包括施用奈立膦酸的治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或症状的方法

摘要

本发明涉及用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中奈立膦酸以一个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，每个单位剂量施用持续至少4小时。本发明还涉及用于在根据患者中CRPS的持续时间治疗CRPS的方法中使用的奈立膦酸，涉及根据患者的肾功能的特定给药，并且涉及用于在本发明方法中施用奈立膦酸的试剂盒。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年4月30日提交的美国临时申请第62/664,496号的优先权，该美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及采用静脉内施用奈立膦酸(neridronic acid)来治疗复杂性区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome)(CRPS)或诸如与CRPS相关的疼痛的症状的方法。

发明背景

复杂性区域性疼痛综合征是一种罕见但严重致残性的疼痛综合征，其特征是自发和诱发的区域性疼痛，所述自发和诱发的区域性疼痛通常开始于远端四肢(distalextremity)，在程度或持续时间上与类似的组织创伤之后的典型的疼痛进程不相称(Bruehl S BMJ 2015；350:h2730)。

该疾病通常由损伤触发，但是具有类似的临床表现的CRPS的自发发病病例仍然是可能的。该疾病的发展与创伤的严重程度无关。骨折(约45％)、扭伤(约18％)和选择性外科手术(约12％)是最常报告的触发事件(Gatti D,Rossini M,Adami S Osteoporos Int2016；27:2423)。

该综合征包括范围广泛的影响外周肢体(peripheral limb)的状况，其特征是慢性致残性疼痛，该疼痛在时间或程度上看起来与任何已知的创伤或其他损伤的通常进程不相称。该疼痛是区域性的，并且其通常与异常感觉发现(abnormal sensory finding)、运动发现、催汗发现、血管舒缩发现和/或营养发现有关(Gatti,2016)。受影响的患者的肢体可能对通常无痛的刺激诸如牵伸(draft)、触摸或寒冷表现出极度的痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)。相对于未受影响的侧副肢体(collateral limb)的皮肤颜色、皮肤温度和出汗行为的变化，在受影响区域中的水肿和毛发生长、皮肤生长或指甲生长的改变的模式，以及降低的力量；震颤；和肌张力障碍是另外的体征和症状(Bruehl,2015)。

因此，CRPS经常与日常生活活动的严重受损相关。

CRPS的病理生理学仍然了解得很少(Gatti,2016)，并且对于CRPS的可用诊断标准依赖于临床标准(HardenRN,Bruehl S,Galer SR,Pain 1999；83:211-9；Harden RN等人Pain 2010；150:268–274)。如目前概念化的，CRPS被细分为I型和II型(CRPS-I和CRPS-II)，它们分别基于主要外周神经损伤(诸如神经传导研究异常)的临床体征的不存在或存在。尽管有这种临床区别，但两种亚型的核心诊断特征是相同的(Bruehl,2015)。此外，存在CRPS症状性地区分为暖型CRPS(warmCRPS)和冷型CRPS(cold CRPS)，所述暖型CRPS在CRPS的发病时呈现出升高的皮肤温度(“炎症型”)，所述冷型CRPS在发病时呈现出降低的皮肤温度(BirkleinF,O’Neill D,Schlereth T,Neurology 2015；84:89-96)。

关于CRPS的发病率，可用的数据是有限的，并且该疾病被低估和诊断不足。该疾病示出约3:1的女性多数(female preponderance)，其中发病的高峰年龄在约50岁至60岁之间。

该综合征的有效管理通常具有挑战性。目前，没有FDA批准的CRPS的治疗可用。此外，很少有高品质的随机对照试验可用于支持最常用干预的效力。

存在这样的某种迹象：对于患有暖亚型的CRPS的患者的治疗预后好于患有冷型的CRPS的患者(Gatti,2016；Birklein,2015)。同样，具有作为诱发事件的骨折的患者或处于疾病早期阶段的患者看起来对积极的治疗应答(positive treatment response)具有增强的预后。与无应答者(nonresponder)相比，应答患者示出显著较短的疾病持续时间(中位数(median)＝3个月，四分位范围(inter quartile range)(IQR)＝2-5；相对中位数＝5个月，IQR＝3-8)。(Varenna M,Manara M,Rovelli F,Zucchi F,Sinigaglia LPain Medicine2017；18:1131-1138)。

一种治疗建议涉及应用双膦酸盐化合物(bisphosphonate compound)(Gatti,2016)。若干种双膦酸盐化合物，诸如奈立膦酸，已经成功地进行临床测试，用于治疗与复杂性区域性疼痛综合征相关的多种状况(Varenna M等人,Rheumatology 2013；52:534-542)。

肾毒性是已知的用双膦酸盐给药的后果(Pfister T,AtzpodienE,BohrmannB,Frieder B Acta Pharm Toxicol 2005；97(6):374-815)。在动物研究中，肾小管变性和再生被确定为主要机制。剂量和输注时间是与肾毒性相关的主要影响因素(Perazella MA,Markowitz GS,Kidney Int 2008；74(11):1385-93)。

双膦酸盐可以通过肾小管损伤引起肾毒性。

体外细胞毒性取决于暴露的浓度和持续时间两者(Verhulst A等人PLoSOne.2015；10(3):e0121861.)。因此，人们可以预期，C

肾中的双膦酸盐浓度将取决于细胞摄取和消除率两者。对于不同的双膦酸盐已经报告了不同的肾组织半衰期。短的肾组织半衰期可以通过在肾细胞中产生较低的稳态浓度来避免积聚。然而，奈立膦酸的肾组织半衰期尚未确定，并且对于双膦酸盐的不同的组织消除期半衰期没有确凿的证据。此外，双膦酸盐的暴露看起来是双相的(biphasic)，其中大多数的化合物在第一个24h期间被消除，随后是慢得多的β阶段(beta-phase)。

双膦酸盐在体外的肾细胞摄取是不饱和的，因此还取决于暴露的浓度和持续时间两者。关于奈立膦酸的非临床毒理学研究不允许得出关于输注时间对肾毒性的影响的结论，因为研究设计彼此差异太大，并且该问题尚未在指定的研究中进行调查。

尽管体内的AUC和C

因此，示出肾影响主要见于IV双膦酸盐的人类临床数据表明C

简要概述

本发明涉及一种通过以下治疗CRPS和/或治疗与CRPS相关的症状的方法：将用于治疗CRPS或与CRPS相关的一种或更多种症状的有效量的奈立膦酸静脉内地施用于需要治疗CRPS或与CRPS相关的一种或更多种症状的受试者。

此外，根据本发明的方法特别适合于增加患者的安全范围(safety margin)，尤其是对于具有降低的肾功能或受损的肾功能的那些患者。

附图

图1示出了在第1天在2h或4h输注100mg的奈立膦酸之后，在中央房室(centralcompartment)中奈立膦酸的最终的PopPK模型预测的浓度。

图2示出了在第1天、第4天、第7天和第10天在2h或4h输注100mg的奈立膦酸(400mg的累积剂量)之后，在中央房室中奈立膦酸的最终的PopPK模型预测的浓度。

图3示出了取决于CRPS的持续时间的疼痛减轻，疼痛减轻具有在NRS评分上具有95％置信区间的从基线的平均变化。在主要终点(primary endpoint)(第84天)，罹患CRPS多达2年的患者亚组中示出临床上相关的疼痛减轻，其具有-2.29的平均降低。

发明详述

本发明的第一方面涉及

一种治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法，

该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，其中

所述治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或以两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，

其中

每个单独的剂量的奈立膦酸在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于受试者。

本发明的第一方面的一种实施方案涉及

用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，

该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，

其特征在于，

所述有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或以两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，以及

每个剂量的奈立膦酸在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于受试者。

定义

术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：包括对诸如人类或哺乳动物的受试者的疾病的诊断、治愈、缓解或预防的任何种类的治疗活动，或以其他方式影响诸如人类或哺乳动物的受试者的身体的结构或任何功能的任何活动。

除非不同地明确地定义，否则术语“方法”或“治疗方法”在本文中与术语“用于治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的方法”同义地使用。

