本公开整体涉及用于辅助患者和健康护理从业者管理对糖尿病患者的胰岛素治疗的系统和方法，其中基于血糖值的数据集来对处方的基础注射进行滴定。
背景技术
糖尿病(DM)是胰岛素分泌受损和外周胰岛素抵抗程度不一而导致的高血糖症。2型糖尿病的特征在于正常生理胰岛素分泌的进行性破坏。在健康的个体中，胰腺β细胞的基础胰岛素分泌持续发生，以在两餐之间的延长期内维持稳定的葡萄糖水平。同样在健康个体中，存在餐时分泌，其中胰岛素响应于进餐而以初始第一时相峰值迅速释放，然后延长胰岛素分泌，在2-3小时后恢复至基础水平。多年控制不力的高血糖症可能导致多种健康并发症。糖尿病是全世界过早发病和死亡的主要原因之一。
有效控制血糖/血浆葡萄糖可以预防或延缓这些并发症中的许多，但一旦确定，可能无法逆转。因此，在预防糖尿病并发症的努力中实现良好的血糖控制是治疗1型和2型糖尿病的主要目标。已经开发了具有可调步长和生理参数估计值以及预定义的空腹血糖目标值的智能滴定仪，以施用胰岛素药物治疗方案。
研究还支持糖化血红蛋白(HbA1
糖尿病有多种非胰岛素治疗选择，然而，随着疾病的进展，最稳健的反应通常是使用胰岛素。具体地讲，由于糖尿病与进行性β细胞损失有关，因此许多患者(尤其是患有长期疾病的那些患者)最终都需要转变为胰岛素，因为高血糖程度(例如，HbA1c≥8.5％)使得另一种药物不太可能具有足够的益处。
由于对血糖测试和胰岛素注射的高需求引起的不适和不便，大多数患者表示不愿意开始注射治疗。传统上，使用胰岛素来改善血糖控制由医学专家提供。随着在初级护理下需要胰岛素的患者数量的增加，在相同的环境中开处方对于最终用户来说显得更加方便。但是，由于医生和患者的心理抵制，常常无法及时启动胰岛素。
美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)于2012年更新了共识声明，并且强调了用于控制2型糖尿病(T2DM)中高血糖的以患者为中心的方法和个体化HbA1c治疗目标。如果二甲双胍治疗后未达到个体化HbA1c水平目标，则推荐将胰岛素视为双重联合治疗的选择之一。该选择可以基于患者和药物的特性，其首要目标是在使副作用最小化的同时改善血糖控制。考虑三药联合时，胰岛素可能比大多数其他药剂(例如，磺酰脲、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂)更有效，尤其是当HbA1c水平非常高(≥9.0％)时(Inzucchi等人，Management of hyperglycemia in type 2diabetes:apatient-centered approach:position statement of the American DiabetesAssociation(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD).Diabetes Care 2012.35:1364-79)。
理想的胰岛素方案旨在尽可能接近地模拟胰岛素分泌的生理特征。胰岛素分布中存在两个主要成分：进餐后持续的基础分泌和餐时激增。基础分泌控制过夜和空腹葡萄糖，而餐时激增控制餐后高血糖。
根据其作用的起效时间和持续时间，可将可注射制剂广泛分为基础胰岛素(长效类似物[例如，地特胰岛素和甘精胰岛素]和超长效类似物[例如，德谷胰岛素])和中效胰岛素[例如，低精蛋白锌胰岛素]以及餐时胰岛素(速效类似物[例如，门冬胰岛素、赖谷胰岛素和赖脯胰岛素])。预混合的胰岛素制剂包含基础胰岛素成分和餐时胰岛素成分。
存在多种推荐的胰岛素方案，诸如(1)多次注射方案：餐前速效胰岛素以及每天一次或两次长效胰岛素；(2)餐前每天一次或两次预混类似物或人预混胰岛素；(3)每天一次或两次中效或长效胰岛素。但是，在可能的情况下，单独或与口服抗糖尿病药(OAD)结合使用长效胰岛素方案通常是患有T2DM的受试者的最佳初始方案，因为这减轻因血糖测量和胰岛素注射引起的患者负担和不适。
英国前瞻性糖尿病研究的最新数据表明了严格血糖控制的重要性(Holman等人，10-year follow-up of intensive glucose control in type 2diabetes.N Engl.J Med2008；359:1577–1589)并且当前的治疗指南要求对2型糖尿病患者进行早期胰岛素治疗(Nathan等人，Management of hyperglycemia in type 2diabetes:a consensus al-gorithm for the initiation and adjustment of therapy:update re-gardingthiazolidinediones:a consensus statement from the Amer-ican DiabetesAssociation and the European Association for the Study of Diabetes.DiabetesCare 2008；31:173–175)。但是，仍在确定长效基础胰岛素的最佳起始和滴定方法。有证据表明，许多患者通常没有被滴定足以达到葡萄糖控制的目标水平的胰岛素剂量(保持在次优剂量并且未能达到治疗目标)(UKPDS)。
越来越清楚的是，患者赋权对于达到治疗目标的动力是必不可少的。自滴定方案有助于增强患者的赋权，使他们更多地参与其治疗，这可以导致改善的血糖控制。直到最近，在2型糖尿病临床试验中滴定胰岛素通常要由研究人员自行决定，只需简单说明葡萄糖的目标范围即可。在2型糖尿病试验中，实现的平均血糖控制通常低于所期望的。从那时起，利用各种算法在各种条件下进行并报道了许多试验。
在过去的十年中，各种胰岛素滴定算法已经被应用于若干试验中，这些试验在通常被称为治疗靶点的2型糖尿病患者中启动长效或中效胰岛素。其中若干试验是为算法开发之外的其他主要目的而设计的，因此使用了一种特定的算法。在这些情况下，算法价值的解释有些困难，并且必须依靠交叉试验比较。除算法中的数字外，各种因素显然也会影响所实现的结果。
用于基础胰岛素滴定的算法及其实现已经稳定地进一步发展，远离对每个剂量决定的完全实时健康护理提供者控制。传统上，健康护理提供者相对于估计的胰岛素敏感性和在临床中确定的其他因素来选择目标滴定水平。因此，基于生理参数的变化，对药物的意外反应或依从性水平，即使这些是影响治疗结果的因素，在对健康护理从业者的访问之间也不更新目标。朝向更灵活的滴定方法的第一步骤是对所有患者接受一种算法，这在当时被大多数研究者认为是激进的。第二步骤成为接受算法执行。
对照临床试验，诸如糖尿病控制和并发症试验(The effect of in-tensivetreatment of diabetes on the development and progression of long-termcomplications in insulin-dependent diabetes melli-tus.The Diabetes Controland Complications Trial Research Group.N Engl J Med 1993；329:977-86)，UKPDS(Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients with type2diabetes(UKPDS 33),UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998；352:837-53)，退伍军人事务部糖尿病试验(Duckworth W，Abraira C，Moritz T等人，Glucose control and vascular complications in veterans with type 2diabetes.NEngl J Med 2009；360:129-39)，在糖尿病和血管疾病中的作用：Preterax和Diamicron改良释放对照评估试验(ADVANCE合作组，Patel A、MacMahon S等人，Intensive bloodglucose control and vascular outcomes in patients with type 2diabetes.NEngl.J Med 2008；358:2560-72)以及针对日本患者的研究(Ohkubo等人，Intensiveinsulin therapy prevents the progression of diabetic microvascularcomplications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes melli-tus:a randomized prospective 6-year study.Diabetes Res.Clin.Pract.1995；28:103-17)证明了加强血糖控制可以显著降低微血管并发症的风险。
大多数基础胰岛素滴定算法的共同之处在于剂量变化基于不同天数的早晨空腹自监测的血糖或血浆葡萄糖的平均值。从这个一般主题可以有许多变化。
起始剂量为10U、20U，或者基于早晨空腹血浆葡萄糖(FPG)，使用Holman和Turner的公式(Holman RR、Turner RC，A practical guide to basal and prandial insulintherapy.Diabet.Med.1985January；2(1):45-53)，其为(FPG(mg/dl)-50)/10，通常仅产生20U的不足。在这些选项中，似乎在实现血糖控制和低血糖率方面没有任何差异。
当诊所必须为单独患者滴定胰岛素剂量时，更改滴定剂量的可能频率通常受到自然限制。因此，诊所必须能够在较高的平均葡萄糖下进行大量的剂量增加，因此患者不会较差的血糖控制下停留太长时间。但是，患者可独自容易地经常滴定，这对于患有1型糖尿病的患者来说有很长的传统。通过更频繁的滴定，可以减少在高葡萄糖水平下大剂量步骤的需求，并且可以在步骤数方面简化算法。
较早的滴定方案通常基于一周空腹血液/血浆测量的平均值来滴定胰岛素剂量。以后的试验基于每周3次测量的平均空腹血液/血浆测量的剂量滴定。
极端的是INSIGHT(Gerstein等人，A randomized trial of adding insulinglargine vs.avoidance of insulin in people with Type 2diabetes on either nooral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/orsulphonylureas.The Canadian INSIGHT(Implementing New Strategies with InsulinGlargine for Hypergly-caemia Treatment)Study.Diabet.Med.2006；23(7):736-42)，这仅具有患者每天早晨滴定一个单位的胰岛素的一个步骤。
最初每隔两周进行一次临床接触，但是在4周之后，每4周和12周至6周间隔进行一次临床接触。因此，与标准临床实践相比，临床监督即使加强也是最小的。教导患者“以10个单位的初始剂量开始，并且通知每天增加1个单位，直到实现FPG(FPG)≤5.5mmol/L(99mg/dl)”。胰岛素的最终剂量为38U和HbA1c 7.0％。从有效性的角度来看，这是一个“出色”的结果。因此，为了改善胰岛素治疗的主要目的–血糖控制，胰岛素剂量滴定的频率有越来越高的趋势。
糖尿病护理指南和当前基础胰岛素类似物的产品标签推荐定期进行血糖自测量(American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes–2012.Diabet.Care.2012；35(增刊1)：S11–63；International Diabetes FederationClinical Guidelines Task Force.Global Guideline for Type2Diabetes.2005.Available on the Internet at www.idf.org/webdata/docs/IDF％20GGT2D.pdf(2012年12月19日访问)；Canadian Diabetes Association ClinicalPractice Guidelines Expert Committee.Canadian Diabetes Association.Can JDiabetes.2008；32(增刊1)：S1–201；Meneghini等人，The usage of a simplified self-titration dosing guideline(303Algorithm)for insulin detemir in patients withtype 2diabetes–results of the randomized,controlled PREDICTIVETM303study.Diabet.Obes.Metab.2007；9:902–13；Davies等人，Improvement of glycemiccon-trol in subjects with poorly controlled type 2diabetes.Diabet.Care.2005；28:1282–8；以及
存在可能阻止胰岛素达到血糖目标的挑战，包括一部分患者和HCP的认识，即胰岛素治疗可能是繁重的或太复杂而难以管理(Peyrot等人，Factors associated withinjection omission/non-adherence in the Global Attitudes of Patients andPhysicians in Insulin Therapy Study.Diabet.Obes.Metab.2012；14:1081-7；以及Peyrot等人，Insulin adherence behaviors and barriers in the multinationalGlobal Attitudes of Patients and Physicians in insulin therapystudy.Diabet.Med.2012；29:682-90)。在其糖尿病管理和其胰岛素滴定中发挥积极作用的患者可能感觉更有能力负责他们的自我护理，并坚信他们的行为会影响其疾病，从而带来更好的治疗效果(Norris等人，Self-management education for adults with type2diabetes:a me-ta-analysis on the effect of glycemic control.DiabetesCare.2002；25:1159–71；Kulzer等人，Effects of self-management train-ing in type2diabetes:a randomized,prospective trial.Diabet.Med.2007；24:415–23；Anderson等人，Patient empowerment:re-sults of a randomized controlled trial.DiabetesCare.1995；18:943–9)。在确定如何最好地促进患有糖尿病的患者的自我护理时，在设计治疗计划时必须考虑频繁葡萄糖测试的成本和负担，因为当加入到健康，生活质量(QoL)和控制不佳的糖尿病的经济损失中时，这些可能是重要因素。
调查自测量血糖(SMBG)测试的成本的许多研究发现，该成本包括与糖尿病相关的支出中的很大一部分(Liebl等人，Direct costs and health-related resourceutilisation in the 6months after insu-lin initiation in German patients withtype 2diabetes mellitus in 2006:INSTIGATE study.Curr Med Res Opin.2008；24:2349–58；Yeaw等人，Self-monitoring blood glucose test strip utilization inCanada.Diabetes.2012；61(增刊1):A35；Yeaw等人，Cost of self-monitoring of bloodglucose in Canada among patients on an insulin regimen for diabetes.DiabetesTher.Epub June 27 2012.doi:10.1007/s13300-012-0007-6；以及Yeaw等人，Cost ofself-monitoring of blood glucose in the United States among patients on aninsulin regimen for diabetes.J Manag.Care Pharm.2012；18:21-32)。在美国的回顾性数据库分析中，包括超过45,000名患者，测试占糖尿病护理成本的27％：血糖测试和胰岛素相关成本的总和为$2,850USD/患者/年，其中$772USD/患者/年归因于单独的血糖测试(Yeaw等人，Cost of self-monitoring of blood glucose in the United States amongpatients on an insulin regimen for diabetes.J Manag.Care Pharm.2012；18:21-32)。在其他国家，测试包括甚至更高百分比的糖尿病护理成本，例如在加拿大为40％(Yeaw等人，Self-monitoring blood glucose test strip utilization in Canada.Dia-betes.2012；61(增刊1):A35；Yeaw等人，Cost of self-monitoring of blood glucose inCanada among patients on an insulin regimen for diabetes.Diabetes Ther.EpubJune 27 2012.doi:10.1007/s13300-012-0007-6)，并且在德国为42％(Liebl等人，Directcosts and health-related resource utilization in the 6months after insulininitiation in German patients with type 2diabetes mellitus in 2006:INSTIGATEstudy.Curr Med Res Opin.2008；24:2349-58)。
在该背景技术部分中公开的信息仅用于增强对本发明的一般背景的理解，并且不应被视为对该信息构成本领域技术人员已知的现有技术的承认或任何形式的暗示。
与上文相关，据估计，在美国，超过60％的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者未达到推荐的HbA1c目标，并且滴定周期持续数年。患有不受控制的糖尿病的这些人经历的糖尿病并发症发生率显著更高，例如据估计，由于糖尿病，世界上某处每三十秒就要截肢一条腿。报告的胰岛素滴定失败的原因包括患者对管理胰岛素治疗的信心不足，患者和健康护理专业人员(HCP)对血糖过低的恐惧以及由于处方信息含糊不清所致的不确定性。
关于基于收集的患者相关的治疗数据来提供改进的医学指导的目的，WO 2019/072818公开了便携式医疗数据集线器，其被提供以允许用户更好地管理他们的治疗。当在治疗中涉及多个医疗装置时，便携式医疗数据集线器可允许用户更好地治疗自己，因为它可以允许用户以用户友好的方式将信息从多个医疗装置获取到外部数据分析系统，例如，基于云的系统。
考虑到上述情况，本发明的一个目的是提供适用于糖尿病管理系统的系统和方法，该系统和方法帮助患有2型糖尿病的人及其健康护理提供者(HCP)以安全，容易和有效的方式响应于所测量的血糖值和以先前记载的剂量中记录的胰岛素的量来滴定基础胰岛素。具体目的是提供后端引擎，其适合用作基于云的大规模糖尿病管理系统的一部分。
发明内容
在本发明的公开内容中，将描述多个实施方案和方面，它们将解决上述目的中的一个或多个，或者将解决从下面的公开内容以及从示例性实施方案的描述将显而易见的目的。
因此，在本发明的第一方面，提供了用于为受试者提供长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐(ADDR)以治疗糖尿病的系统，其中该系统包括一个或多个处理器和存储器。存储器包括指令，该指令在由一个或多个处理器执行时响应于从客户端接收剂量指导请求而执行方法。指令包括以下步骤：获得第一数据结构，该第一数据结构包括受试者的葡萄糖上限目标范围水平和受试者的葡萄糖下限目标范围水平；以及获得第二数据结构，该第二数据结构包括当前剂量指导基线(DGB)，以及代表何时产生DGB的对应DGB时间戳，其中当前DGB对应于最近的调整日剂量推荐或起始基础剂量。该指令包括以下步骤：获得第一数据集和第二数据集，该第一数据集包括在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，从而建立血糖历史，多个葡萄糖测量中的每个相应的葡萄糖测量包括血糖水平和表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应血糖时间戳，该第二数据集包括受试者的基础胰岛素注射历史，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，并且对于多次注射中的每次相应注射，包括对应的注射量，以及表示在时间过程中何时发生相应注射的注射时间戳。指令包括以下步骤：获得第三数据结构，该第三数据结构包括受试者的注射数据刷新时间戳。指令包括以下另外步骤：评估第一数据结构，第二数据结构，第三数据结构，第一数据集和第二数据集，从而确定它们是否共同包含评估信息集，包括受试者的葡萄糖上限目标范围水平以及下限目标范围水平，当前剂量指导基线和对应的时间戳，受试者的注射历史刷新时间戳，在时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量以及受试者的注射历史。当确定第一数据结构、第二数据结构、第三数据结构、第一数据集和第二数据集共同包含评估信息集时，并且当在给定时限内从注射数据刷新时间戳接收到剂量指导请求时，该方法还包括提供长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐，该推荐基于来自第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集的数据来计算，或者当确定第一数据结构、第二数据结构、第三数据结构、第一数据集和第二数据集无法共同包含评估信息集时，或者当在给定时限之后从注射历史刷新时间戳接收到剂量指导请求时，不提供长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐。
