其他分离柱的技术。

然而，在专利文献2所记载的技术中，在为使用多个流的多流结构时，在多个流的分离柱在相同或接近的时间达到寿命的情况下，由于不存在能够切换的健康的分离柱，因此无法继续进行检体的分析。

另外，在专利文献2所记载的技术中，在多流结构的情况下，无法控制多个分离柱达到寿命的时间。

本发明的目的在于，实现一种具有液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法，其能够避免多个分离柱在相同或接近的时间达到寿命从而多个流同时变得不能使用的情况，能够抑制吞吐量的大幅降低和装置停止。

用于解决课题的手段

本发明为了实现上述目的，如下构成。

一种具有液相色谱仪的分析装置，其具备多个液相色谱仪，该液相色谱仪具有从试样分离测定对象物质的分离柱，所述分析装置具备：液相色谱仪选择部，其选择所述多个液相色谱仪中的一个；检测器，其从所述液相色谱仪选择部选择出的所述液相色谱仪溶出的溶出液中检测并分析测定对象物质；以及控制部，其控制所述多个液相色谱仪、所述液相色谱仪选择部及所述检测器，所述控制部控制所述液相色谱仪选择部，使得将所述多个液相色谱仪各自所具有的所述分离柱的剩余可使用次数相互比较，选择具有所述可使用次数少的所述分离柱的液相色谱仪。

另外，一种液相色谱仪的分析方法，具备多个液相色谱仪，该液相色谱仪具有从试样分离测定对象物质的分离柱，选择所述多个液相色谱仪中的一个，通过检测器从所述选择出的所述液相色谱仪溶出的溶出液中检测并分析测定对象物质，将所述多个液相色谱仪各自所具有的所述分离柱的剩余可使用次数相互比较，选择具有所述可使用次数少的所述分离柱的液相色谱仪。

发明效果

根据本发明，能够实现一种具备液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法，其能够避免多个分离柱达到寿命从而多个流同时变得不能使用的情况，能够抑制吞吐量的大幅降低和装置停止。

附图说明

图1表示应用本发明的一个实施例的多流液相色谱质谱分析装置的最小结构。

图2是样本导入机构的说明图。

图3是使用的流的判断流程图。

图4A表示一个表，该表用于说明根据流的使用状态和剩余使用次数来判断要使用的流的方法。

图4B表示一个表，该表用于说明根据流的使用状态和剩余使用次数来判断要使用的流的方法。

图4C表示一个表，该表用于说明根据流的使用状态和剩余使用次数来判断要使用的流的方法。

图4D表示一个表，该表用于说明根据流的使用状态和剩余使用次数来判断要使用的流的方法。

具体实施方式

以下，参照附图对用于实施本发明的方式进行详细说明。在各图中，对共同的部分标注相同的附图标记，并省略重复的说明。

[实施例]

首先，使用图1来说明应用本发明的一个实施例的多流液相色谱质谱分析装置的整体结构。在一个实施例中，是作为分析装置使用了质量分析装置时的例子。

图1表示应用本发明的一个实施例的多流液相色谱质谱分析装置的最小结构。关于本发明，也可以构成为包含流的数量、追加的泵、追加的阀等追加要素。

在图1中，如后述那样，应用了本发明的一个实施例的多流液相色谱质谱分析装置是具有流1、流2、流3这3个流的例子。各流构成液相色谱仪。

多流液相色谱质谱分析装置在流1中具备用于输送流动相液体(100a、100b)的流动相送液部101。流动相送液部101具备2个泵(102a、102b)，分别以指定的比率将2种不同的液体进行送液，并通过混合部103进行混合后送液。将该功能称为梯度，一般在液相色谱仪中使用。流动相送液部通过流路A104与样本导入切换阀105的一个端口(圆圈标记1)连接。在流路A104上配置有压力计123。

样本吸嘴107经由流路B106与样本导入切换阀105的另一个端口(圆圈标记5)连接。样本吸嘴107通过未图示的驱动机构插入样本容器108内，吸取样本容器内的样本109。通过注射泵等样本吸取部110进行样本109的吸取。样本吸取部110经由流路C111与样本导入切换阀105的端口(圆圈标记4)连接。

在样本导入切换阀105的端口(圆圈标记3)与端口(圆圈标记6)之间连接有样本环路112。样本环路112用于使导入液相色谱仪中的样本的量为固定。

由样本吸嘴107、样本导入切换阀105以及样本吸取部110构成样本导入部。

从试样中分离测定对象物质的分离柱114经由流路D113与样本导入切换阀105的端口(圆圈标记2)连接。在分离柱114的上游侧连接有流路D113，在下游侧连接有流路E115，经由流路E115与作为另一切换阀的检测器导入流切换阀A116的端口(圆圈标记1)连接。