术语“奈立膦酸”涉及所有形式的游离酸及其溶剂化物(例如，水合物)、其生理学上可接受的盐(“奈立膦酸盐(neridronate)”)、可选择的固体形式(例如，多晶型物、分子复合物)，以及在如本文描述的使用奈立膦酸的条件下可以快速地转化为奈立膦酸的任何其他化学物质。特别地，术语“奈立膦酸”涉及游离酸、其生理学上可接受的盐、以及游离酸或其生理学上可接受的盐的溶剂化物。本文中给出的奈立膦酸的任何量总是指游离酸的量。

优选的奈立膦酸的盐是其碱金属盐，特别优选的是奈立膦酸的钠盐(奈立膦酸钠)。最优选的是奈立膦酸单钠。

优选的奈立膦酸的溶剂化物是水合物，包括但不限于半水合物。

包含奈立膦酸的组合物或剂型被定义为适合于静脉内施用的包含有效量的奈立膦酸的组合物。

在优选的实施方案中，包含奈立膦酸的剂型是包含奈立膦酸和任选的适合于静脉内施用的另外的赋形剂的水溶液。

术语“静脉内”被定义为在受试者的静脉内或施用于受试者的静脉中。

复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)还被称为灼痛(Causalgia)、营养神经功能病(Trophoneurosis)、急性骨萎缩、祖德克萎缩(Sudeck atrophy)、创伤后疼痛性骨质疏松症(Post-traumatic painful osteoporosis)、急性外周神经萎缩(Acute peripheralneuroatrophy)、创伤性血管痉挛(Traumatic angiospasm)、创伤后骨质疏松症、创伤性血管痉挛(Traumatic vasospasm)、反射性肢体营养不良(Reflex limb dystrophy)、轻度和重度灼痛(Minor and major causalgia)、梗死形成后指端硬化(Post-infarctionsclerodactyly)、肩手综合征、痛性营养不良(Algodystrophy)、骨营养不良、轻度灼痛、痛性神经营养不良(Algo-neuro-dystrophy)、交感神经持续疼痛综合征、交感神经依赖性疼痛(Sympathetic dependent pain)、过度活跃交感神经综合征、反射性交感神经营养不良(RSD)或复杂性区域性疼痛疾病(CRPD)(Gatti,2016)。术语“复杂性区域性疼痛综合征”在本文中被理解为与上文的术语是同义的。

CRPS的症状在本文中被定义为疼痛、异常感觉发现例如感觉过敏、痛觉过敏或痛觉超敏，血管舒缩发现例如温度不对称、皮肤颜色变化或皮肤颜色不对称，催汗发现例如水肿、出汗变化或出汗不对称，运动发现例如减小的运动范围，或运动功能障碍诸如虚弱、震颤或肌张力障碍，以及营养变化诸如毛发、指甲或皮肤的营养变化。

在一些实施方案中，本发明的方法涉及复杂性区域性疼痛综合征I型(CRPS-I)或与复杂性区域性疼痛综合征I型相关的一种或更多种症状的治疗。在一些实施方案中，本发明的方法涉及与复杂性区域性疼痛综合征I型相关的疼痛的治疗。

在一些实施方案中，本发明的方法涉及复杂性区域性疼痛综合征II型(CRPS-II)或与复杂性区域性疼痛综合征II型相关的一种或更多种症状的治疗。在一些实施方案中，本发明的方法涉及与复杂性区域性疼痛综合征II型相关的疼痛的治疗。

在一些实施方案中，本发明的方法涉及CRPS-I和CRPS-II或与CRPS-I和CRPS-II相关的一种或更多种症状的治疗。在一些实施方案中，本发明的方法涉及与CRPS-I和CRPS-II相关的疼痛的治疗。

在一些实施方案中，本发明的治疗方法独立于关于暖型CRPS或冷型CRPS的CRPS亚型，因此在治疗的应答率中没有确定暖型CRPS和冷型CRPS之间的区别。

在一些实施方案中，本发明的治疗方法独立于诱发事件，因此在治疗的应答率中没有确定在具有不同诱发事件诸如骨折的患者之间的区别。

本发明的治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)的方法在本文中被理解为CRPS本身的治疗以及如上文定义的CRPS的症状的治疗。特别地，CRPS的治疗包括与CRPS相关的疼痛的治疗。

在一种实施方案中，用于与CRPS相关的疼痛的治疗是缓解与CRPS相关的疼痛以及改善所治疗的受试者的生活品质的CRPS的症状的所有改变、改善或减少。

生活品质的改善可以包括所治疗的受试者的日常生活中的改善的活动能力(mobility)和活动。

对于本发明，术语“受试者”指的是哺乳动物，例如大鼠、小鼠、狗、猴或人类，特别优选地指的是人类。

在一些实施方案中，通过奈立膦酸(例如，通过施用奈立膦酸的剂型)来治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的人类具有至少18岁、至少40岁、至少50岁、约10岁至约90岁、约20岁至约80岁、约30岁至约75岁、约40岁至约70岁、约45岁至约65岁或约50岁至约60岁的年龄。

术语“有效量”或“治疗有效量”通常被理解为至少足以提供期望的治疗效果的剂(在这种情况下，奈立膦酸)的量。(优选地，如果可能，将使用无毒水平的活性剂)。所需的确切量将因受试者而不同，取决于年龄、受试者的一般状况、所治疗的状况的严重程度等。因此，在本文中，术语“有效量”或“治疗有效量”被定义为足以在所有受试者中或在特定的受试者亚组中提供期望的平均治疗效果的剂的量。

在一些实施方案中，本发明中使用的奈立膦酸的有效量在以下范围内：在约0.25mg和约25mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，优选地在约0.5mg和约20mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，优选地在约1.0mg和约12mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，优选地在约1.5mg和约10mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，优选地在约2.5mg和约7.5mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，并且最优选地是约6.0mg的奈立膦酸/kg的受试者体重。

在一些实施方案中，奈立膦酸的有效量在以下范围内：从约20mg至约1500mg、从约25mg至约1400mg、从约30mg至约1250mg、从约40mg至约1000mg、从约50mg至约900mg、从约60mg至约850mg、从约75mg至约800mg、从约100mg至约750mg、从约125mg至约720mg、从约150mg至约700mg、从约180mg至约650mg、从约200mg至约600mg、从约250mg至约550mg、从约280mg至约520mg、从约300mg至约500mg，并且优选地从约350mg至约450mg。

在一些实施方案中，奈立膦酸的有效量是约600mg+/-400mg、约600mg+/-300mg、约600mg+/-200mg、约500mg+/-400mg、约500mg+/-250mg、约500mg+/-200mg、约500mg+/-120mg、约450mg+/-300mg、约450mg+/-250mg、约450mg+/-200mg、约450mg+/-120mg、约450mg+/-100mg、约450mg+/-80mg、约450mg+/-60mg、约450mg+/-50mg、约400mg+/-200mg、约400mg+/-150mg、约400mg+/-120mg、约400mg+/-100mg、约400mg+/-80mg、约400mg+/-60mg、约400mg+/-40mg、约320mg+/-200mg、约320mg+/-160mg、约320mg+/-120mg、约320mg+/-100mg、约320mg+/-80mg、约320mg+/-60mg、约320mg+/-40mg、约250mg+/-150mg、约250mg+/-125mg、约250mg+/-100mg、约250mg+/-75mg、约250mg+/-50mg、约250mg+/-40mg、约250mg+/-25mg、约150mg+/-75mg、约150mg+/-60mg、约150mg+/-50mg、约150mg+/-40mg、约150mg+/-30mg、约150mg+/-25mg、约150mg+/-15mg。

有效量的奈立膦酸可以以一个单独的单位剂量或以两个或更多个单独的单位剂量来施用。一些实施方案包括CRPS或与CRPS相关的疼痛的治疗，其中所述治疗包括将第一剂型施用于受试者，随后将第二剂型或多种剂型施用于受试者。在一些实施方案中，每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天；或每15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天施用包含奈立膦酸的剂型。