在确定第一数据结构、第二数据结构、第三数据结构、第一数据集和第二数据集无法共同包含评估信息集的情况下(即，给定的数据类型存在并且在指定范围内)，或者当在给定时限之后从注射历史刷新时间戳接收到剂量指导请求时，提供对应于所识别的失败信息的一个或多个错误消息。
通过上述方法，提供了系统，该系统允许有效且安全地处理对长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐的剂量指导请求。当实现时，该系统可以提供与客户端和操作系统形式的交互系统结合使用的后端引擎，以帮助患有2型糖尿病的人及其健康护理提供者响应于血糖值和先前记载的剂量中记录的胰岛素量来滴定基础胰岛素。
在示例性实施方案中，指令还包括以下步骤：在计算ADDR之前，执行更新检查，以检查是否在给定时限(例如，3天、4天、5天、6天或7天)内从DGB时间戳接收到剂量指导请求，并且如果在给定时限后从DGB时间戳接收到剂量指导请求，则不提供ADDR。在这种情况下，可能会要求患者设置新的起始基础剂量值，从而启动新的滴定方案。
通过这种方式，可以确保患者在很大程度上“积极地”参与滴定方案，并且拒绝了“非追随者”提出的剂量指导请求，从而促进了对方案的依从性。
在示例性实施方案中，指令还包括以下步骤：在计算ADDR之前，执行一个或多个剂量事件检查以确定注射历史中的单独注射的次数、定时和大小是否符合一组预定的依从性要求，其中：如果注射历史中的单独注射的次数、定时和大小符合该组预定的依从性要求，则计算ADDR；如果注射历史中的单独注射的次数、定时和大小不符合该组预定的依从性要求，但符合给定的预定义非依从性条件，则提供与该非依从性条件相对应的预定义ADDR；并且如果注射历史中的单独注射的次数、定时和大小不符合该组预定的依从性要求，并且不符合给定的预定义非依从性条件，则提供错误消息。
以这种方式，可以设计剂量指导规则，以特别符合给定类型药物的给定滴定方案的要求。
以相同的方式，指令还可包括以下步骤：基于血糖历史，对于给定数量的24小时周期，确定每个24小时周期的滴定葡萄糖水平值(TGL)，并在计算ADDR之前，执行TGL检查以确定给定数量的周期中单独TGL的数量和值是否符合该组预定的依从性要求，其中，如果单独TGL的数量和值符合该组预定的依从性要求，则计算ADDR；如果单独TGL的数量和值不符合该组预定的依从性要求，但符合给定的预定义非依从性条件，则提供为该非依从性条件预定义的ADDR；并且如果单独TGL的数量和值不符合该组预定的依从性要求，并且不符合给定的预定义非依从性条件，则提供错误消息。
以这种方式，可以设计另外的剂量指导规则，以特别符合给定类型药物的给定滴定方案的要求。
所获得的第一数据集可以是CGM数据集，其包括在每个24小时周期内的受试者的多个葡萄糖测量，该指令还包括：对于每个24小时周期，评估多个葡萄糖测量是否共同满足关于允许确定每日TGL值的完整性的一组要求，对于已经满足关于完整性的该组要求的每个24小时周期，计算每日TGL值，以及通过取至少两个计算的每日TGL值的平均值来计算总TGL。
可以将每日TGL确定为在对应日的BG值上的预定时间量(例如60分钟、120分钟或180分钟)的滑动窗口的最低BG平均值。
该方法还可包括以下步骤：当血糖历史时间过程包含预定长度的一个或多个间隙时，计算受试者的重构血糖历史。
另选地，所获得的第一数据集可以包括时间过程中的每天内的BG值，该BG值表示受试者的空腹血糖测量，该指令还包括：对于每个BG值评估其是否满足被认为是空腹BG值的一组要求，例如被提供有在早晨时间范围内指示空腹值的时间戳，对于已经满足关于被认为是空腹BG值的该组要求的每个空腹BG值，产生对应的每日TGL值，以及通过取至少两个计算的每日TGL值的平均值来计算总TGL。
ADDR本身的提供可以基于实现滴定规则的方法，其中，当总TGL大于受试者的UTR时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线加上预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
当总TGL在受试者的UTR和受试者的LTR之间时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线。
当总TGL小于受试者的LTR时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线减去预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
从至少1IU、2IU、4IU、6IU和8IU的集合中选择预定数量的长效或超长效胰岛素单位，通过该单位来更改调整日剂量推荐。
为了处理例如划分问题的问题，该方法还可包括将注射历史中具有时间过程中预定义时间段内的时间戳的任何注射组合为一次注射。另外地并且在组合注射之前，该方法可以应用过滤过程，该过滤过程适于识别并随后忽略可以被认为是排出的而不是注射的剂量的注射，例如灌注和空气注射。
在本发明的第二方面，提供了系统，该系统用于施用长效或超长效胰岛素，例如，从而治疗糖尿病。记录在一定时间过程内对需要治疗的受试者的多个葡萄糖测量。对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，还记录了对应的时间戳，其表示在时间过程中何时进行相应的葡萄糖测量。从受试者获得数据结构。响应于接收到剂量指导请求，该装置通过使用葡萄糖测量和数据结构来继续向受试者提供胰岛素的更新调整日剂量推荐。
在一些实施方案中，该装置可以响应于目标葡萄糖浓度和受试者的实际葡萄糖浓度的变化而自主地更新胰岛素的调整日剂量推荐。
因此，本公开的一个方面提供了用于施用长效或超长效胰岛素(例如，LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素)以用于响应于接收剂量指导要求来治疗2型糖尿病的装置。
在本公开的一个方面，该装置包括至少收集第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集。在一些实施方案中，第一数据结构至少包括受试者的体重，受试者的上限目标葡萄糖范围，受试者的下限目标葡萄糖范围和受试者的过度基础化极限。在一些实施方案中，第二数据结构至少包括最近的调整日剂量推荐和起始基础剂量。在一些实施方案中，第一数据集至少包括为了建立血糖历史而在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳。
在一些实施方案中，第一数据集包括历史性降血糖事件(HYPO)的数据，以及对于每个降血糖事件，表示在时间过程中何时发生相应事件的对应事件时间戳。
在一些实施方案中，第二数据集至少包括受试者的基础胰岛素注射历史(其包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射)，以及对于多次注射中的每次相应注射，对应的剂量事件量和表示在时间过程中何时发生相应注射事件的剂量事件时间戳，以及受试者的最后注射数据刷新。
在本公开的另一方面，该装置至少收集受试者的第一数据结构以获得各种数据。在一些实施方案中，第一数据结构包括以下各项中的一项或多项：受试者的体重，受试者的上限目标葡萄糖范围，受试者的下限目标葡萄糖范围，受试者的过度基础化极限，受试者的最近调整日剂量推荐和/或起始胰岛素基础剂量，受试者的基础胰岛素注射历史以及受试者的最后注射数据刷新。在一些实施方案中，注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射。对于多次注射中的每次相应注射，记录对应注射剂量量和表示在时间过程中何时发生相应注射事件的注射时间戳。
当至少收集了评估信息集(例如，第一数据集、第二数据集、第一数据结构和第二数据结构)时，该装置继续向受试者提供调整的日剂量推荐。本公开的另一方面提供了重复更新长效或超长效胰岛素的调整的日剂量推荐。
在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素具有以下结构(I)。长效或超长效胰岛素包括附接到B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或附接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的侧链，该侧链具有以下通式：
-W-X-Y-Z
其中W是：
(i)在侧链中具有羧酸基图案的ɑ-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团中的一个羧酸基团连同B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或连同亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团一起形成酰胺基团；
(ii)由两个、三个或四个经由酰胺键连接在一起的α-氨基酸残基组成的链，该链经由酰胺键连接到至B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或连接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基；或
(iii)从X到B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的共价键；其中X为：
(i)-CO-；
(ii)-COCH(COOH)CO-；
(iii)-CON(CH2COOH)CH2CO-；
(iv)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2CO OH)CH2CO-；
(v)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vi)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vii)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
(viii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-；或
(ix)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-
前提条件是：
(a)当W是氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键；或者
(b)当W是共价键时，经由下划线的羰基碳的键与B链的N-末端a-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键；
其中Y为：
(i)-(CH2)m-，其中m是6至32范围内的整数；
(ii)包含1个、2个或3个-CH＝CH-基团和足以使链中碳原子总数在l0至32范围内的多个-CH2-基团的二价烃链；或
(iii)式-(CH2)vC6H(CH2)w-的二价烃链，其中v和w为整数或其中一个为零，使得v和w之和在6至30的范围内；
其中Z为：
(i)-COOH；
(ii)-CO-Asp；
(iii)-CO-Glu；
(iv)-CO-Gly；
(v)-CO-Sar；
(vi)-CH(COOH)2；
(vii)-N(CH2COOH)2；
(viii)-S03H；或
(ix)-P03H；
及其任何Zn2+络合物，前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z与-COOH不同。
在一些实施方案中，长效胰岛素或超长效胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素)。在一些实施方案中，长效胰岛素或超长效胰岛素选自中性鱼精蛋白锌胰岛素、慢胰岛素锌混悬液、特慢胰岛素锌悬液、甘精胰岛素、地特胰岛素、Hypurin Bovine Lente和Hypurin Bovine PZI。
在本公开的一个方面，将长效胰岛素或超长效胰岛素与一种或多种用于治疗糖尿病的附加药物一起同时或连续施用。在一些实施方案中，用于治疗糖尿病的一种或多种附加药物是或包括选自以下的药物：胰岛素，敏化剂(诸如双胍类和噻唑烷二酮类)，促分泌剂(诸如磺酰脲类和非磺酰脲类促分泌剂)，α-葡糖苷酶抑制剂和肽类似物(诸如可注射的肠降血糖素模拟物、抑胃肽类似物、二肽基肽酶-4抑制剂和可注射的胰淀素类似物)。在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素)，并且与利拉鲁肽同时或连续施用。
在本公开的一个方面，装置进一步更新对于受试者的剂量指导推荐，除非受试者的注射历史包括受试者的具有当天内剂量事件时间戳的一个或多个剂量事件。
在本公开的另一方面，当血糖历史时间过程包含间隙时，装置进一步计算受试者的重构血糖历史。基于每个日历日的血糖历史来计算重构的血糖历史。
在一些实施方案中，该装置还提供方法，其中该方法还包括提供剂量指导推荐的重新推荐，直到(i)发生注射量等于剂量指导基线的一次或多次注射，(ii)自剂量指导基线起和当在当天和过去两天或三天或四天内发生一次或多次注射时发生一次或多次注射，以及(iii)注射量大于或等于剂量指导基线的一个或多个剂量事件已发生。
附图说明
将参考附图描述本发明的以下实施方案，其中
图1A和图1B示出了提供剂量指导推荐的系统的第一实施方案的过程和特征的流程图，
图2A和图2B示出了如何基于CGM数据确定TGL值，
图3示出了根据本公开的实施方案的示例性系统拓扑，该系统拓扑包括用于自主地调整用于受试者的处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的方案监测器装置，用于收集患者数据的数据收集装置，测量来自受试者的葡萄糖数据的一个或多个葡萄糖传感器，以及由受试者用来根据处方胰岛素药物方案注射胰岛素药物的一个或多个胰岛素笔，其中上述部件任选地通过通信网络互连，
图4示出了根据本公开的实施方案的用于以处方胰岛素方案自主地调整长效胰岛素药物剂量的装置，
图5A-图5H共同地提供了根据本公开的各种实施方式的用于以处方胰岛素方案自主地调整长效胰岛素药物剂量的系统的过程和特征的流程图，
图6A-图6D共同地示出了根据本公开的实施方案的对于受试者的剂量指导请求，以及
图7示出了根据本公开的实施方案的连接的胰岛素笔、连续葡萄糖监测器、存储器和处理的示例性集成系统，该集成系统用于以处方胰岛素方案自主地调整长效胰岛素药物剂量。
具体实施方式
糖尿病是日益增长的世界卫生流行病。尽管可以用已制定的滴定治疗方案和药物有效地控制糖尿病，但获得最新滴定推荐的途径仍然有限。本公开提供了用于基础滴定的以患者为中心的指导系统，该系统将鼓励自滴定，从而增强患者赋权，以及通过在不降低治疗结果的情况下减少剂量调整所需的医师咨询的频率而实质上帮助降低治疗成本。
基础胰岛素治疗方案的滴定方法的基本目的是确定将确保患者血糖(BG)水平在预定的目标范围内的剂量大小。基于相对较低的起始基础剂量，调整剂量(主要是向上)，直到治疗目标的血糖水平在目标范围内。
尽管基础胰岛素治疗的滴定方案的基本设置看起来很简单，但实践证明，对开始使用基础胰岛素的大部分患者而言，要想成功地达到设定的目标是一项挑战。
该挑战可能包括以下方面的困难：在正确的时间确定血糖值，正确地记录所确定的血糖值，在正确的时间摄取正确量的胰岛素，正确地记录剂量大小和摄取时间以及正确地计算剂量调整基础剂量。另外，当患者未能在正确的时间摄取正确剂量，然后尝试补偿错过的注射时，会引入进一步的风险，导致注射的胰岛素过多或过少，这两者均不利于成功滴定过程。
相应地，提供系统和设置，该系统和设置将使患者更容易记录BG值，更容易记录所进行的注射的剂量日志，更容易正确地计算调整的剂量推荐，并且更容易且更安全地正确补偿患者在治疗方案期间所产生的错误和差错。
将在下面描述的系统设置被设计为实现为后端引擎，该后端引擎适于用作基于云的大规模糖尿病管理系统的一部分。这样的基于云的系统将允许引擎始终为最新的(与完全在例如患者的智能手机上运行的基于应用程序的系统相比)，将允许实现诸如机器学习和人工智能之类的先进方法，并且将允许在更大的“数字健康”设置中将数据与其他服务结合使用。由于这样的基于云的系统理想地将处理大量患者对剂量推荐的请求，因此重要的是，该系统被设置为尽快提供预期服务并有效利用可用资源。
总体而言，提供了糖尿病管理系统，该系统可帮助患有2型糖尿病的人及其健康护理提供者(HCP)响应于血糖值和以前记载的剂量中记录的胰岛素量来滴定基础胰岛素。完整的系统包括后端引擎(“引擎”)，这是本发明的主要方面，与客户端和操作系统形式的交互系统结合使用。
从引擎的角度来看，客户是请求剂量指导的软件部件。客户收集必要的数据(例如，CGM数据，注射数据，患者参数)，并从引擎请求剂量指导。然后，客户端从引擎接收响应。在典型的设置中，客户端可以是专用数据集线器，以用作患者的医疗装置和云之间的接口，也可以是在患者智能手机上运行的应用程序。云操作系统为引擎提供运行所需的最少资源(例如，内存、处理)。云操作系统充当其中安装了引擎的环境，并允许对引擎进行部署。
在系统的以下实施方案中，将描述用于为要治疗糖尿病的受试者提供长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐(ADDR)的系统，该系统适合于实现为基于云的大规模的糖尿病管理系统。
更具体地将，提供了用于为要治疗糖尿病的受试者提供长效或超长效胰岛素调整日剂量推荐(ADDR)的系统。该系统包括一个或多个处理器和存储器，该存储器包括指令，该指令在由一个或多个处理器执行时响应于接收剂量指导请求(DGR)而执行方法。
该指令规定获得第一数据结构，该第一数据结构包括受试者的葡萄糖上限目标范围水平(UTR)和受试者的葡萄糖下限目标范围水平(LTR)，并且获得了第二数据结构，该第二数据结构包括当前剂量指导基线(DGB)，以及表示何时产生DGB的对应DGB时间戳。当前DGB可能对应于最近调整的日剂量推荐或起始基础剂量，即，由患者的医生通常设置的基础剂量。如上所述，这些数据结构分别表示滴定方案的起始点(起始剂量)和患者的BG水平的目标范围。
为了能够计算更新的ADDR，指令规定获得第一数据集和第二数据集。第一数据集包括在一定时间过程中获取的对受试者的多个葡萄糖测量，从而建立血糖历史(BGH)，每个相应的葡萄糖测量包括血糖(BG)值，以及表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳(BGT)。BG值可以是独立的BG值的形式，通常是在早晨获取的每日测量，并且表示空腹BG。在这种情况下，每个BG值表示可以称为每日滴定葡萄糖水平值(TGL)的值，基于该值可以计算更新的ADDR。另选地，第一数据集可包括通过使用皮肤安装的连续葡萄糖监测(CGM)装置在每天内编译的大量BG值，例如每5分钟提供BG值。基于CGM数据，可以使用适当的算法来确定每日TGL，如将在下面更详细地描述。
第二数据集包括受试者的基础胰岛素注射历史(IH)，该历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，其中每次相应注射的特征在于注射量(IA)，以及表示在时间过程中何时发生相应注射的注射时间戳(IT)。为了确保注射历史是最新的，可以获得包括注射历史刷新时间戳的第三数据结构。注射数据可能已经由患者手动捕获，或者可能已经使用设置有剂量记载电路的药物递送装置捕获。在后一种情况下，应当注意，记录排出剂量而不一定是注射剂量。实际上，这种不准确性也可能适用于手动导出的剂量日志。未注射的灌注/空气注射的问题将在下面讨论。
指令进一步规定对数据结构和数据集进行评估，从而确定剂量指导请求中必需的所有数据类型是否存在并且在指定范围内。这包括BG数据，注射数据，目标葡萄糖范围上限和下限以及最近的调整日剂量推荐或起始基础剂量。这是为了确保如果缺少某些东西，或者明显是错误的或不足的，则不会浪费资源来尝试处理请求。在请求缺少数据类型或具有比被认为正常的参数高一个数量级的参数的情况下，引擎将返回相应的错误消息。如果所有数据类型都存在且在范围内(此处未考虑质量和/或数量)，则检查会将数据传递以进行进一步处理。
在计算ADDR之前，可以执行许多数据检查，例如，执行刷新检查以检查是否在给定时限内从注射历史刷新时间戳接收到剂量指导请求，以及执行更新检查以检查是否在给定时限内从DGB时间戳接收到剂量指导请求。
此外，可以执行一次或多次剂量事件检查以确定所述注射历史(IH)中的单独注射的次数、定时和大小是否符合一组预定的依从性要求。
已经描述了本发明的示例性实施方案的基本组成，将参考图1来描述具体实施方案，其中流程图示出了当执行所存储的指令时如何接收和处理剂量指导请求(DGR)。每个给定功能中嵌入的功能的数量，功能的顺序和特定功能性(例如规则)都是示例性的。在示例性实施方案中，所描述的规则对应于来自Novo Nordisk A/S的
1.1有效请求检查
该功能在上文有所描述，并检查剂量指导请求中必需的所有数据类型(即，客户端输入数据)是否存在并且在指定范围内。在请求缺少适当的数据的情况下，该功能将返回错误消息。否则，检查将传递数据。
