一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统

摘要

本发明公开了一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统，方法包括：输入高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标的原始临床数据；对原始临床数据进行预处理，计算得到预处理指标；根据原始临床数据和所述预处理指标计算高危间质瘤复发风险评分；根据高危间质瘤复发风险评分结果对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测评分，评估患者接受手术切除肿瘤后预后和靶向治疗获益，提供预测和分析结果。本发明基于提取的指标计算高危间质瘤复发风险评分，实验证明其能客观、准确地评估高危胃肠间质瘤患者的复发风险，弥补了传统NIH分级系统的不足。

说明书

技术领域

本发明涉及疾病评估技术领域，特别涉及一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统。

背景技术

胃肠道间质瘤(GIST)是一种相对少见的消化道肿瘤，全球每年的发病率约为1-2/100000人。GIST可以在消化道的任何部位发生发展，且对放疗及化疗不敏感，故手术切除仍然是局部原发性GIST的最主要的治疗方法，改良的NIH分类已广泛用于预测手术后的肿瘤复发。然而，接受手术切除的GIST患者在术后5年内复发概率在50-90％，尤其是高危GIST患者。此外，现有的临床分级系统尚不能准确地评估高危GIST患者的复发风险。因此，有必要建立一个有效的预测模型以准确评估高危GIST患者术后复发风险。

最近研究表明，病理指标例如肿瘤大小、核分裂象、肿瘤部位及Ki-67(LI)是高危GIST患者的独立复发风险因素。此外，一些术前血液指标已有相关研究证实其具有一定预测复发风险的临床价值。同时，列线图作为一种内容丰富、直观易懂且能准确评估结局事件发生概率的机器学习模型，现已广泛应用于预测恶性肿瘤的预后。有科研团队2009年首次开发了针对全组胃肠间质瘤患者的复发风险预测列线图模型，验证结果显示其具有良好效能。紧接着，又有科研团队通过对929例未服药GIST患者进行回顾性分析，开发出了一套新的预后列线图模型。同时，还有人在转移性GIST人群中构建了一套预后风险评估列线图模型。但上述列线图均存在一些不足之处，构建的指标过少，仅由常规的肿瘤大小及核分裂象两个指标构成。其次，其面向人群过于广泛，无法准确地评估高危胃肠间质瘤患者的复发风险。高危GIST患者迄今为止仍没有一套全面且能够准确评估复发风险的列线图模型。

申请号CN201911300805.7的专利公开了一种脑卒中复发预测模型的建立方法，包括步骤一、建立对比数据库；步骤二、建立脑卒中复发预测系统；步骤三、将步骤一建立的对比数据库整合在智能分析模块内部。对比数据库包含了脑卒中初次发病时患者本人的心率、血压、血氧饱和度、体温、血脂等数据，建立脑卒中复发预测系统只是将上述这些体征数据与已有输出库中的数据进行对比后得出预测结果。但是，这些体征数据没有经过后续预处理，以筛选出引起病症复发较为突出的数据因素进行预测分析，且也没有基于这些体征数据通过一定的算法进行综合分析，其预测过程较为片面。

因此，亟待开发一种新的列线图模型，结合基于高危GIST患者人群的术前血液指标及病理指标，进行内部及外部验证评估。

发明内容

(一)解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统，以解决现有技术没有一套全面且能够准确评估高危胃肠间质瘤患者术后复发风险的列线图模型的问题。

(二)技术方案

为实现上述高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统解决现有技术没有一套全面且能够准确评估高危胃肠间质瘤患者术后复发风险的列线图模型的问题，本发明提供如下技术方案：

一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法，包括：

输入高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标的原始临床数据；

对原始临床数据进行预处理，计算得到预处理指标；根据原始临床数据和所述预处理指标计算高危间质瘤复发风险评分；

根据高危间质瘤复发风险评分结果对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测评分，评估患者接受手术切除肿瘤后预后和靶向治疗获益，提供预测和分析结果。