本发明的方法包括以一个或更多个分开的单位剂量来施用有效量的奈立膦酸，所述一个或更多个分开的单位剂量可以隔开从一天至一个月的任何时间施用于患者。在一些实施方案中，在施用第一单位剂量(或前一单位剂量)之后约12小时至约28天、约24小时至约21天、约24小时至约14天、约24小时至约7天或约24小时至约3天，施用第二单位剂量(或每个连续的单位剂量)。在一些实施方案中，在每个单位剂量的施用之间的时间间隔是相等的。

在一些实施方案中，在2个月内、在1个月内、在4周内、在3周内、在2周内、在1周内、在14天内、在12天内、在10天内、在8天内、在7天内、在6天内、在4天内、在3天内或在2天内，以2个剂量或3个剂量或4个剂量或5个剂量或6个剂量施用治疗有效量的奈立膦酸。

在一些实施方案中，在少于3周内，优选地少于2周内，以2个单位剂量或3个单位剂量或4个单位剂量或5个单位剂量施用治疗有效量的奈立膦酸，其中在每个单位剂量的施用之间的时间间隔优选地是相等的。

在一些实施方案中，治疗有效量的奈立膦酸以2个单位剂量施用，所述施用采用在每次施用之间2天或3天或4天的时间间隔，导致分别在第1天和第3天施用，或在第1天和第4天施用，或在第1天和第5天施用。

在一些实施方案中，治疗有效量的奈立膦酸以3个单位剂量施用，所述施用采用在每次施用之间2天或3天或4天的时间间隔，导致分别在第1天、第3天和第5天施用，或在第1天、第4天和第7天施用，或在第1天、第5天和第9天施用。

在一些实施方案中，治疗有效量的奈立膦酸以4个单位剂量施用，所述施用采用在每次施用之间2天或3天或4天的时间间隔，导致分别在第1天、第3天、第5天和第7天施用，或在第1天、第4天、第7天和第10天施用，或在第1天、第5天、第9天和第13天施用。

在一些实施方案中，治疗有效量的奈立膦酸以5个单位剂量施用，所述施用采用在每次施用之间2天或3天或4天的时间间隔，导致分别在第1天、第3天、第5天、第7天和第9天施用，或在第1天、第4天、第7天、第10天和第13天施用，或在第1天、第5天、第9天、第13天和第17天施用。

为了避免任何不期望的副作用或不良事件，诸如肝损害或肾损害，每个单位剂量通常：在约0.1mg和约6mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，在约0.15mg和约5mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，在约0.2mg和约4mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，在约0.5mg和约3mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，在约1.0mg和约2.0mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，优选地在约1.2mg和约1.8mg之间的奈立膦酸/kg的受试者体重，并且最优选地是约1.5mg的奈立膦酸/kg的受试者体重。

在一些实施方案中，奈立膦酸的优选的单位剂量在以下范围内：从约10mg至约400mg、从约15mg至约300mg、从约25mg至约250mg、从约40mg至约240mg、从约50mg至约200mg、从约60mg至约180mg、从约75mg至约150mg，并且最优选地从约90mg至约120mg。

在一些实施方案中，奈立膦酸的优选的单位剂量是约150mg+/-100mg、约150mg+/-75mg、约150mg+/-50mg、约120mg+/-100mg、约120mg+/-60mg、约120mg+/-40mg、约120mg+/-30mg、约100mg+/-75mg、约100mg+/-60mg、约100mg+/-50mg、约100mg+/-30mg、约100mg+/-25mg、约100mg+/-20mg、约100mg+/-15mg、约100mg+/-10mg、约80mg+/-50mg、约80mg+/-40mg、约80mg+/-30mg、约80mg+/-25mg、约80mg+/-20mg、约80mg+/-15mg、约80mg+/-10mg、约60mg+/-50mg、约60mg+/-40mg、约60mg+/-30mg、约60mg+/-25mg、约60mg+/-20mg、约60mg+/-15mg、约60mg+/-10mg。

在一些实施方案中，奈立膦酸的优选的单位剂量是150mg、120mg、100mg、80mg、75mg或60mg。

在一种实施方案中，奈立膦酸的治疗有效量是约150mg或约200mg或约250mg或约300mg或约400mg或约500mg，其在第1天和第3天、或在第1天和第4天、或在第1天和第5天以2个相等的单位剂量被施用。

在一种实施方案中，奈立膦酸的治疗有效量是约150mg或约200mg或约250mg或约300mg或约400mg或约500mg，其在第1天、第3天和第5天、或在第1天、第4天和第7天、或在第1天、第5天和第9天以3个相等的单位剂量被施用。

在一种实施方案中，奈立膦酸的治疗有效量是约150mg或约200mg或约250mg或约300mg或约400mg或约500mg，其在第1天、第3天、第5天和第7天、或在第1天、第4天、第7天和第10天、或在第1天、第5天、第9天和第13天以4个相等的单位剂量被施用。

在一种实施方案中，奈立膦酸的治疗有效量是约150mg或约200mg或约250mg或约300mg或约400mg或约500mg，其在第1天、第3天、第5天、第7天和第9天、或在第1天、第4天、第7天、第10天和第13天、或在第1天、第5天、第9天、第13天和第17天以5个相等的单位剂量被施用。

在优选的实施方案中，奈立膦酸的治疗有效量是约400mg，其在第1天、第4天、第7天和第10天以4个相等的单位剂量被施用。

鉴于奈立膦酸几乎完全经由肾排泄被消除，这是具有肾受损的患者的主要考虑因素。在静脉内施用包含奈立膦酸的剂型之后，应当考虑肾排泄奈立膦酸盐的能力，以便避免影响受试者的不良事件，特别是对于那些具有肾受损的受试者。因此，有必要优化剂量的施用的持续时间，以独立于肾受损状态地增加所有受试者的肾安全范围，并且为那些具有肾受损的受试者获得足够的安全范围，同时对于任何受试者将施用保持得尽可能短，从而避免对受试者的治疗依从性的任何负面影响。

在本发明的一个方面中，本发明的治疗方法甚至独立于肾受损状态地增加所有受试者的肾安全范围，同时对于任何受试者将施用时间保持得尽可能短，以避免对受试者的治疗依从性的任何负面影响。

根据本发明，每个剂量的奈立膦酸优选地在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于受试者。在一些实施方案中，奈立膦酸的剂量的静脉内施用的优选的持续时间是约180min、约210min+/-30min、约210min+/-15min、约240min+/-60min、约240min+/-45min、约240min+/-40min、约240min+/-30min、约240min+/-20min、约240min+/-15min、约270min+/-75min、约270min+/-60min、约270min+/-45min、约270min+/-40min、约270min+/-30min、约270min+/-20min、约270min+/-15min、约300min+/-120min、约300min+/-90min、约300min+/-75min、约300min+/-60min、约300min+/-45min、约300min+/-30min，优选地约240min+/-60min、约240min+/-30min、约240min+/-15min、约300min+/-120min、约300min+/-90min、约300min+/-60min或约300min+/-30min。

在一些实施方案中，本发明的方法导致奈立膦酸的降低的最大全身浓度(C

术语“最大浓度”或“C

不良事件，例如急性期反应(polyarthralgia and/or fever and/or even acuterenal damage；Adami S,Bhalla AK,Dorizzi R,Montesanti F,Rosini S,Salvagno G,LoCascio V,Cacif Tissue Int 1987,41:326-331)，在高于NOAEL(无不良事件水平)的浓度水平时更有可能发生。在一些实施方案中，NOAEL是约2500ng/mL+/-250ng/mL、3000ng/mL+/-250ng/mL、约3250ng/mL+/-250ng/mL、约3500ng/mL+/-250ng/mL、约4000ng/mL+/-250ng/mL。在优选实施方案中，NOAEL是约3250ng/mL+/-250ng/mL。

在一些实施方案中，本发明的方法在将奈立膦酸施用于受试者后提供约100ng/mL至约3,500ng/mL、约250ng/mL至约3,200ng/mL、约500ng/mL至约3,000ng/mL、约750ng/mL至约2,750ng/mL、约1,000ng/mL至约2,500ng/mL、约1,250ng/mL至约2,250ng/mL、约1,500ng/mL至约2,000ng/mL的奈立膦酸的C