将图1中所示的虚线内的构成要素定义为单一的流，将其作为流1(第一流)。

样本导入切换阀105具有6个端口，在样本导入切换阀105的内部相邻的端口彼此连接。在图1所示的状态下，圆圈标记1的端口与圆圈标记2的端口连接、圆圈标记3的端口与圆圈标记4的端口连接、圆圈标记5的端口与圆圈标记6的端口连接。当进行了样本导入切换阀105的切换时，从图1所示的状态切换为连接的端口为圆圈标记2的端口与圆圈标记3的端口连接、圆圈标记4的端口与圆圈标记5的端口连接、圆圈标记6的端口与圆圈标记1的端口连接的状态。

首先，在图1所示的样本导入切换阀105的状态下，将样本吸嘴107导入样本容器108的样本109内，当样本吸取部110进行了吸取动作时，将样本109通过流路B106导入到样本环路112内。当从该状态切换了样本导入切换阀105时，将圆圈标记1的端口、圆圈标记6的端口、样本环路112、圆圈标记3的端口、圆圈标记2的端口连接。从流动相送液部101向圆圈标记1的端口侧输送流动相。

因此，将截取(导入)到样本环路112内的样本109导入分离柱114。

样本容器108能够通过后述的样本导入机构而移动到预定的样本吸嘴吸取位置。

在多流液相色谱质谱分析装置中，如上所述，设置多个流。在此，在图1中单点划线内所示的结构中设为流2，在双点划线内所示的结构中设置流3，即设置3个流。因此，以3个流的结构为例进行说明。

流2和流3的结构与之前说明的流1的结构相同，因此省略各构成要素的说明。

流2的分离柱117的下游侧(检测器导入流切换阀116侧)经由流路F118与检测器导入流切换阀A116的圆圈标记3的端口连接。检测器导入流切换阀A116的圆圈标记2的端口与另一个检测器导入流切换阀B122的圆圈标记1的端口连接。

流3的分离柱119经由流路G120与检测器导入流切换阀B122的圆圈标记3的端口连接。检测器导入流切换阀A116和B122分别具有4个端口，分别与相邻的端口连接。由检测器导入流切换阀A116和B122构成液相色谱仪选择部。

检测器导入流切换阀A116在流1与流2之间对于向检测器121(质量分析装置)侧的检测器导入流切换阀B122输送和向排放口输送进行切换。检测器121从液相色谱仪溶出的溶出液中检测并分析测定对象物质。

检测器121侧的检测器导入流切换阀B122对于从检测器导入流切换阀A116出来的溶出液(来自流1或流2的溶出液)与来自流3的溶出液进行切换，选择向检测器121输送的溶出液。

通过切换检测器导入流切换阀A116和B122，能够切换由检测器121测定的流，能够在多个流1、2、3之间共用单一的检测器121。

在将来自流1的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀A116的圆圈标记1的端口与圆圈标记2的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记4的端口连接。另外，在将来自流1的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀B122的圆圈标记1的端口与圆圈标记2的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记4的端口连接。

在将来自流2的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀A116的圆圈标记1的端口与圆圈标记4的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记2的端口连接。另外，在将来自流2的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀B122的圆圈标记1的端口与圆圈标记2的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记4的端口连接。

在将来自流3的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀A116的圆圈标记1的端口与圆圈标记4的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记2的端口连接。另外，在将来自流3的溶出液输送到检测器121的情况下，检测器导入流切换阀B122的圆圈标记1的端口与圆圈标记4的端口连接，并且圆圈标记3的端口与圆圈标记2的端口连接。

对检测器121连接了显示部124。显示部124显示作为寿命的分离柱更换的必要性等。

接着，使用图2说明样本导入机构200，其用于将样本容器108移动至用于样本吸嘴吸取样本109的预定的样本吸嘴吸取位置。图2是样本导入机构的说明图。

在图2中，由样本导入机构200根据测定项目和使用状况来选择要导入样本进行测定的流1、2或3。样本导入机构200具备持有多个样本容器保持部201的样本盘202，该样本容器保持部201保持样本容器108。

向流1导入样本的流1用样本吸嘴107、向流2导入样本的流2用样本吸嘴204、向流3导入样本的流3用样本吸嘴205配置在样本盘202的附近。

流1用样本吸嘴106、流2用样本吸嘴204、流3用样本吸嘴205能够通过未图示的驱动机构进行上下动作以及旋转动作。

样本吸嘴107、204及205均被设置成能够通过上述的上下动作及旋转动作来访问样本盘202的设置样本容器保持部201的圆周上的位置。样本导入机构200由控制部206进行控制，使得样本容器108移动到预定的样本吸嘴吸取位置。控制部206控制液相色谱仪(流1、流2、流3)、液相色谱仪选择部116、122、检测器121和显示部124。