优选的，所述原始临床数据包括：性别、年龄、查尔森合并症指数、术前白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象及Ki-67(LI)；所述预处理指标包括血小板淋巴细胞比、中性粒淋巴细胞比、免疫炎症反应指标、De Ritis率(AST/ALT)及营养预后指数。

优选的，所述根据原始临床数据和所述预处理指标计算高危间质瘤复发风险评分之前还包括：利用LASSO-COX回归模型的方法从原始临床数据和所述预处理指标中获得年龄、肿瘤大小、核分裂象、纤维蛋白原、营养预后指数及血小板淋巴细胞比的指标。

优选的，所述高危间质瘤复发风险评分计算公式为：高危间质瘤复发风险评分＝2.7*年龄(41-50)OR 4.0*年龄(51-60)OR 4.1*年龄(61-70)OR 6.3*年龄(>70)+4.0*肿瘤大小(>18)+5.3*核分裂象(>10)+4.5*纤维蛋白原(2.0-2.5)OR 4.7*纤维蛋白原(2.5-3.0)OR 5.8*纤维蛋白原(3.0-3.5)OR 9.8*纤维蛋白原(3.5-4.0)OR 10.0*纤维蛋白原(>4.0)+3.5*营养预后指数(≤48.0)+4.3*血小板淋巴细胞比(>275)。

优选的，所述术前血液学指标采集时间为手术前7天以内的化验结果。

优选的，所述对原始临床数据进行预处理的步骤包括数据洗脱、优化、脱敏及整理。

优选的，还包括根据与预后的关系对高危间质瘤复发风险评分选取一个分界值，根据患者的高危间质瘤复发风险评分与所述分界值的大小关系，将患者对象分为普通高危GIST患者和极高危GIST患者。

一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估系统，包括：

数据输入模块，用于输入高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标的原始临床数据，所述原始临床数据包括：性别、年龄、查尔森合并症指数、术前白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象及Ki-67(LI)；

模型计算模块，用于对原始临床数据进行预处理，计算得到预处理指标，所述预处理指标包括血小板淋巴细胞比、中性粒淋巴细胞比、免疫炎症反应指标、De Ritis率(AST/ALT)及营养预后指数；根据原始临床数据和所述预处理指标计算高危间质瘤复发风险评分；

结果输出模块，用于根据高危间质瘤复发风险评分结果对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测评分，评估患者接受手术切除肿瘤后预后和靶向治疗获益，提供预测和分析结果。

优选的，所述模型计算模块还包括指标优化子模块，用于利用LASSO-COX回归模型的方法从原始临床数据和所述预处理指标中获得年龄、肿瘤大小、核分裂象、纤维蛋白原、营养预后指数及血小板淋巴细胞比的指标。

优选的，所述模型计算模块中，高危间质瘤复发风险评分计算公式为：高危间质瘤复发风险评分＝2.7*年龄(41-50)OR 4.0*年龄(51-60)OR 4.1*年龄(61-70)OR 6.3*年龄(>70)+4.0*肿瘤大小(>18)+5.3*核分裂象(>10)+4.5*纤维蛋白原(2.0-2.5)OR 4.7*纤维蛋白原(2.5-3.0)OR 5.8*纤维蛋白原(3.0-3.5)OR 9.8*纤维蛋白原(3.5-4.0)OR 10.0*纤维蛋白原(>4.0)+3.5*营养预后指数(≤48.0)+4.3*血小板淋巴细胞比(>275)。

(三)有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法与系统，具备以下有益效果：本发明利用采集患者术前血液学指标和术后常规病理指标提取特征，并进一步通过数据预处理提取具有独立复发风险因素的指标，然后对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测分析，基于提取的指标计算高危间质瘤复发风险评分，实验证明其能客观、准确地评估高危胃肠间质瘤患者术后的复发风险，弥补了传统NIH分级系统的不足。

附图说明

图1为本发明的实施例中的训练集(n＝318)与测试集(n＝106)的筛选过程图。

图2为本发明构建的列线图系统。

图3为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中预测术后无复发生存率的时间依赖性接受者操作特征曲线图。