或在由这些值中的任何值约束的范围内或在这些值中的任何值之间的任何C

在一些实施方案中，本发明的方法提供以下的奈立膦酸的C

约1,850ng/mL+/-750ng/mL、约1,850ng/mL+/-600ng/mL、约1,850ng/mL+/-500ng/mL，优选地约1,850ng/mL+/-500ng/mL，或

约1,200ng/mL+/-750ng/mL、约1,200ng/mL+/-600ng/mL、约1,200ng/mL+/-500ng/mL，优选地约1,200ng/mL+/-500ng/mL，或

约1,500ng/mL+/-750ng/mL、约1,500ng/mL+/-600ng/mL、约1,500ng/mL+/-500ng/mL，优选地约1,500ng/mL+/-500ng/mL，或

约1,750ng/mL+/-750ng/mL、约1,750ng/mL+/-600ng/mL、约1,750ng/mL+/-500ng/mL，优选地约1,750ng/mL+/-500ng/mL，或

约2,000ng/mL+/-750ng/mL、约2,000ng/mL+/-600ng/mL、约2,000ng/mL+/-500ng/mL，优选地约2,000ng/mL+/-500ng/mL，或

约2,500ng/mL+/-750ng/mL、约2,500ng/mL+/-600ng/mL、约2,500ng/mL+/-500ng/mL，优选地约2,500ng/mL+/-750ng/mL，或

约3,000ng/mL+/-1,250ng/mL、约3,000ng/mL+/-750ng/mL、约3,000ng/mL+/-500ng/mL，优选地约3,000ng/mL+/-1,250ng/mL。

肾安全范围对于提供肾受损的证据的患者特别重要。肾受损可以通过使用2009慢性肾疾病流行病学协作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)[CKD-EPI]肌酸酐方程(Levey AS等人，Ann Intern Med.2009；150(9):604-612)的小于30mL/min/1.73m

在一些实施方案中，本发明的治疗方法适合于具有或没有肾受损的所有患者。治疗没有肾受损的患者可以是优选的。

在一些实施方案中，对于在具有降低的肾功能或受损的肾功能的受试者中的急性肾损害，本发明的治疗方法导致比如果每个单独的单位剂量的奈立膦酸在少于4小时的持续时间内通过静脉内输注施用于受试者的情况将得到的肾安全范围更高的肾安全范围。

在一些实施方案中，对于具有肾受损的患者，降低在治疗方法中使用的奈立膦酸的量，以增加肾安全范围。在一种实施方案中，在具有45mL/min/1.73m

肾安全范围被定义为NOAEL相对于C

因此，取决于每个患者的肾受损情况，本发明的治疗方法可以是不同的：

例如，对于不具有肾受损或具有轻度肾受损的受试者，可以将单个小瓶的全部内容物(8mL，对应于100mg奈立膦酸)在500mL生理盐水中稀释，并且在第1天、第4天、第7天和第10天通过缓慢静脉内输注施用，导致400mg奈立膦酸的总剂量，

对于具有中度肾受损和45mL/min/1.73m

对于具有中度肾受损和30mL/min/1.73m

在一些实施方案中，本发明的方法提供了是约1.2、约1.3、约1.5、约1.75、约2、约2.5、约3、约3.5或约5的奈立膦酸的NOAEL相对于C

在C

在一些实施方案中，本发明的方法提供了以下的C

在一些实施方案中，本发明的方法在受试者中，优选地在人类中导致以下的奈立膦酸的消除半衰期：约10小时至约75小时、约15小时至约50小时、约20小时至约35小时、约22小时至约30小时或约25小时+/-10小时、优选地25小时+/-5小时、更优选地约25小时+/-2.5小时、更优选地约24小时、约25小时、约26小时或约27小时。

如本文使用的，“消除半衰期”指的是通过非房室分析获得的表观一级终末血浆消除半衰期(apparent first-order terminal plasma elimination half-life)。终末血浆消除半衰期是在达到伪平衡(pseudo-equilibrium)之后将血浆浓度降低至一半所需的时间，而不是消除一半施用剂量所需的时间。

在一些实施方案中，本发明的方法导致在特定受试者，特别是人类中对于奈立膦酸的血浆浓度曲线下面积(AUC)的期望范围。在一些实施方案中，本发明的方法可以在将奈立膦酸施用于受试者后导致以下的奈立膦酸的AUC：约1,000ng·hr/mL至约150,000ng·hr/mL、约2,500ng·hr/mL至约125,000ng·hr/mL、约5,000ng·hr/mL至约125,000ng·hr/mL、约7,500ng·hr/mL至约100,000ng·hr/mL、约10,000ng·hr/mL至约100,000ng·hr/mL、约15,000ng·hr/mL至约90,000ng·hr/mL、约25,000ng·hr/mL至约75,000ng·hr/mL、约30,000ng·hr/mL至约65,000ng·hr/mL、约40,000ng·hr/mL至约6,000ng·hr/mL、约45,000ng·hr/mL至约55,000ng·hr/mL，或在由这些值中的任何值约束的范围内或在这些值中的任何值之间的任何AUC。

在一些实施方案中，与以一个、两个或更多个单独的单位剂量的奈立膦酸在少于4小时的持续时间内的静脉内施用相比，本发明的方法提供奈立膦酸的较低的C

除非另有指示，否则AUC指的是外推至无穷大的AUC(AUC(0-inf))。

在双膦酸盐诸如奈立膦酸的静脉内施用期间的急性期反应(急性肾损害)通常与剂量相关，并且因此与C

在本发明的另一种实施方案中，本发明的方法导致共施用物APAP的降低的必要性。

优选地，在治疗期间不需要APAP的共施用来防止急性期反应。

奈立膦酸在剂型(治疗组合物)中的量可以变化。在一些实施方案中，根据本发明用于静脉内施用的液体剂型可以包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约25％(w/v)、约0.1％(w/v)至约25％(w/v)、约1％(w/v)至约15％(w/v)、约3％(w/v)至约15％(w/v)、约5％(w/v)至约15％(w/v)、约7％(w/v)至约15％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约12％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)，或约40％(w/v)至约50％(w/v)的奈立膦酸。

在一些实施方案中，用于静脉内施用的液体剂型可以包含约0.005mg至约500mg、约0.1mg至约400mg、约0.5mg至约300mg、约1mg至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约10mg至约500mg、约10mg至约400mg、约10mg至约300mg、约25mg至约500mg、约25mg至约400mg、约25mg至约300mg、约50mg至约500mg、约50mg至约400mg，或约50mg至约300mg的奈立膦酸。

在一些实施方案中，用于静脉内施用的液体剂型可以包含约150mg+/-100mg、约150mg+/-75mg、约150mg+/-50mg、约120mg+/-100mg、约120mg+/-60mg、约120mg+/-40mg、约120mg+/-30mg、约100mg+/-75mg、约100mg+/-60mg、约100mg+/-50mg、约100mg+/-30mg、约100mg+/-25mg、约100mg+/-20mg、约100mg+/-15mg、约100mg+/-10mg、约80mg+/-50mg、约80mg+/-40mg、约80mg+/-30mg、约80mg+/-25mg、约80mg+/-20mg、约80mg+/-15mg、约80mg+/-10mg、约60mg+/-50mg、约60mg+/-40mg、约60mg+/-30mg、约60mg+/-25mg、约60mg+/-20mg、约60mg+/-15mg或约60mg+/-10mg的奈立膦酸。

奈立膦酸可以与药物载体组合以形成本发明的剂型。在一些实施方案中，剂型可以包含作为单独的治疗剂的奈立膦酸或与其他治疗活性剂组合的奈立膦酸。

本发明的第一方面的一种实施方案涉及用于在用于治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)的方法中使用或用于在用于治疗与CRPS相关的疼痛的方法中使用的包含奈立膦酸的组合物，

其特征在于，

有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或以两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，以及