对于给定的设置，可能需要附加输入数据来请求通过检查，例如“低血糖历史”，包括任何报告的降血糖事件，该降血糖事件具有时间戳、给定时间段内的最大基础限制(例如，每天或每周，请求时间(TOR))、单独剂量指导请求的唯一标识符以及客户端的唯一标识符。
1.2最后注射数据刷新检查
该功能检查注射历史数据是否已在预定的时限内刷新，例如在最后30秒内，这是为了确保它具有注射历史数据的最新记录。
1.3注射历史检查
该功能检查在过去8个小时内是否已经有剂量事件。如果有，则推荐再次注射会违反Tresiba标签(即，每天注射一次，并且间隔至少8小时)，并且使用户处于降血糖事件的风险。如果在前8小时内没有剂量事件，则检查将会将数据传递到下一个功能。
1.4补偿注射检查
1.5记录的降血糖事件检查
该功能检查与请求一起接收的数据结构是否包括一个或多个记录的降血糖事件的指示符。如果在预设的时限内记录了一个或多个降血糖事件，则不会计算新的ADDR，但将用2UI的胰岛素将当前的DGB调低。降血糖事件可由患者手动记录和/或可在将CGM用于BG数据捕获时可以自动登记。在后一种情况下，可能会要求患者确认事件。
1.6BG数据质量检查
在基于单独的BG测量提供BG数据(例如，空腹BG)的情况下，该功能将检查在指定数量的最近几天中的指定天数内是否记录有效BG值(例如，最后4天内至少有3个有效BG值)。在基于CGM测量提供了BG数据的情况下，可以执行CGM数据质量检查以确保数据中没有不可接受的间隙，这些间隙可能导致错误的滴定葡萄糖水平确定。下面描述CGM数据质量的不可接受水平的示例性标准。在数据质量不能够满足最小阈值的情况下，该此功能将返回错误消息，并且剂量指导请求将不会继续进行。另选地，有可能填充CGM数据内的间隙。这是为了增加尽管数据中存在间隙(例如，新传感器正在准备中)，但剂量指导请求仍将通过下一次CGM数据质量检查的概率。合适的数学方法的示例将在下面更详细地描述。
1.7剂量事件识别
在具有集成的剂量记载功能的笔装置(诸如
1.8剂量事件检查
该功能是检查以查看患者是否已充分依从他/她的注射方案。自最近的ADDR以来，它至少查找3个剂量事件，并且它们已经在今天和直到前4个日历日窗口内发生。正在检查的这个额外日历日允许没有剂量的一天(例如，他/她忘记了)，随后除了正常计划的剂量外，第二天也要摄取。如果在此时间范围内少于3个剂量事件(因为患者忘记了多天)，则此检查将失败，这将导致重新推荐最近进行的ADDR。此外，在重复请求ADDR而没有进行任何注射的情况下，这将确保仅分配单个ADDR并且仅遵循重新推荐。
1.9DGB检查
该功能检查以查看何时进行了最近的ADDR，或何时设置了起始基础剂量(SBD)值。如果最近的ADDR是在当前和之前的7个日历日内进行的，则检查通过。如果最近的ADDR早于此，则必须输入新的SBD量，并且必须从该新的点重新开始剂量指导请求过程。然后，新的SBD将被视为当前DGB。
1.10依从性检查
该功能检查数据集中三个最近剂量事件的注射量，以确保它们各自至少等于或大于最近ADDR的量。如果任何剂量事件小于该量，则检查将失败，并将从最近的ADDR中重新推荐量。这确保了引擎不会因剂量不足导致的葡萄糖水平升高而增加滴定。
1.11过多剂量检查
该功能检查在最后48小时内是否有超过两个剂量事件，这与违反
1.12每日TGL确定
在基于单独的BG测量提供了BG数据(例如，空腹BG)的情况下，该功能将检查在指定的时间范围内是否记录了有效BG值。在基于CGM测量提供了BG数据的情况下，该功能会查看CGM数据集，并在可能的情况下确定自最近ADDR以来或直到最大天数(例如，从TOR起的4天)的每天的TGL，这是剂量指导周期。“天”可以是日历日(在这种情况下，某些天可能是不负的)，也可以是从例如TOR计算的24小时周期，参见下文。这通过以下方式来完成：在CGM读数上应用例如3小时“滑动窗口”，此时为一个数据点，参见图2A和图2B，计算从当前时间直到最后剂量调整时间的每个3小时间隔的平均值。在示例性实施方案中，仅在通过BGH数据质量测试的天数内确定每日TGL。每天的最低3小时平均值将记录为TGL值，并用于滴定。
1.13每日TGL检查
该检查查找低于目标葡萄糖范围参数下限的任何每日TGL。如果是，则下一个ADDR比给定的最近ADDR减少2IU。如果不是，则检查传递到下一个功能。
1.14平均TGL确定
如果在剂量指导周期(例如最后4天)内已经确定了至少最小数量的有效每日TGL值，例如2，则计算至少2个TGL值的平均值。
1.15滴定确定
该功能利用总TGL平均值，如果其在目标范围内，则滴定确定将为从最近ADDR+0IU。如果TGL平均值高于目标范围的上限，则下一个ADDR从最近的ADDR增加2IU。如果TGL平均值低于目标范围的上限，则下一个ADDR从最近的ADDR下降2IU。
1.16最大极限检查
为了防止剂量过量，该功能检查在给定时间段内的给定剂量最大值没有超过，例如在最后一周内
1.17输出
引擎对剂量指导请求的作为答复的主要输出确实是客户端接收到的ADDR，然而，附加信息可能对患者有用，直接与患者的治疗相关，例如引擎基于CGM值以及特定的错误或警告消息而计算出的TGL值，或者验证数据以提高可靠性和安全性。相应地，输出可以包括以下类型的数据中的一种或多种：用户ID、事务ID、ADDR、每日TGL、总TGL、剂量事件历史、低血糖记录、警告和错误代码。
参考上面的“1.6BG数据质量检查”，下面将描述用于CGM数据质量的不可接受水平的示例性标准。
通常，对于希望使用CGM装置为T2DM患者提供胰岛素剂量指导的决策支持系统，上述系统是后端剂量指导引擎，其吸收胰岛素、葡萄糖和患者数据以分析并推荐现在要摄取多少基础胰岛素，使得患者可以生活得更正常。
吸收的葡萄糖数据可以来自连续的葡萄糖监测器。当前CGM(诸如Dexcom G5)每5分钟连续报告数据，并且引擎的任务是从该连续数据流中确定滴定葡萄糖水平(TGL)，以最终做出剂量推荐。不幸的是，当今的CGM没有用以存储数据的存储器，并且接收装置(例如，在患者的智能电话上的移动应用程序)没有接收到的任何数据都丢失了。这在处理这些间隙的同时安全地确定TGL方面产生了挑战，这些间隙可能在实际使用中出现。表1描述了用于安全处理CGM数据中的间隙的通过/不通过标准的第一示例。
在下文中，将描述BGH数据质量测试的另外示例。
剂量指导周期(DG_PERIOD)可以定义为从请求时间开始的时间到DGB时间戳的时间段，直到例如-96:00小时的最大值。DG_PERIOD中的BGH数据分为以下可能的增量：BGH_PERIOD_1：0至-24:00小时，BGH_PERIOD_2：-24:00至-48:00小时，BGH_PERIOD_3：-48:00至DGB时间/-72:00小时，以及BGH_PERIOD_4：-72:00小时至DGB时间/-96:00小时。
为了进行数据质量测试，每个BGH_PERIOD被分为不重叠的6小时间隔。检查每个间隔中是否存在至少1个VALID_TGL，其被定义为存在>50％的BGH数据点的时间窗口。窗口可以是例如3小时。如果任何6小时间隔都没有至少1个VALID_TGL，则整个BGH_PERIOD均未通过数据质量测试，即每个BGH_PERIOD均经过单独测试，并且将具有自身的通过/失败确定。关于CGM数据质量测试的另外细节在WO 2018/228932中公开，该文献据此以引用方式并入。
如上所述，可能有必要组合剂量以产生“剂量事件”。在示例性实施方案中，落入运行DE_WINDOW(例如，60分钟)内的IH中的所有注射聚集成从当前时间开始的DOSE_EVENT量。仅将DG_PERIOD内的注射聚集成DOSE_EVENT。DOSE_EVENT时间戳是例如DE_WINDOW中最近注射的时间戳。如出现的那样，在将IH作为DGR的一部分提交之前未将灌注和空气注射排出事件从IH滤出的情况下，则将这些非注射剂量计算为注射剂量的一部分。另选地，引擎可设置有其所有者过滤器功能，例如，对连接笔进行基于规则的流检查检测，如EP申请18198410.5中所述。
为了确保所公开的引擎不仅安全，而且可以有效地治疗患者以达到目标，可以应用额外的数据处理步骤来填充CGM数据中的某些间隙，其中先前不能确定TGL并且系统不能确定剂量指导推荐。通过使用数据间隙填充方法，引擎可能能够在数据可能具有间隙的更现实的“真实世界”环境中计算基础剂量指导，而系统仍然可以安全有效地分配基础胰岛素剂量指导。
更具体地讲，在下文中，该方法的主要思想是定义葡萄糖曲线的最低拟稳定状态，并相对于它们填充数据间隙。提出的模型考虑了患者的大致趋势和典型行为。
该模型是基于来自临床试验的患者的CGM数据开发的，在研究开始时使用仅基础治疗的CGM数据为2周。数据分析表明，至少30％的患者在CGM数据中存在相当大的间隙。这些间隙是白天和晚上的不同时间。根据该项目的风险分析，存在以下风险：这些间隙可能严重影响算法剂量决定，因为间隙可能在空腹周期期间出现，因此防止滴定算法能够正确地识别TGL并给出错误的推荐。任务是执行分析并确保提出的方法对于CGM噪声是不可知的，并且不会导致降血糖事件。
CGM数据间隙填充处理步骤由若干步骤组成。首先，它检查CGM流中有多少可用数据。要求是在识别TGL和滴定所需的最后X天内具有至少30％的数据(例如，对于当前算法实现，X＝3)。其次，它需要识别CGM数据中的间隙并将它们存储在间隙阵列中。可以再填充1至72个丢失点(1个丢失点＝2个间隔＝10分钟间隙)。即使72个丢失点间隙看起来很大，间隙填充算法仍能够正确地重构CGM数据。
数据分析表明，第90百分位和第75百分位上的所有相邻点之间的绝对值差值对于具有高血糖变异性的用户将是大约10mg/dl和6mg/dl，而对于具有低血糖变异性的用户仅是5mg/dl和3mg/dl。
接下来的逻辑步骤是找到7分钟至360分钟之间的所有间隙。重构过程单独处理每一个间隙。算法如下：
·取间隙之前的最一点和间隙之后的第一点
·查找特定用户在第75百分位上的典型CGM变化率(ROC)，
·计算最后点与第一点的差值的最大值，作为最后(第一)点值减去ROC乘以丢失点的数目(相应地表示为×3和×4)之间的差值，
·找到两条线之间的交点并存储时间t
有时，如果差值|×1–×2|大于ROC乘以丢失点的数目，则相交点将在时间间隔(t1、t2)之外。必须用90％百分位ROC重复算法例程的上述部分。如果算法不能在时间间隔(t1、t2)内以90％百分位ROC达到相交点，则其将点与直线连接。对此的数学描述如下，当间隙的时间较小并且人正在从高升糖指数餐食上升时，最坏的情况将是直线(V形线的退化情况)。
此外，数据分析表明，真正的空腹周期值与一些合理数量的点形成谷。
机器学习聚类方法k平均值允许找到点的聚类。使用具有聚类质心的随机初始化的标准k平均值算法。需要准备CGM数据以查找聚类。过滤CGM数据的最简单方法是忽略大于流的第30％百分位的所有数据。这种方法的优点是，基于输入数据的截止线被移位，同时仍存在足够的数据点以找到聚类。
定义聚类质心是非常强大的工具，并且所谓找到最小聚类质心值，可以说是聚类的点趋向于更低和更靠近在一起。最后步骤是定义最低聚类的最小值，并存储该值x
在定义聚类质心后，可以用V形曲线重新填充间隙，其中V的头部由点[t
当给定的BG数据集通过BG数据质量检查后，将执行每日TGL确定。在下面，将描述用于此目的的两个概念。与上述示例性实施方案相反，使用了60分钟的滑动窗口。
方法1：
通过选择60分钟葡萄糖水平的最低平均值(即，24小时周期期间，5分钟间隔的13次连续测量中最低为288)来检测TGL。这种方法计算5分钟间隔的13次连续测量的移动平均值(MA)，
其中G是葡萄糖测量，并且下标i是当前样本。MA
方法2：
通过识别时间间隔04.00至10.00(假定为代表早餐)中的第一条陡曲线来检测TGL，然后将TGL确定为-90分钟至-60分钟之间的平均葡萄糖水平。该方法计算后向差值，如Dassau等人所述。[XX]对于使用CGM数据的餐食检测：
其中G是葡萄糖测量，t是时间，Δt是两个样本间隔之间的时间差，并且下标i、i-1和i-2是当前样本和前两个样本，dG/dt是对于预定义时间周期内的所有点计算的。进餐的开始被定义为dG/dt最大的地方。然后，将TGL计算为-90分钟至-60分钟时间间隔内的测量平均值。假设该方法对具有a)规则和可预测的生活方式的人而言更为稳健，但在存在生活方式不规律时则不太稳健。
两种方法通过创建多个场景来相互挑战(例如，对于具有“典型”和可预测的生活方式的人，具有“不规则的”日常例程的人，胰岛素敏感度变化和CGM传感器偏差)，并且对于每个场景基于虚拟患者模型生成CGM数据集。
然后基于来自模拟器的连续葡萄糖输出来计算结果量度。结果量度用于评估生理模型与临床试验结果相比的性能，并且比较治疗决策算法的安全性和性能。
结果量度1：严重降血糖事件的频率
结果量度2：太高或太低的剂量推荐的严重程度
结果量度3：范围内的时间
对这两种方法进行排列时，方法1在所有模拟测试中最佳地执行。相应地，方法1被评估为检测和确定TGL的可行方式，并且被评估为执行基于CGM的基础胰岛素滴定的安全方法。
方法1的实际应用是在对胰岛素剂量请求的请求之前使用3个24小时周期。即，剂量推荐时间＝剂量时间＝t0。在1)t-24h至t0、2)t-48h至t-24h和3)t-72h至t-48h期间找到3个移动平均值。TGL周期之间必须存在时间差，例如在TGL周期期间为至少8小时。这是为了避免在两个24小时周期中使用相同TGL周期的情况。
接下来，从CGM评估需要什么数据质量，以便安全可靠地执行基础胰岛素剂量推荐。以下假设适用：
·适应症：T2DM患者的基础胰岛素滴定
·滴定算法：“简单”2-0-2算法
·TGL的检测和确定方法：方法1，参见上文
·试验中使用的基础胰岛素为德谷胰岛素，其具有非常平坦的动作曲线，其中t
原则上，考虑到这些假设，将保守滴定算法与保守方法结合来检测和确定TGL本质上应提供安全的自动基础胰岛素滴定。然而，在下面，将评估具有丢失部分的CGM数据的使用。
使用来自所公布的标题为：“Efficacy and safety of FIAsp com-pared toinsulin aspart in combination with insulin glargine and metformin in adultswith type 2diabetes(
·试验仅包括2型糖尿病患者
·试验具有8周的磨合期，其中基础胰岛素被滴定
·在8周磨合期结束时，在14天期间有67位受试者的CGM数据
·所使用的CGM装置是Dexcom G4
在日常生活中具有典型的进餐、锻炼、睡眠和胰岛素注射时间表的糖尿病患者中BG的最大频率(也称为带边缘频率)是0.9 10
基于这些考虑，可以提出基于丢失CGM数据的动作的规则集，如上表1所列出的。
在917个单独的CGM数据集NN 1218-3853中，134个属于前两天，其中不存在连续3天的CGM数据，并且因此不能推荐任何动作。不包含CGM值的16个数据组不包括在下表中。在其余的767个数据集中，推荐在表2中提出，并且应表示在连续的基础上可以预期的内容。
总体而言，在76％的时间中，引擎将基于CGM数据的3个24小时周期提供剂量推荐，在19％的时间中，应用程序将基于CGM数据的2个24小时周期提供剂量推荐，并且仅在4％的时间中，应用程序将基于丢失CGM数据的量而省略提供剂量推荐。
参考图1，已经描述了提供后端引擎的系统，该后端引擎适于用作基于云的大规模糖尿病管理系统的一部分。
在下面，将描述用于相应的“前端”系统设置的示例性实施方案，该前端系统将输入数据提供给后端引擎。
更具体地讲，该系统包括皮肤安装的CGM单元，具有剂量记载功能的药物递送注射装置以及智能电话形式的患者单元，该智能电话运行剂量推荐应用程序，该剂量推荐应用程序适于无线地接收来自药物递送装置和CGM单元的数据，并且与云引擎协作以请求和接收用于基础胰岛素滴定方案的调整日剂量推荐(ADDR)。
皮肤安装的CGM单元提供BG数据流，该BG数据流无线地传送到患者单元，在该患者单元中存储该BG数据流，从而创建BG日志。BG值可以被临时传输，例如，每5分钟，因为它是用由患者单元添加的对应时间戳来测量的。CGM单元可以例如是Dexcom G4或G5装置。
药物递送注射装置可以包括集成的剂量记载电路，例如：如在由Novo Nordisk A/S提供的
*
在下面，将描述本发明的另外示例性实施方案，本公开依赖于关于数据集的数据的获取，该数据集包括与受试者有关的信息。
应当注意，以下关于药物以及系统设置和系统部件的具体公开的细节也可以结合本发明的上述第一示例性实施方案以相应的效果来利用。
数据集包括受试者的体重，受试者的上限目标葡萄糖范围，受试者的下限目标葡萄糖范围，受试者的过度基础化极限，受试者的最近调整日剂量推荐和/或起始基础剂量，受试者的基础胰岛素注射历史(其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，对应的剂量事件量和表示在时间过程中何时发生相应注射事件的剂量事件时间戳)，受试者的最后注射数据刷新，以及为了建立血糖历史而在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳。
图3示出了用于获取这样的数据的集成系统502的示例，并且图5提供了这样的系统502的更多细节。集成系统502包括一个或多个连接的胰岛素笔104，一个或多个葡萄糖监测器102，存储器506以及用于对受试者的自主葡萄糖数据执行算法分类的处理器(未示出)。在一些实施方案中，葡萄糖监测器102是连续葡萄糖监测器。
现在将详细参考实施方案，其实例在附图中示出。在实施方式的以下详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻的理解。然而，对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。
还应当理解，尽管在本文中可以使用术语第一、第二等来描述各种元素，但这些元素不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于区分一个元素和另一个元素。例如，在不脱离本公开的范围的情况下，第一滤波器可以被称为第二滤波器，并且类似地，第二滤波器可以被称为第一滤波器。第一个过滤器和第二个过滤器都是过滤器，但是它们不是同一过滤器。此外，术语“受试者”，“个体”和“用户”在本文中可互换使用并且是指人类。优选地，个体是成年个体。
术语胰岛素笔是指适合于施加离散剂量的胰岛素的注射装置，并且其中注射装置适于记录和传送与剂量有关的数据。
在本公开中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而并非旨在限制本发明。如在本发明的描述和所附权利要求书中所用，单数形式的“一”，“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另外明确指出。还应理解，如本文所用，术语“和/或”是指并涵盖相关联的列出项目中的一个或多个项目的任何和全部可能的组合。将进一步理解的是，术语“包括”和/或“包含”当在本说明书中使用时指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但是不排除存在或者添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组。
如本文所用，术语“如果”可以被解释为意指“当……时”或“在……后”或“响应于确定”或“响应于检测”，这取决于上下文。类似地，短语“如果确定”或“如果检测到[陈述的条件或事件]”可以被解释为意指“在确定后”或“响应于确定”或“在检测到[陈述的条件或事件]后”或“响应于检测到[陈述的条件或事件]”，这取决于上下文。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指直链或支链或环状烃基团或它们的组合，其可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可包括具有指定碳原子数的二价、三价和多价基团(即，C1-C10意指一至十个碳)。饱和烃基团的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体的基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基基团的示例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还意指任选地包括以下更详细定义的烷基的那些衍生物，诸如“杂烷基”。限于烃基团的烷基基团被称为“同烷基”。示例性烷基基团包括单不饱和C9-C10油酰基链或双不饱和C9-C10，12-13亚油酰基链。
术语“亚烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示从烷烃衍生的二价基团，例如但不限于–CH2CH2CH2CH2-，并且进一步包括下文被描述为“亚杂烷基”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基基团，一般具有八个或更少碳原子。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫”(或疏代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基基团或硫原子附接到分子其余部分的那些烷基基团。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或者与其他术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状型式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环附接到分子的其余部分的位置。环烷基的示例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。另外示例性环烷基基团包括类固醇，例如胆固醇及其衍生物。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族取代基，其可以是单个环或多个环(优选1至3个环)，这些环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指包含选自N、O、S、Si和B的一至四个杂原子的芳基取代基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。示例性杂芳基基团是六元吖嗪，例如吡啶基、二嗪基和三嗪基。杂芳基可通过杂原子附接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述芳基和杂芳基环系统中的每一者的取代基选自以下所述的可接受取代基。