控制部206将连续测定的多个样本109的测定项目测定顺序即测定委托信息、根据测定项目决定的应使用的流1、2或3的信息、当前时间点可使用的流1、2、3的信息作为判断基准，判断应输送该样本109的流1、2或3。

接着，使用图3和图4A、图4B、图4C、图4D对本发明一实施例的作为主要部分使用的流的判断方法进行说明。图3是使用的流的判断流程图。另外，图4A～图4D图示了表，该表用于说明根据流的使用状态和剩余使用次数来判断要使用的流的方法。控制部206基于图3所示的流程，判断要使用的流，控制样本导入机构200、流1～3、检测器导入流切换阀A116、检测器导入流切换阀B122、检测器121、显示部124的动作。控制部206存储各流的剩余使用次数。

在此，使用图1中例示的3个流的结构的情况来进行说明。本发明能够应用于具有2个以上的流的多流液相色谱质谱分析装置。

首先，使用图3对使用的流的判断方法进行说明。图3是使用的流的判断方法的流程图。

作为前提，多流液相色谱质谱分析装置以特定的时间(例如60秒)作为循环，在1个循环内具有1次样本导入定时。测定以循环为单位，所使用的循环数根据测定项目而不同。这是因为在液相色谱仪中分离所需的时间根据物质而不同。

控制部206判断在该循环中能够使用的流是否为1个以上(步骤S1)。在可使用的流一个都没有的情况下，跳过该循环中的样本导入(步骤S3)。

在图4A中示出此时的例子。在图4A中，圆圈标记表示该流正在使用，是无法开始下一个测定的状态。将想要开始下一个测定的定时定义为第0循环，将其前后的循环定义为第-1循环、第+1循环。在第0循环的时间点，流1、流2、流3都在之前的测定中正在使用，是无法开始下一个测定的状态。因此，无法进行第0次循环的测定开始，将下一个测定开始定时转移到下一个循环及其以后。

在作为下一个循环的第+1循环中，由于流1能够使用(三角标记)，因此使用流1开始下一个测定。

在步骤S1中，在判断为在该时间点的循环中能够使用的流为1个以上的情况下，在步骤S2中，判断在该循环中能够使用的流是否仅为1个。当在该循环中能够使用的流只是1个时，使用该可使用的流(步骤S5)。在图4B中示出此时的例子。

在图4B中，在第0循环中，在下一个测定能够使用的流仅是流1(只有流1是三角标记，流2、3都是圆圈标记)。因此，在第0循环中，使用流1开始下一个测定。

在步骤S2中，当存在多个在该循环中可使用的流时，通过本发明的一个实施例所特有的方法进行判断。即，在步骤S2中，当存在多个在该循环中可使用的流时，进入步骤S4，判断分离柱的剩余使用次数最少的流是否有多个。

在步骤S4中，在分离柱的剩余使用次数最少的流为多个的情况下，进入步骤S7，使用其中流编号最小的流。在图4C中示出此时的例子。

在图4C中，在第0循环中，能够使用的流有流1和流2这2个。流1能够使用，表示了已开始下一个测定的情况(三角标记)。流2能够使用，但表示了没有开始下一个测定的情况(黑色三角标记)。在该状态下，如果将开始下一个测定之前的阶段(第-1循环)的流1与流2的分离柱的剩余使用次数进行比较，则流1和流2均为50次相同。此时，使用流编号小的一方即流1来开始下一个测定(步骤S7)。

在步骤S4中，在分离柱的剩余使用次数最少的流不是多个而是仅1个的情况下，进入步骤S6，使用连接了该剩余使用次数最少的分离柱的流。在图4D中示出此时的例子。

在图4D中，在第0循环中能够使用的流是流1和流2这2个。流1能够使用，但表示了没有开始下一个测定的情况(黑色三角标记)。流2能够使用，表示了已开始下一个测定的情况(三角标记)。在该状态下，如果将开始下一个测定之前的阶段(第-1循环)的分离柱的剩余使用次数进行比较，则流1为50次，流2为40次。此时，按照本发明的一实施例的判断基准，选择流2，使用流2开始下一个测定(步骤S6)。通过使用剩余使用次数比流1少的流2，流2的剩余使用次数进一步减少。由此，流2比流1更早地达到寿命，能够避免流1和流2在同时期达到寿命。