每个剂量的奈立膦酸在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于受试者。

优选地，本发明的剂型是水溶液。

在一些实施方案中，用于静脉内施用的剂型除了包含奈立膦酸之外还包含另外的赋形剂，诸如张力改性剂(tonicity modifier)(例如，氯化钠)、pH缓冲剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠)、pH调节剂(例如，盐酸或氢氧化钠)、共溶剂或增溶剂(例如，二甲基乙酰胺)、醇溶剂(例如，乙醇、聚乙二醇(PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-1000)、丙二醇)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、卵磷脂)、稳定剂和抗氧化剂(例如，甘氨酸、柠檬酸、生育酚、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸)、填充剂(bulking agent)、增粘剂或降粘剂、螯合剂(例如，EDTA)、防腐剂和佐剂。

用于静脉内施用的优选的剂型可以包含

剂型的优选的实施方案是在意大利的以商品名Nerixia

在一些实施方案中，用于静脉内施用的剂型具有以下的pH值(在25℃测量)：约pH4至约pH 8，优选地约pH 4.5至约pH 7，并且更优选地约pH 4.5至约pH 5.5。

在一些实施方案中，用于静脉内施用的剂型可以储存在小瓶、IV袋、安瓿、药筒(cartridge)和预填充的注射器(prefilled syringe)中。

在本发明的一种实施方案中，治疗与CRPS相关的疼痛的方法、疼痛的缓解可以是短期的，例如在施用剂型之后持续数小时的持续时间，和/或疼痛的缓解可以是长期的，例如在施用奈立膦酸之后持续数天、数周或甚至数月。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在施用奈立膦酸之后至少约3小时、至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约48小时、至少约1周、至少约2周或至少约3周经历与CRPS相关的疼痛的显著的疼痛缓解。

在一些实施方案中，哺乳动物，诸如人类，在施用奈立膦酸之后从约3小时至约2周、约3小时至约3周、约3小时至约24小时、约6小时至约2周、或约6小时至约24小时、约3天至约2周、约6天至约2周的至少部分时间期间经历与CRPS相关的疼痛的显著的疼痛缓解。

在一些实施方案中，被治疗的人类在施用奈立膦酸之后3个月、6个月、9个月或1年具有显著的疼痛缓解。

在一些实施方案中，被治疗的人类经历与CRPS相关的疼痛的延长的疼痛缓解。如本文中使用的术语“延长的疼痛缓解”被定义为持续以下的持续时间的与CRPS相关的疼痛的缓解：持续多于1天的持续时间、持续多于2天的持续时间、持续多于3天的持续时间、持续多于4天的持续时间、持续多于5天的持续时间、持续多于6天的持续时间、持续多于1周的持续时间、持续多于2周的持续时间、持续多于3周的持续时间、持续多于4周的持续时间、持续多于6周的持续时间、持续多于1个月的持续时间、多于2个月的持续时间、多于3个月的持续时间、多于4个月的持续时间、多于5个月的持续时间、多于6个月的持续时间、多于9个月的持续时间以及优选地持续多于12个月的持续时间。

在一些实施方案中，“显著的疼痛缓解”指的是根据疼痛强度评分(PainIntensity Score)(NRS)在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的疼痛缓解。

在一些实施方案中，“显著的疼痛缓解”指的是在疼痛强度上相对于基线疼痛约至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的疼痛缓解。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历平均疼痛强度评分(在电子日志中每日记录的疼痛值的周平均值)从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分或至少4分的变化。疼痛强度评分被定义为使用11分的数值评级量表(NRS)的当前疼痛强度评级的平均值，其中0＝“无疼痛”，并且10＝“你所能够想象的最坏的疼痛(pain as bad as you can imagine)”。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化，或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化(如由受试者记录的)。

平均疼痛强度评分被定义为当前疼痛强度评级的平均值。受试者将使用11分的数值评级量表每天对他们的平均疼痛强度进行一次评级，其中0＝“无疼痛”，并且10＝“你所能够想象的最坏的疼痛”。平均疼痛强度评级是参照受CRPS影响的肢体。

在一些实施方案中，经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历平均疼痛强度评分从基线到第26周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历平均疼痛强度评分从基线到第26周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化(如由受试者记录的)。

在一些实施方案中，经历疼痛缓解并且因此经历根据平均疼痛强度评分从基线到第26周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历平均疼痛强度评分(在电子日志中每日记录的疼痛值的周平均值)(NRS)从基线到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历平均疼痛强度评分从基线到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化(如由受试者记录的)。

在一些实施方案中，经历疼痛缓解并且因此经历根据平均疼痛强度评分从基线到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历平均疼痛强度评分从第26周到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历平均疼痛强度评分从第26周到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化(如由受试者记录的)。

在一些实施方案中，经历疼痛缓解并且因此经历根据平均疼痛强度评分从第26周到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历动态机械性痛觉超敏(DMA)的疼痛缓解，并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第12周的变化。

痛觉超敏被定义为对非伤害性刺激的应答。在机械性痛觉超敏的情况下，即使是轻柔的机械刺激，诸如毛发的轻微的弯曲，也可以引起疼痛。在研究DMA时，触觉刺激以单次扫过动作(1cm至2cm的长度)被施加在受影响的肢体上的皮肤上。受试者被要求借助于NRS(0至10)来判断刺激强度。这种情况下的“0”意指“无疼痛”。每一种“刺痛(prick)”、“刺伤(sting)”或“灼烧”的感觉都被定义为疼痛的感觉，该感觉将总是通过给出大于“0”的值来评价。“10”的值对应于可想象的个体最大疼痛。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化，或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历疼痛缓解并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者在第12周平均疼痛强度从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历动态机械性痛觉超敏(DMA)的疼痛缓解，并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历疼痛缓解，并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化，或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历疼痛缓解并且因此经历DMA的疼痛强度水平从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者在第12周平均疼痛强度从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历压力疼痛阈值(pressure painthreshold)(PPT)比率从基线到第12周的变化。

PPT正在评估引起深部关节或肌肉疼痛的压力水平。在CRPS受试者中，施加在关节或肌肉的轻微的、通常无痛的压力引起深部躯体组织(deep somatic tissue)的疼痛。

在使用压痛计(pressure algometer)(接触面积1cm

将计算受影响的肢体相对于未受影响的肢体的阈值的比率。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历对于鱼际肌/拇展肌的PPT比率从基线到第12周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历对于鱼际肌/拇展肌的PPT比率从基线到第12周的变化、优选地从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历压力疼痛阈值(PPT)比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历对于鱼际肌/拇展肌的PPT比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历对于鱼际肌/拇展肌的PPT比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化、优选地从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在治疗开始之后的第12周经历手部或足部的水肿的变化，特别是减少。

为了研究水肿的变化，在基线处在CRPS严重程度评分上具有水肿的CRPS体征的受试者中，研究者将采用测量带(measurement tape)在受影响的肢体和对侧未受影响的肢体(contralateral unaffected limb)两者处使用8字形方法(figure-of-eight method)来测量手部或足部的周长。优选地，3次测量的平均值将被用于进一步的分析。将计算受影响的肢体相对于未受影响的肢体的平均值的比率。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历受影响的肢体相对于未受影响的肢体的8字法测量的比率从基线到第12周的降低，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的降低。

在一些实施方案中，经历受影响的肢体相对于未受影响的肢体的8字法测量的比率从基线到第12周的变化、优选地从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历受影响的肢体相对于未受影响的肢体的8字法测量的比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历受影响的肢体相对于未受影响的肢体的8字法测量的比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的降低，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的降低。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在受影响的肢体(例如，手臂或腿)中呈现出CRPS的体征和症状，并且相对于对侧肢体呈现出不对称性。在其他实施方案中，受试者，诸如人类，具有作为CRPS的体征和症状的诱发事件的骨折。

在一些实施方案中，经历受影响的肢体相对于未受影响的肢体的8字法测量的比率从基线到第6周、第26周、第36周或第52周的变化、优选地从基线至少20％、至少25％、至少30％或至少40％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在治疗开始之后经历根据患者对变化的总体印象(Patient Global Impression of Change)(PGIC)的从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的至少1个评级、至少2个评级、至少3个评级或至少4个评级的改善。

PGIC被定义为自研究开始以来自我报告的感知的整体状况变化的量度。受试者将选择范围从非常大的改善到非常大的恶化的七种应答中的一种。非常大的改善或大的改善的应答通常被认为是临床上重要的结果。

