一种生物可降解止血材料的制备方法

摘要

本发明公开了一种生物可降解止血材料的制备方法，其特征在于，以重量份数计，包括如下步骤：将环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物70‑80份、N‑(3‑三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵5‑10份、壳聚糖改性仙鹤草粉1‑5份混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。本发明公开的止血材料止血效果更加显著，止血时间更短，更加经济，使用安全性更好。

说明书

技术领域

本发明属于医用材料技术领域，涉及一种止血材料及其制备方法，尤其涉及一种临床医学上用的止血材料及其制备方法。

背景技术

手术中迅速彻底的止血，减少出血量，保持术野清晰，是外科手术基本操作的核心之一。在各种急救如频繁发生的交通及意外事故中，也普遍面临快速而有效止血，减轻病人痛苦，挽救人民生命等问题。止血的效率是衡量急救手术是否成功主要原因。快速止血和功能性止血是抢救生命的重要手段，是临床治疗的重要部分，有效的止血则是患者生命安全的必要保障。随着医疗技术的快速发展和手术范围的不断扩大，寻求更加优异性能的止血材料是临床医生为了有效减少手术出血，缩短手术时间不得不面对的问题。

目前临床应用较普遍的止血材料有明胶海绵及明胶纤维网、胶原蛋白、纤维素及氧化再生纤维素、淀粉和沸石等。这些止血材料广泛用于外科止血，在临床和动物实验中取得了一定的止血效果，但它们也存在着一定的缺陷或隐患，如沸石、氧化再生纤维素引起的组织坏死，胶原引发的过敏反应，明胶、纤维素醚类形成的局部粘连，纤维蛋白胶可能潜在的病毒隐患，淀粉本身的吸水速率和饱和吸水率不够高，而且吸水后粘性较差，不能对破损的组织、血管形成有效的粘性封堵，容易被血流冲走，止血效果不够理想等等。这些止血材料普遍存在诸如透气性差，伤口愈合缓慢的缺点。

因此，开发一种经济、止血时间短、具有优异止血效果、安全性更好的止血材料具有重要的意义，将会为止血材料领域的发展添砖加瓦。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种止血材料及其制备方法，该制备方法简单易行，对设备依赖性不高，对制备条件要求不苛刻，原料易得，价格低廉，适合工业化生产。与现有技术中公开的止血材料相比，该止血材料止血效果更加显著，止血时间更短，更加经济，使用安全性更好。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是，一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物70-80份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵5-10份，壳聚糖改性仙鹤草粉1-5份。

进一步地，所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K2、L-乙烯基甘氨酸、烯丙基环糊精、烯丙基二甘醇二碳酸酯、聚乙二醇单烯丙基醚、引发剂溶于高沸点溶剂中，在氮气或惰性气体氛围下搅拌反应3-5小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗3-5次，后置于真空干燥箱80-85℃下烘10-15小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物。

优选地，所述维生素K2、L-乙烯基甘氨酸、烯丙基环糊精、烯丙基二甘醇二碳酸酯、聚乙二醇单烯丙基醚、引发剂、高沸点溶剂的质量比为0.3:1:0.8:0.1:0.5:(0.02-0.04):(10-15)。

较佳地，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种或几种；所述高沸点溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的一种或几种。

进一步地，所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵置于圆底烧瓶内，在60-80℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为5-10％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液，2小时内滴完，后继续搅拌2-4小时，再置于真空干燥箱75-85℃下烘10-14小时。

优选地，所述碳海绵、N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液的质量比(2-4):(10-20)。

进一步地，所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖加入乙醇中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷，在60-80℃下搅拌反应6-8小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物3-5次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉加入到水中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖，在40-60℃下搅拌反应4-6小时，后再加入海藻酸，继续搅拌1-2小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