为简洁起见，术语“芳基”当与其他术语(例如，芳氧基、芳硫基、芳烷基)组合使用时，包括如上定义的芳基、杂芳基和杂芳烃环。因此，术语“芳烷基”意指包括其中芳基基团附接到烷基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，该烷基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)已被例如氧原子取代的那些烷基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语中的每一者(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)旨在包括所示物质的取代和未取代的形式。这些物质的示例性取代基在下面提供。
烷基和杂烷基基团的取代基(包括经常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常被称为“烷基基团取代基”，并且它们可以是选自但不限于以下各项的各种基团中的一个或多个基团：H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、halogen、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、NRC(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NRSO2R’、-CN和–NO2，数量范围为零至(2m’+1)，其中m’是这样的基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自优选地独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳烷基基团。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在这些基团中的多于一个基团时，R基团中的每一者独立地选择为每个R’、R”、R’”和R””基团。当R’和R”附接到相同氮原子时，它们可与氮原子结合以形成5元、6元或7元环。例如，-NR’R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论来看，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括与氢基团以外的基团键合的包含碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和–CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。这些术语涵盖被认为是示例性“烷基基团取代基”的基团，其是示例性“取代烷基”和“取代杂烷基”部分的组分。
类似于对烷基基团描述的取代基，芳基、杂芳基和杂芳烃基团的取代基通常称为“芳基基团取代基”。取代基选自例如通过碳或杂原子(例如，P、N、O、S、Si或B)附接到杂芳基或杂芳烃核的基团，包括但不限于取代或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-halogen、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NRSO2R’、-CN和NO2、R’、N3、CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基，氟代(C1-C4)烷基，其数量范围为零至芳族环系统上的开放化合价的总数。上述基团中的每个都直接或通过杂原子(例如，P、N、O、S、Si或B)附接到杂芳烃或杂芳基核；并且其中R’、R”、R”’和R””优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在这些基团中的多于一个基团时，R基团中的每一者独立地选择为每个R’、R”、R’”和R””基团。
如本文所用，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)、硼(B)和磷(P)。
符号“R”是表示取代基团的一般缩写，该取代基团选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、以及取代的或未取代的杂环烷基基团。
应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地具有R-构型或S-构型或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映纯的或是立体异构体的混合物。另外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键(其产生定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所描述的任何化合物中，也意图包括所有互变异构形式。
指示出胰岛素分子中的修饰，说明取代天然氨基酸残基的氨基酸残基的链(A或B)、位置以及一个或三个字母代码。“desB30”或“B(1-29)”是指天然胰岛素B链或其缺乏B30氨基酸的类似物，“A(1-21)”是指天然胰岛素A链。因此，例如，A21Gly、B28Asp、desB30人胰岛素是人胰岛素的类似物，其中A链21位中的氨基酸被甘氨酸取代，B链28位中的氨基酸被天冬氨酸取代，并且B链30位中的氨基酸缺失。
本文中，术语“氨基酸残基”是形式上已从羧基基团移除羟基基团和/或形式上已从氨基基团移除氢原子的氨基酸。
胰岛素类似物的示例是这样的，其中在B链28位中的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代，并且/或者在B29位处的Lys被Pro、Glu或Asp取代。此外，B3位处的Asn可被Thr、Lys、Gln、Glu或Asp取代。A21位中的氨基酸残基可被Gly取代。也可以将一个或多个氨基酸添加到A链/或B链的C末端，诸如Lys。B1位中的氨基酸可被Glu取代。B16位中的氨基酸可被Glu或His取代。胰岛素类似物的另外示例是缺失类似物，例如其中人胰岛素中的B30氨基酸已缺失的类似物(des(B30)人胰岛素)，其中人胰岛素中的B1氨基酸已缺失的胰岛素类似物(des(B1)人胰岛素)，des(B28-B30)人胰岛素和des(B27)人胰岛素。其中A链和/或B链具有N-末端延伸的胰岛素类似物以及其中A链和/或B链具有C-末端延伸的胰岛素类似物，与添加到B链的C-末端的两个精氨酸残基一样，也是胰岛素类似物的示例。另外示例是包含上述突变的组合的胰岛素类似物。其中A14位中的氨基酸是Asn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly或His，B25位中的氨基酸是His，并且任选地还包含一个或多个附加突变的胰岛素类似物是胰岛素类似物的另外示例。其中A21位中的氨基酸残基是Gly，并且其中胰岛素类似物在C末端进一步延伸有两个精氨酸残基的人胰岛素的胰岛素类似物也是胰岛素类似物的示例。
根据本发明，基础胰岛素包括长效胰岛素和超长效胰岛素或由其组成。
“长效胰岛素”包括天然存在的胰岛素的衍生物或类似物，该衍生物或类似物：
在生理条件下至少部分地表现出天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合，优选地为天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合的至少0.01％，例如天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合的至少0.1％、至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％，和/或至少部分地表现出天然存在的胰岛素的效力，优选地为天然存在的胰岛素的效力的至少25％，例如天然存在的胰岛素的效力的至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％；并且
在例如皮下注射时，在生理条件下，表现出至少5小时且小于18小时的平均终末半衰期，例如至少7小时、至少8小时、至少10小时、至少12.5小时、大于12.5小时、至少15小时或至少17.5小时和小于18小时、介于5小时和17.5小时之间、介于10小时和17.5小时之间或介于15小时和17.5小时之间。
优选地，“长效胰岛素”还：
导致受试者在24小时周期内平均胰岛素浓度(AUCF％)的最大偏差≤±20，例如≤±18、≤±17、≤±16、≤±15、≤±14、≤±13、≤±12、≤±11、≤±10、≤±9、≤±8、≤±7、≤±6、≤±5、≤±4、≤±3、≤±2、≤±1、≤±0.5、≤±0.1。
“超长效胰岛素”包括天然存在的胰岛素的衍生物或类似物，该衍生物或类似物：
在生理条件下至少部分地表现出天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合，优选地为天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合的至少0.01％，例如天然存在的胰岛素的胰岛素受体结合的至少0.1％、至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％，和/或至少部分地表现出天然存在的胰岛素的效力，优选地为天然存在的胰岛素的效力的至少25％，例如天然存在的胰岛素的效力的至少50％、至少65％、至少75％、至少85％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％；
在例如皮下注射时，在生理条件下，表现出至少18小时的平均终末半衰期，例如大于18小时、至少20小时、大于20小时、大于22小时、至少22.5小时、或大于24小时、至少25小时、至少27.5小时、至少30小时、至少32.5小时、至少35小时、至少37.5小时、或至少40小时、或介于18至少和40小时之间、介于20小时和40小时之间、介于24小时和40小时之间。
优选地，“超长效胰岛素”还：
导致受试者在24小时周期内平均胰岛素浓度(AUCF％)的最大偏差≤±20，例如≤±18、≤±17、≤±16、≤±15、≤±14、≤±13、≤±12、≤±11、≤±10、≤±9、≤±8、≤±7、≤±6、≤±5、≤±4、≤±3、≤±2、≤±1、≤±0.5、≤±0.1。
原则上，胰岛素的半衰期越长，葡萄糖降低效果在给药间隔(即，注射之间的时间间隔)内越稳定和均匀地分布。
根据本发明，基础胰岛素包括长效胰岛素和超长效胰岛素或由其组成。
根据本发明，以在所述受试者中实现有益血糖控制的量施用基础胰岛素。
根据本发明，所述受试者中的有益血糖控制至少由施用所述基础胰岛素后所述受试者中的HbA1c(糖基化血红蛋白)水平来确定。
通过使用根据本发明的基础胰岛素及其施用，可以实现对其有需要的患者的比例的改善，从而达到HbA1c目标。
如本文所用，术语“U”是指胰岛素单位(或其类似物或衍生物)。后面带有数字的标号“U”指示浓度，如通过每ml流体体积的单位数所测量的(Joslin’s Diabetes Deskbook，第2版，Chapter 9Using insu-lin to treat diabetes–general principles，第268页)。关于“U”的含义的更多信息可见于标题为“Guideline on potency label-ling forinsulin analogue containing products with particular reference to the use of“International Units”or“Units””的EMA的文档(参考文献EMEA/CHMP/BWP/124446/2005)(参见http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003654.pdf)。“IU”是指根据WHO生物学标准化专家委员会定义的人胰岛素国际单位。IU是标准化参数。对于市售胰岛素，标签指示1U(单位)特定胰岛素类似物的含量。
如本文所用，术语“施用周期”意指以给定剂量施用长效或超长效胰岛素的周期。
术语“多尿症”或“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(妊娠期间)和引起高血糖症的其他状态。该术语用于其中胰腺产生不足量的胰岛素，或其中人体的细胞对胰岛素没有适当反应从而阻止细胞吸收葡萄糖的代谢紊乱。结果，葡萄糖在血液中积聚。
结合图3和图4描述了根据本公开的用于针对受试者自主地调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的系统48的详细描述。因此，图3和图4共同示出了根据本公开的系统的拓扑。在该拓扑中，存在用于针对受试者自主地调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的方案监测装置(用于“方案监测器装置250”)(图3和图4)，用于数据收集的装置(“数据收集装置200”)，与受试者相关联的一个或多个葡萄糖传感器102(图3和图7)，以及用于将胰岛素药物注射到受试者中的一个或多个胰岛素笔104(图3和图7)。在整个本公开中，仅出于清楚的目的，将数据收集装置200和方案监测器装置250称为单独的装置。即，如图1所示，数据收集装置200的公开功能和方案监测器装置250的公开功能包含在单独的装置中。然而，应当理解，实际上，在一些实施方案中，数据收集装置200的公开功能和方案监测器装置250的公开功能被包含在单个装置中。在一些实施方案中，数据收集装置200的所公开的功能和/或方案监测器装置250的所公开的功能被包含在单个装置中，并且该单个装置是葡萄糖监测器102或胰岛素笔104。
参见图3，方案监测器装置250针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量。为此，与方案监测器装置250电通信的数据收集装置200持续接收源自附接到受试者的一个或多个葡萄糖传感器102的自主葡萄糖测量。在一些实施方案中，数据收集装置200还从受试者用于注射胰岛素药物的一个或多个胰岛素笔104接收胰岛素药物注射数据。在一些实施方案中，数据收集装置200直接从受试者使用的葡萄糖传感器102和胰岛素笔104接收这样的数据。例如，在一些实施方案中，数据收集装置200通过射频信号无线地接收该数据。在一些实施方案中，此类信号符合802.11(WiFi)、蓝牙或ZigBee标准。在一些实施方案中，数据收集装置200直接接收这样的数据，分析数据，并且将分析的数据传递给方案监测器装置250。在一些实施方案中，葡萄糖传感器102和/或胰岛素笔104包括RFID标签并且使用RFID通信与数据收集装置200和/或方案监测器装置250通信。在一些实施方案中，数据收集装置200还获得或接收受试者的生理测量210(例如，从可穿戴的生理测量装置，从数据收集装置200内的测量装置，诸如磁力计或恒温器等)。对于本发明的一些实施方案，所述胰岛素笔装置是
在一些实施方案中，数据收集装置200和/或方案监测器装置250不靠近受试者并且/或者不具有无线能力，或者这种无线能力不用于采集葡萄糖数据、胰岛素药物注射数据和/或生理测量数据的目的。在此类实施方案中，通信网络106可以用于将葡萄糖测量从葡萄糖传感器102传送到数据收集装置200和/或方案监测器装置250，将胰岛素药物注射数据从一个或多个胰岛素笔104传送到数据收集装置200和/或方案监测器装置250，和/或将生理测量数据从一个或多个生理测量装置(未示出)传送到数据收集装置200和/或方案监测器装置250。
网络106的示例包括但不限于万维网(WWW)，内联网和/或无线网络，诸如蜂窝电话网络、无线局域网(LAN)和/或城域网(MAN)以及通过无线通信的其他装置。无线通信任选地使用多种通信标准、协议和技术中的任一者，包括但不限于全球移动通信系统(GSM)、增强型数据GSM环境(EDGE)、高速下行链路分组接入(HSDPA)，高高速上行链路分组接入(HSUPA)、数据优化演进(EV-DO)、HSPA、HSPA+、双小区HSPA(DC-HSPDA)，长期演进(LTE)、近场通信(NFC)、宽带码分多址(W-CDMA)、码分多址(CDMA)、时分多址(TDMA)、蓝牙，无线保真(Wi-Fi)(例如，IEEE 802.11a、IEEE 802.11ac、IEEE 802.11ax、IEEE 802.11b、IEEE802.11g和/或IEEE 802.11n)、互联网协议语音(VoIP)、Wi-MAX、电子邮件协议(例如，互联网消息访问协议(IMAP)和/或邮局协议(POP))，即时通讯(例如，可扩展通讯和表示协议(XMPP)、用于即时通讯和存在利用扩展的会话初始化协议(SIMPLE)、即时通讯和现场服务(IMPS))和/或短消息服务(SMS)，或任何其他合适的通信协议，包括截至本公开提交之日尚未开发的通信协议。
在一些实施方案中，存在附接到受试者的单个葡萄糖传感器102，并且数据收集装置200和/或方案监测装置250是葡萄糖传感器102的一部分。即，在一些实施方案中，数据收集装置200和/或方案监测装置250和葡萄糖传感器102是单个装置。
在一些实施方案中，数据收集装置200和/或方案监测器装置250是胰岛素笔的一部分。即，在一些实施方案中，数据收集装置200和/或方案监测器装置250和胰岛素笔104是单个装置。
当然，系统48的其他拓扑是可能的。例如，一个或多个葡萄糖传感器102和一个或多个胰岛素笔104可以不依赖于通信网络106，而是直接将信息无线地传输到数据收集装置200和/或方案监测器装置250。此外，数据收集装置200和/或方案监测器装置250可以构成便携式电子装置，服务器计算机，或者实际上构成在网络中链接在一起的若干计算机，或者是云计算上下文中的虚拟机。因此，图1所示的示例性拓扑仅用于以本领域技术人员将容易理解的方式描述本公开的实施方案的特征。
虽然在图3中公开的系统48可以独立工作，但在一些实施方案中，它也可以与电子病历链接，以便于以任何方式交换信息。
参见图4，在典型的实施方案中，方案监测器装置250包括一个或多个计算机。为了在图4中进行说明，方案监测器装置250被表示为单个计算机，其包括用于评估受试者对处方胰岛素药物剂量方案的历史依从性的所有功能。然而，本公开不限于此。在一些实施方案中，用于针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的功能分布在任何数量的联网计算机上和/或驻留在若干联网计算机中的每一者上和/或托管在跨通信网络106可访问的远程位置处的一个或多个虚拟机上。本领域的技术人员将理解，各种不同计算机拓扑中的任一种都可用于该应用，并且所有此类拓扑都在本公开的范围内。
在一些实施方案中，用于针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的示例性方案监测器装置250包括一个或多个处理单元(CPU)274，网络或其他通信接口284，存储器192(例如，随机存取存储器)，一个或多个磁盘存储和/或持久性装置290(任选地由一个或多个控制器288访问)，用于互连上述部件的一个或多个通信总线213，以及用于为上述部件供电的电源276。在一些实施方案中，使用诸如高速缓存之类的已知计算技术与非易失性存储器290无缝共享存储器192中的数据。在一些实施方案中，存储器192和/或存储器290包括相对于中央处理单元274远程定位的大容量存储装置。换句话讲，存储在存储器192和/或存储器290中的一些数据实际上可以托管在计算机上，该计算机在方案监测器装置250外部，但是可以使用网络接口284由方案监测器装置250通过互联网、内联网或其他形式的网络或电子电缆(在图2中显示为元素106)进行电子访问。
在一些实施方案中，用于针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的方案监测器装置250的存储器192存储：
-操作系统202，该操作系统包括用于处理各种基本系统服务的程序；
-胰岛素方案监测模块204；
-第一数据结构208，该第一数据结构包括受试者210的生理测量(例如210-1、210-2和210-X)；
-第二数据结构218，该第二数据结构表示受试者的起始基础剂量220，受试者的多个调整日剂量推荐222，以及对于多个调整日剂量推荐(例如，222-1、222-2和222-M)中的每个相应调整日剂量推荐222，表示何时进行相应调整日剂量推荐的时间戳223；
-第一数据集224(例如，血糖历史)，该第一数据集包括在时间过程中对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量(例如，226-1、226-2和226-N)中的每个葡萄糖测量226，表示何时进行相应葡萄糖测量的时间戳228；
-第二数据集230(例如，基础胰岛素注射历史)，该第二数据集包括多个胰岛素药物记录，其中多个胰岛素药物记录(例如，232-1、232-2、232-S)中的每个相应的胰岛素药物记录232包括与一个或多个胰岛素笔104相关联的相应胰岛素药物注射事件234，其中将胰岛素药物注射到受试者中，以及指示何时发生相应药物注射事件232的注射事件时间戳236。
在一些实施方案中，胰岛素方案监测模块204可在任何浏览器(电话、平板电脑、膝上型计算机/台式计算机)中访问。在一些实施方案中，胰岛素方案监测模块204在本地装置框架上运行，并且可用于下载到运行诸如Android或iOS之类的操作系统202的方案监测器装置250上。