在一些实施方案中，在治疗开始之后经历根据患者对变化的总体印象(PGIC)的从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的至少1个评级、至少2个评级、至少3个评级或至少4个评级的改善的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在治疗开始之后经历根据患者对严重程度的总体印象(PGI-S)的从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的优选地至少1个评级、至少2个评级、至少3个评级或至少4个评级的改善。

PGI-S是可以被用于对特定状况的严重程度评级的总体指数(单一状态量表)。通常，其是被设计来评估患者对疾病严重程度的印象的1项目的问卷。受试者被要求用5种可能的应答(无、轻度、中度、严重、非常严重)中的1种来最好地描述他们在过去一周内的CRPS症状。其是临床医生可以直观地理解的简单、直接、易于使用的量表。

在一些实施方案中，在治疗开始之后经历根据患者对严重程度的总体印象(PGI-S)的从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的优选地至少1个评级、至少2个评级、至少3个评级或至少4个评级的改善的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，经历根据PGI-S从第26周到第52周的变化、优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，经历根据PGI-S从第26周到第52周的变化、优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在治疗开始之后经历根据EuroQol-5维5水平(EuroQol-5 Dimension 5Level)(EQ-5D-5L)指数评分的从基线到第12周和/或到第26周和/或到第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

EQ-5D-5L指数评分被定义为对受试者的整体健康状态的描述，并且来源于自我报告的以下5个健康维度的评分：活动能力、自我护理、常规活动、疼痛和不适、以及焦虑和抑郁。受试者将以5个水平中的一个对每个维度进行评级，其中水平1指示最好的健康状态(无问题)，并且水平5指示最差的健康状态(例如，不能走动)。EQ-5D-5L指数评分在从0至1的范围内，其中0代表死亡，并且1.0代表完美健康。

在一些实施方案中，在治疗开始之后经历EQ-5D-5L指数评分从基线到第12周和/或到第26周和/或到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据EuroQol-5维5水平(EQ-5D-5L)指数评分的从第26周到第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历根据EuroQol-5维5水平(EQ-5D-5L)指数评分从第26周到第52周的变化、优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，在治疗开始之后经历根据健康相关的视觉模拟量表(health-related visual analog scale)(VAS)评分从基线到第12周和/或到第26周和/或到第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

健康相关的视觉模拟量表(VAS)评分被定义为受试者“今天”的整体健康的自我报告的量度。受试者将在从0至100编号的20cm竖直量表(vertical scale)上做记号，其中0标记为“你能够想象的最差的健康”，并且100标记为“你能够想象的最好的健康”。EQ VAS在从0至100的范围内，其中较高的评分代表较好的整体健康。

在一些实施方案中，在治疗开始之后经历VAS评分从基线到第12周和/或到第26周和/或到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据VAS评分的从第26周到第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历根据VAS评分从第26周到第52周的变化、优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历在手部或足部中分别测量的主动活动度(active range of motion)(AROM)比率(受影响的肢体和未受影响的肢体)从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的变化，优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

基于由美国医学协会指南(American Medical Association guidelines)推荐的指南并且通过美国手部治疗师协会临床评估建议(American Society of HandTherapists’clinical assessment recommendation)，使用通用手持式测角仪来测量AROM。

AROM被定义为受试者可以使用邻近肌肉主动地(在没有帮助的情况下)活动关节的活动范围。测量AROM不涉及任何外部刺激；受试者未被接触并且决定活动多远。AROM的幅度可以受到与关节没有直接关系的其他因素所影响，所述因素诸如受试者的动机。为了最大化测量的可靠性，开发严格的测量方案和有效的并且可靠的测量仪器。将向研究者提供详细的指示和深入的培训。必须指示受试者不要超过疼痛极限，以便避免抱怨的增加，抱怨的增加可能影响未来的测量和治疗结果。

对于在基线时具有降低的AROM的受试者(基于临床判断来诊断；在基线处在CRPS严重程度评分上，体征“运动异常”标记为“是”，子类别“降低的AROM”标记为“是”)，受影响的肢体和未受影响的肢体两者均将使用测角仪来测量，首先是未受影响的四肢，以使患者习惯于测量，随后是受影响的四肢。仅分别在手腕或脚踝的主动弯曲和伸展(即，矢状面、横轴)期间测量AROM。将计算受影响的肢体和未受影响的肢体的AROM的比率。

在一些实施方案中，经历分别在手部或足部中测量的主动活动度(AROM)比率(受影响的肢体和未受影响的肢体)从基线到第6周、第12周、第16周、第16周、第22周、第26周、第28周、第36周和第52周的变化、优选地至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据最差疼痛强度评分(WorstPainIntensity Score)从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

最差疼痛强度评分被定义为最差疼痛强度评级的平均值。受试者将使用11分的数值评级量表每天对他们的最差疼痛强度进行一次评级，其中0＝“无疼痛”，并且10＝“你所能够想象的最坏的疼痛”。最差疼痛强度评级是参照受CRPS影响的肢体。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历最差疼痛强度评分从基线到第12周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历最差疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据最差疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历最差疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历最差疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历最差疼痛强度评分从第26周到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历最差疼痛强度评分从第26周到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据当前疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

当前疼痛强度评分被定义为当前疼痛强度评级的平均值。受试者将使用11分的数值评级量表每天对他们的当前疼痛强度进行一次评级，其中0＝“无疼痛”，并且10＝“你所能够想象的最坏的疼痛”。当前疼痛强度评级是参照受CRPS影响的肢体。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历当前疼痛强度评分从基线到第12周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历当前疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据当前疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历当前疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历当前疼痛强度评分从基线到第26周或第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历根据当前疼痛强度评分从第26周到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化。

在一些实施方案中，受试者，诸如人类，经历当前疼痛强度评分从第26周到第52周的至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化。

在一些实施方案中，经历当前疼痛强度评分从第26周到第52周的在NRS量表上至少1分、至少2分、至少3分、至少4分、至少5分、至少6分或至少7分的变化或者至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的变化的受试者诸如人类的比例是被治疗的受试者的总数的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。

在本发明的第一方面的一些实施方案中，正在被治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的受试者呈现出CRPS的体征和症状持续至少1个月、持续至少2个月、持续至少6个月或持续至少1年的持续时间。

根据本发明，受试者呈现出CRPS的体征和症状的持续时间被定义为自CRPS的体征和症状开始以来的持续时间。CRPS的体征和症状根据由国际疼痛研究协会(InternationalAssociation for the Study of Pain)(IASP)推荐的临床诊断标准(“布达佩斯临床标准(Budapest clinical criteria)”)来确定(Harden RN等人Pain Med.2013 14(2):180-229)。这样的分析也可以回顾性地进行。

在本发明的第一方面的一些实施方案中，正在被治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的受试者呈现出CRPS的体征和症状持续5年或更少、4年或更少、3年或更少、30个月或更少、2年或更少、18个月或更少、12个月或更少、9个月或更少、或6个月或更少的持续时间。

在本发明的第一方面的优选的实施方案中，正在被治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的并且优选地经历上文提及的疼痛缓解、变化、改善或减少的受试者，诸如人类，呈现出CRPS的体征和症状持续9个月或更少、1年或更少、15个月或更少、18个月或更少、21个月或更少、2年或更少、27个月或更少、30个月或更少、33个月或更少、3年或更少、42个月或更少、4年或更少、或5年或更少的持续时间，

优选地持续9个月或更少、1年或更少、15个月或更少、18个月或更少、21个月或更少、2年或更少、30个月或更少、3年或更少、或4年或更少的持续时间，

更优选地持续1年或更少、18个月或更少、2年或少于3年的持续时间，

并且甚至更优选地持续少于2年的持续时间。

在第二方面中，本发明还提供了一种治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)的方法，该方法包括将对于提供CRPS的治疗有效的有效量的奈立膦酸施用于需要CRPS治疗的受试者，其中有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，其特征在于受试者呈现出CRPS的体征和症状持续5年或更少的持续时间。