优选地，步骤Ⅰ中所述壳聚糖、乙醇、3-氯丙基三甲氧基硅烷的质量比为(3-5):(10-15):1。

优选地，步骤Ⅱ中所述仙鹤草粉、水、离子化壳聚糖、海藻酸的质量比为(3-5):(10-15):1:0.3。

优选地，所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

1)本发明提供的止血材料，制备方法简单易行，对设备依赖性不高，对制备条件要求不苛刻，原料易得，价格低廉，适合工业化生产。

2)本发明提供的止血材料，与现有技术中公开的止血材料相比，该止血材料止血效果更加显著，止血时间更短，更加经济，使用安全性更好。

3)本发明提供的止血材料，结合了聚氨基酸、维生素K2、环糊精、碳海绵、壳聚糖、海藻酸的优点，各成分与结构协同作用，使得制备得到的止血材料止血性能更佳，生物相容性更好，吸湿性更佳，更有利于伤口的愈合。

4)本发明提供的止血材料，结构可控、生物可降解、生物相容性良好，且产品成型工艺简单，质量易于控制；其次，产品的止血过程不受正常凝血机制影响，对使用抗凝剂的病人、血小板和全血细胞低的病人仍能发挥止血作用；而且具有较好的生物黏附性，有利于控制组织的持续性渗血，止血能力较强；通过化学键将各结构固定在一起，可以有利于避免止血活性成分的流失，从而保证材料稳定的优异的止血功能。

具体实施方式

为了使本技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，并使本发明的上述特征、目的以及优点更加清晰易懂，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明下述实施例中所使用的原料购于国药集团化学试剂有限公司。

实施例1

一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物70份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵5份，壳聚糖改性仙鹤草粉1份。

所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K23g、L-乙烯基甘氨酸10g、烯丙基环糊精8g、烯丙基二甘醇二碳酸酯1g、聚乙二醇单烯丙基醚5g、偶氮二异丁腈0.2g溶于二甲亚砜100g中，在氮气氛围下搅拌反应3小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗3次，后置于真空干燥箱80℃下烘10小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物。

所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵20g置于圆底烧瓶内，在60℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为5％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液100g，2小时内滴完，后继续搅拌2小时，再置于真空干燥箱75℃下烘10小时。

所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖30g加入乙醇100g中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷10g，在60℃下搅拌反应6小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物3次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉30g加入到水100g中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖10g，在40℃下搅拌反应4小时，后再加入海藻酸3g，继续搅拌1小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

实施例2

一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物73份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵7份，壳聚糖改性仙鹤草粉2份。

所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K23g、L-乙烯基甘氨酸10g、烯丙基环糊精8g、烯丙基二甘醇二碳酸酯1g、聚乙二醇单烯丙基醚5g、偶氮二异庚腈0.25g溶于N,N-二甲基甲酰胺115g中，在氦气氛围下搅拌反应3.5小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗4次，后置于真空干燥箱82℃下烘11小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物。

所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵25g置于圆底烧瓶内，在65℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为7％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液120g，2小时内滴完，后继续搅拌2.5小时，再置于真空干燥箱78℃下烘12小时。

所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖35g加入乙醇125g中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷10g，在65℃下搅拌反应6.5小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物4次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉35g加入到水125g中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖10g，在45℃下搅拌反应4.5小时，后再加入海藻酸3g，继续搅拌1.2小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

实施例3

一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物75份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵8份，壳聚糖改性仙鹤草粉3份。

所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K23g、L-乙烯基甘氨酸10g、烯丙基环糊精8g、烯丙基二甘醇二碳酸酯1g、聚乙二醇单烯丙基醚5g、偶氮二异丁腈0.3g溶于N-甲基吡咯烷酮135g中，在氖气氛围下搅拌反应4小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗5次，后置于真空干燥箱83℃下烘12.5小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物。

所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵30g置于圆底烧瓶内，在70℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为8％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液155g，2小时内滴完，后继续搅拌3小时，再置于真空干燥箱80℃下烘12.5小时。

所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖42g加入乙醇142g中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷10g，在75℃下搅拌反应7.2小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物4次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉42g加入到水143g中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖10g，在55℃下搅拌反应5.2小时，后再加入海藻酸3g，继续搅拌1.6小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

实施例4

一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物78份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵9份，壳聚糖改性仙鹤草粉4份。