在一些实施方式中，用于针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的方案监测器装置250的以上标识的数据元素或模块中的一者或多者被存储在前述存储器装置中的一个或多个中，并且对应于用于执行上述功能的指令集。以上标识的数据、模块或程序(例如，指令集)不需要被实现为单独的软件程序、过程或模块，并且因此，这些模块的各种子集可以在各种实施方式中被组合或以其他方式重新布置。在一些实施方式中，存储器192和/或290任选地存储以上标识的模块和数据结构的子集。此外，在一些实施方案中，存储器192和/或290存储以上未描述的附加模块和数据结构。
在一些实施方案中，用于针对受试者自动调整处方胰岛素方案212中的长效胰岛素药物剂量216的方案监测器装置250是智能电话(例如，iPhone)、膝上型计算机、平板计算机、台式计算机或其他形式的电子装置(例如游戏机)。在一些实施方案中，方案监测器装置250是不移动的。在一些实施方案中，方案监测器装置250是可移动的。
在一些实施方案中，方案监测器装置250是智能电话。在其他实施方案中，方案监测器装置250不是智能电话，而是平板计算机，台式计算机，紧急车辆计算机或其他形式的有线或无线联网装置。在一些实施方案中，方案监测器装置250具有在图4所描绘的方案监测器装置250中找到的任何或所有电路、硬件部件和软件部件。为了简洁和清楚起见，仅示出了方案监测器装置250的一些可能的部件，以便更好地强调安装在方案监测器装置250上的附加软件模块。
方案监测器装置250访问和/或存储第一数据结构210，该第一数据结构包括用于受试者的处方胰岛素方案212，该处方胰岛素方案用于尽可能接近地匹配正常生理胰岛素分泌以控制空腹和餐后血浆葡萄糖。在本公开中，处方胰岛素方案212包括指定长效胰岛素药物剂量216的基础胰岛素药物剂量方案214。第一数据结构210进一步指定原始目标空腹血糖水平226，其用作计算长效胰岛素药物剂量的基础。
在一些实施方案中，自动地测量葡萄糖测量226。ABBOTT的FREESTYLE LIBRE CGM(“LIBRE”)是可以用作葡萄糖传感器102以便进行受试者的自主葡萄糖测量的葡萄糖传感器的示例。LIBRE允许利用皮肤上硬币大小的传感器进行免标定葡萄糖测量，当靠近在一起时，该传感器可经由近场通信向读取器装置(例如，数据收集装置200和/或方案监测器装置250)发送多达八小时的数据。LIBRE可在所有日常生活活动中佩戴十四天。
在一些实施方案中，由基础胰岛素药物剂量方案214指定的长效胰岛素药物包括作用持续时间在12和24小时之间的单一胰岛素药物，或者共同作用持续时间在12和24小时之间的胰岛素药物混合物。此类长效胰岛素药物的示例包括但不限于Insulin Degludec(由NOVO NORDISK以商品名Tresiba开发)，NPH(Schmid，2007,“New options in insulinther-apy.J Pediatria(Rio J).83(增刊5):S146–S155)，Glargine(LANTUS，2007年3月2日，甘精胰岛素[rDNA起源]注射，[处方信息]，Bridgewater,New Jersey:Sanofi-Aventis)，以及Determir(Plank等人，2005,“A double-blind,randomized,dose-responsestudy in-vestigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties ofthe long-acting insulin analog detemir,”Diabetes Care28:1107–1112)。
在一些实施方案中，第一数据集228中的多个葡萄糖水平(例如，值P)限于过去四个小时，过去十二小时，过去24小时，过去两天，过去一周或过去两周从受试者测量的葡萄糖水平。换句话讲，在一些实施方案中，第一数据集228仅具有过去四个小时，过去十二小时，过去24小时，过去两天，过去一周或过去两周受试者的葡萄糖测量。
既然已经公开了用于针对受试者自主调整处方胰岛素方案中的长效胰岛素药物剂量的系统48和装置250的细节，参考图5A至图5H公开根据本公开的实施方案的关于系统的过程和特征的流程图的细节。在一些实施方案中，系统的此类过程和特征由图4所示的胰岛素方案监测模块204执行。
*
参考图5A中的框302，本公开的目的是使用诸如数据收集装置200和方案监测装置250之类的装置为受试者提供长效或超长效胰岛素剂量指导推荐以治疗糖尿病。如图4所示，该装置包括一个或多个处理器274和存储器192/290。存储器包括指令，该指令在由一个或多个处理器执行时响应于接收剂量指导请求而执行方法。对于本发明的一些实施方案，本发明用于治疗至少20年的受试者。对于一些实施方案，本发明用于治疗体重指数不大于35kg/m2的受试者。对于一些实施方案，本发明用于治疗体重指数为约25kg/m2的受试者。对于一些实施方案，本发明用于治疗患有糖尿病至少1年，诸如至少5年，诸如至少10年的受试者。对于一些实施方案，本发明能够在治疗26周后使受试者的基线HbA1c水平达到不超过7。对于一些实施方案，根据本发明使用的长效或超长效胰岛素是通过注射，诸如通过使用胰岛素笔装置来递送的。
参见框304，在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素具有结构(I)的结构。长效或超长效胰岛素包括附接到B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或附接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的侧链，该侧链具有以下通式：
-W-X-Y-Z
其中W是：
(i)在侧链中具有羧酸基图案的ɑ-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团中的一个羧酸基团连同B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或连同亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团一起形成酰胺基团；
(ii)由两个、三个或四个经由酰胺键连接在一起的α-氨基酸残基组成的链，该链经由酰胺键连接到至B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或连接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基；或
(iii)从X到B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的共价键；其中X为：
(i)-CO-；
(ii)-COCH(COOH)CO-；
(iii)-CON(CH2COOH)CH2CO-；
(iv)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-；
(v)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vi)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vii)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
(viii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-；或
(ix)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-
前提条件是：
(a)当W是氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键；或者
(b)当W是共价键时，经由下划线的羰基碳的键与B链的N-末端a-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键；
其中Y为：
(i)-(CH2)m-，其中m是6至32范围内的整数；
(ii)包含1个、2个或3个-CH＝CH-基团和足以使链中碳原子总数在l0至32范围内的多个-CH2-基团的二价烃链；或
(iii)式-(CH2)vC6H(CH2)w-的二价烃链，其中v和w为整数或其中一个为零，使得v和w之和在6至30的范围内；
其中Z为：
(i)-COOH；
(ii)-CO-Asp；
(iii)-CO-Glu；
(iv)-CO-Gly；
(v)-CO-Sar；
(vi)-CH(COOH)2；
(vii)-N(CH2COOH)2；
(viii)-S03H；或
(ix)-P03H；
及其任何Zn2+络合物，前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z与-COOH不同。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z附接到亲本胰岛素的B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基基团。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z附接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε氨基基团。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z附接到B链的28位中存在的Lys残基的ε氨基基团。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z附接到B链的29位中存在的Lys残基的ε-氨基基团。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z附接到B链的30位中存在的Lys残基的ε-氨基基团。
侧链-W-X-Y-Z的子结构W可以是共价键。另选地，W可以是在侧链中具有羧酸基团并且总共包含4至10个碳原子的α-氨基酸的残基。具体地讲，W可以是α-氨基酸的残基，其可以由遗传密码来编码。因此，W可以例如选自α-Asp、β-Asp、Glu和γ-Glu。W的另外选项是例如α-hGlu和δ-hGlu。
在另选或另外的实施方案中，W是由两个α-氨基酸残基构成的链，其中一个α-氨基酸残基具有4至10个碳原子和在侧链中的羧酸基团，而另一个α-氨基酸残基具有2至11个碳原子但不具有游离羧酸基团。不具有游离羧酸基团的α-氨基酸残基可以是中性的可编码α-氨基酸残基。根据该实施方案的W的示例为：α-Asp-Gly、Gly-α-Asp、β-Asp-Gly、Gly-β-Asp、α-Glu-Gly、Gly-α-Glu、γ-Glu-Gly、Gly-γ-Glu、α-hGlu-Gly、Gly-α-hGlu、δ-hGlu-Gly和Gly-δ-hGlu。
在另选或另外的实施方案中，W是由两个α-氨基酸残基构成的链，这两个α-氨基酸残基独立地具有4至10个碳原子，并且两者均在侧链中具有羧酸基团。这些α-氨基酸残基中的一者或这两者都可以是可编码的α-氨基酸残基。根据该实施方案的W的示例为：α-Asp–α-Asp、α-Asp–α-Glu、α-Asp–α-hGlu、α-Asp–β-Asp、α-Asp–γ-Glu、α-Asp–δ-hGlu、β-Asp–α-Asp、β-Asp–α-Glu、β-Asp–α-hGlu、β-Asp–β-Asp、β-Asp–γ-Glu、β-Asp–δ-hGlu、α-Glu–α-Asp、α-Glu–α-Glu、α-Glu–α-hGlu、α-Glu–β-Asp、α-Glu–γ-Glu、α-Glu–δ-hGlu、γ-Glu–α-Asp、γ-Glu–α-Glu、γ-Glu–α-hGlu、γ-Glu–β-Asp、γ-Glu–γ-Glu、γ-Glu–δ-hGlu、α-hGlu–α-Asp、α-hGlu–α-Glu、α-hGlu–α-hGlu、α-hGlu–β-Asp、α-hGlu–γ-Glu、α-hGlu–δ-hGlu、δ-hGlu–α-Asp、δ-hGlu–α-Glu、δ-hGlu–α-hGlu、δ-hGlu–β-Asp、δ-hGlu–γ-Glu和δ-hGlu–δ-hGlu。
在另选或另外的实施方案中，W是由三个独立地具有4至10个碳原子的α-氨基酸残基构成的链，该链的氨基酸残基选自具有中性侧链的残基和在侧链上具有羧酸基团的残基，使得该链具有至少一个在侧链中具有羧酸基团的残基。在一个实施方案中，氨基酸残基是可编码的残基。
在另选或另外的实施方案中，W是由四个独立地具有4至10个碳原子的α-氨基酸残基构成的链，该链的氨基酸残基选自具有中性侧链的基团和在侧链上具有羧酸基团的残基，使得该链具有至少一个在侧链中具有羧酸基团的残基。在一个实施方案中，氨基酸残基是可编码的残基。
在另选或另外的实施方案中，W可经由脲衍生物连接到B链中的Lys残基的ε-氨基基团。
侧链–W-X-Y-Z的子结构X可以是式–CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式COCH(COOH)CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式CON(CH2COOH)CH2CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式CON(CH2CH2COOH)CH2CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在本发明的另选或另外的实施方案中，长效胰岛素，侧链的子结构X可以是式CON(CH2COOH)CH2 CH2CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO–的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。
在另选或另外的实施方案中，侧链的子结构X可以是式CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-的基团，其经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键，或者当W为共价键时，与B链中的N-末端α-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键。侧链–W-X-Y-Z的子结构Y可以是式(CH2)m–的基团，其中m是6至32、8至20、12至20或12至16范围内的整数。
在另选或另外的实施方案中，Y是包含1个、2个或3个-CH＝CH-基团和足以使链中碳原子总数在6至32、10至32、12至20或12至16范围内的多个-CH2-基团的二价烃链。
在另选或另外的实施方案中，Y是式(CH2)vC6H4(CH2)W–的二价烃链，其中v和w为整数或其中一个为零，使得v和w之和在6至30、10至20或12至16的范围内。
在另选或另外的实施方案中，侧链-W-X-Y-Z的子结构Z为-COOH，前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z与-COOH不同。在一个实施方案中，Z为-COOH。在另一个实施方案中，Z为-CO-Asp。在另一个实施方案中，Z为-CO-Glu。在另一个实施方案中，Z为-CO-Gly。在另一个实施方案中，Z为-CO-Sar。在另一个实施方案中，Z为-CH(COOH)2。在另一个实施方案中，Z为-N(CH2COOH)2。在另一个实施方案中，Z为-SO3H。在另一个实施方案中，Z为-PO3H。
在另选或另外的实施方案中，W选自α-Asp、β-Asp、α-Glu和γ-Glu，X为–CO-或–COCH(COOH)CO，Y为–(CH2)m–，其中m为12至18范围内的整数，并且Z为–COOH或–CH(COOH)2。
在另选方案中，长效或超长效胰岛素，优选超长效胰岛素，其中所述衍生物具有附接到B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基基团或附接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的侧链，该侧链具有以下通式：
–W–X–Y–Z
其中W是：
在侧链中具有羧酸基图案的α-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团中的一个羧酸基团连同B链的N-末端氨基酸残基的α-氨基基团或连同亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团一起形成酰胺基团，其中α-氨基酸残基选自α-Asp、β-Asp、α-Glu、γ-Glu、α-hGlu和δ-hGlu；
X为：–CO–；
Y为：-(CH2)m-，其中m是6至32范围内的整数；
Z为：–COOH；
及其任何Zn2+络合物。
胰岛素衍生物的胰岛素部分(在本文中也称为亲本胰岛素)可以是天然存在的胰岛素，例如人胰岛素或猪胰岛素。另选地，亲本胰岛素可以是胰岛素类似物。在一组亲本胰岛素类似物中，在A21位处的氨基酸残基是Asn。在另一组亲本胰岛素类似物中，在A21位处的氨基酸残基是Gly。该组类似物的具体示例是GlyA21人胰岛素、GlyA21 des(B30)人胰岛素和GlyA21ArgB31ArgB32人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B1位处的氨基酸残基已缺失。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是des(B1)人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B30位处的氨基酸残基已缺失。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是des(B30)人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B28位处的氨基酸残基是Asp。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是AspB28人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B28位处的氨基酸残基是Lys，在B29位处的氨基酸残基是Pro。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是LysB28ProB29人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B30位处的氨基酸残基是Lys，并且在B29位处的氨基酸残基是除Cys、Met、Arg和Lys以外的任何可编码氨基酸。示例是胰岛素类似物，其中在B29位处的氨基酸残基是Thr，并且在B30位处的氨基酸残基是Lys。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是ThrB29LysB30人胰岛素。
在另一组亲本胰岛素类似物中，在B3位处的氨基酸残基是Lys，在B29位处的氨基酸残基是Glu。这组亲本胰岛素类似物的具体示例是LysB3GluB29人胰岛素。
在一个实施方案中，亲本胰岛素选自人胰岛素、des(B1)人胰岛素、des(B30)人胰岛素、GlyA21人胰岛素、GlyA21 des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、猪胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、GlyA21ArgB31ArgB32人胰岛素和LysB3GluB29人胰岛素。
可用于本发明的'347衍生物的示例是以下化合物：
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素；
NεB29–(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素
(NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素
NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素
NεB29–(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素
NεB29–(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30)人胰岛素；
NεB29–[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(羧乙基)-Gly]des(B30)人胰岛素
NεB29–[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧乙基)-Gly]des(B30)人胰岛素；以及
NεB29–[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧甲基)-β-Ala]des(B30)人胰岛素。