在第二方面的一种实施方案中，本发明还提供了用于在用于治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)的方法中使用或用于在用于治疗与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，并且其特征在于受试者呈现出CRPS的体征和症状持续5年或更少的持续时间。

在本发明的第二方面的一些实施方案中，CRPS的治疗方法涉及与CRPS相关的疼痛的治疗。

在本发明的第二方面的优选的实施方案中，正在通过施用奈立膦酸被治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的并且优选地经历上文提及的疼痛缓解、变化、改善或减少的受试者，诸如人类，呈现出CRPS的体征和症状持续9个月或更少、1年或更少、15个月或更少、18个月或更少、21个月或更少、2年或更少、27个月或更少、30个月或更少、33个月或更少、3年或更少、42个月或更少、4年、或5年或更少的持续时间，

优选地持续9个月或更少、1年或更少、15个月或更少、18个月或更少、21个月或更少、2年或更少、30个月或更少、3年、或4年或更少的持续时间，

更优选地持续1年或更少、18个月或更少、2年或更少、或3年或更少的持续时间，

并且甚至更优选地持续2年或更少的持续时间。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第二方面，并且反之亦然。

在第三方面中，本发明还提供了一种试剂盒，该试剂盒包括至少一个容器，所述容器包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：治疗有效量的奈立膦酸；以及任选地，用于施用容器的使用说明。例如，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：第一容器，其包含治疗有效量的奈立膦酸、基本上由治疗有效量的奈立膦酸组成或由治疗有效量的奈立膦酸组成；或者第一容器和第二容器，它们两者均包含治疗有效量的奈立膦酸、基本上由治疗有效量的奈立膦酸组成或由治疗有效量的奈立膦酸组成；或者第一容器、第二容器和第三容器，它们中的每一个包含治疗有效量的奈立膦酸、基本上由治疗有效量的奈立膦酸组成或由治疗有效量的奈立膦酸组成；或者第一容器、第二容器、第三容器和第四容器，它们中的每一个包含治疗有效量的奈立膦酸、基本上由治疗有效量的奈立膦酸组成或由治疗有效量的奈立膦酸组成；以此类推。可以存在于一个或更多个容器中的奈立膦酸的总量是约100mg至约750mg，诸如例如约150mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg。换句话说，如果，例如，试剂盒包括四个容器，并且将施用约100mg的总量的奈立膦酸，则四个容器中的每一个可以包含约25mg的奈立膦酸。

试剂盒的一个或更多个容器可以允许约1mL至约20mL的总内容物，诸如约5mL至约10mL，优选地约8mL。并且还可以将一个或更多个容器的全部内容物在盐水中稀释，例如，以便实现奈立膦酸的期望的总剂量。例如，第一容器(8mL)可以包含约100mg的奈立膦酸，并且可以将整个第一容器在500mL盐水中稀释并施用于有相应需要的受试者，这导致约100mg的总施用剂量的奈立膦酸。可选择地，例如，可以将第一容器(8mL，100mg奈立膦酸)中的6mL在500mL盐水中稀释并施用于有相应需要的受试者，这导致约75mg的总施用剂量的奈立膦酸。或者，例如，可以将第一容器(8mL，100mg奈立膦酸)中的5mL在500mL盐水中稀释并施用于有相应需要的受试者，这导致约62.5mg的总施用剂量的奈立膦酸。

以此方式，可以根据本发明的方法中的任何一种将一个或更多个容器施用于受试者。例如，本发明的试剂盒可以包括四个8mL的容器，容器中的每个都包含100mg的奈立膦酸，并且可以在第1天、第3天、第5天和第7天，或者在第1天、第4天、第7天和第10天，或者在第1天、第5天、第9天和第13天将四个容器中的每个的全部内容物施用于受试者，并且可以在至少4小时的持续时间内将四个容器中的每个的内容物静脉内地施用于受试者。为了向受试者提供等于约400mg的奈立膦酸的总施用剂量，例如，可以在第1天将第一容器的总内容物(即，8mL)在500mL的盐水中稀释，并且在至少4小时的持续时间内静脉内地施用于受试者，然后可以在第4天将第二容器的总内容物在500mL的盐水中稀释，并且在至少4小时的持续时间内静脉内地施用于受试者，然后可以在第7天将第三容器的总内容物在500mL的盐水中稀释，并且在至少4小时的持续时间内静脉内地施用于受试者，并且最后可以在第10天将第四容器的总内容物在500mL的盐水中稀释，并且在至少4小时的持续时间内静脉内地施用于受试者。使用具有四个容器的相同的试剂盒，以便向受试者提供等于约300mg的奈立膦酸的总施用剂量，例如，可以在连续施用日例如第1天、第4天、第7天和第10天将包含约100mg的奈立膦酸的8mL容器中的每一个中的6mL在500mL的盐水中稀释，并且可以在每个连续施用日在至少4小时的持续时间内将每个容器的稀释内容物静脉内地施用于受试者。并且使用具有四个容器的相同的试剂盒，以便向受试者提供等于约250mg的奈立膦酸的总施用剂量，例如，可以在连续施用日例如第1天、第4天、第7天和第10天将包含约100mg的奈立膦酸的8mL容器中的每一个中的5mL在500mL的盐水中稀释，并且可以在每个连续施用日在至少4小时的持续时间内将每个容器的稀释内容物静脉内地施用于受试者。

当施加容器的内容物时，可以使用其他体积，诸如250mL或1000mL，或其他生理学上合适的注射用溶液(诸如右旋糖溶液)，来代替500mL盐水。

优选地，本发明的试剂盒包括包含约100mg的奈立膦酸的第一容器(8mL)。还优选的是包括第一容器(8mL)、第二容器(8mL)、第三容器(8mL)和第四容器(8mL)的试剂盒，并且四个容器中的每个都包含约100mg的奈立膦酸。

如本文使用的术语“容器(container)”指的是能够容纳、储存和/或施加奈立膦酸的任何容器(receptacle)或敷抹器(applicator)装置。这样的容器可以呈本领域技术人员已知的任何容器配置，诸如但不限于小瓶、IV袋、安瓿、药筒、注射器、小袋、瓶、罐或盒。容器可以由适合于容纳在其中的前体材料并且另外适合于在任何种类的温度下短期储存和/或长期储存的任何材料制成。举例来说，这样的材料包括无机材料，诸如I型玻璃(包括琥珀色玻璃(amber colored glass))、陶瓷、金属(例如，铝、锡和镀锡管)等；以及有机材料，诸如惰性聚合物，包括聚烯烃(例如，高密度聚乙烯)、氟化聚烯烃，及类似物。合适的容器包括例如通过提供防潮屏障保持其内容物无菌和完整的那些容器。优选的容器还是与任何所选择的灭菌方法相容的容器，所述灭菌方法包括例如辐照。合适的容器可以具有适当的敷抹器装置，以将奈立膦酸从容器中分配给受试者。容器可以作为单独的物品被密封，或者可以被组合成在容器之间具有屏障的单个制造物品。这样的屏障包括易碎的或可压碎的屏障或包膜(envelope)。在本发明的优选的实施方案中，容器是小瓶。

如本文使用的，术语“使用说明”在用于试剂盒的上下文中时包括出版物、录制品、图表或任何其他的可以被用于传达试剂盒对于其指定用途的有用性的表达的媒介。例如，使用说明可以被固定至用于试剂盒的容器或被包含在用于试剂盒的容器内。

如上文讨论的，本发明的试剂盒可以用于在治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的任何前文提及的方法中使用。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第三方面，并且反之亦然。

在第四方面中，本发明还提供了奈立膦酸用于制备用于治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的药物组合物的用途，其中有需要的受试者用有效量的奈立膦酸来治疗，其中有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，其中每一剂量的奈立膦酸通过在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内的静脉内输注被施用于受试者。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第四方面，并且反之亦然。

在第五方面中，本发明还提供了一种治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，该方法包括以下步骤：