图4为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的拟合度校准曲线图。

图5为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的临床决策曲线图。

图6为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的熵剩余示意图。

图7为本发明的实施例中在高危GIST对象中检测high-risk GIST Risk-Score中为普通高危患者及极高危患者的无复发生存曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估方法，包括：

首先，输入高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标的原始临床数据；其中，术前血液学指标采集时间为手术前7天以内的化验结果，术后病理指标由2-3位中级职称及以上的病理科医师进行专业评估，遇到相左情况，则由指定1位高级职称的病理科医师进行裁定。原始临床数据包括：性别、年龄、查尔森合并症指数、术前白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象及Ki-67(LI)。

然后，对原始临床数据进行预处理，预处理的步骤包括数据洗脱、优化、脱敏及整理，计算得到预处理指标，预处理指标包括血小板淋巴细胞比、中性粒淋巴细胞比、免疫炎症反应指标、De Ritis率(AST/ALT)及营养预后指数。

接着，利用LASSO-COX回归模型的方法从上述原始临床数据和所述预处理指标中获得年龄、肿瘤大小、核分裂象、纤维蛋白原、营养预后指数及血小板淋巴细胞比的指标。然后计算高危间质瘤复发风险评分，高危间质瘤复发风险评分计算公式为：高危间质瘤复发风险评分＝2.7*年龄(41-50)OR 4.0*年龄(51-60)OR 4.1*年龄(61-70)OR 6.3*年龄(>70)+4.0*肿瘤大小(>18)+5.3*核分裂象(>10)+4.5*纤维蛋白原(2.0-2.5)OR 4.7*纤维蛋白原(2.5-3.0)OR 5.8*纤维蛋白原(3.0-3.5)OR 9.8*纤维蛋白原(3.5-4.0)OR 10.0*纤维蛋白原(>4.0)+3.5*营养预后指数(≤48.0)+4.3*血小板淋巴细胞比(>275)。

最后，根据高危间质瘤复发风险评分结果对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测评分，评估患者接受手术切除肿瘤后预后和靶向治疗获益，提供预测和分析结果。根据与预后的关系对高危间质瘤复发风险评分选取一个分界值，根据患者的高危间质瘤复发风险评分与所述分界值的大小关系，将患者对象分为普通高危GIST患者和极高危GIST患者。比如，分界值为20.6，当对象高危间质瘤复发风险评分≤20.6时，对象属于普通高危GIST患者，复发风险较低，可采用常规靶向药物治疗方案；当对象高危间质瘤复发风险评分>20.6时，对象属于极高危GIST患者，复发风险极高，需要延长或终身服用靶向药物。

本发明还提供一种高危胃肠间质瘤患者术后复发风险评估系统，包括：

数据输入模块，用于输入高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标的原始临床数据，原始临床数据包括：性别、年龄、查尔森合并症指数、术前白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象及Ki-67(LI)。

模型计算模块，用于对原始临床数据进行预处理，计算得到预处理指标，预处理指标包括血小板淋巴细胞比、中性粒淋巴细胞比、免疫炎症反应指标、De Ritis率(AST/ALT)及营养预后指数；根据原始临床数据和所述预处理指标计算高危间质瘤复发风险评分；其中模型计算模块还包括指标优化子模块，用于利用LASSO-COX回归模型的方法从上述原始临床数据和预处理指标中获得年龄、肿瘤大小、核分裂象、纤维蛋白原、营养预后指数及血小板淋巴细胞比的指标。然后，模型计算模块计算高危间质瘤复发风险评分，公式为：高危间质瘤复发风险评分＝2.7*年龄(41-50)OR 4.0*年龄(51-60)OR 4.1*年龄(61-70)OR6.3*年龄(>70)+4.0*肿瘤大小(>18)+5.3*核分裂象(>10)+4.5*纤维蛋白原(2.0-2.5)OR4.7*纤维蛋白原(2.5-3.0)OR 5.8*纤维蛋白原(3.0-3.5)OR 9.8*纤维蛋白原(3.5-4.0)OR10.0*纤维蛋白原(>4.0)+3.5*营养预后指数(≤48.0)+4.3*血小板淋巴细胞比(>275)。