在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)15CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在一个实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)17CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)18CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu))des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Glu-OC(CH2)14CO-)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Asp-OC(CH2)16CO-)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-α-Glu-N-(β-Asp))des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Gly-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-γ-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是(NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-β-Asp)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)13CO)-α-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(N-HOOC(CH2)16CO-β-D-Asp)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–(N-HOOC(CH2)14CO-IDA)des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–[N-(HOOC(CH2)16CO)-N-(羧乙基)-Gly]des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧乙基)-Gly]des(B30)人胰岛素。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是NεB29–[N-(HOOC(CH2)14CO)-N-(羧甲基)-β-Ala]des(B30)人胰岛素。
在本发明的另选或另外的实施方案中，以基本上无锌的化合物形式或以锌络合物的形式提供胰岛素。当提供六聚体胰岛素或胰岛素衍生物的锌络合物时，两个Zn2+离子、三个Zn2+离子或四个Zn2+离子可键合到每个胰岛素六聚体。在本发明的另选或另外的实施方案中，胰岛素是锌络合物形式的六聚体胰岛素或胰岛素衍生物，其中每种胰岛素六聚体键合两个锌离子、三个锌离子、四个锌离子、五个锌离子、六个锌离子、七个锌离子、八个锌离子、九个锌离子或十个锌离子。胰岛素衍生物的锌络合物的溶液将包含此类物质的混合物。
关于与'347衍生物相关的制备、制剂、药理学和其他特性的细节在WO2005/012347中阐述，该文献据此以引用方式并入本文。
对于一些实施方案，长效或超长效胰岛素化合物具有本质上与人胰岛素相似的总体疏水性。
对于一些实施方案，长效或超长效胰岛素化合物具有疏水指数k'rel，其在约0.02至约10，约0.1至约5的范围内。从约0.5至约5；或约0.5至约2
对于一些实施方案，长效或超长效胰岛素化合物在生理pH值诸如在约6.5至约8.5的间隔中的pH值下可溶。
当根据本发明的胰岛素样化合物被陈述为“在生理pH值下可溶”时，其意指胰岛素衍生物可用于制备在生理pH值下完全溶解的可注射胰岛素组合物。这样的有利的溶解性可能是由于单独的胰岛素样化合物的固有特性，或是由于胰岛素衍生物与载体中包含的一种或多种成分之间的有利相互作用而导致的。
参见框306，在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素，
*
参见框308，在一些实施方案中，长效胰岛素或超长效胰岛素选自a)中性鱼精蛋白锌胰岛素(NHP胰岛素)(
参见框310，在一些实施方案中，将长效或超长效胰岛素与一种或多种用于治疗糖尿病的附加药物一起同时或连续施用。
参见框312，在一些实施方案中，用于治疗糖尿病的一种或多种附加药物是或包括选自以下的药物：胰岛素，敏化剂(诸如双胍类和噻唑烷二酮类)，促分泌剂(诸如磺酰脲类和非磺酰脲类促分泌剂)，α-葡糖苷酶抑制剂和肽类似物(诸如可注射的肠降血糖素模拟物、抑胃肽类似物、二肽基肽酶-4抑制剂和可注射的胰淀素类似物)。在本发明的另选或另外的实施方案中，用于治疗糖尿病的一种或多种附加药物是利拉鲁肽或包括利拉鲁肽。
参见框313，在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素，
参见框314，在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。在本发明的另选或另外的实施方案中，其中施用胰岛素将是有益的疾病或病症选自糖尿病，诸如1型糖尿病或2型糖尿病，特征在于高血糖的其他病症(诸如前驱糖尿病、葡萄糖耐量降低、代谢综合征、肥胖症、恶病质、体内β细胞损失/死亡、食欲过盛和炎症)。
参见图5B中的框316，在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素剂量指导推荐是实现特定的葡萄糖目标。对于一些实施方案，本发明用于治疗在治疗前基线HbA1c水平大于7％，诸如为约8％或9％的受试者。
参见图5B中的框318，在一些实施方案中，该装置还包括无线接收器，并且其中第一数据集是从附连到受试者的葡萄糖传感器无线地获得的，并且/或者第二数据集是从一个或多个胰岛素笔无线地获得的。
参见框320，在一些实施方案中，装置通过获得第一数据结构来继续进行，该第一数据结构至少包括(i)受试者的体重，(ii)受试者的上限目标葡萄糖范围，(iii)受试者的下限目标葡萄糖范围和(iv)受试者的过度基础化极限。
参见框322，在一些实施方案中，过度基础化极限至少在1.0个单位/kg-0.5个单位/kg、1.5个单位/kg-1.0个单位/kg、0.75个单位/kg-0.25个单位/kg、0.5个单位/kg-0个单位/kg或2.0个单位/kg-0.75个单位/kg内。
参见框324，在一些实施方案中，装置通过获得第一数据结构来继续进行，该第一数据结构至少包括(i)受试者的体重，(ii)受试者的上限目标葡萄糖范围，(iii)受试者的下限目标葡萄糖范围和(iv)受试者的过度基础化极限。
参见框326，在一些实施方案中，至少在紧接的前1天，紧接的前4天，紧接的前7天或紧接的前10天内更新起始基础剂量。
参见框328，在一些实施方案中，装置通过获得第一数据集来继续进行，该第一数据集包括为了建立血糖历史而在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳。
参见框330，在一些实施方案中，时间过程包括当日和过去四天。
参见图5C中的框332，在一些实施方案中，时间过程包括当日以及紧接的前几天中的一至十天。
参见框333，在一些实施方案中，当血糖历史时间过程包含间隙时，基于每个日历日的血糖历史计算重构的血糖历史。
参见框334，在一些实施方案中，装置对重构的血糖历史数据执行质量检查，并且当数据质量检查失败时，则不更新剂量指导推荐。
参见框335，在一些实施方案中，装置将更新的血糖历史存储在第一数据结构中。
参见框336，在一些实施方案中，装置通过获得第二数据集来继续进行，该第二数据集包括(i)受试者的基础胰岛素注射历史，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，(ii)对应的剂量事件量和(iii)表示在时间过程中何时发生相应注射事件的剂量事件时间戳，并且其中第二数据集还包括(iv)受试者的最后注射数据刷新。
参见框338，在一些实施方案中，装置在紧接的前30秒或更短的时间、紧接的前1分钟或更短的时间或紧接的前5分钟或更短的时间内更新最后注射数据刷新。
参见框340，在一些实施方案中，装置在紧接的前30秒或更短的时间、紧接的前1分钟或更短的时间或紧接的前5分钟或更短的时间内更新最后注射数据刷新。
参见框342，在一些实施方案中，装置将注射历史中具有时间过程中的五分钟周期内的时间戳的任何注射组合为一次注射。然而，该装置还可将注射历史中具有时间过程中的60分钟或甚至120分钟周期内的时间戳的任何注射组合为一次注射。
参见图5D中的框344，在一些实施方案中，装置通过至少评估第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集以确定它们是否共同包含评估信息集来继续进行，该评估信息集至少包括(i)受试者的体重，(ii)在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，(iii)受试者的注射历史，(iv)受试者的最后调整日剂量推荐和/或起始长效或超长效胰岛素剂量，(v)受试者的过度基础化极限，(vi)受试者的最后注射数据刷新，(vii)受试者的上限目标葡萄糖范围和(viii)受试者的下限目标葡萄糖范围。
参见框346，在一些实施方案中，当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集共同包含评估信息集时，装置提供长效或超长效胰岛素剂量指导推荐。
参见框348，在一些实施方案中，当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集无法共同包含评估信息集时，不对长效或超长效胰岛素剂量指导推荐进行更新。
参见框350，在一些实施方案中，装置更新受试者的剂量指导推荐，除非受试者的注射历史包括受试者的具有在紧接的前4小时或更短的时间、紧接的前8小时或更短的时间、紧接的前12小时或更短的时间、或紧接的前16小时或更短的时间内的注射时间戳的一次或多次注射。
参见框352，在一些实施方案中，装置更新受试者的剂量指导推荐，除非受试者的注射历史包括受试者的具有当天内注射时间戳的一次或多次注射。
参见框354，在一些实施方案中，当当日内至少发生一次注射并且在注射历史时间过程中的紧接的前一天没有发生注射时，装置更新受试者的剂量指导推荐。
参见图5E中的框356，在一些实施方案中，装置提供剂量指导推荐的重新推荐。
参见框358，在一些实施方案中，装置不提供方法，其中该方法还包括提供剂量指导推荐的重新推荐，直到(i)发生注射量等于剂量指导基线的一次或多次注射，(ii)自剂量指导基线起和当在当天和过去两天或三天或四天内发生一次或多次注射时发生一次或多次注射，以及/或者(iii)注射量大于或等于剂量指导基线的一个或多个剂量事件已发生。
参见框360，在一些实施方案中，装置计算每日滴定葡萄糖水平和总滴定葡萄糖水平。
参见框362，在一些实施方案中，通过选择注射历史时间过程内任何预定的第一时间周期内的重构血糖历史数据的最低平均值，并排除时间戳早于剂量指导基线的时间戳的任何重构血糖历史数据，来计算每个日历日的每日滴定葡萄糖水平。
参见框364，在一些实施方案中，当在注射历史时间过程中存在大于第二预定的时间周期的间隙时，不计算每日滴定葡萄糖水平。
参见框366，在一些实施方案中，预定的第二时间周期介于10分钟和40分钟之间。
参见框368，在一些实施方案中，当在注射历史时间过程中存在大于第二预定的时间周期的间隙时，不计算每日滴定葡萄糖水平。
参见框370，在一些实施方案中，预定的第三时间周期介于1小时和5小时之间或甚至介于1小时和15小时之间。
参见图5F中的框372，在一些实施方案中，当注射历史时间过程中存在间隙并且这些间隙在注射历史时间过程中的任何日历日内的长度至少为预定的第二时间周期且长度小于预定的第三时间周期时，则当对重构的血糖历史数据进行平均时，每日滴定葡萄糖水平平均省略了包含间隙的任何预定的第一时间周期。
参见框374，在一些实施方案中，血糖测量的预定数量在20和100之间。
参见框376，在一些实施方案中，当注射历史时间过程中的任何日历日包含比预定的第三时间周期更长的间隙时，或者当不存在超过预定数量的血糖测量时，不计算每日滴定葡萄糖水平。
参见框378，在一些实施方案中，预定的第一时间周期介于15分钟和120分钟之间。
参见框380，在一些实施方案中，通过取每日滴定葡萄糖水平的平均值来计算总滴定葡萄糖水平，其中当无法确定总滴定葡萄糖水平时，剂量指导推荐不会更新。
参见图5G中的框382，在一些实施方案中，响应于接收更新的调整日剂量推荐的请求，装置执行新的推荐程序以确定更新的调整日剂量推荐的注射量，其中更新的调整日剂量推荐功能至少基于滴定葡萄糖水平和最大基础极限。
参见框384，在一些实施方案中，滴定葡萄糖水平包括以下各项中的一项：(i)总滴定葡萄糖水平大于上限目标葡萄糖范围，(ii)总滴定葡萄糖水平大于或等于下限目标葡萄糖范围并且总滴定葡萄糖水平小于或等于上限目标葡萄糖范围，和/或(iii)每日滴定葡萄糖水平小于下限目标葡萄糖范围。
参见框385，在一些实施方案中，用于确定更新的调整日剂量推荐的上限目标葡萄糖范围在80mg/dL-180mg/dL、90mg/dL-180mg/dL、100mg/dL-180mg/dL、90mg/dL-200mg/dL、90mg/dL-250mg/dL或90mg/dL-300mg/dL内。
参见框386，在一些实施方案中，用于确定更新的调整日剂量推荐的下限目标葡萄糖范围在50mg/dL-70mg/dL、71mg/dL-90mg/dL、71mg/dL-100mg/dL或61mg/dL-90mg/dL内。
参见框388，在一些实施方案中，最大基础极限由过度基础化极限乘以受试者的体重组成，
参见框390，在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平大于受试者的上限目标葡萄糖范围时，并且当最近的调整日剂量推荐小于受试者的最大基础极限时，则确定更新的调整日剂量推荐为确定的剂量指导基线加上预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
参见框391，在一些实施方案中，从至少1个单位、2个单位、4个单位、6个单位和8个单位的集合中选择预定数量的长效或超长效胰岛素单位，通过该单位来更改调整日剂量推荐。
参考图5H中的框392，在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平大于受试者的上限目标葡萄糖范围时，并且当最近的调整日剂量推荐大于或等于受试者的最大基础极限时，则确定更新的调整日剂量推荐为确定的剂量指导基线。
参见框394，在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平在受试者的上限目标葡萄糖范围和受试者的下限目标葡萄糖范围之间时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线。
参见框396，在一些实施方案中，当每日滴定葡萄糖水平小于受试者的下限目标葡萄糖范围时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线减去预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
参见框397，在一些实施方案中，从至少1个单位、2个单位、4个单位、6个单位和8个单位的集合中选择预定数量的长效或超长效胰岛素单位，通过该单位来更改调整日剂量推荐。
参见框398，在一些实施方案中，装置至少在紧接的前1天，紧接的前4天，紧接的前7天或紧接的前10天提供更新的调整日剂量推荐。
图6A-图6D示出了用于向受试者提供调整的日剂量推荐的示例性方法400(例如，在电子装置处执行)。在一些实施方案中，当先前未向受试者提供调整的日剂量推荐时，执行图6A-图6D的方法。在一些实施方案中，执行图4的方法以提供对先前提供的调整日剂量推荐的重新推荐。在一些实施方案中，在提供一个或多个先前的调整日剂量推荐之后，执行图6A-图6D的方法以提供更新的调整日剂量推荐。
参见图6A，装置接收剂量指导请求402。在一些实施方案中，剂量指导请求是自动生成的。在一些实施方案中，用户提出对剂量指导的特定请求。装置继续进行并检查404请求是否有效(例如，装置确认该请求中包括必需或要求的数据，例如，受试者的体重、受试者的上限目标葡萄糖范围、受试者的下限目标葡萄糖范围、受试者的过度基础化、先前的调整日剂量和/或起始基础胰岛素剂量、受试者的血糖历史、受试者的基础胰岛素注射历史和受试者的注射数据刷新中的一者或多者)。如果剂量指导请求不包含必要的数据，则装置结束过程405，不提供指导，并且任选地通知用户稍后以适当的数据返回。在一些实施方案中，装置通知用户哪些数据丢失或建议用户寻求关于其医疗装置的帮助。如果剂量指导请求包含适当的信息，则装置检查406最后注射数据刷新的时间戳。在一些实施方案中，如果最后注射数据刷新先前发生超过30秒，或先前发生超过1分钟，或先前发生超过5分钟，则装置不提供指导。如果检查406指示注射数据刷新在适当的时间周期内发生，则过程继续。
装置继续进行并执行受试者的注射历史的检查408。在一些实施方案中，如果受试者的注射历史包括具有在紧接的前4小时或更短时间，紧接的前8小时或更短时间，紧接的前12小时或更短时间，或紧接的前16小时或更短时间内的注射时间戳的一次或多次注射，则装置检查410剂量指导请求是否为补偿注射。如果注射历史中的前一个日历日缺少注射时间戳，则装置继续进行该过程。如果注射历史中的前一个日历日包含注射时间戳，则装置结束过程405，不提供指导，并任选地通知用户稍后返回。如果注射历史中最近的注射时间戳发生在超过4小时之前，超过8小时之前，超过12小时之前或超过16小时之前，则装置继续进行。
装置执行412血糖历史数据的转换。在一些实施方案中，血糖历史数据的这种重构是为了填充丢失数据的间隙(例如，如果血糖测量尚未被更新或未完整记录)。装置进行重构的血糖测量414(在一些实施方案中，血糖测量包括连续的葡萄糖监测数据)，并执行数据的质量检查416。如果质量检查失败(例如，如果血糖测量和/或重构的血糖测量被认为不足)，则装置结束过程405，不提供指导，并任选地通知用户其血糖监测设备可能正在遇到困难或需要调整。在一些实施方案中，质量检查评估是否存在足够的血糖或重构的血糖数据以确定每日总葡萄糖水平。如果质量检查批准了血糖数据和/或重构的血糖数据，则装置继续进行。
该装置执行注射历史重构418。在一些实施方案中，重构包括将彼此之间在5分钟之内发生，或者彼此在10分钟之内发生，或者彼此在15分钟之内发生的所有注射事件的注射量组合成一个注射事件(例如以确保灌注注射不会记录为单独的量，以供将来计算)。装置继续进行。
装置执行注射事件检查422。在一些实施方案中，注射事件检查包括确定自从先前的剂量指导推荐已被提供给受试者以来是否发生了三个或更多个注射事件。在一些实施方案中，注射事件检查包括确定在当前日历日和紧接的前4个日历日中是否发生了三个或更多个注射事件(例如，以确保受试者对先前的剂量指导推荐的依从性)。在一些实施方案中，注射事件检查包括确定是否已经施用了注射量大于或等于剂量指导基线的三个或更多个注射事件。在一些实施方案中，注射事件检查包括组合的任何其他实施方案的任何或所有特征。如果装置确定受试者未通过注射事件检查，则装置结束过程423，并提供对先前剂量指导推荐的重新推荐。如果装置确定受试者已符合注射事件检查，则装置继续进行。
装置执行调整的日剂量推荐检查424。在一些实施方案中，调整日剂量推荐检查包括确定最近调整日剂量推荐是否在紧接的前3个日历日内，紧接的前5个日历日内，紧接的前7个历日内，紧接的前10个日历日或紧接的前14个日历日内进行。如果装置确定受试者未通过调整日剂量推荐检查，则装置结束过程425，并确定剂量指导推荐的新起始剂量。如果装置确定受试者已符合调整日剂量推荐检查，则装置继续进行。
装置执行依从性检查426。在一些实施方案中，依从性检查包括确定受试者是否依从调整日剂量推荐(例如，通过施用至少具有与最近的调整日剂量推荐相同的注射量的三个或更多个注射事件)。如果装置确定受试者未通过依从性检查，则装置结束过程423，并提供对先前剂量指导推荐的重新推荐。如果装置确定受试者已符合调整日剂量推荐检查，则装置继续进行。
该装置执行多余的重构血糖历史数据428的移除。在一些实施方案中，多于的血糖历史移除包括从考虑中的先前一天或多天移除数据(例如，早于最近的调整日剂量推荐的任何数据)。
装置针对改变的重建血糖历史数据中包括的每个日历日确定432滴定葡萄糖水平。在一些实施方案中，通过选择注射历史时间过程内任何预定的第一时间周期内的重构血糖历史数据的最低平均值，并排除时间戳早于剂量指导基线的时间戳的任何重构血糖历史数据，来计算每日滴定葡萄糖水平。在一些实施方案中，当重构的血糖数据中的间隙大于注射历史时间过程中的第二预定时间周期时，装置不计算每日滴定葡萄糖水平433。在一些实施方案中，当注射历史时间过程中存在间隙并且这些间隙在注射历史时间过程中的任何日历日内的长度至少为预定的第二时间周期且长度小于预定的第三时间周期时，则当对重构的血糖历史数据进行平均时，每日滴定葡萄糖水平平均省略了包含间隙的任何预定的第一时间周期。在一些实施方案中，当注射历史时间过程中的任何日历日包含比预定的第三时间周期更长的间隙时，或者当不存在超过预定数量的血糖测量时，装置不计算每日滴定葡萄糖水平。在一些实施方案中，预定的第一时间周期介于15分钟和120分钟之间。在一些实施方案中，预定的第二时间周期介于10分钟和40分钟之间。在一些实施方案中，预定的第三时间周期介于1小时和15小时之间。在一些实施方案中，血糖测量的预定数量在20和100之间。
装置执行每日滴定葡萄糖检查436。在一些实施方案中，每日滴定葡萄糖检查包括将每日滴定葡萄糖水平与受试者的下限目标葡萄糖范围进行比较。在一些实施方案中，如果来自注射历史的任何每日滴定葡萄糖水平小于受试者的下限目标葡萄糖范围，则装置继续进行并通过从最近的调整日剂量推荐中减去预定数量的基础胰岛素448单位来提供更新的调整日剂量推荐452。在一些实施方案中，如果每日滴定葡萄糖水平全部大于或等于受试者的下限目标葡萄糖范围，则装置继续进行并执行总滴定葡萄糖水平计算438。在一些实施方案中，总滴定葡萄糖水平计算包括取所有每日滴定葡萄糖水平的平均值。