所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K23g、L-乙烯基甘氨酸10g、烯丙基环糊精8g、烯丙基二甘醇二碳酸酯1g、聚乙二醇单烯丙基醚5g、引发剂0.35g溶于高沸点溶剂145g中，在氩气氛围下搅拌反应4.5小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗4次，后置于真空干燥箱84℃下烘14.5小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物；所述引发剂是偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈按质量比3:1混合而成的混合物；所述高沸点溶剂是二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮按质量比1:2:2混合而成的混合物。

所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵35g置于圆底烧瓶内，在75℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为9％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液185g，2小时内滴完，后继续搅拌3.5小时，再置于真空干燥箱84℃下烘13.5小时。

所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖45g加入乙醇145g中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷10g，在75℃下搅拌反应7.5小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物5次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉45g加入到水145g中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖10g，在58℃下搅拌反应5.8小时，后再加入海藻酸3g，继续搅拌1.8小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

实施例5

一种止血材料，由如下重量份的原料制成：环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物80份，N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵10份，壳聚糖改性仙鹤草粉5份。

所述环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物的制备方法，包括如下步骤：将维生素K23g、L-乙烯基甘氨酸10g、烯丙基环糊精8g、烯丙基二甘醇二碳酸酯1g、聚乙二醇单烯丙基醚5g、偶氮二异庚腈0.4g溶于N,N-二甲基甲酰胺150g中，在氮气氛围下搅拌反应5小时，后在乙醇中沉出，并用丙酮洗5次，后置于真空干燥箱85℃下烘15小时，得到环糊精基聚乙烯基甘氨酸类共聚物。

所述N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺改性碳海绵的制备方法，包括如下步骤：将碳海绵40g置于圆底烧瓶内，在80℃水浴下机械搅拌，边搅拌边滴加质量分数为10％的N-(3-三乙氧硅基丙基)葡糖酰胺的四氢呋喃溶液200g，2小时内滴完，后继续搅拌4小时，再置于真空干燥箱85℃下烘14小时。

所述壳聚糖改性仙鹤草粉的制备方法，包括如下步骤：

Ⅰ、壳聚糖离子化：将壳聚糖50g加入乙醇150g中，再加入3-氯丙基三甲氧基硅烷10g，在80℃下搅拌反应8小时，后旋蒸除去乙醇，并用乙醚洗涤产物5次，后旋蒸除去乙醚，得到离子化壳聚糖；

Ⅱ、仙鹤草粉表面改性：将仙鹤草粉50g加入到水150g中，再向其中加入经过步骤Ⅰ制备得到的离子化壳聚糖10g，在60℃下搅拌反应6小时，后再加入海藻酸3g，继续搅拌2小时，旋蒸除去水和反应生成的氯化氢，得到壳聚糖改性仙鹤草粉。

所述止血材料的制备方法，包括如下步骤：将各原料混合均匀，后加入双螺杆挤出机混炼挤出，得到所述止血材料。

对比例

一种医用止血材料，按照中国发明专利CN 105251036 A实施例1的制备方法制备得到。

对本发明实施例1-5所得产品进行性能测试，测试结果表1，测试方法如下：

(1)止血效果测试：选用体重3.0Kg新西兰白兔60只，随机分为6组每组10只，对应测试材料分别为：实施例1-5及对比例所述止血材料；将新西兰大白兔固定在解剖台上，耳缘静脉消毒后缓慢注射1ml 2.5％戊巴比妥钠溶液，待兔子麻醉后，逐层开腹，用无菌纱布吸干腹腔、腹壁上的组织液和血液，暴露肝脏。在肝叶上用手术刀作1.0cm×1.0cm×0.3cm的创面，在创面形成过程中渗血先用灭菌后的医用纱布吸收，然后将1.5cm×1.5cm上述止血材料敷压于创面，敷压时以灭菌医用纱布为辅助，观察止血效果及生物相容性，并用秒表计时，观察止血效果，待完全止血后记录止血时间；每种材料分别重复5次测试，分别记录完全止血时间。

(2)拉伸性能：参考GB/T1040.1-2006测试方法进行测试。

表1

从表1可以看出，本发明实施例公开的止血材料具有更加优异的止血效果和力学性能，且生物相容性好。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。