结果输出模块，用于根据高危间质瘤复发风险评分结果对特定的患者个体分别进行定性以及定量的预测评分，评估患者接受手术切除肿瘤后预后和靶向治疗获益，提供预测和分析结果。

以下结合具体实施例说明本发明的实施过程和原理：

首先，使用计算机软件R 4.0.1对高危GIST患者术前血液学指标及术后病理指标进行进行预处理，包括数据洗脱、优化、脱敏及整理等步骤。从每个病人提取有临床意义的特征数据。所述临床特征包括血液学、人口学及病理学三大特征，具体为原始临床数据：性别、年龄、查尔森合并症指数、术前白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象及Ki-67(LI)，以及根据原始临床数据计算的预处理指标：血小板淋巴细胞比、中性粒淋巴细胞比、免疫炎症反应指标、De Ritis率(AST/ALT)及营养预后指数。筛选出2005年1月至2018年6月做过原发胃肠间质瘤手术切除的317例各项信息完善的高危GIST对象作为训练集，再从另一家大型三甲医疗机构筛选出2008年6月至2019年9月做过手术的106例高危GIST对象作为验证集。用从训练集对象的临床指标提取的数据建立模型，用测试集数据验证建立的模型是否合适。在训练集中，利用LASSO-COX回归模型的方法获得6个临床指标建立复发风险评分(high-risk GIST Risk-Score)，6个临床特征包括：年龄、肿瘤大小、核分裂象、纤维蛋白原、营养预后指数及血小板淋巴细胞比；利用6个临床指标结合LASSO-COX回归模型获得的系数，计算每个对象的复发风险评分(high-risk GIST Risk-Score)，计算公式high-risk GIST Risk-Score＝2.7*年龄(41-50)OR 4.0*年龄(51-60)OR 4.1*年龄(61-70)OR 6.3*年龄(>70)+4.0*肿瘤大小(>18)+5.3*核分裂象(>10)+4.5*纤维蛋白原(2.0-2.5)OR 4.7*纤维蛋白原(2.5-3.0)OR 5.8*纤维蛋白原(3.0-3.5)OR 9.8*纤维蛋白原(3.5-4.0)OR 10.0*纤维蛋白原(>4.0)+3.5*营养预后指数(≤48.0)+4.3*血小板淋巴细胞比(>275)。同时为了简化使用，用X-tile软件根据与预后的关系选取一个分界值20.6，将对象分为普通高危GIST患者和极高危GIST患者组。

图7为本发明的实施例中在高危GIST对象中检测复发风险评分(high-risk GISTRisk-Score)中为普通高危患者及极高危患者的无复发生存曲线，表明利用复发风险评分(high-risk GIST Risk-Score)获得的两组对象的无复发生存率存在显著性差异(P<0.001)，表明两组生存差异大，模型分组能力强。在纳入106例高危GIST患者的验证集也得到了相似的结果。其中，Time(months)为术后无复发生存时间(月)；Training dataset为训练集；Validation dataset为验证集。

图3为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中预测术后无复发生存率，运用时间依赖性接受者操作特征曲线(time-dependent ROC曲线)，计算ROC曲线下面积(AUC)，检验high-risk GIST Risk-Score预测无复发生存率的准确性，发现AUC在训练集和验证集中均较好。Time(months)为术后无复发生存时间(月)；Training dataset为训练集；Validation dataset为验证集。

图4为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的拟合度校准曲线，分别为3年、5年及7年；其中，Training dataset为训练集；Validationdataset为验证集。图6为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的熵剩余示意图。校准曲线及熵剩余曲线图均显示模型在训练集和验证集中均有较好的拟合度。

图5为本发明的实施例中在训练集(n＝318)与测试集(n＝106)中系统应用的临床决策曲线，提示本系统与方法有良好的临床应用价值。其中，Threshlod ProbabilityofRecurrence为复发阈概率；StandardNet Benefit为标准边际收益；Training dataset为训练集；Validation dataset为验证集。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。