新型氨基硫醇减少局部缺血-再灌注诱发的细胞死亡

摘要

在包括肾脏移植和心肌梗塞在内的两种临床前模型中，PrC‑210氨基硫醇家族的成员，包括PrC‑211和PrC‑252，在减少局部缺血‑再灌注损伤方面非常有效。PrC‑210具有良好的耐受性，在0.5MTD剂量下功效高达100％，其中当通过口服或IP途径全身施用时，没有明显的啮齿类动物毒性。关于什么可能是局部缺血‑再灌注损伤的最重要方面，在体外PrC‑210浓度为2‑3mM时，在IP或口服PrC‑210处理的啮齿动物中测量的相同PrC‑210浓度，PrC‑210可100％有效地防止直接ROS清除测定中的DNA损伤。在I‑R肾脏损伤的标准小鼠肾脏钳夹/无钳夹模型中，所有三种氨基硫醇均能显著抑制(>80％)未用药物治疗的对照组中所见的肾脏半胱天冬酶水平；PrC‑210及其类似物同样会降低I‑R肾脏小鼠的BUN水平。在小鼠心肌梗塞模型中，当全身施用PrC‑210，同时结扎40分钟并释放前冠状动脉时，观察到心肌死亡显著降低。使用原代新生小鼠心肌细胞进行的补充性体外研究显示，通过同时施用PrC‑210家族氨基硫醇，可高度显著减少过氧化氢诱发的心肌细胞杀伤。PrC‑210家族氨基硫醇能够在多种情况下(包括器官移植和心肌梗塞)抑制局部缺血‑再灌注诱发的细胞和器官毒性作用。