装置执行下一个调整日剂量推荐计算442。在一些实施方案中，下一个调整日剂量推荐包括将总的每日滴定葡萄糖水平与上限目标葡萄糖范围进行比较。在一些实施方案中，如果总的每日滴定葡萄糖水平大于上限目标葡萄糖范围，则装置继续进行并通过将预定数量的基础胰岛素444单位与最近的调整日剂量推荐相加来计算更新的调整日剂量推荐449。装置继续进行并执行过度基础化检查450。如果装置确定最近的调整日剂量推荐大于或等于受试者的最大基础极限，则装置结束该过程并提供最近的调整日剂量推荐的重新推荐423。如果装置确定最近的调整日剂量推荐小于受试者的最大基础极限，则该装置提供452计算的调整日剂量推荐444作为更新的调整日剂量推荐。在一些实施方案中，如果总的每日滴定葡萄糖水平小于或等于上限目标葡萄糖范围，则装置继续提供对最近的调整日剂量推荐423的重新推荐。在一些实施方案中，从至少1个单位、2个单位、4个单位和6个单位的集合中选择预定数量的胰岛素单位，通过该单位来更改调整日剂量推荐。
参见图，利用集成系统502，获得520受试者的自主时间戳胰岛素注射和血糖测量。另外，在一些实施方案中，来自一个或多个胰岛素笔104的数据作为多个记录被获得540，该胰岛素笔用于将处方胰岛素方案施加于受试者。每个记录包括带有时间戳的事件，该事件指定受试者作为处方胰岛素药物剂量方案的一部分而接受的注射的长效或超长效胰岛素药物的量。对葡萄糖测量(例如，血糖历史)进行质量评估504，并且在必要时计算重构的血糖历史。血糖历史或重构的血糖历史被存储在非瞬态存储器506中。存储器506包括指令，该指令在由一个或多个处理器执行时响应于接收剂量指导请求而执行方法。以此方式，将葡萄糖数据与关于受试者的另外数据(例如，受试者参数512)一起分析508，并且根据本公开的方法提供510剂量指导推荐(DGR)(例如，以调整长效胰岛素药物剂量)。
在一些实施方案中，剂量指导请求包括获得第一数据结构(例如，受试者参数)512，该第一数据结构至少包含(i)受试者的体重(BW)，(ii)受试者的上限目标葡萄糖范围(UTR)，(iii)受试者的下限目标葡萄糖范围(LTR)和(iv)受试者的过度基础化极限(OBL)。在一些实施方案中，剂量指导请求还包括获得第二数据结构226(剂量指导基线)，该第二数据结构至少包含(i)最近的调整日剂量推荐(ADDR)和/或(ii)起始基础剂量(SBD)。在一些实施方案中，剂量指导请求还包括获得第一数据集520，该第一数据集包括为了建立血糖历史(BGH)而在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳。在一些实施方案中，剂量指导请求还包括获得第二数据集540，该第二数据集包括(i)受试者的基础胰岛素注射历史(IH)，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，(ii)对应的剂量事件量(IU)和(iii)表示在时间过程中何时发生相应注射事件的剂量事件时间戳(UTC)，并且其中第二数据集还包括(iv)受试者的最后注射数据刷新(IDR)。
在一些实施方案中，剂量指导请求还包括至少评估第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集，以确定它们是否共同包含评估信息集，该评估信息集至少包括(i)受试者的体重，(ii)在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，(iii)受试者的注射历史，(iv)受试者的最后调整日剂量推荐和/或起始长效或超长效胰岛素剂量，(v)受试者的过度基础化极限，(vi)受试者的最后注射数据刷新，(vii)受试者的上限目标葡萄糖范围和(viii)受试者的下限目标葡萄糖范围。当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集无法共同包含评估信息集时，不对长效或超长效胰岛素剂量指导推荐进行更新。当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集共同包含评估信息集时，方法进一步包括提供长效或超长效胰岛素剂量指导推荐510。
在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素的施用包括一个数据结构，该数据结构包括：(a)记录(520)在一定时间过程内对需要治疗的受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳。施用继续(b)获得(512)数据结构，该数据结构包括(i)受试者的体重，(ii)受试者的上限目标葡萄糖范围，(iii)受试者的下限目标葡萄糖范围，(iv)受试者的过度基础化极限，(v)受试者的最近调整日剂量推荐和/或起始胰岛素基础剂量，(vi)受试者的基础胰岛素注射历史，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，对应注射量和表示在时间过程中何时进行相应注射的注射时间戳，以及(vii)受试者的最后注射数据刷新。施用继续(c)通过使用(508)血糖测量(例如，血糖历史或重构的血糖历史)和以上数据结构以(d)向受试者提供长效或超长效胰岛素注射量的更新的调整日剂量推荐(510)。
在一些实施方案中，在1天或至少1天，例如，2天或至少2天，3天或至少3天，4天或至少4天，5天或至少5天，6天或至少6天，7天或至少7天，8天或至少8天，9天或至少9天，10天或至少10天，11天或至少11天，12天或至少12天，13天或至少13天，14天或至少14天，或至少15天的施用周期内，或者在介于1天和15天之间，例如介于1天和13天之间，介于2天和12天之间，介于3天和11天之间，介于4天和10天之间，介于5天和9天之间的施用周期内，或者在介于6天和8天之间的施用周期内，执行长效或超长效胰岛素的施用的更新调整日剂量推荐的提供。
胰岛素剂量可通过多种方法来确定，例如，可基于体重(和/或身高)、空腹血糖和性别来计算(此后根据空腹血糖和/或HbA1c水平结果凭经验进行调整)。使用滴定法越来越普遍，其中在施用初始剂量标准或凭经验确定的剂量后，根据需要，基于血糖/血浆测量，通过预定的增量(例如，滴定算法)来调整另外剂量，以便达到并维持目标血糖/血浆和/或HbA1c水平。然而，此类滴定模型始终仅作为指导给出，并且可以根据具体情况进行单独调整。
在一个方面，本公开提供用于为受试者提供长效或超长效胰岛素剂量指导推荐以治疗糖尿病的装置，其中该装置包括一个或多个处理器和存储器，该存储器包括：指令，该指令在由一个或多个处理器执行时响应于接收剂量指导请求(DGR)而执行方法，该指令包括：获得第一数据结构，该第一数据结构至少包括：(i)受试者的体重(BW)，(ii)受试者的葡萄糖上限目标范围水平(UTR)，(iii)受试者的葡萄糖下限目标范围水平(LTR)以及(iv)受试者的过度基础化极限(OBL)；获得第二数据结构，该第二数据结构至少包括：(i)最近的调整日剂量推荐(ADDR)和/或(ii)起始基础剂量(SBD)；获得第一数据集，该第一数据集包括为了建立血糖历史(BGH)而在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳；获得第二数据集，该第二数据集包括(i)受试者的基础胰岛素注射历史(IH)，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，(ii)对应的剂量事件量(IU)和(iii)表示在时间过程中何时发生相应注射事件的剂量事件时间戳(UTC)，并且其中第二数据集还包括(iv)受试者的最后注射数据刷新(IDR)；以及至少评估第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集，以确定它们是否共同包含评估信息集，该评估信息集至少包括(i)受试者的体重，(ii)在一定时间过程内获取的对受试者的多个葡萄糖测量，(iii)受试者的注射历史，(iv)受试者的最后调整日剂量推荐和/或起始长效或超长效胰岛素剂量，(v)受试者的过度基础化极限，(vi)受试者的最后注射数据刷新，(vii)受试者的上限目标葡萄糖范围和(viii)受试者的下限目标葡萄糖范围，其中当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集无法共同包含评估信息集时，不对长效或超长效胰岛素剂量指导推荐进行更新，并且当确定至少第一数据结构、第二数据结构、第一数据集和第二数据集共同包含评估信息集时，该方法进一步包括提供长效或超长效胰岛素剂量指导推荐。
在一方面，本公开提供了用于治疗糖尿病的长效或超长效胰岛素，其中长效或超长效胰岛素的施用包括以下步骤或由以下步骤组成：(a)记录在一定时间过程内对需要治疗的受试者的多个葡萄糖测量，以及对于多个葡萄糖测量中的每个葡萄糖测量，表示在时间过程中何时进行相应葡萄糖测量的对应葡萄糖时间戳；(b)获得数据结构，该数据结构包括(i)受试者的体重(BW)，(ii)受试者的上限目标葡萄糖范围(UTR)，(iii)受试者的下限目标葡萄糖范围(LTR)，(iv)受试者的过度基础化极限(OBL)，(v)受试者的最近调整日剂量推荐(ADDR)和/或起始胰岛素基础剂量(SBD)，(vi)受试者的基础胰岛素注射历史(IH)，其中注射历史包括在时间过程的所有部分或一部分期间的多次注射，以及对于多次注射中的每次相应注射，对应注射量(IU)和表示在时间过程中何时进行相应注射的注射时间戳(UTC)，以及(vii)受试者的最后注射数据刷新(IDR)；(c)使用血糖测量和所述数据结构以及(d)向受试者提供长效或超长效胰岛素注射量的更新的调整日剂量推荐。
在一方面，本公开提供了其中在1天或至少1天，例如，2天或至少2天，3天或至少3天，4天或至少4天，5天或至少5天，6天或至少6天，7天或至少7天，8天或至少8天，9天或至少9天，10天或至少10天，11天或至少11天，12天或至少12天，13天或至少13天，14天或至少14天，或至少15天的施用周期内，或者在介于1天和15天之间，例如介于1天和13天之间，介于2天和12天之间，介于3天和11天之间，介于4天和10天之间，介于5天和9天之间的施用周期内，或者在介于6天和8天之间的施用周期内，执行步骤(d)。
在一些实施方案中，所述胰岛素的施用包括步骤(a)至(d)和以下步骤：(e)重复步骤(a)至(d)。
在一些实施方案中，步骤(a)至(c)在同一天执行，其中，在步骤(d)中，在介于1天和15天之间，优选地介于5天和9天之间，介于6天和8天之间，或最优选地在7天的施用周期内施用所述胰岛素，并且与步骤(a)至(c)在同一天开始，并且其中只要所述个体需要，就可以连续地重复所述步骤(a)至(d)。
在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素，优选超长效胰岛素，具有附接到B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或附接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的侧链，该侧链具有以下通式：
-W-X-Y-Z
其中W是：(i)在侧链中具有羧酸基图案的ɑ-氨基酸残基，该残基与其羧酸基团中的一个羧酸基团连同B链的N-末端氨基酸残基的ɑ-氨基基团或连同亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团一起形成酰胺基团；(ii)由两个、三个或四个经由酰胺键连接在一起的a-氨基酸残基组成的链，该链经由酰胺键连接到至B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或连接到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团，W的氨基酸残基选自具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链中具有羧酸基团的氨基酸残基；或(iii)从X到B链的N-末端氨基酸残基的a-氨基基团或到亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团的共价键；其中X为：
(i)-CO-；
(ii)-COCH(COOH)CO-；
(iii)-CON(CH2COOH)CH2CO-；
(iv)-CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-；
(v)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vi)-CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-；
(vii)-CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO-；
(viii)-CON(CH2CH2COOH)CH2CO-；或
(ix)-CON(CH2COOH)CH2CH2CO-；
前提条件是：(a)当W是氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经由下划线的羰基碳的键与W中的氨基基团形成酰胺键；或者(b)当W是共价键时，经由下划线的羰基碳的键与B链的N-末端a-氨基基团或与亲本胰岛素的B链中存在的Lys残基的ε-氨基基团形成酰胺键；其中Y为：(i)-(CH2)m-，其中m是6至32范围内的整数，(ii)包含1个、2个或3个-CH＝CH-基团和足以使链中碳原子总数在l0至32范围内的多个-CH2-基团的二价烃链；或(iii)式-(CH2)vC6H(CH2)w-的二价烃链，其中v和w为整数或其中一个为零，使得v和w之和在6至30的范围内；其中Z为：(i)-COOH，(ii)-CO-Asp，(iii)-CO-Glu，(iv)-CO-Gly，(v)-CO-Sar，(vi)-CH(COOH)2，(vii)-N(CH2COOH)2，(viii)-S03H或(ix)-P03H及其任何Zn2+络合物，前提条件是当W为共价键且X为-CO-时，Z与-COOH不同。
在一些实施方案中，所述胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素，
在一些实施方案中，长效胰岛素或超长效胰岛素选自a)中性鱼精蛋白锌胰岛素(NHP胰岛素)(
在一些实施方案中，将长效或超长效胰岛素与一种或多种用于治疗糖尿病的附加药物一起同时或连续施用。
在一些实施方案中，用于治疗糖尿病的一种或多种附加药物是或包括选自以下的药物：胰岛素，敏化剂(诸如双胍类和噻唑烷二酮类)，促分泌剂(诸如磺酰脲类和非磺酰脲类促分泌剂)，α-葡糖苷酶抑制剂和肽类似物(诸如可注射的肠降血糖素模拟物、抑胃肽类似物、二肽基肽酶-4抑制剂和可注射的胰淀素类似物)。
在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素是LysB29(Nc-十六烷二酰基-y-Glu)des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素，
在一些实施方案中，糖尿病是2型糖尿病。
在一些实施方案中，时间过程包括当日和过去四天。
在一些实施方案中，时间过程包括当日以及紧接的前几天中的一至十天。
在一些实施方案中，该方法还包括在紧接的前30秒或更短的时间、紧接的前1分钟或更短的时间或紧接的前5分钟或更短的时间内更新最后注射数据刷新。
在一些实施方案中，该方法还包括更新受试者的剂量指导推荐，除非受试者的注射历史包括受试者的具有在紧接的前4小时或更短的时间、紧接的前8小时或更短的时间、紧接的前12小时或更短的时间、或紧接的前16小时或更短的时间内的注射时间戳的一次或多次注射。
在一些实施方案中，该方法还包括更新受试者的剂量指导推荐，除非受试者的注射历史包括受试者的具有当天内注射时间戳的一次或多次注射。
在一些实施方案中，该方法还包括当当日内至少发生一次注射并且在注射历史时间过程中的紧接的前一天没有发生注射时，更新受试者的剂量指导推荐。
在一些实施方案中，该方法还包括将注射历史中具有时间过程中的五分钟周期内的时间戳的任何注射组合为一次注射。
在一些实施方案中，该方法还包括：当血糖历史时间过程包含间隙时，计算受试者的重构血糖历史，并且其中基于每个日历日的血糖历史来计算重构的血糖历史。
在一些实施方案中，该方法还包括执行重构的血糖历史数据的质量检查，并且其中当数据质量检查失败，则不更新剂量指导推荐。
在一些实施方案中，该方法还包括提供方法，其中该方法还包括提供剂量指导推荐的重新推荐，直到(i)发生注射量等于剂量指导基线的一次或多次注射，(ii)自剂量指导基线起和当在当天和过去两天或三天或四天内发生一次或多次注射时发生一次或多次注射，以及(iii)注射量大于或等于剂量指导基线的一个或多个剂量事件已发生。
在一些实施方案中，该方法还包括从至少包括起始基础剂量和最近的调整日剂量推荐的参数集中选择剂量指导基线，并且其中所选择的参数具有最接近当前时间的时间戳。
在一些实施方案中，该方法进一步包括计算每日滴定葡萄糖水平和总滴定葡萄糖水平，其中：(i)通过选择血糖历史时间过程内任何预定的第一时间周期内的重构血糖历史数据的最低平均值，并排除时间戳早于剂量指导基线的时间戳的任何重构血糖历史数据，来计算每个日历日的每日滴定葡萄糖水平；当在血糖历史时间过程中存在大于第二预定的时间周期的间隙时，不计算每日滴定葡萄糖水平；当血糖历史时间过程中存在间隙并且这些间隙在血糖历史时间过程中的任何日历日内的长度至少为预定的第二时间周期且长度小于预定的第三时间周期时，则当对重构的血糖历史数据进行平均时，每日滴定葡萄糖水平平均省略了包含间隙的任何预定的第一时间周期；当血糖历史时间过程中的任何日历日包含比预定的第三时间周期更长的间隙时，或者当不存在超过预定数量的血糖测量时，不计算每日滴定葡萄糖水平，并且(ii)通过取每日滴定葡萄糖水平的平均值来计算总滴定葡萄糖水平，并且其中当无法确定总滴定葡萄糖水平时，剂量指导推荐不会更新。
在一些实施方案中，预定的第一时间周期介于15分钟和120分钟之间。
在一些实施方案中，预定的第二时间周期介于10分钟和40分钟之间。
在一些实施方案中，预定的第三时间周期介于1小时和5小时之间或甚至介于1小时和15小时之间。
在一些实施方案中，血糖测量的预定数量在20和100之间。
在一些实施方案中，该方法还包括响应于接收更新的调整日剂量推荐的请求，执行新的推荐程序，以确定更新的调整日剂量推荐的注射量，其中更新的调整日剂量推荐功能至少基于滴定葡萄糖水平和最大基础极限。
在一些实施方案中，滴定葡萄糖水平包括(i)、(ii)或(iii)中的一项：(i)总滴定葡萄糖水平大于上限目标葡萄糖范围，(ii)总滴定葡萄糖水平大于或等于下限目标葡萄糖范围并且总滴定葡萄糖水平小于或等于上限目标葡萄糖范围，(iii)每日滴定葡萄糖水平小于下限目标葡萄糖范围。
在一些实施方案中，最大基础极限由过度基础化极限乘以受试者的体重组成。
在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平大于受试者的上限目标葡萄糖范围时，并且当最近的调整日剂量推荐小于受试者的最大基础极限时，则确定更新的调整日剂量推荐为确定的剂量指导基线加上预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平大于受试者的上限目标葡萄糖范围时，并且当最近的调整日剂量推荐大于或等于受试者的最大基础极限时，则确定更新的调整日剂量推荐为确定的剂量指导基线。
在一些实施方案中，当总滴定葡萄糖水平在受试者的上限目标葡萄糖范围和受试者的下限目标葡萄糖范围之间时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线。
在一些实施方案中，其中当每日滴定葡萄糖水平小于受试者的下限目标葡萄糖范围时，则将更新的调整日剂量推荐确定为确定的剂量指导基线减去预定数量的长效或超长效胰岛素单位。
在一些实施方案中，从至少1个单位、2个单位、4个单位、6个单位和8个单位的集合中选择预定数量的长效或超长效胰岛素单位，通过该单位来更改调整日剂量推荐。
在一些实施方案中，长效或超长效胰岛素剂量指导推荐是实现特定的葡萄糖目标。
在一些实施方案中，该装置还包括无线接收器，并且其中第一数据集是从附连到受试者的葡萄糖传感器无线地获得的，并且/或者第二数据集是从一个或多个胰岛素笔无线地获得的。
在一些实施方案中，该方法还包括将更新的血糖历史存储在第一数据结构中，并且其中该方法在循环的基础上重复。
在一些实施方案中，用于确定更新的调整日剂量推荐的上限目标葡萄糖范围在80mg/dL-180mg/dL、90mg/dL-180mg/dL、100mg/dL-180mg/dL、90mg/dL-200mg/dL、90mg/dL-250mg/dL或90mg/dL-300mg/dL内。
在一些实施方案中，用于确定更新的调整日剂量推荐的下限目标葡萄糖范围在50mg/dL-70mg/dL、71mg/dL-90mg/dL、71mg/dL-100mg/dL或61mg/dL-90mg/dL内。
在一些实施方案中，该方法还包括至少在紧接的前1天，紧接的前4天，紧接的前7天或紧接的前10天内更新起始基础剂量。
在一些实施方案中，该方法还包括至少在紧接的前1天，紧接的前4天，紧接的前7天或紧接的前10天提供更新的调整日剂量推荐。
在一些实施方案中，过度基础化极限至少在1.0个单位/kg-0.5个单位/kg、1.5个单位/kg-1.0个单位/kg、0.75个单位/kg-0.25个单位/kg、0.5个单位/kg-0个单位/kg或2.0个单位/kg-0.75个单位/kg内。
实施例1-2型糖尿病患者每日一次德谷胰岛素：简单或逐步滴定(BEGINTM：ONCESIMPLE USE)
介绍：德谷胰岛素(IDeg)是开发中的新的基础胰岛素，其具有平坦的超长效曲线，这可以允许使用简化的滴定算法进行给药，该算法具有较低频率的自测血糖(SMBG)测量和比当前可用的基础胰岛素更简化的滴定步骤。
方法：这项26周、多中心、开放标记、随机化的治疗目标研究使用两种不同的患者驱动的滴定算法，比较了每日一次施用IDeg与二甲双胍联合应用在未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的疗效和安全性：“简单”算法(IDegSimple)，基于一个早餐前SMBG测量进行剂量调整(N＝111)，与“逐步”算法(IDegStep-wise)，基于三个连续早餐前SMBG值进行调整(N＝111)。两组均使用