(a)通过以下来确定受试者是否具有降低的肾功能或受损的肾功能：

从受试者获得或已经获得生物学样品；和

使用2009慢性肾疾病流行病学协作组肌酸酐方程来确定或已经确定生物学样品的估计的肾小球滤过率(eGFR)；

(b)i.如果受试者具有60mL/min/1.73m

ii.如果受试者具有45mL/min/1.73m

iii.如果受试者具有30mL/min/1.73m

其中对于具有60mL/min/1.73m

其中对于具有45mL/min/1.73m

其中对于具有30mL/min/1.73m

在第五方面的一种实施方案中，本发明还提供了用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，该方法包括以下步骤：

(a)通过以下来确定受试者是否具有降低的肾功能或受损的肾功能：

从受试者获得或已经获得生物学样品；和

使用2009慢性肾疾病流行病学协作组肌酸酐方程来确定或已经确定生物学样品的估计的肾小球滤过率(eGFR)；

(b)i.如果受试者具有60mL/min/1.73m

ii.如果受试者具有45mL/min/1.73m

iii.如果受试者具有30mL/min/1.73m

其中对于具有60mL/min/1.73m

其中对于具有45mL/min/1.73m

其中对于具有30mL/min/1.73m

在本发明的方法的一种实施方案中，受试者具有60mL/min/1.73m

其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约400mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于400mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量，并且

其中对于具有60mL/min/1.73m

在本发明的方法的一种实施方案中，受试者具有45mL/min/1.73m

其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约300mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于300mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量，并且

其中对于具有45mL/min/1.73m

在本发明的方法的一种实施方案中，受试者具有30mL/min/1.73m

其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约250mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于250mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量，并且

其中对于具有30mL/min/1.73m

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中该方法提供约1.2的肾安全范围，该肾安全范围按照由未观察到的不良作用水平(no-observed-adverse-effect level)(NOAEL)相对于C

本发明的这方面的又一种实施方案是一种方法，其中该方法提供约100ng/mL至约2,500ng/mL的肾安全范围，该肾安全范围按照由C

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第五方面，并且反之亦然。

在第六方面中，本发明还提供了一种治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，该方法包括以下步骤：

(a)确定受试者是否呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间，和/或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状，以及呈现出相对于对侧肢体的不对称性；

(b)如果受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间，和/或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状，并且呈现出相对于对侧肢体的不对称性，则在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约250mg、或约300mg、或约400mg的治疗有效量的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于奈立膦酸的治疗有效量的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。

在第六方面的一种实施方案中，本发明还提供了用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，该方法包括以下步骤：

(a)确定受试者是否呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间，和/或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状，以及呈现出相对于对侧肢体的不对称性；

(b)如果受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间，和/或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状，并且呈现出相对于对侧肢体的不对称性，则在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约250mg、或约300mg、或约400mg的治疗有效量的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于奈立膦酸的治疗有效量的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约250mg以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于250mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约300mg以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于300mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第4天、第7天和第10天将约400mg以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于受试者，以产生等于400mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中与如果将相同的治疗有效量的奈立膦酸静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续大于2年的持续时间或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状并且不呈现出相对于对侧肢体的不对称性的对照受试者的情况将得到的平均疼痛强度降低相比，呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间和/或在受影响的肢体中呈现出CRPS的体征和症状并且呈现出相对于对侧肢体的不对称性的受试者经历更大的平均疼痛强度降低。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分的变化。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的至少20％的变化。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中对呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的两个或更多个受试者进行治疗，并且经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分的变化的受试者的比例是被治疗的受试者的总数的至少20％。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第六方面，并且反之亦然。

在第七方面中，本发明还涉及用于在用于治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，

其中每个单独的单位剂量的奈立膦酸在至少3小时、至少4小时或至少5小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于受试者。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第七方面，并且反之亦然。

在第八方面中，本发明还涉及用于在用于治疗CRPS或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，

其中受试者呈现出CRPS的体征和症状持续少于两年的持续时间。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第八方面，并且反之亦然。

在第九方面中，本发明还涉及降低罹患复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的受试者的平均疼痛强度的方法，该方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，

其中治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，

其中受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间。

在第九方面的一个方面中，本发明还涉及奈立膦酸，该奈立膦酸用于在降低罹患复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的受试者的平均疼痛强度的方法中使用，所述方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，

其中治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，

其中受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中与如果将相同的治疗有效量的奈立膦酸静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续大于2年的持续时间的对照受试者的情况将得到的平均疼痛强度降低相比，呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历更大的平均疼痛强度降低。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分的变化。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的至少20％的变化。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中对呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的两个或更多个受试者进行治疗，并且经历平均疼痛强度评分从基线到第12周的在NRS量表上至少1分的变化的受试者的比例是被治疗的受试者的总数的至少20％。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约250mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于250mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约300mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于300mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。

本发明的这方面的一种实施方案是一种方法，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约400mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于400mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。

本发明的其他方面的实施方案类似地适用于本发明的第九方面，并且反之亦然。

实施例

实施例1-C

使用来自用于肾受损研究的II期/III期试验[NCT02402530(临床试验政府编号)；2014-001915-37(EudraCT编号)和I期试验的数据(单一剂量的35mg奈立膦酸用于3个组，其中每组包括8名受试者，这些受试者具有普通、轻度或中度肾受损，分别对应于≥90mL/min/1.73m

PopK模型的开发和模拟是使用具有非线性模型拟合算法的特征的NONMEM版本7.2来进行的，以估计PopK模型的固定效应和随机效应的参数值。模型模拟的表格和图形显示是使用R版本3.0.1的Linux进行的。最终模型包括作为从中央房室的化合物清除的协变量的估计的肾小球滤过率(eGFR)，以及作为浅房室的体积的协变量的基线个体重量。

最终的PopPK模型被用于进行模拟，以预测在采用2小时或4小时的输注持续时间、采用在第1天、第4天、第7天和第10天进行的100mg输注(400mg的累积剂量)的治疗开始之后，在100mg奈立膦酸输注结束时在中央房室中(即血浆)的峰值浓度(C

结果在表1中给出：

表1：在第1天、第4天、第7天和第10天在输注100mg的奈立膦酸2h或4h之后(400mg的累积剂量)，最终的PopPK模型预测的C

C

AUC

实施例2-CRPS的体征和症状的持续时间

在患有CRPS的受试者中进行以400mg的累积剂量的静脉内奈立膦酸的多部位、开放标签、单组、III期安全性试验，以调查静脉内奈立膦酸在患有CRPS的受试者中的安全性和耐受性。

试验产品以玻璃小瓶供应，每个玻璃小瓶包含在8mL的总体积中的111.2mg奈立膦酸钠半水合物(相当于100mg奈立膦酸)。对于每次输注，在使用之前，将试验产品在无菌生理盐水(0.9％NaCl，例如，美国药典(USP)级的注射用盐水)中稀释至约500mL的体积，并且在第1天、第4天、第7天和第10天通过缓慢静脉内输注(240分钟[最长260分钟])来施用，这导致400mg奈立膦酸的总剂量。

此外，该试验提供关于400mg的奈立膦酸的效力和长期有效性的支持性数据。平均疼痛强度、最差疼痛强度(两者均有24小时的回忆期(recall period))和当前疼痛强度是在试验访问(trial visit)时使用平板电脑上的11分的数值评级量表测量的。

该试验包括持续多达60天的登记期(enrollment period)、由在10天内奈立膦酸的4次输注组成的治疗期以及约50周的随访期(follow-up period)。

当216名受试者已经达到第12周时间点时，即在从第一次输注开始第84天的试验访问时，进行对该试验的数据的临时调查。发现，在具有CRPS体征和症状2年或更少(≤2年)的持续时间的受试者中的平均疼痛强度从基线到第84天的平均降低显著地并且临床上相关地大于具有多于2年(>2年)的CRPS持续时间的受试者(图3)。从基线到第84天的平均(标准偏差)变化在具有CRPS持续时间≤2年的受试者中是-2.29(2.193)，并且在具有CRPS持续时间>2年的受试者中是-1.22(2.197)。对于两个亚组的疼痛强度从基线到第84天的平均降低的95％置信区间没有重叠，并且在具有CRPS持续时间≤2年的受试者中是[-2.82，-1.76]，并且在具有CRPS持续时间>2年的受试者中是[-1.59，-0.85]。