在剩余使用次数相同的情况下，判断基准为使用流编号小的流，因此流编号小的流最早达到寿命，能够避免多个流在同时期达到寿命。

分离柱当在测定中使用时其性能恶化，因此需要设置一定的基准在达到基准时进行更换。在本发明中，将分离柱还可使用几次定义为剩余使用次数。可通过可使用次数、流路的压力的上限值、色相色谱图的保持时间的变动界限等来定义分离柱的剩余使用次数。在上述一个实施例中，以通过可使用次数来定义剩余使用次数的方法进行了说明。

分离柱在使用后由于污染等而导致压力损失增大。因此，例如由压力计123测定的送液泵102a、102b的流路的压力随着分离柱的使用次数的增加而增大。决定增大的流路压力的上限值并能够使用分离柱直至达到该上限值的方法是通过流路压力的上限值来规定分离柱的剩余使用次数的方法。

此时，在使用的流的判断中，根据该时间点的压力与预先决定的容许压力上限值(基准压力)之间的差来计算剩余使用次数，优先使用与容许压力上限的差最小(剩余使用次数最小)的流。

在将液相色谱图的保持时间用作分离柱的剩余使用次数的基准的方法中，预先设定测定对象物质的特定成分的保持时间的基准值，对实际检测出的测定对象物质的特定成分的保持时间与保持时间时间基准值之间的差(偏离时间)设定极限值，在超过该极限值的情况下判断为分离柱达到寿命。在该情况下，优先使用与保持时间的基准值的偏离时间最大的流。这可以通过以下来执行：根据测定对象物质的特定成分的保持时间与保持时间时间基准值之间的差值来计算剩余使用次数，选择并使用剩余使用次数少的流。

能够根据检测器121输出的数据来判断液相色谱图的保持时间，将检测器121的输出提供给控制部206，控制部206判断各流1、2、3中的液相色谱图的保持时间，决定要使用的流。

如以上说明的那样，根据本发明的一个实施例，在能够使用多个流的情况下，能够优先使用具有剩余使用次数少且直到达到寿命为止的期间短的分离柱的流。根据本发明一个实施例的判断基准，在某个时间点具有剩余使用次数少的分离柱的流之后还被使用的可能性变高，所以与其他流相比，先达到寿命的可能性变高。

另一方面，由于其他流的使用频率下降，所以在一个流达到寿命的时间点剩余有剩余使用次数的可能性变高。

由此，在多流液相色谱仪中，能够降低多个流同时或者在接近的时期达到使用寿命从而导致吞吐量降低或装置停止的风险。

因此，根据本发明的一个实施例，能够实现一种具有液相色谱仪的分析装置以及液相色谱仪的分析方法，其能够避免在相同或接近的时间多个分离柱达到寿命从而多个流同时变为不可使用的情况，能够抑制吞吐量的大幅降低和装置停止。

上述的例子是将检测器121设为质量分析装置的例子，但本发明不限于使用质量分析装置作为检测器的例子，作为检测器还可以使用紫外可见吸光光度计、电化学测定检测器等。

在本发明中，所谓检测器是指具有以下元件的设备，该元件将测定对象物质的浓度转换为电压或电流这样的电量，例如具有质谱仪(质量分析装置)、紫外可见吸光光度计、电化学测定检测器等。

此外，也可以对多个流进行分组(例如，分为流1和流2的组、流3)，对每个组进行寿命管理。例如，在流1和流2的组中，可将剩余使用次数平均化，控制流的使用次数，使得优先使用流3从而比流1和2更早地达到寿命。如果这样进行控制，能够在平均地使用所选择的多个流的同时，避免全部的流几乎同时达到寿命的情况。

另外，与上述同样地，也可以将多个流进行分组，对于组内的流将使用次数平均化，在组之间进行控制使得所选择的组的流更早地达到寿命。

另外，设为显示部124显示成为寿命的分离柱的更换的必要性等，但也可以显示图4A～图4D所示的表。

另外，在应用于具有2个流的多流液相色谱分析装置的情况下，如果作为流1和流2对流赋予编号，并进行动作控制，使得优先首先使用流1，则流1比流2先达到寿命，因此能够避免流1和流2几乎同时达到寿命的情况。

附图标记的说明

100a、100b流动相液体、101流动相送液部、102a、102b泵、103混合部、104流路A、105样本导入切换阀、106流路B、107样本吸嘴、108样本容器、109样本、110样本吸取部、111流路C、112样本循环、113流路D、114分离柱、115流路E、116检测器导入流切换阀A、117分离柱、118流路F、119分离柱、120流路G、121检测器、122检测器导入流切换阀B、123压力计、124显示部、200样本导入机构、201样本容器保持部、202样本盘、204流2用样本吸嘴、205流3用样本吸嘴、206控制部。