结果：两组的糖基化血红蛋白均从基线到第26周下降(-1.09％，IDegSimple；-0.93％，IDegStep-wise)。IDegSimple在降低HbA1c方面不次于IDegStep-wise(估计治疗差异[IDegSimple-IDegStep-wise]：-0.16％点[-0.39；0.07]95％CI)。空腹血浆葡萄糖降低(-3.27mmol/L，IDegSimple；-2.68mmol/L，IDegStep-wise)，组之间无显著差异。确诊的低血糖(1.60个事件/患者暴露年[PYE]，IDegSimple；1.17个事件/患者暴露年[PYE]，IDegStep-wise)和夜间确诊的低血糖(0.21个事件/PYE，IDegSimple，0.10个事件/PYE，IDegStep-wise)的发生率较低，组之间无显著差异。26周后的每日胰岛素剂量为0.61U/kg(IDegSimple)和0.50U/kg(IDegStep-wise)。到第26周时，组之间的体重变化无显著差异(+1.6kg，IDegSimple；+1.1kg，IDegStep-wise)，并且不良事件曲线没有临床相关差异。
结论：无论使用简单滴定算法还是逐步滴定算法，IDeg均有效且耐受性良好。虽然必须基于患者的个体特性和目标来选择算法，但是使用简化的滴定算法获得良好血糖控制的能力可以通过自我滴定、改善的便利性和降低的成本来实现患者赋权。
大量调查自测血糖(SMBG)测试成本的研究发现，该成本占糖尿病相关支出的很大一部分[15-18]。在美国的回顾性数据库分析中，包括超过45,000名患者，测试占糖尿病护理成本的27％：血糖测试和胰岛素相关成本的总和为$2,850USD/患者/年，其中$772USD/患者/年归因于单独的血糖测试[18]。在其他国家，测试所占的糖尿病护理成本的百分比甚至更高(例如，在加拿大为40％[16,17]，并且在德国为42％[15])。
德谷胰岛素(IDeg)是新的基础胰岛素(目前已在欧洲、日本、墨西哥和其他若干国家批准使用)，其具有平坦的超长效曲线，这可以使受试者能够实现更接近血糖目标的糖基化血红蛋白(HbA1c)水平，具有更少的低血糖发作[19-21]。因此，假设IDeg可以在单个早餐前SMBG值的基础上每周滴定一次，从而提供了简单的、以患者为中心的滴定算法，该算法可鼓励自滴定，增强患者的赋权，以及通过减少剂量调整所需的血糖测量频率来显著降低治疗成本。在该研究中，在26周治疗之后，我们比较了两种不同的自滴定算法对每日一次(OD)施用IDeg加二甲双胍在未接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的疗效和安全性：“简单”算法与“逐步”算法进行比较，在该“简单”算法中将基于单个早餐前SMBG测量进行的4单位[U]剂量调整，在该“逐步”算法中基于三个连续早餐前SMBG读数中的最低读数以2U的增量进行剂量调整(表2)。在两组中，IDeg每周调整一次。该试验的目的是通过调查是否可以以比先前在IDeg 3a阶段开发计划期间采用的滴定时间表更简化的滴定时间表来获得良好的血糖控制来为在临床实践中使用IDeg提供附加指导，该更简化的滴定时间表涉及更少的SMBG测试。
这项研究是根据Declaration of Helsinki(2008)[22]和ICH Good ClinicalPractice(1996)指南[23]进行的，经过适当的伦理委员会的事先批准，并且在任何研究相关活动开始之前以书面形式获得患者同意。符合条件的参与者包括未接受过胰岛素治疗的18岁以上的男性或女性，2型糖尿病，HbA1c 7.0％-10.0％(包含端值在内)，并且体重指数(BMI)≤45.0kg/m2，接受过≥1000mg/天二甲双胍单独或与一种或两种其他口服抗糖尿病药物(OAD)(包括磺酰脲[SU]或格列奈类，二肽基肽酶-4[DPP-4]抑制剂，-葡糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮[TZD])联合的治疗，随机分组前≥12周剂量不变。存在以下情况下的参与者不符合条件：在随机分组之前的12周内使用了胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，已经开始或显著改变了可能干扰葡萄糖代谢的治疗方法，患有2型糖尿病以外的重大疾病，妊娠或哺乳，或有复发性严重低血糖/低血糖无意识。受试者可以由于以下原因而退出试验：撤回同意，不满足包括/排除标准(错误地随机化)，无依从性，或由于安全考虑而由研究者决定。随机分组后退出的受试者将不被替换。该试验已在clinicaltrials.gov:NCT01326026上注册。
这是多国(在美国、西班牙、芬兰和德国进行)、阶段3b、多中心、双组、平行组、开放标记、随机化的治疗目标研究，其比较了IDeg OD的疗效和安全性[IDeg 100U/mL，
Novo Nordisk A/S安全委员会不知道正在进行的安全监督所执行的处理，但是如果需要，可以要求独立的特设组执行数据的揭盲。Novo Nordisk A/S执行了盲胰岛素滴定监督。
两组均以10U的起始剂量OD施用IDeg。只要受试者在注射之间维持最少8到最多40小时，就允许每天注射时间的变化。两组均应根据表2概述的算法每周一次执行IDeg剂量的自我调整。在IDegSimple组中，剂量调整基于单个早餐前SMBG的测量。在IDegStep-wise组中，剂量调整基于连续3天的早餐前SMBG量度中的最低量度。
在第1次访视(筛选)，第2次访视(随机分组)，第14次访视(第12周)和第28次访视(第26周)时使用Bio-Rad高效液相色谱法分析了HbA1c。在第2次、第14次和第28次访视时使用己糖激酶-UV法测定空腹血浆葡萄糖(FPG)血液样本。在第一次访视时，为受试者提供了用于SMBG测量的血糖仪和使用说明，用校准到血浆葡萄糖的测试条测量血糖以获得本报告中呈现的PG等效值。受试者随机分组后每周早餐前进行SMBG测量，并在第2次、第14次和第28次访视之前进行8点SMBG曲线。
整个研究中记录了不良事件(AE)和低血糖发作，确诊的低血糖定义为严重低血糖发作(需要他人帮助)，PG值<3.1mmol/L(56mg/dL)。夜间确诊的低血糖发作是发生在00:01h和05:59h(包含端值在内)之间的那些低血糖发作。以预先指定的间隔记录实验室安全性变量，胰岛素剂量和体重。在第14次和第28次访视时，自行完成了两个患者报告结局(PRO)问卷(特定于装置的问卷I和II)，以评估受试者对
对于218位受试者，在符合方案(PP)分析集的评价中有85％的能力证明0.4％的非劣效性(定义为没有主要方案违规的所有受试者，其接受了>12周的治疗并且具有获得主要终点所必需的有效评估)，占预期总数的15％，这将不包括在PP分析集中。在假定单侧试验大小为2.5％并且平均治疗差异为零的情况下，使用t统计确定样本大小。使用95％置信区间(CI)和P值报告数据，对于初级分析，在α＝0.025时进行非劣效性的单侧测试，而对于所有其他分析，在α＝0.050时进行双侧测试。除非另有说明，否则所有疗效和患者报告结果终点的统计分析都基于全分析集(FAS)，定义为所有随机化受试者，并且遵循治疗意向(ITT)原则。通过对PP分析集的附加分析，探索了HbA1c变化结果的稳健性。此外，通过对完成试验的所有受试者组进行的附加分析，并通过使用基于FAS的简单模型(仅以治疗和基线HbA1c作为协变量)，对稳健性进行了探索。基于安全分析集(SAS)来总结安全终点，定义为接受至少一个剂量的IDeg的所有受试者，并基于FAS进行分析。
使用方差分析(ANOVA)方法分析26周后HbA1c从基线的变化，以筛选时的治疗、地区、性别和抗糖尿病治疗作为固定因素，并且年龄和基线HbA1c作为协变量。如果HbA1c的平均变化的治疗差异(IDegSimple–IDegStep-wise)的两侧95％CI的上限≤0.4％，则认为非劣效性得到证实。使用类似于用于初级分析的ANOVA模型分析FPG的变化和体重的变化，但对于每种测量，以相关基线值为协变量。使用逻辑回归模型分析响应者终点(达到目标HbA1c的受试者的比例和达到目标且无低血糖的受试者的比例)，该逻辑回归模型具有与初级分析所用相同的因素和协变量。8点SMBG曲线包括早餐、午餐和主要晚餐开始之前和之后90分钟，就寝时间之前和第二天早餐之前的测量。将包括治疗、时间、治疗与时间之间的相互作用、筛选时的抗糖尿病治疗，性别和地区作为固定因素，年龄作为协变量且受试者作为随机效应的混合效应模型拟合到8点SMBG曲线数据。从该模型中，估计并探索治疗的平均曲线和相关治疗差异。以描述性统计对治疗中出现的AE、低血糖发作、实验室参数、体检、心电图(ECG)、眼底镜检查/眼底摄影术、生命体征、PRO(特定于装置的问卷I和II)和胰岛素剂量进行汇总。使用具有日志-链路功能的负二项式回归模型和将低血糖发作视为治疗出现的时间周期的对数作为偏移来分析治疗出现确认和夜间确诊低血糖发作的数量；该模型包括治疗、性别、地区和筛选时抗糖尿病治疗作为固定因素，以及年龄作为协变量。
人口统计和基线
参与者以1:1分配到IDegSimple(N＝111)组合IDegStep-wise(N＝111)组。在222名随机参与者中，有221名(99.5％)接受了试验药物。治疗组在基线时匹配良好，除了在IDegSimple组中有稍高的平均体重和更多的女性受试者之外。IDegStep-wise组中的受试者具有稍长的平均糖尿病持续时间。两组的大多数参与者都在基线时服用了两钟OAD(61/111名受试者，占55％)；每组约21％服用>2中OAD，每组约24％服用1种OAD。除二甲双胍外，最常见的试验前OAD是SU。大多数受试者(89.2％[99/111]，IDegSimple；88.3％[98/111]，IDegStep-wise)完成了试验。由于发生AE，四名IDegSimple和三名IDegStep-wise受试者退出；由于符合退出标准，五名IDegSimple和七名IDegStep-wise受试者退出；并且由于被归类为“其他”的原因，每组中三名受试者退出。
两组的HbA1c从基线到第26周下降，对于IDegSimple，为-1.09％至7.0％；对于IDegStep-wise，为-0.93％至7.2％(图2a)。IDegSimple在降低HbA1c方面不次于IDegStep-wise，因为估计治疗差异(ETD)的95％CI的上限<0.4％：ETD(IDegSimple-IDegStep-wise)-0.16％-点[-0.39；0.07]95％CI.测量结果稳健性的分析与FAS结果一致。与IDegStep-wise(41.4％[46/111])相比，IDegSimple(56.8％[63/111])的受试者在试验结束时达到HbA1c<7.0％显著更多；估计的优势比(IDegSimple/IDegStep-wise)：1.93[1.04；3.55]95％CI(P＝0.0356)。没有确诊低血糖的HbA1c<7％的患者比例没有显著差异(40.6％[43/106]IDegSimple；34.6％[36/104]IDegStep-wise)；估计的优势比(IDegSimple/IDegStep-wise)：1.26[0.69；2.29]95％CI。
从基线到第26周，FPG下降，对于IDegSimple，为3.27mmol/L至6.1mmol/L；对于IDegStep-wise，为2.68mmol/L至6.8mmol/L(图2b)。组之间未看到显著差异：ETD(IDegSimple-IDegStep-wise):-0.57mmol/l[-1.30；0.17]95％CI。FPG下降最明显的是在最初的12周期间。在基线或试验结束的八个测量时间点中的任何一个时间点，在8点SMBG曲线中，组之间未看到差异(图2c)。
确诊的低血糖发生率很低，对于IDegSimple和IDegStep-wise分别为1.60个事件/患者暴露年(PYE)和1.17个事件/患者暴露年(PYE)(图3a)，组之间无显著差异(P＝0.4273)。最后一次用IDeg治疗后5天，IDegSimple组中发生了一次严重的低血糖发作。观察到的夜间确诊的低血糖发生率很低，为0.21个事件/PYE(IDegSimple)和0.10个事件/PYE(IDegStep-wise)(图3b)，组之间无显著差异(P＝0.2047)。
26周后观察到的胰岛素日剂量在IDegSimple组为62U(0.61U/kg)，在IDegSimple组为48U(0.50U/kg)。直到第4周，平均剂量相似，此后Simple组的平均剂量更高。每周IDeg剂量的增加在第14周的IDegStep-wise组开始趋于平稳。尽管允许受试者在IDegStep-wise组中以大于4U的增量来调整其剂量，但平均每周增量增加≤3U。
IDegSimple组的平均基线体重(95.7kg)比IDegStep-wise组的平均基线体重(91.3kg)高。两组从基线到第26周观察到体重均适度增加：IDegSimple(+1.6kg，在第26周的平均体重为97.3kg)，IDegStep-wise(+1.1kg，在第26周的平均体重为92.4kg)，体重变化无统计上的显著差异：ETD(IDegSimple-IDegStep-wise)0.46kg[-0.35；1.26]95％CI.从基线到试验结束或治疗组之间在生命体征、ECG、眼底镜检查，体检或实验室参数方面均无临床相关差异(数据未示出)。
在此试验期间未提出安全隐患。有关报告的AE和严重AE(SAE)率的概述，请参见表4。AE和SAE在组之间的分布相似。大多数AE的严重程度为轻度或中度，并且由研究者归类为可能或大概与试验产品相关的AE发生率较低(10.0％[IDegSimple]；7.2％[IDegStep-wise])。注射部位反应(ISR)对于IDegSimple报告为2.7％(3个受试者与3个事件)并且对于IDegStep-wise报告为4.5％(5个受试者与16个事件)；一名受试者在IDegStep-wise组中报告了总共16个事件中的9个事件，并将“疼痛”报告为第九个ISR。≥5％的受试者未报告SAE，研究者认为这些均与试验产品无关。在该研究中，在IDegStep-wise治疗的参与者中开始试验药物治154天，由于肝转移(据报道原发性癌症可能是小细胞肺癌)，出现一个人死亡。研究者认为该事件与治疗无关。发生了另外一个SAE肿瘤事件(星形细胞瘤[IDegSimple])和被判定为主要的不良心血管事件的三个事件(冠状动脉狭窄[IDegSimple]、急性心肌梗死[IDegSimple]和冠状动脉闭塞[IDegStep-wise])，所有这些都被研究者认为不可能与治疗相关。没有报告IDeg相关的用药错误。
在特定于装置的问卷中，第12周和第26周有90％以上的受试者表示对
简单滴定法和逐步滴定算法均是有效的，是耐受性良好的方法，通过IDeg实现血糖目标，从而证明了该滴定基于使用简单算法的单周SMBG测量或使用逐步算法的三个测量，为2型糖尿病患者提供合适的选择。结果表明，就改善HbA1c而言，使用简单算法进行的滴定不次于使用逐步算法进行滴定，并且两种方法均导致相似的FPG降低。两个治疗组的试验结束HbA1c和HbA1c从基线的变化与先前在2型糖尿病患者的类似3a阶段(BEGINTM)试验中用IDeg观察到的值相似。这些先前的试验均证明了IDeg和甘精胰岛素之间的相似疗效，如在HbA1c变化方面的非劣效性所证实的，这些试验持续了26周或52周，招募了未接受胰岛素治疗的受试者(BEGINTM Basal–Bolus T2研究除外，门冬胰岛素随餐给养[26]，并采用类似于逐步算法的滴定算法，但每周滴定基于连续3天早餐前SMBG测量的平均值[26-29]。
IDeg Simple组中IDeg剂量增加更快，而IDegStep-wise组中胰岛素剂量增加较早降低，这反映了算法之间的差异点：随着早餐前SMBG值接近目标，逐步算法允许在IDegSimple组中比推荐的4U增加更小的2U剂量增加。试验结束时，IDegSimple组的胰岛素剂量高于IDegStep-wise组的胰岛素剂量，这可能解释了组之间在FPG和低血糖方面无显著差异。在较长的时间段内，IDeg Simple组中的FPG值在数值上较低；这可能影响了观察到的低血糖发生率，因为这些发生率代表了整个治疗周期。IDegSimple和IDegStep-wise组之间FPG的细微且不显著的差异可能也有助于组之间在实现HbA1c目标<7％方面的差异。重要的是要注意，在没有确诊低血糖的情况下，组之间在实现HbA1c目标方面没有显著差异。
简单算法提供了简单且对患者友好的方法来滴定IDeg；另外，基于单周SMBG值，以4U增加或减少来调整IDeg剂量的能力可以显著减少财务和时间负担以及滴定测量的不便。低血糖发作的发生率非常低，简单组和逐步组之间没有显著差异。如图3a和图3b所示，在BEGINTM试验中，在2型糖尿病患者中，试验终末确诊和夜间确诊的低血糖发生率在此处看起来与IDeg OD施用的发生率相比相当或更低，该发生率继而低于或类似于在德谷胰岛素开发程序的其他研究中用比较甘精胰岛素观察到的那些。[26-29]
两个治疗组中的受试者均严格依从各自的算法。患者依从给定治疗方案的能力和意愿是胰岛素治疗成功的重要组成部分。对医生和患者的调查表明，“太忙”和“复杂的治疗方案”是患者错过或省略胰岛素注射的突出原因；17％的患者报告难以调整胰岛素剂量，而60％的患者认为他们的胰岛素治疗方案可能有限制性的[10-11]。有证据支持以下前提：如果患者对其给药方案更舒适并接受，则他们可能更愿意长期继续治疗[12-14]。此外，滴定算法可增强患者赋权，该算法可促进基础胰岛素的自我调整和对治疗方案的更好依从性，从而有可能改善健康结果。在糖尿病预测结果和经验中通过强化和控制以达到目标：国际变异性评估(PREDICTIVETM)303研究，采用地特胰岛素，是简化的自我调整剂量算法，其中患者每天测试SMBG，并基于先前3天值的平均值每3天调整他们的剂量，与标准护理、医生驱动的调整相比，在6个月的周期内显示出显著降低的HbA1c[4]，因此，提供了简单自滴定方法可以帮助受试者实现血糖目标的进一步证据。另外，患者对用于施用剂量的胰岛素递送装置的接受程度是似乎影响对给定治疗方案依从性和持久性的因素[30-33]。据报道，对便利的积极认识在笔笔使用的持久性中起重要作用[34]。在该试验中，两个治疗组均报告了对
在2型糖尿病患者中实现良好的血糖控制是预防或限制糖尿病并发症，以及控制源于这些并发症的强化保健利用的成本的重要方式。SMBG是有效的糖尿病管理不可或缺的一部分；然而，血糖仪、测试条、刺血针和酒精擦拭物是消耗性物品，构成持续的费用，测试条被认为是这些成本的主要驱动因素[15–18]。允许减少SMBG测量数量而又不影响临床结果的新药物和治疗方案可能会使所有基础胰岛素治疗的患者受益，他们可能会发现当前的算法令人困惑或麻烦。这些患者可能更有可能依从更简单的方案，该方案最终导致改善健康结果并降低健康护理成本。该试验表明，使用简单算法或逐步算法进行滴定的IDeg可导致良好的血糖控制，并且耐受性良好，可提供最能满足患者需求的个体化滴定方案。
IDeg：德谷胰岛素；SMBG：自测血糖
数据以数字(％)或平均值(SD)表示。
OAD口服降糖药物，Met二甲双胍，SU磺酰脲，TZD噻唑烷二酮，DPP-4I二肽基肽酶4抑制剂，ɑ-glu inhib α-葡糖苷酶抑制剂，FPG空腹血浆葡萄糖，IDeg德谷胰岛素，SD标准差，HbA
治疗紧急事件在第一次暴露后和最后一次暴露后不迟于7天发生。安全分析集，n有事件的患者数量，％有事件的患者比例，E事件数量，R每100个患者年的事件数量。
数据基于FAS，并独立于治疗组进行汇总。％基于回答问卷的ITT人群的百分比。问题1-8的类别：1＝非常容易，2＝比较容易，3＝既不容易也不困难，4＝有点困难，5＝非常困难。问题9-10的类别：1＝非常，2＝相当，3＝有一点，4＝不大，5＝一点也不(自信)。N数值，Wk周，ITT治疗意向。
数据基于FAS，并独立于治疗组进行汇总。问题1-2的类别：1＝否，2＝是。N数值，Wk周，NA不适用，ITT治疗意向。
在一些实施方案中，每个胰岛素药物记录232包括：(i)相应的胰岛素药物注射事件234，其包括使用一个或多个胰岛素笔中的相应的胰岛素笔注射到受试者中的胰岛素药物的量，以及(ii)对应的电子时间戳236，其在相应的胰岛素药物注射事件发生后由相应的胰岛素笔104自动生成。
参考文献和其他实施方案
本文中引用的全部参考文献均以引用方式全文并入本文，并且出于所有目的，其程度如同每个单独的公布或专利或专利申请被具体和单独地指示成出于所有目的而以引用方式全文并入。
所有标题和子标题在本文中仅为了方便而被使用，并且不应当被解释为以任何方式限制本发明。
除非另外声明，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。本说明书中的任何语言都不应被视为表明任何未声明的要素对于本发明的实践是必不可少的。
本文中引用和并入专利文献仅是为了方便，并不反映这样的专利文献的有效性、可专利性和/或可执行性的任何观点。
本发明可被实现为计算机程序产品，其包括嵌入非瞬态计算机可读存储介质中的计算机程序机构。例如，计算机程序产品可包含以图3和图4的任何组合示出和/或在图7中描述的程序模块。这些程序模块可以存储在CD-ROM、DVD、磁盘存储产品、USB密钥或任何其他非瞬态计算机可读数据或程序存储产品中。
如对于本领域技术人员而言显而易见的那样，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可对本发明进行许多修改和变化。本文所述的具体实施方案仅作为实例提供。选择和描述上述实施方案是为了最好地解释本发明的原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够通过适于所设想的特定用途的各种修改最好地利用本发明和各种实施方案。本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。
＊＊＊＊＊
机译： 系统提供基础胰岛素滴定的剂量建议
机译： 提供基础胰岛素滴定的剂量建议
机译： 系统为基底胰岛素滴定提供剂量建议
